TW201718516A - 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形 - Google Patents

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Abstract

本發明提供2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之固體形式；及製造及使用此等形式之方法。

Description

組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形 [相關申請案]
本申請案主張2015年6月8日申請之美國臨時申請案序列號62/172,629之優先權，其內容全文併入本文中。
本發明係關於2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形以及相關組合物及方法。
當化合物用於醫藥目的時，化合物之晶態可為重要的。與非晶固體相比，結晶化合物之固體物理性質可變化，這會影響其對於醫藥用途之適合性。舉例而言，特定結晶化合物可克服化合物之其他固體形式之缺點，例如容易吸收水分(高吸濕性)。
本文提供2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺或其水合物或溶劑合物之晶形，及包含此等固體形式之組合物，以及製備此等組合物之各種方法。2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形已展示對各種藥物調配物之製備有益之有利特徵。若干晶形已鑑別及表徵於本文中(例如，形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VII及形式IX)。此等晶形可在製備、包裝、運輸及儲存過程中具有良好穩定性。
因此，在一態樣中，本文提供結晶2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要的個體投與治療有效量之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形。
在又一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要的個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形。
在另一態樣中，本文提供一種藉由包括以下步驟之製程形成之組合物，該組合物包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I：(a)將包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之組合物懸浮於溶劑中以形成漿液；(b)加熱該漿液直至該等固體溶解；(c)將步驟(b)中形成之該溶液用2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I之晶體引晶；(d)冷却該溶液直至沈澱物形成；及(e)過濾該沈澱物，其中形式I之特徵為具有以29角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含形式I之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺及 醫藥學上可接受之載劑，其中形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
圖1為展示化合物(I)之多晶型物之互變的流程圖。
圖2展示形式I(型式A)之XRPD圖。
圖3展示形式I之1H-NMR資料。
圖4展示形式I之DSC熱譜圖。
圖5展示形式I之TGA。
圖6展示形式I之DVS動態圖。
圖7展示形式I(型式A)在DVS之前及之後的XRPD圖之比較。
圖8展示形式I(型式A)及形式II(型式B)之XRPD圖之比較。
圖9展示形式I(型式A)及形式III(型式C)之XRPD圖之比較。
圖10展示形式V(型式E)與形式I(型式A)之XRPD圖之比較。
圖11展示形式VII(型式G)與形式I(型式A)之XRPD圖之比較。
圖12展示型式J之濕及乾樣品與形式I(型式A)之XRPD圖之比較。
圖13展示形式II及形式III之DVS等溫線。
圖14展示形式II(型式B)之DSC熱譜圖。
圖15展示形式II(型式B)之TGA。
圖16展示形式II(型式B)之1H-NMR資料。
圖17展示形式III(型式C)之DSC熱譜圖。
圖18展示形式III(型式C)之TGA。
圖19展示形式III(型式C)之1H-NMR資料。
圖20展示形式I(型式A)與形式II(型式B)、乾燥(型式D)及潮濕(型式D)樣品之XRPD圖之比較。
圖21展示形式I(型式A)與形式III(型式C)、乾燥(型式D)及潮濕(型 式D)樣品之XRPD圖之比較。
圖22展示形式V(型式E)之DSC熱譜圖。
圖23展示形式V(型式E)之TGA。
圖24展示形式V(型式E)之1H-NMR資料。
圖25展示形式V，型式E之DVS等溫線。
圖26展示形式I與DVS前及後的形式V，型式E之XRPD圖之比較。
圖27展示形式VII(型式G)之DSC熱譜圖。
圖28展示形式VII(型式G)之TGA。
圖29展示形式VII，型式G之DVS等溫線。
圖30展示形式VIII(型式H)、乾燥及DVS後與形式I，型式A之XRPD圖之比較。
圖31展示形式IX，型式I之DVS等溫線。
圖32展示形式IX(型式I)、乾燥及DVS後與形式I，型式A之XRPD圖之比較。
圖33展示形式II(型式B)在45℃下乾燥之前及之後的DSC熱譜圖。
圖34展示形式III(型式E)在45℃下乾燥之前及之後的DSC熱譜圖。
圖35展示形式V(型式E)在45℃下乾燥之前及之後的DSC熱譜圖。
圖36展示VII(型式G)在45℃下乾燥之前及之後的DSC熱譜圖。
圖37展示型式I，形式IX在45℃下乾燥之前及之後的DSC熱譜圖。
圖38展示在60℃下於MeOH、EtOH及丙酮：H2O(95：5)中之漿液的XRPD圖之比較。
圖39展示在15℃下於MeOH、EtOH及丙酮：H2O(95：5)中之漿液的XRPD圖之比較。
圖40展示型式A，形式I之XRPD圖。
圖41展示型式B，形式II之XRPD圖。
圖42展示型式C，形式III之XRPD圖。
圖43展示型式D，形式IV之XRPD圖。
圖44展示型式E，形式V之XRPD圖。
圖45展示型式F，形式VI之XRPD圖。
圖46展示型式G，形式VII之XRPD圖。
圖47展示型式H，形式VIII之XRPD圖。
圖48展示型式I，形式IX之XRPD圖。
本文提供展示為化合物(I)(且本文稱為「化合物(I)」)的2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(CAS編號1316215-12-9)之晶形：
化合物(I)揭示於國際專利申請案第PCT/US2011/021982號及美國專利第8,609,678號中，該等文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。
因此，本文提供2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形。特定言之，本文提供化合物(I)之以下晶形：形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII及形式IX。此等形式中之每一者已藉由XRPD分析表徵。在一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形可為水合物或溶劑合物(例如，二氯甲烷或甲醇)。
多形現象
物質能夠以多於一種晶形存在定義為多形現象；特定物質之不同晶形稱為「多晶型物」。一般而言，多形現象受物質之分子改變其構象或形成不同分子間或分子內相互作用、尤其氫鍵之能力影響，該能力反映於不同多晶型物之晶格中的不同原子排列中。相比之下，物質之整體外部形式稱為「形態」，其係指晶體之外部形狀及存在之平面，而不指內部結構。晶體可基於不同條件而呈現不同形態，舉例而言，該等條件諸如生長速率、攪拌及雜質之存在。
物質之不同多晶型物可具有不同晶格能，且因此在固態下，其可展示不同的物理性質，諸如形式、密度、熔點、色彩、穩定性、溶解性、溶解速率等，該等物理性質轉而可影響既定多晶型物之穩定性、溶解速率及/或生物可用性及其用作藥物及用於醫藥組合物中之適合性。
對2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之不同多晶型物的獲得出於若干原因而為所希望的。一個此類原因為，化合物之不同多晶型物可在結晶時併入不同雜質或化學殘餘物。某些多晶型物併入極其少的化學殘餘物或不併入化學殘餘物。因此，化合物之某些多晶型物形式之形成可導致純化化合物。
本文提供之化合物(I)之某些晶形展現有利性質。舉例而言，結晶化合物(I)之形式I展現低吸濕性。低吸濕性對於醫藥化合物尤其合乎需要。此係因為，當在高濕度條件下儲存時，歸因於藥物形式之物理特性(例如，堆積密度、溶解速率等)之變化，高度吸濕性化合物可能為化學不穩定的或不適用於調配為藥物產品。吸濕性亦可能影響化合物之大規模製造及處理。舉例而言，當製備例如醫藥組合物或調配物時，可能難以準確確定吸濕性活性劑之真實重量。
圖6描繪化合物(I)之形式I之動態蒸氣吸附(DVS)圖。此DVS實驗顯示，當經歷0-95%之間的相對濕度時，形式I吸收少於0.2%之水分， 且未觀測到晶形之變化(參見例如實例3及圖7)。形式I亦展現有利穩定性。舉例而言，藉由XRPD分析展現形式I在高濕度下達至七天之穩定性。
雖然鑑別除化合物(I)之形式I以外的若干多晶型物，但亦發現，使此等形式經歷某些條件(例如，乾燥)，導致形式之間的受控轉化(參見圖1)。
多晶型物之表徵
在某些實施例中，本發明化合物可基於X射線粉末繞射分析中之特徵峰值鑑別。亦稱為XRPD之X射線粉末繞射為使用X射線、中子或電子繞射對粉末、微晶或其他固體物質進行以用於物質之結構表徵的科學技術。
1. 形式I
在一個態樣中，本文提供形式I之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式I」)。在偏光顯微鏡下觀測(化合物(I)之)形式I，且藉由使用X射線粉末繞射(XRPD)測定其結晶性質，且將型式A指定給其以用於鑑別(參見實例3)。藉由質子-核磁共振(1H-NMR)證實物質之化學結構，且藉由差示掃描量熱法(DSC)及熱重分析(TGA)進行物質之熱表徵(參見實例2及3)。動態蒸氣吸附(DVS)實驗顯示，當經歷0-95%之間的相對濕度時，化合物(I)，形式I，型式A吸收少於0.2%之水分，且未觀測到晶形之變化(參見圖6及7)。卡爾費歇爾(Karl Fischer，KF)滴定亦顯示少於1%之水含量。對化合物(I)，形式I，型式A進行高濕度下的固體形式穩定性測試(達至7天)。XRPD分析亦顯示，物質之物理形式在高濕度下穩定達至一週。此形式之包括峰值鑑別的XRPD分析見於實例11中(參見圖40)。
在15種溶劑/溶劑混合物中測定形式I，型式A之溶解性(參見實例 3，部分II)。發現該物質易溶(>100mg/mL)於MeOH、TFE及DMA中；中度可溶(10-55mg/mL之間)於EtOH、THF、丙酮：H2O(1：1)及EtOH：H2O(1：1)中；且微溶(2mg/mL)於丙酮及IPA中。在乙腈、水、庚烷、DCM、TBME及EtOAc中，API難溶(<1mg/mL)。
在一實施例中，形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.31±0.2°、10.62±0.2°、16.60±0.2°、19.99±0.2°、21.33±0.2°及24.95±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式I之特徵為具有以20角之度數8.31±0.2°、10.00±0.2°、10.62±0.2°、16.60±0.2°、19.99±0.2°、20.64±0.2°、21.08±0.2°、21.33±0.2°及24.95±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.31±0.2°、10.00±0.2°、10.62±0.2°、12.82±0.2°、15.62±0.2°、16.60±0.2°、17.20±0.2°、17.67±0.2°、19.63±0.2°、19.99±0.2°、20.64±0.2°、21.08±0.2°、21.33±0.2°、24.41±0.2°、24.95±0.2°及26.08±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式I之特徵為實質上與圖40之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
在另一實施例中，形式I之特徵為約173℃之熔點。在另一實施例中，形式I之特徵為173±2℃之熔點。在另一實施例中，此熔點係藉由DSC測定。在又一實施例中，形式I之特徵為實質上與圖4之DSC熱譜圖相同的DSC熱譜圖。
在另一實施例中，形式I實質上不含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之其他晶形(例如， 形式II、III、IV、V、VI、VII、VIII及/或IX)。如本文中所用，術語「實質上不含」意謂，形式I不含顯著量之形式II、III、IV、V、VI、VII、VIII及/或IX。在一實施例中，本文提供一種組合物，其包含形式I之化合物(I)，其中該組合物實質上不含化合物(I)之任何其他晶形。
2. 形式II
在一個態樣中，本文提供形式II之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式II」)。在15℃下化合物(I)於MeOH中之漿液實驗導致新XRPD圖，即，型式B或形式II分離(參見例如實例4)。化合物(I)於MeOH中(75mg於0.75mL中)之緩慢蒸發亦產生型式B或形式II。對型式B進行1H-NMR分析以鑑別所獲得新形式之化學結構(參見圖16)。發現型式B為半甲醇溶劑合物。
亦已發現，在MeOH中，發現型式B(形式II)在於15℃及60℃下24h漿液之後為穩定形式(參見實例9)。
此形式(形式II，型式B)相較於形式I(型式A)之XRPD分析展示於圖8中，且包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例12中(參見圖41)。
在一實施例中，形式II之特徵為具有以2θ角之度數11.6±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°及23.8±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式II之特徵為具有以2θ角之度數5.07±0.2°、11.58±0.2°、15.86±0.2°、16.93±0.2°、19.52±0.2°、20.16±0.2°、23.33±0.2°、23.80±0.2°、24.78±0.2°、26.94±0.2°及27.35±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式II之特徵為具有以2θ角之度數5.07±0.2°、11.58±0.2°、13.96±0.2°、14.37±0.2°、15.86±0.2°、16.93±0.2°、19.33±0.2°、19.53±0.2°、20.16±0.2°、22.28±0.2°、23.33±0.2°、 23.80±0.2°、24.78±0.2°、25.31±0.2°、26.94±0.2°及27.35±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式II之特徵為實質上與圖41之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
3. 形式III
在一個態樣中，本文提供形式III之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式III」)。在15℃下化合物(I)於DCM中之漿液實驗導致新XRPD圖，即，型式C或形式III分離(參見例如實例4)。對型式C進行1H-NMR分析以鑑別所獲得新形式之化學結構。發現型式C為半DCM溶劑合物。此形式(形式III，型式C)相較於形式I(型式A)之XRPD分析展示於圖9中，且包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例13中(參見圖42)。
在一實施例中，形式III之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、11.7±0.2°、13.5±0.2°、13.7±0.2°及23.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式III之特徵為具有以2θ角之度數5.07±0.2°、8.3±0.2°、11.69±0.2°、13.52±0.2°、13.69±0.2°、23.57±0.2°及23.99±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式III之特徵為具有以2θ角之度數5.07±0.2°、8.3±0.2°、11.69±0.2°、13.52±0.2°、13.69±0.2°、15.91±0.2°、17.05±0.2°、20.26±0.2°、23.57±0.2°、23.99±0.2°、24.58±0.2°、25.04±0.2°、26.89±0.2°及27.3±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式III之特徵為具有以2θ角之度數5.07±0.2°、8.31±0.2°、11.69±0.2°、13.52±0.2°、13.69±0.2°、14.45±0.2°、15.91±0.2°、17.05±0.2°、20.26±0.2°、21.10±0.2°、23.57±0.2°、23.99±0.2°、24.58±0.2°、25.04±0.2°、26.89±0.2°及27.3±0.2°表示之峰值的X射線粉 末繞射圖。
在一實施例中，形式III之特徵為實質上與圖42之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
4. 形式IV
在一個態樣中，本文提供形式IV之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式IV」)。形式IV可藉由在真空下乾燥化合物(I)之形式II或III形成(參見例如實例8)。自形式II(型式B)之轉化(形成形式IV，型式D)之XRPD分析展示於圖20中。自形式III(型式C)之轉化(形成形式IV，型式D)之XRPD分析展示於圖21中。包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例14中(參見圖43)。
在一實施例中，形式IV之特徵為具有以2θ角之度數11.8±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、23.7±0.2°及30.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IV之特徵為具有以2θ角之度數5.13±0.2°、11.78±0.2°、13.60±0.2°、13.80±0.2°、20.30±0.2°、23.69±0.2°、24.05±0.2°、25.16±0.2°及30.61±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IV之特徵為具有以2θ角之度數5.13±0.2°、11.78±0.2°、13.60±0.2°、13.80±0.2°、14.48±0.2°、16.01±0.2°、17.13±0.2°、20.30±0.2°、21.16±0.2°、23.69±0.2°、24.05±0.2°、24.70±0.2°、25.16±0.2°、26.95±0.2°、27.36±0.2°及30.61±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IV之特徵為具有以2θ角之度數5.13±0.2°、11.78±0.2°、13.60±0.2°、13.80±0.2°、14.48±0.2°、16.01±0.2°、17.13±0.2°、20.30±0.2°、21.16±0.2°、23.69±0.2°、24.05±0.2°、24.70±0.2°、25.16±0.2°、26.95±0.2°、27.36±0.2°及30.61±0.2°表示之峰 值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IV之特徵為實質上與圖43之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
在另一實施例中，形式IV實質上不含形式I、II、III、V、VI、VII、VIII及/或IX。
5. 形式V
在一個態樣中，本文提供形式V之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式V」)。形式V可藉由例如實例III，部分III中所描述之快速冷却實驗形成(參見表5，4號樣品)。形式V、型式E之按比例擴大及表徵描述於實例5中。此形式(形式V，型式E)相較於形式I(型式A)之XRPD分析展示於圖10中，且包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例15中(參見圖44)。
在一實施例中，形式V之特徵為具有以2θ角之度數7.6±0.2°、15.1±0.2°、21.1±0.2°及24.8±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式V之特徵為具有以2θ角之度數7.55±0.2°、15.05±0.2°、19.80±0.2°、21.14±0.2°、22.33±0.2°、22.59±0.2°、24.82±0.2°及25.20±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式V之特徵為具有以2θ角之度數7.55±0.2°、10.48±0.2°、15.05±0.2°、15.66±0.2°、17.14±0.2°、17.73±0.2°、18.80±0.2°、19.80±0.2°、21.14±0.2°、21.76±0.2°、22.33±0.2°、22.59±0.2°、24.82±0.2°、25.20±0.2°、26.40±0.2°及26.86±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式V之特徵為實質上與圖44之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
6. 形式VI
在一個態樣中，本文提供形式VI之2-((2-氯苯基)(苯基)胺 基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式VI」)。發現在真空下在45℃下乾燥形式V，型式E導致該形式變為形式VI，型式F。自形式V(型式E)之此轉化(形成形式VI，型式F)之XRPD分析展示於圖26中。包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例16中(參見圖45)。
在一實施例中，形式VI之特徵為具有以2θ角之度數8.2±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°及24.9±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VI之特徵為具有以2θ角之度數8.24±0.2°、10.00±0.2°、17.14±0.2°、19.96±0.2°、21.16±0.2°、22.22±0.2°及24.91±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VI之特徵為具有以2θ角之度數8.24±0.2°、10.00±0.2°、14.26±0.2°、15.86±0.2°、16.59±0.2°、17.14±0.2°、19.48±0.2°、19.96±0.2°、20.70±0.2°、21.16±0.2°、22.22±0.2°、23.14±0.2°、24.91±0.2°、26.74±0.2°及28.79±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VI之特徵為實質上與圖45之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
7. 形式VII
在一個態樣中，本文提供形式VII之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式VII」)。形式VII，型式G之按比例擴大及表徵描述於實例6中。此形式(形式VII，型式G)相較於形式I(型式A)之XRPD分析展示於圖11中，且包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例17中(參見圖46)。
在一實施例中，形式VII之特徵為具有以2θ角之度數8.2±0.2°、8.5±0.2°、16.3±0.2°及21.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VII之特徵為具有以2θ角之度數8.15±0.2°、 8.52±0.2°、14.11±0.2°、16.29±0.2°、19.47±0.2°、21.58±0.2°及25.80±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VII之特徵為具有以2θ角之度數8.15±0.2°、8.52±0.2°、10.21±0.2°、14.11±0.2°、16.29±0.2°、18.66±0.2°、19.47±0.2°、21.58±0.2°、22.72±0.2°、24.50±0.2°、24.86±0.2°、25.80±0.2°、26.82±0.2°及29.55±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VII之特徵為實質上與圖46之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
8. 形式VIII
在一個態樣中，本文提供形式VIII之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式VIII」)。在使形式VII，型式G在45℃下經歷真空之後鑑別形式VIII(型式H)(參見實例6)。形式VIII(型式H)相較於形式I(型式A)及形式VII(型式G)之XRPD分析展示於圖30中，且包括峰值鑑別之XRPD分析見於實例18中(參見圖47)。
在一實施例中，形式VIII之特徵為具有以2θ角之度數8.7±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°及26.1±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VIII之特徵為具有以2θ角之度數8.73±0.2°、10.39±0.2°、11.52±0.2°、15.66±0.2°、16.07±0.2°、17.36±0.2°、18.92±0.2°、19.87±0.2°、23.67±0.2°、26.07±0.2°、27.06±0.2°、28.53±0.2°及31.41±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VIII之特徵為具有以2θ角之度數8.73±0.2°、9.43±0.2°、10.39±0.2°、11.52±0.2°、15.66±0.2°、16.07±0.2°、17.36±0.2°、18.92±0.2°、19.23±0.2°、19.87±0.2°、20.67±0.2°、23.67±0.2°、26.07±0.2°、27.06±0.2°、28.53±0.2°及31.41±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式VIII之特徵為實質上與圖47之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
9. 形式IX
在一個態樣中，本文提供形式IX之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(本文稱為「形式IX」)。藉由反溶劑實驗利用EtOH：H2O(95：5)/MeCN鑑別形式IX。形式IX之按比例擴大及表徵描述於實例7中。發現在於真空下在45℃下乾燥該物質之後導致向型式D(形式IV)之相變。此轉化之XRPD分析展示於圖32中。形式IX，型式I之包括峰值鑑別的獨立XRPD分析見於實例19中(參見圖48)。
在一實施例中，形式IX之特徵為具有以2θ角之度數5.0±0.2°、10.7±0.2°、11.6±0.2°及23.4±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IX之特徵為具有以2θ角之度數5.02±0.2°、10.01±0.2°、10.71±0.2°、12.75±0.2°、20.06±0.2°、21.63±0.2°及23.37±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IX之特徵為具有以2θ角之度數5.02±0.2°、10.01±0.2°、10.71±0.2°、11.61±0.2°、12.75±0.2°、14.12±0.2°、15.24±0.2°、16.29±0.2°、16.63±0.2°、20.06±0.2°、21.63±0.2°、22.85±0.2°、23.37±0.2°、26.87±0.2°、27.09±0.2°、27.73±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在一實施例中，形式IX之特徵為實質上與圖48之X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖。
製程及方法
本文提供製備2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形之方法。
如上文所描述，本文提供數種將產生2-((2-氯苯基)(苯基)胺 基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形之方法。此等方法包括漿液實驗、緩慢蒸發、乾燥、快速冷却結晶實驗、反溶劑添加及蒸氣擴散。
本文提供一種用於自包含形式IV/型式D之組合物製備2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I的製程。此製程描述於實例1中。
因此，在一態樣中，本文提供一種用於製備2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I之製程，其包括：(a)將包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之組合物懸浮於溶劑中以形成漿液；(b)加熱該漿液直至該等固體溶解；(c)將步驟(b)中形成之該溶液用2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I之晶體引晶；(d)冷却該溶液直至沈澱物形成；及(e)過濾該沈澱物，以便獲得形式I。
在一實施例中，步驟(a)之溶劑為乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN)、HEP、H2O、乙酸乙酯、THF、TBME或其任何組合。在另一實施例中，溶劑為異丙醇、乙醇、丙酮、丙酮：H2O或乙醇：H2O。在又一實施例中，溶劑為異丙醇。
在一實施例中，步驟(a)之組合物包含形式IV之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺。
在一實施例中，步驟(a)之組合物包含形式IV之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺且步驟(a)之溶 劑為異丙醇。
在一實施例中，形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
在另一實施例中，藉由本文提供之製程製備的2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I實質上不含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之其他晶形。
在另一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於90%純。在另一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於95%純。在又一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於99%純。2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之純度可藉由HPLC，諸如實例1中所描述之方法測定。
本文亦提供組合物或調配物，其包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之一或多種晶形。本文提供之組合物可含有本文所描述之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形(亦即，形式I、II、II、IV、V、VI、VII、VIII及/或IX)中的一或多者。
在某些實施例中，組合物將包含實質上不含其他晶形的2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形。因此，本文提供一種組合物，其包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I，其中形式I實質上不含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之其他晶形(例如，實質上不含形式II、III、IV、V、VI、 VII、VIII及/或IX)。
醫藥組合物
本文提供醫藥組合物或調配物，其包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之一或多種晶形。本文提供之醫藥組合物可含有本文所描述之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形(亦即，形式I、II、II、IV、V、VI、VII、VIII及/或IX)中的一或多者。
在某些實施例中，醫藥組合物將包含實質上不含其他晶形的2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形。因此，本文提供一種醫藥組合物，其包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I及醫藥學上可接受之載劑，其中形式I實質上不含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之其他晶形(例如，實質上不含形式II、III、IV、V、VI、VII、VIII及/或IX)。
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含形式I之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺及醫藥學上可接受之載劑，其中形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。在一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺實質上不含除形式I以外之晶形。在另一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於90%純。在又一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於95%純。在另一實施例中，該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於99%純。2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之純度可藉由 HPLC，諸如實例1中所描述之方法測定。
醫藥組合物可經調配用於經口、靜脉內、肌肉內、皮下或非經腸投藥以用於治療性或預防性治療諸如癌症之疾病。
本文揭示之醫藥製劑可根據標準程序製備且以經選擇以减輕、預防或消除疾病之劑量投與(關於投與各種抗微生物劑用於人類療法之方法的一般描述，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA以及Goodman及Gilman之「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」,Pergamon Press,New York,NY，其內容以引用的方式併入本文中)。
醫藥組合物可包含本文揭示之晶形中之一或多者以及一或多種無毒的醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑及/或賦形劑。在一較佳實施例中，醫藥組合物包含形式I。如本文中所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」係指與醫藥投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及其類似物。該等介質及試劑用於醫藥學活性物質之用途為此項技術中所熟知。
對於經口或非經腸投藥，本文揭示之晶形可與習知醫藥載劑及賦形劑混合且以錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙及其類似物之形式使用。包含本發明化合物之組合物可含有以重量計約0.1%至約99%、諸如約10%至約30%之活性化合物。
對於經口用途，固體調配物，諸如錠劑及膠囊可適用。亦可設計持續釋放或腸溶包衣製劑。對於小兒及老年應用，一個實施例提供懸浮液、糖漿及咀嚼錠。對於經口投藥，醫藥組合物呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。
醫藥組合物可以含有治療有效量之活性成分的劑量單位形式製備。該等劑量單位之實例為錠劑及膠囊。出於治療目的，除活性成分之外，錠劑及膠囊可含有習知載劑，諸如結合劑、填充劑、潤滑劑、 崩解劑或可接受之潤濕劑。經口液體製劑通常呈水性或油性溶液、懸浮液、乳液、糖漿或酏劑形式。
本文揭示之醫藥組合物可置於醫藥學上可接受之載劑中且根據已知藥物遞送方法遞送至接受者個體(例如，人類)。一般而言，活體內遞送醫藥組合物之方法利用此項技術中所公認之用於遞送藥劑之方案，唯一實質性程序上的修改為用本發明化合物取代此項技術中所公認之方案中的藥物。
如本文中所用，片語「治療有效劑量」及「治療有效量」係指化合物之預防疾病發作、减輕疾病症狀、終止疾病進展或產生另一所要生物學結果(諸如改善之臨床徵象或降低/升高之之淋巴細胞及/或抗體水準)的量。
術語「治療(treating/treatment)」定義為向個體投與治療有效量之呈本文呈現之任一形式的化合物(I)以控制或消除疾病。需要治療者可包括已經患有特定醫學疾病之個體以及處於該疾病風險之個體(亦即，很可能最終患上該病症之個體)。
如本文中所用，術語「個體」係指哺乳動物、植物、低等動物或細胞培養物。在一個實施例中，個體為需要治療之人類或其他動物患者。
術語「投與(administering/administration)」及其類似術語係指向需要治療之個體提供化合物(I)。個體較佳為哺乳動物，更佳為人類。
治療方法
本文提供治療疾病之方法，其包括投與2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之一或多種晶形或包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之一或多種晶形之醫藥組合物。
在一個態樣中，本文提供治療癌症之方法，其包括投與2-((2-氯苯 基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之一或多種晶形或包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之一或多種晶形之醫藥組合物。在一實施例中，癌症為血液癌，諸如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為淋巴瘤，諸如套細胞淋巴瘤(MCL)或非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在另一實施例中，癌症為白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)。
在又一實施例中，癌症為實體腫瘤。在另一實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、結腸及直腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膠質細胞瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、肝細胞癌、乳頭狀腎癌、頭頸鱗狀細胞癌、視網膜母細胞瘤、子宮頸癌、黑素瘤及/或皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌及食道癌。在一些實施例中，癌症為肺癌、結腸癌、乳癌或神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌。
在另一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，其包括投與2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形或包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(例如，化合物(I)，形式I)。
在又一態樣中，本文提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，其包括投與2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形或包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2° 表示之峰值的X射線粉末繞射圖(例如，化合物(I)，形式I)。
在又一態樣中，本文提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括投與2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形或包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(例如，化合物(I)，形式I)。
如本文中所用，術語「約」將如一般熟習此項技術者所理解且將取决於其所用於的情形而在一定程度上變化。如本文中所用，當提及可量測值(諸如量、暫時持續時間及其類似值)時，術語「約」意欲涵蓋與規定值相差±20%或±10%、包括±5%、±1%及±0.1%之變化，因為該等變化對進行所揭示方法為適當的。
以下實例進一步說明本發明之態樣。然而，其决不為如本文闡述之本發明之教示內容或揭示內容的限制。
實例
實例1：合成2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺(化合物(I))
I. 合成2-(二苯基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺：
合成中間物2：將苯胺(3.7g，40mmol)、化合物1(7.5g，40mmol)及K2CO3(11g，80mmol)於DMF(100ml)中之混合物脫氣且在120℃下在N2下攪拌隔夜。將反應混合物冷却至室溫，且用EtOAc(200ml)稀釋，隨後用飽和鹽水(200ml×3)洗滌。將有機層分離且經Na2SO4乾燥，蒸發至乾燥，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(6.2g，64%)。
合成中間物3：將化合物2(6.2g，25mmol)、碘苯(6.12g，30mmol)、CuI(955mg，5.0mmol)、Cs2CO3(16.3g，50mmol)於TEOS(200ml)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃。將所得混合物在140℃下攪拌14小時。在冷却至室溫之後，將殘餘物用EtOAc(200ml)稀釋。添加95% EtOH(200ml)及於矽膠上之NH4F-H2O[50g，藉由添加含NH4F(100g)之水(1500ml)至矽膠(500g，100-200目)預製備]，且將所得混合物保持在室溫下2小時。將凝固之物質過濾且用EtOAc洗滌。將濾液蒸發至乾燥，且將殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到黃色固體(3g，38%)。
合成中間物4：添加2N NaOH(200ml)至化合物3(3.0g，9.4mmol)於EtOH(200ml)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌30min。在蒸發溶劑之後，將溶液用2N HCl中和，得到白色沈澱物。將懸浮液用EtOAc (2×200ml)萃取，且將有機層分離，用水(2×100ml)、鹽水(2×100ml)洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到褐色固體(2.5g，92%)。
合成中間物6：將化合物4(2.5g，8.58mmol)、化合物5(2.52g，12.87mmol)、HATU(3.91g，10.30mmol)及DIPEA(4.43g，34.32mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。在過濾反應混合物之後，將濾液蒸發至乾燥，且將殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化，得到褐色固體(2g，54%)。
合成2-(二苯基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺：將化合物6(2.0g，4.6mmol)、氫氧化鈉(2N，20mL)於MeOH(50ml)及DCM(25ml)中之混合物在0℃下攪拌10min。將羥胺(50%)(10ml)冷却至0℃，且添加至混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌20min。在移除溶劑之後，將混合物用1M HCl中和，得到白色沈澱物。將粗產物過濾，且藉由製備型HPLC純化，得到白色固體(950mg，48%)。
II. 合成途徑1：2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺
合成中間物2：將苯胺(3.7g，40mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯1(7.5g，40mmol)、K2CO3(11g，80mmol)於DMF(100ml)中之混合物脫氣且在120℃下在N2下攪拌隔夜。將反應混合物冷却至室溫，且用EtOAc (200ml)稀釋，隨後用飽和鹽水(200ml×3)洗滌。將有機層分離，且經Na2SO4乾燥，蒸發至乾燥，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(6.2g，64%)。
合成中間物3：將化合物2(69.2g，1當量)、1-氯-2-碘苯(135.7g，2當量)、Li2CO3(42.04g，2當量)、K2CO3(39.32g，1當量)、Cu(1當量，45μm)於DMSO(690ml)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃。將所得混合物在140℃下攪拌36小時。處理反應物，得到93%產率之化合物3。
合成中間物4：添加2N NaOH(200ml)至化合物3(3.0g，9.4mmol)於EtOH(200ml)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌30min。在蒸發溶劑之後，將溶液用2N HCl中和，得到白色沈澱物。將懸浮液用EtOAc(2×200ml)萃取，且將有機層分離，用水(2×100ml)、鹽水(2×100ml)洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到褐色固體(2.5g，92%)。
合成中間物5：使用類似於此實例之部分I中之中間物6的合成之程序。
合成2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺：使用類似於此實例之部分I中之2-(二苯基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺的合成之程序。
III. 合成途徑2：2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟(1)：合成化合物11：在惰性氛圍下將2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(7.0Kg)、乙醇(60Kg)、2-氯苯胺(9.5Kg，2當量)及乙酸(3.7Kg，1.6當量)饋入反應器中。將混合物加熱至回流。在至少5小時之後，對反應物取樣以用於HPLC分析(方法TM-113.1016)。當分析表明反應完成時，將混合物冷却至70±5℃且添加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)。隨後將反應物冷却至20±5℃且將混合物再攪拌2-6小時。將所得沈澱物過濾且用乙醇(2×6Kg)及庚烷(24Kg)洗滌。將濾餅在减壓下在50±5℃下乾燥至恆重，得到8.4Kg化合物11(81%產率及99.9%純度)。
步驟(2)：合成化合物3：添加銅粉(0.68Kg，1當量，<75微米)、碳酸鉀(4.3Kg，1.7當量)及二甲亞碸(DMSO，12.3Kg)至反應器(容器A)中。將所得溶液加熱至120±5℃。在單獨反應器(容器B)中，將化合物11(2.9Kg)及碘苯(4.3Kg，2當量)於DMSO(5.6Kg)中之溶液在40±5℃下加熱。隨後於經2-3小時將混合物轉移至容器A。將反應混合物在120±5℃下加熱8-24小時，直至HPLC分析(方法TM-113.942)確定剩餘1%化合物11。
步驟(3)：合成化合物4：將步驟(2)之混合物冷却至90-100℃且添加經純化水(59Kg)。將反應混合物在90-100℃下攪拌2-8小時，直至HPLC顯示剩餘1%化合物3。將反應器冷却至25℃。將反應混合物通過Celite、隨後0.2微米過濾器過濾，且收集濾液。將濾液用甲基第三丁基醚萃取兩次(2×12.8Kg)。將水層冷却至0-5℃，隨後用6N鹽酸(HCl)酸化至pH 2-3同時保持溫度<25℃。隨後將反應物冷却至5-15℃。將沈澱物過濾且用冷水洗滌。將濾餅在45-55℃下在减壓下乾燥至恆重，獲得2.2kg(65%產率)90.3% AUC純度之化合物4。
步驟(4)：合成化合物5：將二氯甲烷(40.3Kg)、DMF(33g，0.04當量)及化合物4(2.3Kg)饋入反應燒瓶中。將溶液通過0.2μm過濾器過濾且返回至燒瓶。在<30℃下經30-120分鐘經由加料漏斗添加乙二醯 氯(0.9Kg，1當量)。隨後將該批次在<30℃下攪拌，直至藉由HPLC(方法TM-113.946)證實反應完成(化合物43%)。隨後，濃縮二氯甲烷溶液，且在减壓下在<40℃下移除殘餘乙二醯氯。當HPLC分析表明剩餘<0.10%乙二醯氯時，將濃縮物溶解於新鮮二氯甲烷(24Kg)中且轉移回反應容器(容器A)。
向第二容器(容器B)中饋入7-胺基庚酸甲酯鹽酸鹽(化合物A1，1.5Kg，1.09當量)、DIPEA(2.5Kg，2.7當量)、4(二甲基胺基)吡啶(DMAP，42g，0.05當量)及DCM(47.6Kg)。將混合物冷却至0-10℃，且將容器A中之醯氯溶液轉移至容器B同時維持溫度在5℃至10℃下。將反應物在5-10℃下攪拌3至24小時，此時HPLC分析表明反應完成(方法TM-113.946，化合物45%)。隨後將混合物用1M HCl溶液(20Kg)、經純化水(20Kg)、7%碳酸氫鈉(20Kg)、經純化水(20Kg)及25%氯化鈉溶液(20Kg)萃取。隨後將二氯甲烷在<40℃下真空蒸餾且重複地用異丙醇沖洗。當分析表明剩餘<1摩爾% DCM時，將混合物逐漸冷却至0-5℃且在0-5℃下攪拌至少2小時。將所得沈澱物藉由過濾收集且用冷異丙醇(6.4Kg)洗滌。將濾餅在過濾器上吸乾4-24小時，隨後在45-55℃下在减壓下進一步乾燥至恆重。以95.9% AUC純度方法及99.9重量%分離2.2Kg(77%產率)。
步驟(5)：合成化合物(I)：將羥胺鹽酸鹽(3.3Kg，10當量)及甲醇(9.6Kg)饋入反應器中。將所得溶液冷却至0-5℃，且緩慢饋入25%甲醇鈉(11.2Kg，11當量)，維持溫度在0-10℃下。在添加完成後，將反應物在20℃下混合1-3小時且過濾，且將濾餅用甲醇(2×2.1Kg)洗滌。使濾液(羥胺游離鹼)返回至反應器且冷却至0±5℃。添加化合物5(2.2Kg)。攪拌反應物，直至反應完成(方法TM-113.964，化合物52%)。過濾混合物，且添加水(28Kg)及乙酸乙酯(8.9Kg)至濾液中。將pH使用6N HCl調節至8-9，隨後攪拌達至3小時，隨後過濾。將濾餅用冷水 (25.7Kg)洗滌，隨後在减壓下乾燥至恆重。粗固體化合物(I)經測定為形式IV/型式D。
將粗固體(1.87Kg)懸浮於異丙醇(IPA，27.1Kg)中。將漿液加熱至75±5℃以溶解固體。將溶液用化合物(I)(形式I/型式A)之晶體引晶，且使其冷却至環境溫度。將所得沈澱物攪拌1-2小時，隨後過濾。將濾餅用IPA(2×9.5Kg)沖洗，隨後在45-55℃下在减壓下乾燥至恆重，產生1.86kg 85%產率及99.5%純度(AUC%，HPLC方法TM-113.941)之結晶白色固體化合物(I)(形式I/型式A)。
HPLC方法113.941
實例2：結果及分析技術之概述
I. 差示掃描量熱法(DSC)
使用TA Instruments Q10 DSC收集DSC資料。近似地，將樣品(2-8mg)置於未密封但覆蓋之密閉阿洛丁化鋁樣品盤中，且在50mL/min之氮氣吹掃下以10℃/min之速率自30至300℃掃描。
II. 熱重分析(TGA)
使用TA Instruments TGA Q500收集TGA資料。近似地，將5-10mg樣品置於開口的預去皮之鋁樣品盤中，且使用60mL/min之氮氣吹掃以10℃/min之速率自25至300℃掃描。
III. X射線粉末繞射(XRPD)
使用配備有Cu Kα輻射源(λ=1.54°A)、9位置樣品固持器及LYNXEYE超高速偵測器之Bruker D8 Advance獲得X射線粉末繞射圖。將樣品置於零背景之矽板固持器上用於分析。
IV. 動態蒸氣吸附(DVS)
使用Aquadyne DVS-2重量水吸附分析儀分析樣品。在2-95%之間調節相對濕度，且相對於相對濕度及時間連續地監測及記錄樣品之重量。
V. 質子核磁共振(1H-NMR)
藉由將化合物溶解於具有0.05%(v/v)四甲基矽烷(TMS)之氘化二甲亞碸中製備樣品。在配備有TopSpin軟體之Bruker Avance 300MHz NMR上在環境溫度下收集光譜。1H-NMR之掃描數為16。
VI. 卡爾費歇爾(KF)
藉由卡爾費歇爾滴定使用Mettler Toledo DL39電量KF滴定儀測定樣品中之表觀水含量。HYDRANAL-Coulomat AD用作滴定劑。約20mg固體用於滴定。分析參數呈現於表2中。
VII. 光學顯微術
使用配備有PAXcam 3數位顯微鏡相機之Olympus BX53偏光顯微鏡分析樣品。
實例3：化合物(I)之晶形之表徵、形式I(型式A)之鑑別
I. 表徵
使用光學顯微術及XRPD(圖2)以及1H-NMR(圖3)表徵形式I之化合物(I)之晶形。形式I(特徵為型式A，圖2)之DSC分析指示在約173℃下之吸熱事件(熔點)(圖4)，隨後為放熱事件(可能分解)。
TGA分析顯示，如圖5中所示，自35至150℃，樣品有少於0.1%之重量損失。
使物質經歷動態蒸氣吸附(DVS，圖6)。實驗結果顯示，當暴露於0-95%之間的相對濕度時，物質吸收少於0.2%水分。在DVS之後，XRPD指示形式I之之晶形無變化(圖7)。
II. 溶解性評估
在15及45℃下在15種不同溶劑及溶劑混合物中重量上量測形式I之溶解性。將約75mg化合物分配於10體積(750μL)溶劑/溶劑混合物中，且使其成漿液48h。
對小瓶進行離心。將上清液收集且保持在真空下在45℃下以便緩 慢蒸發。將在蒸發之後獲得的固體用以測定形式I之溶解性，且對於任何新形式藉由XRPD分析。
亦藉由XRPD分析所有以上漿液實驗之沈澱物，且結果見於表4中。
樣品2A、2B之緩慢蒸發及在15℃下化合物(I)於MeOH中之漿液(樣品2B)產生說明於圖8中之新XRPD圖(型式B)。
在15℃下化合物(I)於DCM中之漿液(樣品6B)產生說明於圖9中之新XRPD圖(型式C)。
III. 化合物(I)之多晶型物篩檢
進行化合物(I)於五種不同溶劑中之快速冷却結晶實驗以篩檢新多晶型物。
將已知量之化合物(I)(參見表3)在50℃下溶解於1mL溶劑中，且立即置於冰浴中(至少2h)。隨後，將樣品小瓶置於冰箱中(蓋子打開)。在兩天之後，發現樣品產生晶體，隨後藉由XRPD分析該等晶體。表5概述對獲得之結晶物質進行的XRPD分析之實驗細節及結果。
4號樣品之XRPD分析導致化合物(I)之新形式(形式V，型式E，圖10)分離，而其他樣品導致化合物(I)之型式A(亦即，形式I)沈澱。
藉由使用五種不同反溶劑對化合物(I)進行反溶劑添加實驗。表6概述實驗細節及結果。
反溶劑樣品之XRPD分析顯示存在化合物(I)之新晶形(形式VII，型式G，圖11)。
向藉由於二甲基乙醯胺(DMA)中緩慢蒸發化合物(I)獲得之凝膠中添加1.5mL DCM，且在30min之後，白色固體自溶液沈澱出。藉由XRPD分析此樣品，且獲得特徵為化合物(I)型式J之新晶形。然而，在於45℃下在真空下乾燥樣品之後，型式J轉化為型式A(參見例如圖12)。再現型式J之試圖未成功。另外，在三天之後藉由XRPD再分析樣品，顯示在室溫下型式J轉化為型式A。
III. 化合物(I)之蒸氣擴散實驗
化合物(I)之蒸氣擴散實驗：在此實驗中，將約30mg化合物(I)完全溶解於小的小瓶中之1.5mL溶劑中，隨後將該小瓶蓋子蓋上地置於具有另一溶劑(1mL)之較大小瓶中。保持小瓶不受干擾，直至觀測到晶體。表7呈現用於擴散實驗之溶劑。
IV. 化合物(I)之不摻溶劑及溶劑滴加研磨
亦進行不摻溶劑及溶劑滴加研磨(THF、水、MeOH、EtOH、丙酮、DCM及MeCN)實驗作為多晶型物篩檢之一部分。所有實驗均產生與型式A一致之XRPD。
實例4：化合物(I)之晶形，形式II(型式B)及形式III(型式C)之按比例擴大及表徵
I. 型式B及C之按比例擴大
將形式II(型式B)及形式III(型式C)成功地按比例擴大並藉由XRPD、光學顯微術、DVS、1H-NMR、DSC、TGA、DVS及KF表徵。
對形式II及形式III之樣品進行動態蒸氣吸附(DVS)，且發現當暴露於高濕度條件時，形式II之樣品展現<1%之重量變化，而形式III之樣品展現約1.5%之重量變化。
藉由XRPD分析化合物(I)之MeOH(型式B)及DCM(型式C)溶劑合物之DVS後樣品。發現型式B及C兩者在實驗結束之後經歷向新型式，型式D(亦即，形式IV)之形式變化。
II. 形式II為化合物(I)之甲醇(MeOH)溶劑合物
形式II，型式B之DSC(圖14)顯示存在兩個吸熱事件；一個在約127℃下，隨後另一個在約168℃下。藉由TGA進一步分析樣品(圖15)，且 結果顯示自35至135℃有約4%之重量損失。物質之1H-NMR分析(圖16)顯示存在MeOH。發現MeOH對化合物(I)之莫耳比為0.5：1(化合物(I)之半MeOH溶劑合物)。
III. 形式III為二氯甲烷(DCM)溶劑合物
形式III，型式C之DSC(圖17)顯示存在三個吸熱事件；一個在約86℃、125℃下，隨後另一個在約167℃下。藉由TGA進一步分析樣品(圖18)，且結果顯示自35至115℃有約5%之重量損失。物質之1H-NMR分析(圖19)顯示存在DCM。發現DCM對化合物(I)之莫耳比為0.5：1(化合物(I)之半DCM溶劑合物)。
化合物(I)溶劑合物之穩定性
針對乾燥及潮濕條件下之穩定性，測試化合物(I)之MeOH及DCM溶劑合物。
對於乾燥條件，將樣品在真空下在45℃下乾燥，隨後進行XRPD分析。隨後，使樣品經歷高濕度條件(RH>95%)，隨後進行XRPD分析。
將化合物(I)之MeOH及DCM溶劑合物在XRPD板上在真空下在45℃下乾燥，且第二天藉由XRPD分析。
發現兩種溶劑合物在乾燥時均經歷形式變化，其藉由經乾燥樣品之XRPD分析顯而易見(圖20及21)。化合物(I)之兩種溶劑合物在乾燥時均產生新的但相同的XRPD圖，稱為型式D，形式IV。隨後使XRPD板暴露於高濕度條件(RH>95%)隔夜，隨後第二天進行XRPD分析。觀測不到晶形之進一步變化。
藉由1H-NMR證實MeOH及DCM自化合物(I)溶劑合物之去溶劑化。
實例5：化合物(I)之晶形，(形式V)型式E之按比例擴大及表徵
將型式E(形式V)成功地按比例擴大並藉由XRPD、光學顯微術、DVS、1H-NMR(圖24)、DSC(圖22)、TGA(圖23)、DVS(圖25)及卡爾 -費歇爾表徵。發現THF對化合物(I)之莫耳比為0.3：1。KF滴定顯示其中存在約0.9%水含量。
將型式E在45℃下在真空下乾燥隔夜，且藉由XRPD分析。第二天，使其經歷高濕度條件(>95%)，且隨後次日藉由XRPD分析。發現在真空下在45℃下乾燥形式V，型式E引起形式變化，這藉由XRPD證實(形式VI，型式F)。然而，在使樣品暴露於高濕度條件之後，不存在進一步形式變化。圖26說明乾燥及潮濕樣品與化合物(I)，形式I，型式A之XRPD比較。
使型式E經歷DVS實驗(圖25)。發現樣品當暴露於高濕度條件時具有<0.15%之水分吸收。形式V，型式E之DVS後樣品顯示XRPD圖變為型式F，形式VI之XRPD圖。圖26亦說明DVS前及後樣品之XRPD之比較。
實例6：化合物(I)之晶形，形式VII(型式G)之按比例擴大及表徵
藉由光學顯微術分析來自兩個反溶劑實驗(參見表6)之形式VII，型式G之結晶物質。發現樣品具有兩種不同晶體形態(針及細長桿)。
最初，對化合物(I)進行之25個反溶劑添加實驗中的2個導致型式G分離(表6及圖11)。藉由先前方法再現型式G之嘗試部分成功。
使用THF/MeCN溶劑混合物，成功地分離型式G。
然而，使用EtOH：H2O(95：5)/MeCN導致新XRPD圖(型式I)分離。
形式VII，型式G樣品用於藉由DSC(圖27)、TGA(圖28)及1H NMR進一步表徵。
在藉由XRPD分析樣品形式VII，型式G之後，將樣品在真空下在45℃下乾燥。藉由XRPD進一步分析證實乾燥時之形式變化(型式H，參見例如圖30)。然而，在使樣品暴露於高濕度條件之後，不存在進一步形式變化。亦藉由DVS表徵型式G(圖29)。
對DVS後樣品之XRPD分析顯示，其經歷自型式G向型式H之形式 變化。此為當型式G在45℃下在真空下乾燥時獲得之形式。圖30說明型式G之所有相變之XRPD比較。
實例7：化合物(I)之晶形，形式IX(型式I)之按比例擴大及表徵
使用EtOH：H2O(95：5)/MeCN之反溶劑添加實驗導致新XRPD圖(型式I，形式IX)分離。藉由光學顯微術、NMR、DVS(圖31)及KF表徵型式I或形式IX，且藉由DSC及TGA進行熱分析。
藉由XRPD表徵型式I，且亦藉由在真空下在45℃下乾燥相同樣品且隨後使樣品暴露於高濕度條件來測試穩定性(圖32)。
實例8：在乾燥之後獲得的晶形之表徵
I. 型式B及C
在45℃下在真空下乾燥之後型式B及型式C轉化為型式D。型式B(圖33)及C(圖34)在DSC分析期間展現兩個吸熱。吸熱1對應於熔點(127℃：型式B，125℃：型式C)，隨後在130℃之後再結晶且轉化為型式A，型式A在約168℃下熔融。
類似地，型式D(圖33)亦展現兩個吸熱。吸熱1對應於熔點(127℃)，隨後在130℃之後再結晶且轉化為型式A，型式A在約168℃下熔融。然而，圖34中未觀測到型式D向A之轉化。
型式B之TGA分析顯示自35至145℃有約4.5%之重量損失，而型式D自35至145℃展現約1.1%之重量損失。型式C之TGA分析顯示自35至145℃有約5.4%之重量損失，而型式D自35至145℃展現約0.8%之重量損失。
在於130℃下加熱形式II(型式B)30分鐘之後，藉由XRPD分析樣品，且發現型式B轉化為型式A。
II. 乾燥時之型式E
型式E(形式V)在乾燥時導致產生型式F(形式VI)。型式E之DSC展現在約167℃下之吸熱，且經乾燥樣品(型式F)展現接近型式E之熔點 (圖35)。
型式E之TGA分析顯示自35至145℃有約5.4%之重量損失，而型式D自35至145℃展現約0.8%之重量損失。
III. 乾燥時之型式G
型式G在乾燥時導致產生型式H。型式G(圖36)展現兩個吸熱及在約135℃下之放熱。吸熱1對應於熔點(119℃)，隨後在135℃下再結晶且轉化為型式A，型式A在約167℃下熔融。然而，經乾燥樣品顯示存在唯一的一個在約120℃下之吸熱，對應於型式H之熔融。
型式G之TGA展現小於0.3%之重量損失，且經乾燥樣品展現小於0.1%之重量損失。
IV. 乾燥時之型式I
型式I在乾燥時導致產生型式D。型式I及D之DSC(圖37)展現在約127-128℃下之吸熱，隨後可能分解。
乾燥實驗之概述見於表8中。
實例9：各形式之相對穩定性
將表9中列出之化合物(I)之晶形在15及60℃下用於競爭漿液以確定化合物(I)於三種不同溶劑(MeOH、EtOH及丙酮：H2O(95：5))中之最穩 定形式。
對於競爭漿液，製備化合物(I)於0.5mL MeOH、EtOH及丙酮：H2O(95：5)中之飽和溶液(每種溶劑兩組)。
添加10mg型式A、B、C、D、E、F、G及H至每種溶液中且在15及60℃下攪拌。在t=0min(近似在一分鐘之攪拌內)，自每種漿液抽取等分試樣且藉由XRPD分析。
圖38展示在60℃下來自於MeOH、EtOH及丙酮：H2O(95：5)中之競爭漿液之樣品在t=0min及t=24h繪製的XRPD比較。
發現在MeOH漿液中製備之樣品在t=0min之後(在混合30秒之後)顯示A及B之混合XRPD圖。然而，對於24h之後的漿液，觀測到完全轉化為型式B。
EtOH漿液中製備之樣品及丙酮：H2O(95：5)漿液中製備之樣品在攪拌少於一分鐘之後轉化為型式A。
類似地，在15℃下來自於MeOH、EtOH及丙酮：H2O(95：5)中之競爭漿液之樣品的XRPD比較說明於圖39中。
發現在於MeOH中之漿液中製備之樣品在t=0min之後(在混合30秒之後)顯示A及B之混合XRPD圖。然而，對於24h之後的漿液，觀測到完全轉化為型式B。
於EtOH中之漿液中製備之樣品及於丙酮：H2O(95：5)中之漿液中製備之樣品在攪拌少於一分鐘之後轉化為型式A。
實例10：結論
對化合物(I)之固體形式篩檢實驗導致九種新晶形分離，其中七種可再現。
在九種經分離之形式中，發現兩種為化合物(I)與MeOH及DCM之半溶劑合物。
藉由在於15℃及60℃下24h之後於EtOH及丙酮：H2O(95：5)中之漿液實驗，化合物(I)之熱力學穩定形式經測定為形式I。然而，在MeOH中，發現形式II(MeOH溶劑合物)在於15℃及60℃下24h漿液之後，為穩定形式。
實例11：XRPD型式A，形式I
化合物(I)之固體形式之XRPD分析展示於圖40中，其峰值清單提供於表10中。此型式指定為「型式A」且對應於化合物(I)之形式I。
實例12：XRPD型式B，形式II(化合物(I)MeOH溶劑合物)
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖41中所示之型式，其峰值清單提供於表11中。此型式指定為「型式B」且對應於化合物(I)之形式II。
實例13：XRPD型式C，形式III(化合物(I)DCM溶劑合物)
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖42中所示之型式，其峰值清單提供於表12中。此型式指定為「型式C」且對應於化合物(I)之形式III。
實例14：XRPD型式D，形式IV
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖43中所示之型式，其峰值清單提供於表13中。此型式指定為「型式D」且對應於化合物(I)之形式IV。
實例15：XRPD型式E，形式V
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖44中所示之型式，其峰值清單提供於表14中。此型式指定為「型式E」且對應於化合物(I)之形式V。
實例16：XRPD型式F，形式VI
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖45中所示之型式，其峰值清單提供於表15中。此型式指定為「型式F」且對應於化合物(I)之形式VI。
實例17：XRPD型式G，形式VII
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖46中所示之型式，其峰值清單提供於表16中。此型式指定為「型式G」且對應於化合物(I)之形式VII。
實例18：XRPD型式H，形式VIII
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖47中所示之型式，其峰值清單提供於表17中。此型式指定為「型式H」且對應於化合物(I)之形式VIII。
實例19：XRPD型式I，形式IX
化合物(I)之另一固體形式之XRPD分析產生圖48中所示之型式，其峰值清單提供於表18中。此型式指定為「型式I」且對應於化合物(I)之形式IX。

Claims (37)

  1. 一種2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形。
  2. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式I)。
  3. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數11.6±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°及23.8±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式II)。
  4. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、11.7±0.2°、13.5±0.2°、13.7±0.2°及23.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式III)。
  5. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數11.8±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、23.7±0.2°及30.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式IV)。
  6. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數7.6±0.2°、15.1±0.2°、21.1±0.2°及24.8±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式V)。
  7. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.2±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°及24.9±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式VI)。
  8. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.2±0.2°、8.5±0.2°、16.3±0.2°及21.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式VII)。
  9. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數 8.7±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°及26.1±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式VIII)。
  10. 如請求項1之晶形，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數5.0±0.2°、10.7±0.2°、11.6±0.2°及23.4±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式IX)。
  11. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形之特徵為約173℃之熔點。
  12. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形之特徵為173±2℃之熔點。
  13. 一種醫藥組合物，其包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式I)。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數11.6±0.2°、19.5±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°及27.4±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式II)。
  16. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、11.7±0.2°、13.5±0.2°、13.7±0.2°及23.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式III)。
  17. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數11.8±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、23.7±0.2°及30.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式IV)。
  18. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數7.6±0.2°、15.1±0.2°、21.1±0.2°及24.8±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式V)。
  19. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度 數8.2±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°及24.9±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式VI)。
  20. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.2±0.2°、8.5±0.2°、16.3±0.2°及21.6±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式VII)。
  21. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.7±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°及26.1±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式VIII)。
  22. 如請求項13之醫藥組合物，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數5.0±0.2°、10.7±0.2°、11.6±0.2°及23.4±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式IX)。
  23. 一種用途，其係將2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形用於製造治療癌症之藥劑。
  24. 如請求項23之用途，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式I)。
  25. 一種用途，其係將2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之晶形之醫藥組合物用於製造治療癌症之藥劑。
  26. 如請求項25之用途，其中該晶形之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖(形式I)。
  27. 如請求項25之用途，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  28. 一種藉由包括以下步驟之製程形成之組合物，該組合物包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I： (a)將包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之組合物懸浮於溶劑中以形成漿液；(b)加熱該漿液直至該等固體溶解；(c)將步驟(b)中形成之該溶液用2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I之晶體引晶；(d)冷却該溶液直至沈澱物形成；及(e)過濾該沈澱物，其中形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
  29. 如請求項28之組合物，其中該組合物包含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之形式I，該形式實質上不含2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺之其他晶形。
  30. 如請求項28之組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於90%純。
  31. 如請求項28之組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於95%純。
  32. 如請求項28之組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於99%純。
  33. 一種醫藥組合物，其包含形式I之2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺及醫藥學上可接受之載劑，其中形式I之特徵為具有以2θ角之度數8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°及25.0±0.2°表示之峰值的X射線粉末繞射圖。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺 基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺實質上不含除形式I以外之晶形。
  35. 如請求項33之醫藥組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於90%純。
  36. 如請求項33之醫藥組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於95%純。
  37. 如請求項33之醫藥組合物，其中該2-((2-氯苯基)(苯基)胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)嘧啶-5-甲醯胺大於99%純。
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