ES2288802B1 - Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas. - Google Patents
Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas. Download PDFInfo
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Abstract
Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas, de fórmula general (I), o una de sus sales, en particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes. Estos compuestos son inhibidores de las enzimas histonas desacetilasas y son adecuados como agentes farmacológicamente activos en un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades asociados a las histonas desacetilasas. La invención describe asimismo un procedimiento de obtención de los citados compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Description
Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores
de las histonas desacetilasas.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas, a nuevas
composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a procedimientos
para su obtención. Estos compuestos son adecuados como agentes
farmacológicamente activos en un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades relacionadas con las histonas
desacetilasas.
El genoma humano se localiza dentro del núcleo
celular en la cromatina, que es un complejo macromolecular dinámico
formado por nucleosomas. Un único nucleosoma se compone de un
fragmento de ADN (146 pares de bases) enrollado alrededor de un
octámero de histona. Las histonas son pequeñas proteínas básicas
ricas en los aminoácidos lisina y arginina. Los cuatro tipos de
histonas nucleosómicas contienen dos dominios: el dominio
C-terminal, localizado dentro del nucleosoma y el
dominio N-terminal con residuos lisina extendidos
fuera del mismo. La acetilación de residuos de lisina en estas
secuencias N-terminales está mediada por las
enzimas denominadas histona acetiltransferasas (HAT). Los grupos
acetilo son eliminados de las
\varepsilon-N-acetil-lisinas
por la actividad de las histonas desacetilasas (HDAC). Las
actividades de las HAT y las HDAC se asocian a los genes diana a
través de complejos constituidos por factores de transcripción
específicos para ciertas secuencias y sus respectivos cofactores. El
balance entre las actividades opuestas de las HAT y las HDAC regula
el estado de acetilación de las histonas [Marks, P. A.; Richon, V.
M.; Rifkind, R. A. Histone deacetylase inhibitors: inducers of
differentiation or apoptosis of transformed cells. J. Natl. Cancer
Inst. 2000, 92, 1210-1216]. Este tipo de
modificaciones regulan en la célula procesos fundamentales clave en
respuesta a señales extracelulares [a) Marks, P. A.; Rifkind, R.
A.; Richon, V. M.; Breslow, R.; Miller, T.; Kelly, W. K. Histone
deacetylases and cancer: causes and therapies. Nature Reviews Cancer
2001, 1(3), 194-202; b) Workman, P. Scoring a
bull's-eye against cancer genome targets. Curr. Op.
Pharmacol. 2001, 1, 342-352].
En general, altos niveles de acetilación
(hiperacetilación) se asocian a un incremento de la actividad
transcripcional, mientras que bajos niveles de acetilación
(hipoacetilación) se asocian a la represión de la expresión
genética.
La familia de las HDAC en mamíferos incluye tres
subclases [Gray, S. G. Ekstrom, T. J. The human histone deacetylase
family. Exp. Cell Res. 2001, 262, 75-83]. La clase
I engloba las isoformas HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8. Dentro de la
clase II se encuentran las isoenzimas HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7,
HDAC9 y HDAC10. Por último, la clase III es homóloga a la proteína
de levadura sir2 e incluye las isoenzimas SIRT1-7
NAD+ dependientes y se conocen como sirtuinas. También ha sido
identificada HDAC11 como un nuevo miembro de la familia de las
HDAC, pero dada la poca similitud secuencial con el resto, no se
clasifica dentro de las clases anteriores. El gran número de
isoenzimas HDAC y de proteínas que interactúan, permite modular la
especificidad del sustrato e incluso modificar la selectividad
hacia dianas de tipo no histona.
Se conocen en el estado de la técnica
inhibidores de las enzimas histonas desacetilasas que pueden
reactivar la expresión genética e inhibir el crecimiento de las
células tumorales, por lo que se investiga su uso en el tratamiento
frente al cáncer.
Así, algunos inhibidores de las histonas
desacetilasas de primera generación se están estudiando en ensayos
clínicos en fase I y II [a) Minucci, S.; Pelicci, P. G. Histone
deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more)
treatments for cancer. Nature Reviews Cancer 2006, 6(1),
38-51; b) Johnstone, R. W.
Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the
treatment of cancer. Nature Reviews Drug Discovery 2002,
1(4), 287-299; c) Mai, A.; Massa, S.; Rotili,
D.; Cerbara, II.; Valente, S.; Pezzi, R.; Simeoni, S.; Ragno, R.
Histone deacetylation in epigenetics: An attractive target for
anticancer therapy. Medicinal Research Reviews 2005, 25(3),
261-309]. Debido a que los inhibidores más
recientemente descritos de las HDAC parecen superar muchos de los
aspectos más negativos de los inhibidores de primera generación en
uso clínico, se puede establecer el valor terapéutico derivado de la
inhibición de las HDAC en leucemias y otras enfermedades,
incluyendo tumores sólidos y dependientes de señales hormonales
alteradas [Krämer, O. H.; Göttlicher, M.; Heinzel, T. Histone
deacetylase as a therapeutic target. Trends Endocrinol. Metabol.
2001, 12, 294-300].
Aunque este tipo de inhibidores se desarrolló
inicialmente para el tratamiento del cáncer, se ha propuesto su uso
en otro tipo de enfermedades de tipo proliferativo, como es la
psoriasis [McLaughlin, F.; La Thangue, N. B. Histone deacetylase
inhibitors in psoriasis therapy. Current Drug Targets: Inflammation
& Allergy 2004, 3(2), 213-219].
También se ha descrito el uso de este tipo de
inhibidores en el tratamiento de enfermedades de tipo inflamatorio
[Blanchard, F.; Chipoy, C. Histone deacetylase inhibitors: new
drugs for the treatment of inflammatory diseases? Drug Discovery
Today 2005, 10(3), 197-204].
Recientemente se ha propuesto una terapia
combinada con los inhibidores de las histonas desacetilasas en el
tratamiento frente las HIV [Imai, K.; Okamoto, T. Transcriptional
Repression of Human Immunodeficiency Virus Type 1 by
AP-4. Journal of Biological Chemistry 2006,
281(18), 12495-12505].
Los inhibidores de las histonas desacetilasas
también son de utilidad para el tratamiento del la enfermedad
de
Alzheimer y la demencia [Beglopoulos, V.; Shen, J. Regulation of CRE-dependent transcription by presenilins: prospects for therapy of Alzheimer's disease. Trends in Pharmacological Sciences 2006, 27(1), 33-40].
Alzheimer y la demencia [Beglopoulos, V.; Shen, J. Regulation of CRE-dependent transcription by presenilins: prospects for therapy of Alzheimer's disease. Trends in Pharmacological Sciences 2006, 27(1), 33-40].
Por tanto sería deseable identificar nuevos
compuestos inhibidores de las enzimas histonas desacetilasas para
su utilización en el tratamiento o profilaxis de enfermedades en
las que la inhibición de dichas enzimas HDAC está implicada.
La presente invención se enfrenta con el
problema de proporcionar inhibidores de las histonas desacetilasas
alternativos a los existentes en el estado de la técnica. De manera
sorprendente se ha descubierto que los compuestos derivados del
ácido hidroxámico de fórmula general (I) presentados más adelante
presentan buena afinidad por las histonas desacetilasas provocando
su inhibición. Por tanto, estos compuestos son particularmente
adecuados como agentes farmacológicamente activos en un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades
sensibles a la inhibición de las enzimas histonas desacetilasas.
En un aspecto la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula general
donde
R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6 o un radical
2 y
R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO_{2}, una amina de fórmula general -NR_{1}R_{2}
donde R_{1} y R_{2}, iguales o distintos, pueden ser hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo, o bencilo, o un radical
-NHCOR_{3} donde R_{3} puede ser alquilo C1-C3,
fenilo o bencilo.
opcionalmente en forma de una de sus sales, en
particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de
sus solvatos correspondientes, con la condición de que cuando R es
hidrógeno R' es distinto de -(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó
6.
Los compuestos de fórmula general (I) presentan
afinidad por las enzimas histonas desacetilasas y son inhibidores
de las mismas. Son útiles en la elaboración de medicamentos que son
adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o
enfermedades sensibles a la inhibición de las histonas
desacetilasas.
Por tanto en otro aspecto adicional la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes.
Asimismo, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
sensibles a la inhibición de histonas desacetilasas en un mamífero,
incluido el hombre.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer,
enfermedades de tipo inflamatorio, psoriasis, enfermedad de
Alzheimer, demencia senil o la infección causada por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) en un mamífero, incluido el
hombre.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el empleo de un compuesto de fórmula general (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a la inhibición
de histonas desacetilasas. En un aspecto adicional la presente
invención proporciona el empleo de un compuesto de fórmula general
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus
solvatos correspondientes, en la elaboración de un medicamento para
el tratamiento y/o profilaxis de el cáncer, enfermedades de tipo
inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o
la infección causada por el virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV) en un mamífero, incluido el hombre.
En un último aspecto la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de
fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente.
En un aspecto la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula general
donde
R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6 o un radical
4 y
R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo (Ph), bencilo (Bn), F, Cl, Br, -OR1
donde R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo
o bencilo, -NO_{2}, una amina de fórmula general -NR_{1}R_{2}
donde R_{1} y R_{2}, iguales o distintos, pueden ser hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo, o bencilo, o un radical
-NHCOR_{3} donde R_{3} puede ser alquilo C1-C3,
fenilo o bencilo,
opcionalmente en forma de una de sus sales, en
particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de
sus solvatos correspondientes, con la condición de que cuando R es
hidrógeno R' es distinto de -(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó
6.
Por tanto, comprendido dentro de este primer
aspecto de la invención se incluyen las sales de los compuestos de
fórmula general (I), en particular las sales farmacéuticamente
aceptables y los solvatos de los compuestos de fórmula general (I)
y de las sales de los mismos, en particular de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula general (I), en
adelante compuestos de la invención, presentan afinidad por las
enzimas histonas desacetilasas y son inhibidores de las mismas. Son
útiles por tanto en la elaboración de medicamentos adecuados para el
tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades sensibles a
la inhibición de histonas desacetilasas. En el contexto de la
presente invención, trastornos o enfermedades sensibles a la
inhibición de histonas desacetilasas se refieren a aquellos
trastornos o enfermedades en los que la inhibición de las histonas
desacetilasas previene la aparición de dicho trastorno o enfermedad
o bien consigue que un mamífero, incluido el hombre, recupere o
mejore su estado de salud, desde un estado patológico. Entre dichos
trastornos o enfermedades pueden citarse entre otros, enfermedades
de tipo proliferativo como el cáncer, en particular la leucemia,
tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas y la
psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, la infección causada
por HIV, la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil.
En una realización particular de los compuestos
de la invención, R representa alquilo C1-C3,
fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1 representa hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, -NO2, una amina de
fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o distintos pueden ser
hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo, o bencilo, o un
radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo C1-C3,
fenilo o bencilo, y R' representa un grupo
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6.
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, R representa alquilo C1-C3, F, Cl,
Br, -OR1 donde R1 es alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, NR1R2 donde R1 es hidrógeno y R2 representa un grupo
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOR3 donde R3
es alquilo C1-C3, fenilo o bencilo y R' representa
un radical -(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6.
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, R representa un metilo, etilo F, Cl, Br,
-OCH_{3}, -OPh, -OBn, -NO2, -NHR2 donde R2 representa un grupo
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOCH_{3},
NHCOPh y R' representa un radical -(CH_{2})_{n}- donde n
es 5 ó 6.
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, R representa un metilo, etilo o -NO2 y R'
representa un radical -(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó
6.
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, donde R' representa un grupo
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6, R se encuentra en la
posición 5 de la ftalimida
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, una amina de fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo, o un radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, y R representa un grupo
6 .
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, F, Cl, Br, -OR1 donde R1 es alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, -NO2, NR1R2 donde R1 es
hidrógeno y R2 representa un grupo alquilo C1-C3,
fenilo o bencilo, o -NHCOR3 donde R3 es alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo y R' representa un grupo
7 .
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, R representa, hidrógeno, metilo, etilo F, Cl, Br,
-OCH_{3}, -OPh, -OBn, -NO2, -NHR2 donde R2 representa un grupo
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOCH_{3},
-NHCOPh y R' un radical 8 .
En otra realización particular de los compuestos
de la invención, donde R' representa un radical 9 el
sustituyente R, distinto de hidrógeno, se encuentra en la posición
5 de la ftalimida
En otra realización particular de los compuestos
de la invención se seleccionan del grupo siguiente:
- [1]
- 6-(5-metil-1,3-dioxoisoindol-2-il)-N-hidroxihexanamida (MTC-141)
- [2]
- 6-(5-nitro-1,3-dioxoisoindol-2-il)-N-hidroxihexanamida (MTC-127)
- [3]
- 4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metil]-N-hidroxibenzamida (MTC-126)
En otra realización particular de los compuestos
de la invención el sustituyente R distinto de H, se encuentra en
posición 4 de la ftalimida donde R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6 o un radical
11 y dicho sustituyente se selecciona de entre Cl,
Br, F, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, -OR1 donde R1
es hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, -NO2,
-NR1R2 donde R1 y R2 iguales o distintos se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, -NHCOR3 donde R3 es
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo.
En otro aspecto adicional la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más
compuestos de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes. Adicionalmente la composición farmacéutica de la
presente invención comprende uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para su administración, tales como
agentes de relleno, disolventes, diluyentes, agentes colorantes,
agentes de recubrimiento, aglutinantes. La elección de los
excipientes convencionales así como la cantidad de los mismos
dependen de la vía de administración pretendida y pueden ser
determinados fácilmente por el experto en la materia. La composición
farmacéutica puede administrarse entre otras vías por vía rectal,
parenteral, oral, bucal, tópica, o inhalatoria. Las composiciones
farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen,
por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o multiparticulados como
pellets o gránulos, soluciones, suspensiones o líquidos adecuados,
preparaciones secas reconstituibles, y también preparaciones para
pulverización. Asimismo, dichas composiciones pueden ser de
liberación retardada generalmente conocidos en el estado de la
técnica o comprender un recubrimiento entérico.
Asimismo, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
sensibles a la inhibición de las histonas desacetilasas en un
mamífero, incluido el hombre.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes, para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en
particular la leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales
hormonales alteradas y la psoriasis, enfermedades de tipo
inflamatorio, la infección causada por HIV, la enfermedad de
Alzheimer y la demencia senil, en un mamífero incluido el
hombre.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el empleo de un compuesto de fórmula general (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a la inhibición
de las histonas desacetilasas. En un aspecto adicional la presente
invención proporciona el empleo de un compuesto de fórmula general
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus
solvatos correspondientes, en la elaboración de un medicamento para
el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en particular la leucemia,
tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas y la
psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, la infección causada
por HIV, la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil, en un
mamífero, incluido el hombre.
En un último aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento, que se representa en el siguiente
Esquema 1, para la preparación de un compuesto de fórmula general
(I)
donde
R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6; y
R representa un alquilo C1-C3,
fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1 representa hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, -NO_{2}, una
amina de fórmula -NR_{1}R_{2} donde R_{1} y R_{2} iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo, o un radical -NHCOR_{3} donde R_{3} puede
ser alquilo C1-C3, fenilo o bencilo.
Esquema
1
Dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa
A
Comprende hacer reaccionar un derivado de
ftalimida, donde R representa un alquilo C1-C3,
fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1 representa hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, -NO_{2}, una
amina de fórmula -NR_{1}R_{2} donde R_{1} y R_{2} iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo, o un radical -NHCOR_{3} donde R_{3} puede
ser alquilo C1-C3, fenilo o bencilo,
con un compuesto de fórmula
donde
n es 5 ó 6;
X representa un grupo saliente, como por
ejemplo, Br, Cl, -OSO_{2}CH_{3} o un
-OSO_{2}Ph(pCH_{3}); y
Alk representa un grupo alquilo como por ejemplo
un etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector
de una función ácida;
en presencia de una base inorgánica y en un
disolvente inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Comprende la hidrólisis del éster derivado
obtenido en la etapa A de fórmula:
o alternativamente, la eliminación
del grupo protector de la función ácida, para obtener el
correspondiente derivado de ácido carboxílico de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Comprende poner en contacto una resina de Wang
funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol
(HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido
carboxílico obtenido en la etapa B para obtener el correspondiente
derivado de ácido hidroxámico unido a la resina de Wang de
fórmula:
y
Etapa
D
Comprende la liberación del derivado de ácido
hidroxámico unido a la resina de Wang obtenido en la etapa C para
obtener un compuesto de fórmula general (I)
donde R y R' tienen el significado
anteriormente
definido.
La invención también se refiere a otro
procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 2, para la
preparación de un compuesto de fórmula general (I)
donde
R' es un radical 20 y
R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO_{2}, una amina de fórmula -NR_{1}R_{2} donde
R_{1} y R_{2} iguales o distintos pueden ser hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, o bencilo o un radical -NHCOR_{3}
donde R_{3} puede ser alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
\newpage
Etapa
A
Comprende hacer reaccionar un derivado de
ftalimida, donde R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO_{2}, una amina de fórmula -NR_{1}R_{2} donde
R_{1} y R_{2} iguales o distintos pueden ser hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, o bencilo, o un radical
-NHCOR_{3} donde R_{3} puede ser alquilo C1-C3, fenilo o bencilo,
-NHCOR_{3} donde R_{3} puede ser alquilo C1-C3, fenilo o bencilo,
con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X representa un grupo saliente, como por
ejemplo, Br, Cl, -OSO_{2}CH_{3} o un
-OSO_{2}Ph(pCH_{3}); y
Alk representa un grupo alquilo como por
ejemplo, etilo, metilo o t-butilo, o un grupo
protector de una función ácida;
en presencia de una base inorgánica y en un
disolvente inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Comprende la hidrólisis del éster derivado
obtenido en la etapa A de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente, la eliminación
del grupo protector de la función ácida para obtener el
correspondiente derivado de ácido carboxílico de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
C
Comprende poner en contacto una resina de Wang
funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol
(HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido
carboxílico obtenido en la etapa B para obtener el correspondiente
derivado de ácido hidroxámico unido a la resina de Wang de
fórmula:
y
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Comprende la liberación del derivado de ácido
hidroxámico unido a la resina de Wang obtenido en la etapa C para
obtener un compuesto de fórmula general (I)
donde R y R' tienen el significado
anteriormente
definido.
En ambos procedimientos definidos anteriormente
para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de la
invención, las condiciones de reacción de las Etapas A, B, C y D
son comunes.
Los compuestos de partida para la etapa A:
donde X y Alk tienen los
significados mencionados anteriormente son comerciales o pueden
prepararse fácilmente por un experto en la materia mediante
procedimientos
convencionales.
La ftalimida y los derivados R sustituidos en 4
ó 5 de partida, donde R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6 o un radical
28 pueden obtenerse como se describe a continuación.
Algunos derivados sustituidos en 4 o 5 de la ftalimida, o la
ftalimida son comerciales, como se indica más abajo, otros derivados
4 ó 5 sustituidos se pueden preparar fácilmente por un experto en
la materia según procedimientos conocidos en el estado de la técnica
y la síntesis de determinados derivados de ftalimidas se realiza de
acuerdo con las referencias señaladas a continuación.
En el caso particular de las ftalimidas
sustituidas en posición 5, la síntesis de las mismas se lleva a
cabo mediante los procedimientos que se describen a
continuación.
La ftalimida 5 sustituida con R = Cl es
comercial (Nantong ChangChem, People's Republic of China). La
ftalimida 5 sustituida con R = Br es comercial asimismo (TCI EUROPE
N.V., Bélgica). La ftalimida 5 sustituida con R = F se prepara según
se describe en Watson, Timothy J.; Ayers, Timothy A.; Shah, Nik;
Wenstrup, David; Webster, Mark; Freund, David; Horgan, Stephen;
Carey, James P. Process Improvements for the Preparation of Kilo
Quantities of a Series of Isoindoline Compounds. Organic Process
Research & Development (2003), 7(4),
521-532.
La ftalimida 5 sustituida con R = CH3 es
comercial (Sigma-Aldrich). La ftalimida 5
sustituida con R = Et es comercial (Chemstep). La preparación de la
ftalimida 5 sustituida con R = Pr se describe en US 4427441. La
ftalimida 5 sustituida con R= Ph es comercial (Aurora Fine
Chemicals). La ftalimida 5 sustituida con R = Bn se prepara a
partir del anhídrido con R = Bn en posición 5, que se describe en
Gould, Ken J.; Hacker, Nigel P.; McOmie, John F. W.; Perry, David
H. Benzocyclobutenes. Part 4. Synthesis of
benzocyclobutene-1,2-diones by
pyrolytic methods. Journal of the Chemical Society, Perkin
Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry
(1972-1999) (1980), (8), 1834-40, y
siguiendo la metodología descrita en Peng, Yanqing; Song, Gonghua;
Qian, Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under
microwave irradiation. Synthetic Communications (2001),
31(12), 1927-1931.
La ftalimida 5 sustituida con R = OH o con R =
OBn se preparan según se describe en Gnerre, Carmela; Catto, Marco;
Leonetti, Francesco; Weber, Peter; Carrupt,
Pierre-Alain; Altomare, Cosimo; Carotti, Angelo;
Testa, Bernard. Inhibition of Monoamine Oxidases by Functionalized
Coumarin Derivatives: Biological Activities, QSARs, and
3D-QSARs. Journal of Medicinal Chemistry (2000),
43(25), 4747-4758. La ftalimida 5 sustituida
con R = OPh es comercial (Aurora Fine Chemicals). La ftalimida 5
sustituida con R = OMe se obtiene según se describe en Yoon, Ung
Chan; Kim, Dong Uk; Lee, Chan Woo; Choi, Young Sun; Lee,
Yean-Jang; Ammon, Herman L.; Mariano, Patrick S.
Novel and Efficient Azomethine Ylide Forming Photoreactions of
N-(Silylmethyl)phthalimides and Related Acid and Alcohol
Derivatives. Journal of the American Chemical Society (1995),
117(10), 2698-710; la ftalimida 5 sustituida
con R = OEt se obtiene según se describe en US 4207112; y la
ftalimida 5 sustituida con R = OPr según se describe en Brown, Frank
K.; Brown, Peter J.; Bickett, D. Mark; Chambers, C. Lynn; Davies,
H. Geoff; Deaton, David N.; Drewry, David; Foley, Michael; McElroy,
Andrew B.; et al. Matrix Metalloproteinase Inhibitors
Containing a [(Carboxyalkyl)amino]zinc Ligand:
Modification of the P1 and P2' Residues. Journal of Medicinal
Chemistry (1994), 37(5), 674-88.
La ftalimida con R = NO2 en posición 5 es
comercial (Sigma-Aldrich), y la ftalimida con R =
NH2 en posición 5 es asimismo comercial (Acros Organics).
Las ftalimidas 5 sustituidas con R = -NR1R2 se
preparan en general siguiendo los procedimientos descritos en [a)
Lee, D.; Hartwig, J. F. Zinc trimethylsilylamide as a mild ammonia
equivalent and base for the amination of aryl halides and triflates.
Organic Letters 2005, 7(6), 1169-1172; b)
Gajare, A. S.; Toyota, K.; Yoshifuji, M.; Ozawa, F. Solvent free
amination reactions of aryl bromides at room temperature catalyzed
by a (\pi-allyl)palladium complex bearing a
diphosphinidenecyclobutene ligand. Journal of Organic Chemistry
2004, 69(19), 6504-6506; o c) Rao, H; Fu, H.;
Jiang, Y.; Zhao, Y. Copper-Catalyzed Arylation of
Amines Using Diphenyl
Pyrrolidine-2-phosphonate as the New
Ligand. Journal of Organic Chemistry 2005, 70(20),
8107-8109.] para cuya preparación se parte de la
ftalimida 5 sustituida con R = Br y se somete a las condiciones de
reacción descritas en las referencias anteriores en presencia de
R1R2NH donde R1 y R2 tienen los valores anteriormente
mencionados.
La ftalimida de partida donde R en posición 5 es
-NHCOR3, y R3 representa alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo pueden preparase a partir de la ftalimida -NH2 sustituida en
posición 5, antes de llevar a cabo la etapa A del procedimiento de
la invención, por reacción con el correspondiente derivado de
cloruro de ácido Cl-CO-R3 de manera
convencional. Algunas de estas ftalimidas son en particular asimismo
comerciales.
En el caso particular de las ftalimidas
sustituidas en posición 4 la síntesis de los siguientes derivados
se lleva a cabo mediante los procedimientos que se describen a
continuación.
La ftalimida de partida donde R es Cl puede
prepararse según se describe en Clark, Robin D.; Berger, Jacob;
Garg, Pushkal; Weinhardt, Klaus K.; Spedding, Michael; Kilpatrick,
Andrew T.; Brown, Christine M.; MacKinnon, Alison C. Affinity of
2-(tetrahydroisoquinolin-2-ylmethyl)-
and
2-(isoindolin-2-ylmethyl)imidazolines
for \alpha-adrenoceptors. Differential affinity of
imidazolines for the [3H]idazoxan-labeled
\alpha 2-adrenoceptor vs the
[3H]yohimbine-labeled site. Journal of
Medicinal Chemistry (1990), 33(2), 596-600.
Alternativamente puede prepararse a partir del anhídrido comercial
sustituido con Cl en posición 4 (Acros Organics) que se trata según
las condiciones descritas en Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian,
Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under microwave
irradiation. Synthetic Communications (2001), 31(12),
1927-1931.
La ftalimida de partida donde R es Br puede
prepararse según se describe en Rabjohn, Norman; Drumm, M. F.;
Elliott, R. L. Some reactions of
N-acetylphthalimides. Journal of the American
Chemical Society (1956), 78 1631-4.
Alternativamente se prepara a partir del anhídrido sustituido con Br
en posición 4 comercial (DSL Chemicals, Shanghai) que se trata en
las condiciones descritas en Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian,
Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under microwave
irradiation. Synthetic Communications (2001), 31(12),
1927-1931.
La ftalimida de partida donde R es F puede
prepararse según se describe en DE 3320089. De forma alternativa,
se prepara a partir del correspondiente anhídrido comercial
sustituido en posición 4 con flúor (Sigma-Aldrich)
que se trata en las condiciones descritas en Peng, Yanqing; Song,
Gonghua; Qian, Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides
under microwave irradiation. Synthetic Communications (2001),
31(12), 1927-1931.
La ftalimida de partida donde R es metilo es
comercial (Aurora Fine Chemicals). La ftalimida de partida donde R
es etilo puede prepararse a partir del anhídrido (comercialmente
disponible) según se describe en Woods, G. F.; Bolgiano, N. C.;
Duggan, D. E. The chemistry of 1,3,5-hexatriene.
Journal of the American Chemical Society (1955), 77,
1800-3. Alternativamente se prepara a partir del
anhídrido con R=Et en posición 4 que se trata en las condiciones
descritas en la siguiente referencia Peng, Yanqing; Song, Gonghua;
Qian, Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under
microwave irradiation. Synthetic Communications (2001),
31(12), 1927-1931. La ftalimida de partida
donde R es propilo puede prepararse a partir del anhídrido con R =
Pr en posición 4 descrito en Fleischhacker, Herman; Woods, G.
Forrest. Methyl-1,3,5-hexatrienes.
Journal of the American Chemical Society (1956), 78,
3436-9, el cual se trata según las condiciones
descritas en (Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian, Xuhong. Imidation
of cyclic carboxylic anhydrides under microwave irradiation.
Synthetic Communications (2001), 31(12),
1927-1931.). La ftalimida de partida donde R es Ph
puede prepararse a partir del anhídrido con R = Ph en posición 4
descrito en [a) Atkinson, C. M.; Sharpe, C. J. Synthesis of some
phenylcinnolines, -phthalazines, and - quinoxalines. Journal of the
Chemical Society (1959), 2858-64; b) Bestmann, H.
J.; Kloeters, W. The reaction of hexaphenylcarbodiphosphorane with
cyclic aromatic carboxylic acid anhydrides. Tetrahedron Letters
(1978), (36), 3343-4], que se trata en las
condiciones descritas en Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian, Xuhong.
Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under microwave
irradiation. Synthetic Communications (2001), 31(12),
1927-1931. La ftalimida de partida donde R es Bn se
prepara a partir del anhídrido con R = Bn, descrito en
Mavoungou-Gomes, Louis.
Naphtho[2,3-b]furans. Comptes Rendus
des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques
(1970), 270(8), 750-3, que se trata en las
condiciones descritas en la siguiente referencia para obtener la
ftalimida con R = Bn (Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian, Xuhong.
Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under microwave
irradiation. Synthetic Communications (2001), 31(12),
1927-1931.).
La ftalimida de partida donde R es -OH puede
prepararse según se describe en la referencia Muller, George W.;
Corral, Laura G.; Shire, Mary G.; Wang, Hua; Moreira, Andre;
Kaplan, Gilla; Stirling, David I. Structural Modifications of
Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor
Inhibitory Activity. Journal of Medicinal Chemistry (1996),
39(17), 3238-3240. La ftalimida de partida
donde R es -OBn se prepara a partir del anhídrido con R = OBn,
descrito en la referencia Nagasaka, Tatsuo; Koseki, Yuji.
Stereoselective Synthesis of Tilivalline. Journal of Organic
Chemistry (1998), 63(20), 6797-6801, que se
trata en las condiciones descritas en la siguiente referencia para
obtener la ftalimida con R = OBn (Peng, Yanqing; Song, Gonghua;
Qian, Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under
microwave irradiation. Synthetic Communications (2001),
31(12), 1927-1931.). La ftalimida de partida
donde R es -OPh puede prepararse a partir del anhídrido con R =
OPh, descrito en la referencia Williams, F. J.; Relles, H. M.;
Donahue, P. E.; Manello, J. S. A direct synthesis of
phenoxy-substituted phthalic anhydrides by aromatic
nucleophilic displacement. Journal of Organic Chemistry (1977),
42(21), 3425-31, que se trata en las
condiciones descritas en la siguiente referencia para obtener la
ftalimida con R = Ph (Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian, Xuhong.
Imidation of cyclic carboxylic anhydrides under microwave
irradiation. Synthetic Communications (2001), 31(12),
1927-1931.). La ftalimida de partida donde R es
-OMe puede prepararse según se describe en las referencias [a)
Watanabe, Tokuhiro; Hamaguchi, Fumiko; Ohki, Sadao. Reduction of
cyclic imides. III. Reduction of 3- and
4-substituted phthalimides with sodium borohydride.
Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(2),
530-8; b) Bentley, W. H.; Robinson, R.; Weizmann,
C. 3-Hydroxyphthalic and
3-Methoxyphthalic Acids and Their Derivatives.
Journal of the Chemical Society, Transactions (1907), 91
104-12.] La ftalimida de partida donde R es -OEt
puede prepararse a partir del anhídrido con R = OEt, descrito en la
referencia Breau, Livain; Kayser, Margaret M. On the
regioselectivity of the condensation of stabilized phosphorus ylides
with 3-substituted phthalic anhydrides. Canadian
Journal of Chemistry (1989), 67(4), 569-73,
que se trata en las condiciones descritas en la siguiente referencia
para obtener la ftalimida con R = OEt (Peng, Yanqing; Song,
Gonghua; Qian, Xuhong. Imidation of cyclic carboxylic anhydrides
under microwave irradiation. Synthetic Communications (2001),
31(12), 1927-1931). La ftalimida de partida
donde Res - OPr puede prepararse a partir del anhídrido con R =
OPr, descrito en la referencia Da Settimo, Antonio; Primofiore,
Giampaolo; Ferrarini, Pier Luigi; Livi, Oreste; Tellini, Natale;
Bianchini, Pietro. Synthesis and local anesthetic activity of some
N-\beta-diethylaminoethylphthalimides.
European Journal of Medicinal Chemistry (1981), 16(1),
59-64, que se trata en las condiciones descritas en
la siguiente referencia para obtener la ftalimida con R = OPr
(Peng, Yanqing; Song, Gonghua; Qian, Xuhong. Imidation of cyclic
carboxylic anhydrides under microwave irradiation. Synthetic
Communications (2001), 31(12),
1927-1931).
Las ftalimidas de partida donde R es NO2 ó R es
-NH2 son comercialmente asequibles
(Sigma-Aldrich).
Las ftalimidas de partida donde R es -NR1R2
pueden prepararse según se describe a continuación. Se parte de la
ftalimida sustituida en posición 4 con Br y se somete a las
condiciones de reacción descritas en las referencias siguientes en
presencia de una amina de fórmula R1 R2NH deseada donde R1 y R2
tienen los significados anteriormente descritos (Lee, D.; Hartwig,
J. F. Zinc trimethylsilylamide as a mild ammonia equivalent and
base for the amination of aryl halides and triflates. Organic
Letters 2005, 7(6), 1169-1172); (Gajare, A.
S.; Toyota, K.; Yoshifuji, M.; Ozawa, F. Solvent free amination
reactions of aryl bromides at room temperature catalyzed by a
(\pi-allyl)palladium complex bearing a
diphosphinidenecyclobutene ligand. Journal of Organic Chemistry
2004, 69(19), 6504-6506.); (Rao, H; Fu, H.;
Jiang, Y.; Zhao, Y. Copper-Catalyzed Arylation of
Amines Using Diphenyl
Pyrrolidine-2-phosphonate as the New
Ligand. Journal of Organic Chemistry 2005, 70(20),
8107-8109.).
La ftalimida de partida donde R es -NHCOR_{3},
y R3 representa alquilo C1-C3, fenilo o bencilo
pueden preparase a partir de la ftalimida -NH2 sustituida en
posición 4, antes de llevar a cabo la etapa A, por reacción con el
correspondiente derivado de cloruro de ácido
Cl-CO-R3 de forma convencional.
\newpage
Con respecto a los compuestos de partida de
fórmulas generales:
Alk, como se mencionó anteriormente, puede ser
un grupo protector de la función ácida. Dicho grupo protector puede
ser cualquier grupo protector convencional conocido para un experto
en la materia como por ejemplo un grupo protector alilo para formar
esteres de alilo. Su desprotección se puede llevar a cabo, mediante
métodos convencionales, por ejemplo, en presencia de paladio (0),
trifenilfosfina y fenilsilano. Dependiendo de su naturaleza las
condiciones para su desprotección en la etapa B del procedimiento
también son conocidas para un experto en la materia.
La etapa A de los procedimientos anteriormente
descritos se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica y en
un disolvente inerte. En una realización particular dicha base
inorgánica, es un carbonato, como por ejemplo carbonato potásico.
En una realización particular dicho disolvente inerte es
dimetilformamida (DMF). La reacción entre los productos de partida
se lleva a cabo por calentamiento de la mezcla de reacción a una
temperatura adecuada en función del disolvente, típicamente en
torno a 120ºC y durante un tiempo que puede ser variable
dependiendo de los productos de partida, y condiciones de reacción,
típicamente es de 24 h. El producto intermedio de reacción obtenido
en la etapa A puede precipitarse por adición de
agua-hielo, se filtra, y se obtiene en forma de un
sólido que puede secarse a vacío. Alternativamente los productos
intermedios de reacción obtenidos en la etapa A que no precipitan
en las condiciones anteriores se pueden extraer con un disolvente
orgánico adecuado, como por ejemplo acetato de etilo. La fase
orgánica se seca, se filtra y se concentra en el rotavapor. El
producto obtenido puede opcionalmente purificarse mediante
cromatografía flash utilizando mezclas de disolventes adecuados
como por ejemplo acetato de etilo/hexano.
En la etapa B se lleva a cabo la hidrólisis del
producto obtenido en la etapa A. En el caso de que dicho derivado
sea un éster derivado, la hidrólisis del mismo se lleva a cabo
típicamente en presencia de un ácido por calentamiento. En una
realización particular se utiliza ácido clorhídrico concentrado. El
producto intermedio obtenido se precipita por adición de agua, se
filtra y opcionalmente se purifica mediante cromatografía flash
utilizando mezclas de disolventes adecuados como por ejemplo
diclorometano/metanol.
En la etapa C la resina de Wang funcionalizada
con hidroxilamina es un producto comercial. Se acondiciona con un
disolvente inerte polar aprótico, típicamente diclorometano. A
continuación se filtra, y se lava con un disolvente inerte
típicamente dimetilformamida. Se adiciona HOAt, DIPCDI y el derivado
de ácido carboxílico obtenido en la etapa B en un disolvente
adecuado, en particular DMF. Finalizada la reacción entre el
derivado de ácido carboxílico y la resina funcionalizada, ésta se
filtra, se lava típicamente con DMF y se acondiciona con
diclorometano.
En la etapa D el derivado de ácido hidroxámico
unido a la resina se libera por adición de un ácido en un
disolvente. En una realización particular se utiliza TFA en DCM. El
derivado resultante de fórmula general (I) se puede purificar y/o
aislar conforme a procedimientos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica. En una realización particular se lleva a
cabo mediante cromatografía flash y se caracteriza por RMN
(Resonancia Magnética Nuclear) y EM (espectrometría de masas).
Durante una o más etapas de los procedimientos
de síntesis descritos antes y representados en los Esquemas 1 y 2,
o en la preparación de las ftalimidas de partida puede ser
necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en
algunas de las moléculas empleadas. Esto se puede realizar por medio
de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la
bibliografía [a) T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3ª edición,
1999; b) Philip J. Kocienski, Protecting Groups,
Thieme, 3ª edición, 2004]. Los grupos protectores se pueden
eliminar en una etapa posterior adecuada por procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. Las respectivas
descripciones bibliográficas se incorporan en la presente memoria
como referencia y forman parte de la descripción. En una realización
particular cuando la ftalimida de partida de la etapa A está -NH2
sustituida en posición 4 o 5, dicho grupo puede por ejemplo
protegerse con el grupo protector Fmoc
(9-fluorenilmetoxicarbonilo) según se describe en la
bibliografía. La desprotección se realiza de manera convencional
según condiciones descritas en bibliografía, antes de llevar a cabo
la etapa D de liberación del compuesto de la resina Wang.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, que comprenden la reacción con una base para formar la
correspondiente sal de adición, por ejemplo, las sales amónicas,
alcalinas, o alcalino-térreas, en particular de
litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o una sal con una base
orgánica tal como benzatina,
N-metil-D-glucamina,
o con aminoácidos como lisina o arginina.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos y alcoholatos de los derivados de fórmula
general (I) o de sus sales fisiológicamente aceptables
correspondientes se pueden preparar por procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La síntesis comprendió las siguientes
etapas:
Se partió de
5-metil-ftalimida (300 mg, 1.86
mmol) y K_{2}CO_{3} (257.39 mg, 1.86 mmol), en 2 mL de DMF.
Sobre esta solución se adicionó 6-bromohexanoato de
etilo (0.33 mL, 1.86 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 120ºC
durante 24 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, se diluye con
agua y se realizó una extracción con acetato de etilo (3x5 mL), la
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró en
el rotavapor. Se obtuvo un líquido amarillo (564 mg, rendimiento
cuantitativo).
^{1}H-RMN
(C_{3}D_{6}O): \delta 7.70 (d, 1 H, H_{arom}, J = 7.8
Hz); 7.61 (d, 2H, H_{arom}, J = 8.4 Hz); 4.03 (c, 2H,
O-CH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 3.61
(t, 2H, N-CH_{2}, J = 7.1 Hz); 2.50
(s, 3H, Ar-CH_{3}); 2.26 (t, 2H,
CH_{2}-CO, J = 7.4 Hz); 1.70 - 1.57
(m, 4H, CH_{2}); 1.40 - 1.32 (m, 2H, CH_{2}); 1.16
(t, 3H, O-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2
Hz).
^{13}C-RMN
(C_{3}D_{6}O): 172.7 (COOEt); 168.1 (CO); 168.0
(CO); 145.4 (C_{arom}); 134.5 (CH_{arom}); 132.8
(C_{arom}); 129.8 (C_{arom}); 123.4 (CH_{arom}); 122.8
(CH_{arom}); 59.6 (O-CH_{2}CH_{3}); 37.4
(N-CH_{2}); 33.6 (CH_{2}-CO); 28.1
(CH_{2}); 26.1 (CH_{2}); 24.4 (CH_{2});
21.0 (Ar-CH_{3}); 13.7
(O-CH_{2}CH_{3}).
HR LSIMS: Calculado para
C_{17}H_{21}NO_{4}Na (M+Na)^{+} 326.1368; encontrado
326.1371 (desviación -0.9 ppm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se partió de del compuesto obtenido en la etapa
anterior
6-(5-metil-1,3-dioxo-isoindol-2-il)hexanoato
de etilo (500 mg, 1.85 mmol) y 4.5 mL de HCl concentrado; la mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. El producto de
reacción obtenido se precipitó tras la adición de agua y se filtró.
Se purificó mediante cromatografía flash utilizando como eluyente
diclorometano/metanol. Se obtuvo un sólido blanco (371 mg) con un
p.f. = 110-112ºC (rendimiento 73%).
^{1}H-RMN
(C_{3}D_{6}O): \delta 10.40 (sa, 1H, COOH); 7.70 (d, 1
H, H_{arom}, J = 7.7 Hz); 7.61 (d, 1H, H_{arom}, J
= 8.4 Hz); 3.61 (t, 2H, N-CH_{2}, J
= 7.2 Hz); 2.50 (s, 3H, CH_{3}); 2.28 (t, 2H,
CH_{2}-CO, J = 7.4 Hz); 1.71 - 1.57
(m, 4H, CH_{2}); 1.42-1.31 (m, 2H,
CH_{2}).
^{13}C-RMN
(C_{3}D_{6}O): 174.5 (COOH); 168.9 (CO); 168.8
(CO); 146.2 (C_{arom}); 135.3 (CH_{arom}); 133.5
(C_{arom}); 130.6 (C_{arom}); 124.1 (CH_{arom}); 123.6
(CH_{arom}); 38.2 (N-CH_{2}); 34.0
(CH_{2}-CO); 29.0 (CH_{2}); 27.0
(CH_{2}); 25.2 (CH_{2}); 21.7
(CH_{3}).
HR LSIMS: Calculado para
C_{15}H_{17}NO_{4}Na (M+Na)^{+} 298.1055; encontrado
298.1057 (desviación -0.5 ppm).
\vskip1.000000\baselineskip
Una resina de Wang funcionalizada con
hidroxilamina (0.2 mmol) se acondicionó en diclorometano (DCM)
durante 6 h. A continuación se lavó con dimetilformamida (DMF, 2x4
mL) y se adicionó una solución de hidroxiazabenzotriazol (HOAt, 0.8
mmol), diisopropilcarbodiimida (DIPCDI, 0.8 mmol) y ácido
6-(5-metil-1,3-dioxoisoindol-2-il)
hexanoico (238 mg, 0.8 mmol) en DMF. Transcurridas 24 h. de
reacción, la resina se lavó con DMF (3x4 mL), y se acondicionó con
DCM (3x4 mL). El derivado de ácido hidroxámico unido a la resina se
liberó de la resina mediante la adición de 10 mL de una solución de
ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Por
último, la resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se
concentraron en el rotavapor. El producto final se purificó por
cromatografía flash usando como eluyente DCM:MeOH (10:0.3). Se
obtuvo un sólido blanco (20 mg, rendimiento = 39%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10.28 (s, 1H, NHOH);
8.62 (s, 2H, OH); 7.73-7.59 (m, 3H, H_{arom});
3.50 (t, 2H, N-CH_{2}, J = 7.3 Hz);
2.45 (s, 3H, CH_{3}); 1.89 (t, 2H,
CH_{2}-CO, J = 7.4 Hz); 1.58 - 1.42
(m, 4H, CH_{2}); 1.24 - 1.14 (m, 2H, CH_{2}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 168.8 (CONHOH); 167.9
(CO); 167.8 (CO); 145.2 (C_{arom}); 134.5
(CH_{arom}); 131.8 (C_{arom}); 128.8 (C_{arom}); 123.3
(CH_{arom}); 122.8 (CH_{arom}); 37.1
(N-CH_{2}); 31.9 (CH_{2}-CO); 27.6
(CH_{2}); 25.7 (CH_{2}); 24.5 (CH_{2});
21.2 (CH_{3}).
HR LSIMS: Calculado para
C_{15}H_{18}N_{2}O_{4}Na (M+Na)^{+} 313.1164;
encontrado 313.1160 (desviación 1.4 ppm).
La síntesis comprendió las siguientes
etapas:
Se partió de
5-nitro-ftalimida (300 mg, 1.56
mmol) y K_{2}CO_{3} (216 mg, 1.56 mmol), en 2 mL de DMF. Sobre
esta solución se adicionó 6-bromohexanoato de etilo
(0.28 mL, 1.56 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC
durante 24 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, se realizó una
extracción con acetato de etilo (3x5 mL), la fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró en el rotavapor. El
producto obtenido se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin
una mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se partió de
6-(5-nitro-1,3-dioxo-isoindol-2-il)
hexanoato de etilo (500 mg, 1.5 mmol) y 4.5 mL de HCl concentrado y
la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El producto obtenido
se utilizó en la siguiente reacción sin una mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
La resina de Wang funcionalizada con
hidroxilamina (0.2 mmol) (Novabiochem) se acondicionó en DCM
durante 6 h. La resina se filtró, se lavó a continuación con DMF
(2x4 mL), y se adicionó una solución de hidroxiazabenzotriazol
(HOAt, 0.8 mmol), diisopropilcarbodiimida (DIPCDI, 0.8 mmol) y el
ácido
6-(5-nitro-1,3-dioxo-
isoindol-2-il) hexanoico (245 mg,
0.8 mmol) en DMF. Transcurridas 24 h. de reacción, la resina se
filtró, se lavó con DMF (3x4 mL), y se acondicionó con DCM (3x4
mL). El derivado de ácido hidroxámico unido a la resina se liberó
por adición de 10 mL de una solución de ácido trifluoroacético
(TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Transcurrido ese tiempo, la
resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se concentraron en el
rotavapor. El producto final se recristalizó de una mezcla de
DCM/hexano. Se obtuvo un sólido blanco con un p.f. =
130-132ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10.28 (s, 1H, NHOH);
8.60 (s, 1H, OH); 8.59 (dd, 2H, H_{arom}, J = 1.9 Hz,
J = 8.1 Hz); 8.45 (d, 1H, H_{arom}, J = 1.8 Hz);
8.09 (d, 1H, H_{arom}, J = 8.1 Hz); 3.57 (t, 2H,
N-CH_{2}, J = 7.0 Hz); 1.90 (t, 2H,
CH_{2}-CO, J = 7.3 Hz);
1.62-1.43 (m, 4H, CH_{2});
1.28-1.23 (m, 2H, CH_{2}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 168.8 (CONHOH); 166.2
(CO); 165.9 (CO); 151.2
(NO_{2}-C_{arom}); 136.2 (C_{arom}); 132.9
(C_{arom}); 129.4 (CH_{arom}); 124.3
(CH_{arom}); 117.6 (CH_{arom}); 37.8 (N-CH_{2});
31.9 (CH_{2}-CO); 27.4 (CH_{2});
25.7 (CH_{2}); 24.5 (CH_{2}).
HR LSIMS: Calculado para
C_{14}H_{15}N_{3}O_{6}Na (M+Na)^{+} 344.0859;
encontrado 344.0856 (desviación 0.7 ppm).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis comprendió las siguientes
etapas:
Se partió de ftalimida (300 mg, 2.04 mmol) y
K_{2}CO_{3} (282 mg, 2.04 mmol), en 2 mL de DMF. Sobre esta
solución se adicionó 6-bromohexanoato de etilo (0.36
mL, 2.04 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante
24 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, se realizó una
extracción con acetato de etilo (3x5 mL), la fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró en el rotavapor. El
producto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin una mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se partió de
4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)metil]
benzoato de etilo (500 mg, 1.62 mmol) y 4.5 mL de HCl concentrado y
la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El precipitado formado
se purificó por cromatografía flash usando como eluyente DCM:MeOH
(10:1). Se obtuvo un sólido blanco con un p.f. =
258-259ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7.90-7.82
(m, 6H, H_{arom}); 7.38 (d, 2H, H_{arom}, J = 8.3 Hz);
4.81 (s, 2H, CH_{2}).
\newpage
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 168.2 (CO); 167.8
(COOH); 141.8 (C_{arom}); 135.1 (CH_{arom}); 132.1
(C_{arom}); 131.0 (C_{arom}); 130.1 (CH_{arom}); 127.9
(CH_{arom}); 123.8 (CH_{arom}); 41.2
(CH_{2}).
HR LSIMS: Calculado para
C_{16}H_{11}NO_{4}Na (M+Na)^{+} 304.0586; encontrado
304.0583 (desviación 1.0 ppm).
\vskip1.000000\baselineskip
La resina de Wang funcionalizada con
hidroxilamina (0.2 mmol) (Novabiochem) se acondicionó en DCM
durante 6 h. La resina se filtró, se lavó a continuación con DMF
(2x4 mL), y se adicionó una solución de hidroxiazabenzotriazol
(HOAt, 0.8 mmol), diisopropilcarbodiimida (DIPCDI, 0.8 mmol) y ácido
4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)metil]
benzoico (152 mg, 0.54 mmol) en DMF. Transcurridas 24 h. de
reacción, la resina se filtró, se lavó con DMF (3x4 mL), y se
acondicionó con DCM (3x4 mL). El derivado de ácido hidroxámico
unido a la resina se liberó por adición de 10 mL de una solución de
ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min.
Transcurrido ese tiempo, la resina se lavó con DCM y las fases
orgánicas se concentraron en el rotavapor.
El producto final obtenido se purificó por
cromatografía flash usando como eluyente DCM:MeOH (10:0.3). Se
obtuvo un sólido blanco (32 mg) con un p.f. =
190-192ºC (rendimiento = 60%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 11.15 (s, 1H, NHOH);
8.98 (s, 1H, OH); 7.90-7.80 (m, 4H, H_{arom});
7.67 (d, 2H, H_{arom}, J = 8.2 Hz); 7.34 (d, 2H,
H_{arom}, J = 8.3 Hz); 4.79 (s, 2H, CH_{2}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 167.5 (CONHOH); 163.8
(CO); 139.5 (C_{arom}); 134.4 (CH_{arom}); 131.8
(C_{arom}); 131.4 (C_{arom}); 127.1 (CH_{arom}); 123.1
(CH_{arom}); 40.4 (CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad inhibidora de los
compuestos obtenidos en los Ejemplos 1, 2 y 3 anteriores, para lo
cual se utilizó el kit de valoración colorimétrico para inhibición
de HDAC AK-501, suministrado por Biomol, siguiendo
el protocolo indicado.
El procedimiento del ensayo se realizó en dos
pasos. En el primero, el sustrato Color de Lys®, que contiene un
grupo lisina acetilado, se incubó con una muestra de extracto
nuclear de HeLa (línea celular de cáncer cervical humano), rico en
actividad HDAC. En el segundo paso la mezcla anterior, se trató con
el revelador Color de Lys®, lo que causó un incremento en la
intensidad del color cuantificable a 405 nm. Existe una correlación
lineal entre la absorción y la desacetilación de la lisina dentro
de los límites instrumentales.
El procedimiento de trabajo fue el
siguiente:
- 1.
- Se añadió el buffer, el TSA (Trichostatin A) diluido (250 nM) y el inhibidor a ensayar a las concentraciones deseadas en los pozos apropiados de la placa (Véase Tabla siguiente).
- 2.
- Se añadió el extracto de Hela, excepto al control sin enzima.
- 3.
- Las placa y el sustrato Color de Lys® se termostataron a 37ºC.
- 4.
- Se iniciaron las reacciones adicionando el sustrato 0.4 mM (concentración final del sustrato 0.2 mM) en cada pozo y se agitó.
- 5.
- Se dejó un tiempo de reacción de 20 minutos a 37ºC.
- 6.
- Se añadió el revelador Color de Lys®, preparado aproximadamente 30 minutos antes de su utilización (se utilizó el revelador diluido 20 veces con una cantidad de TSA que resultó en una concentración final de 1 pM en el ensayo). Se dejó reaccionar 15 minutos a 37ºC.
- 7.
- Se realizó la lectura a 405 nm.
El resultado de la lectura utilizando las
siguientes 5 diferentes concentraciones (0.1-1.0
\muM) de cada inhibidor permitió obtener una línea recta de
concentraciones frente a actividad enzimática. A partir de la
ecuación de dicha línea se calculó la concentración necesaria para
deducir la actividad enzimática al 50% (CI_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula general
donde
R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6 o un radical
33 y
R representa un hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, una amina de fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo, o un radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo
opcionalmente en forma de una de sus sales, en
particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de
sus solvatos correspondientes, con la condición de que cuando R es
hidrógeno, R' es distinto de -(CH_{2})_{n}- donde n es 5
ó 6.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R representa un alquilo C1-C3, fenilo, bencilo,
F, Cl, Br, -OR1 donde R1 representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, -NO2, una amina de fórmula
-NR1R2 donde R1 y R2 iguales o distintos pueden ser hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo, o bencilo, o un radical
-NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{n}- donde n
es 5 ó 6.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R representa alquilo C1-C3 F, Cl, Br, -OR1
donde R1 es alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, -NO2,
NR1R2 donde R1 es hidrógeno y R2 representa un grupo alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOR3 donde R3 es
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo y R' representa un
radical -(CH_{2})_{n}- donde n es 5 o 6.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R representa un metilo, etilo F, Cl, Br, -OCH_{3}, -OPh,
-OBn, -NO2, -NHR2 donde R2 representa un grupo alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOCH_{3}, NHCOPh y
R' representa un radical -(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó
6.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R representa un metilo, etilo o NO2 y R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 o 6.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6 y el sustituyente R se
encuentra en la posición 5 de la ftalimida
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo,
bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1 representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, -NO2, una amina de fórmula
-NR1R2 donde R1 y R2 iguales o distintos pueden ser hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo, o bencilo, o un radical
-NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, y R' representa un grupo 35 .
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R representa hidrógeno, alquilo C1-C3 F, Cl,
Br, -OR1 donde R1 es alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, NR1R2 donde R1 es hidrógeno y R2 representa un grupo
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOR3 donde R3
es alquilo C1-C3, fenilo o bencilo y R' representa
un grupo 36 .
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R representa, hidrógeno, metilo, etilo F, Cl, Br, -OCH_{3},
-OPh, -OBn, -NO2, -NHR2 donde R2 representa un grupo alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, o -NHCOCH_{3}, NHCOPh y
R' un radical 37 .
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9 en el que R' representa un grupo
38 y el sustituyente R, distinto de hidrógeno, se
encuentra en la posición 5 de la ftalimida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo siguiente:
- [1]
- 6-(5-metil-1,3-dioxoisoindol-2-il)-N-hidroxihexanamida (MTC-141)
- [2]
- 6-(5-nitro-1,3-dioxoisoindol-2-il)-N-hidroxihexanamida (MTC-127)
- [3]
- 4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metil]-N-hidroxibenzamida (MTC-126).
12. Una composición farmacéutica que contiene
uno o más compuestos de fórmula general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de fórmula general (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a la
inhibición de las histonas desacetilasas en un mamífero, incluido el
hombre.
14. Un compuesto de fórmula general (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en particular la
leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales hormonales
alteradas, la psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, la
infección causada por HIV, la enfermedad de Alzheimer y la demencia
senil en un mamífero, incluido el hombre.
15. Empleo de un compuesto de fórmula general
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus
solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 11, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades sensibles a la inhibición de las
histonas desacetilasas, en un mamífero, incluido el hombre.
16. Empleo de un compuesto de fórmula general
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus
solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 11, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis del cáncer, en particular la leucemia, tumores sólidos y
dependientes de señales hormonales alteradas, la psoriasis,
enfermedades de tipo inflamatorio, la infección causada por HIV, la
enfermedad de Alzheimer y la demencia senil, en un mamífero,
incluido el hombre.
\newpage
17. Procedimiento según la reivindicación 1,
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R' representa un radical
-(CH_{2})_{n}- donde n es 5 ó 6; y
R representa un alquilo C1-C3,
fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1 represenl hidrógeno,
alquilo C1-C3, fenilo o bencilo, -NO2, una amina de
fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o distintos pueden ser
hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, o un
radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo C1-C3,
fenilo o bencilo
que comprende las siguientes etapas de
reacción:
la etapa A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un
derivado de ftalimida donde R representa un alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, una amina de fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo, o un radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo
C1-C3, fenilo o
bencilo,
con un compuesto derivado de éster donde
n es 5 ó 6;
X representa un grupo saliente, seleccionado
entre Br, Cl, -OSO_{2}CH_{3} y -OSO_{2}Ph(pCH_{3});
y
Alk representa un grupo alquilo seleccionado
entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo
protector de una función ácida;
en presencia de una base inorgánica y en un
disolvente inerte;
la etapa B que comprende la hidrólisis del éster
derivado obtenido en la etapa A de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n, Alk y R tienen el
significado anteriormente
mencionado,
\newpage
o alternativamente, la eliminación del grupo
protector de la función ácida para obtener el correspondiente
derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
donde R y n tienen el significado
anteriormente
mencionado,
la etapa C que comprende poner en contacto una
resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con
hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y
el derivado de ácido carboxílico obtenido en la etapa B para obtener
el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a la resina
de Wang de fórmula general:
donde n y R tienen el significado
anteriormente mencionado;
y
la etapa D que comprende la liberación del
derivado de ácido hidroxámico unido a la resina de Wang obtenido en
la etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (I)
donde R y R' tienen el significado
anteriormente
definido.
18. Procedimiento según la reivindicación 1,
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R' es un radical 47 y
R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, una amina de fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo; o un radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo,
que comprende las siguientes etapas de
reacción:
la etapa A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un derivado de
ftalimida, donde R representa hidrógeno, alquilo
C1-C3, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, -OR1 donde R1
representa hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo o
bencilo, -NO2, una amina de fórmula -NR1R2 donde R1 y R2 iguales o
distintos pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C3,
fenilo, o bencilo, o un radical -NHCOR3 donde R3 puede ser alquilo
C1-C3, fenilo o bencilo, con un compuesto derivado
de éster donde
X representa un grupo saliente seleccionado
entre Br, Cl, -OSO_{2}CH_{3} y -OSO_{2}Ph(pCH_{3});
y
Alk representa un grupo alquilo seleccionado
entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo
protector de una función ácida;
en presencia de una base inorgánica y en un
disolvente inerte;
la etapa B que comprende la hidrólisis del éster
derivado obtenido en la etapa A de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y Alk tienen el significado
anteriormente mencionado,
o alternativamente, la eliminación del grupo
protector de la función ácida para obtener el correspondiente
derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R tiene el significado anteriormente
mencionado,
\newpage
la etapa C que comprende poner en contacto una
resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con
hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y
el derivado de ácido carboxílico obtenido en la etapa B para obtener
el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a la resina
de Wang de fórmula general:
donde R tiene el significado
anteriormente mencionado;
y
la etapa D que comprende la liberación del
derivado de ácido hidroxámico unido a la resina de Wang obtenido en
la etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (I)
donde R y R' tienen el significado
anteriormente
definido.
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|---|---|---|---|
| ES200601945A ES2288802B1 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas. |
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|---|---|---|---|
| ES200601945A ES2288802B1 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas. |
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