KR20070031830A

KR20070031830A - 3-[(2-｛[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸｝-1-메틸-1ｈ-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸에스테르-메탄설포네이트 및 이의의약품으로서의 용도

Info

Publication number: KR20070031830A
Application number: KR1020067003994A
Authority: KR
Inventors: 라이너 소보타; 페터 시에거; 롤프 슈미트
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-24
Publication date: 2007-03-20
Also published as: UY32342A; TWI375674B; RS20060136A; EP1660482A1; KR101331039B1; NZ545984A; NO334115B1; CA2749579C; EP1660482B1; PL1660482T3; TWI418553B; ZA200600518B; NO20130778L; TW200512206A; EA200600381A1; PL2060569T3; CN1845917B; HRP20120028T1; SI1660482T1; DE502004009431D1

Abstract

본 발명은 결정 변형 I 및 Ⅱ 및 반수화물로서의 화합물 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.

결정 변형, 반수화물, BIBR 1048 MS 다형, 심부정맥 혈전, 뇌졸증, 메탄설폰산

Description

3-[(2-｛[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸｝-1-메틸-1Ｈ-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸에스테르-메탄설포네이트 및 이의 의약품으로서의 용도{3-[(2-｛[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl｝-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and use thereof as a medicament}

본 발명은 화학식 A의 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트-메탄설포네이트 및 이의 약제학적 조성물로서의 용도에 관한 것이다.

화학식 A의 화합물의 염기 화합물이 WO 98/37075에 이미 공지되었고, 여기서 화학명 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐-아미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로 트롬빈-억제 작용 및 트롬빈 시간 연장 작용을 갖는 화합물이 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물은 화합식 B의 이중 전구 약물로, 즉, 화학식 A의 화합물(BIBR 1048 MS)만이 체내에서 실제 유효한 화합물인 화학식 B의 화합물로 전환된다.

화학식 A의 화합물의 주요 적용 분야는 수술 후 심부정맥 혈전 예방 및 뇌졸증 예방이다.

선행 문헌에 기재된 이치환된 이환 헤테로사이클의 상기 언급된 약리학적으로 유리한 특성은, 약제학적 조성물로서 화합물의 효과적인 사용에 있어 주요 필수 조건이다. 그러나, 또한 활성 성분은 약제학적 조성물로 사용되기 위해 기타 요건도 충족시켜야 한다. 이러한 요소는 대부분이 활성 성분의 물리화학적 성질과 관련이 있다.

당해 요소의 예로는 상이한 주위 환경에서 출발 물질 작용의 안정성, 약제학적 제형의 제조 과정에서의 안정성 및 약제학적 제제의 최종 조성물에서의 안정성이 있으며, 이로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 약제학적 활성 성분은, 높은 안정성을 가져야 하고, 또한 상이한 환경 조 건에서도 높은 안정성을 보장할 수 있어야 한다. 이는 활성 성분 그 자체 외, 예를 들어 이의 분해 산물을 포함하는 약제학적 조성물 사용을 예방하는 데 절대적으로 필요하다. 이러한 경우, 약제학적 제형에서 발견되는 활성 성분의 함량은 특정량보다 더 적을 수 있다.

수분 흡수는, 수분 흡수로 인해 중량이 증가함으로써 약제학적 활성 성분의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 저장하는 동안 수분으로부터 보호되어야 하고, 당해 보호는 예를 들어 적합한 건조제의 첨가 또는 약물을 수분으로부터 보호되는 환경 내 저장함으로써 달성될 수 있다. 더욱이, 약제학적 성분이 결과적으로 수분으로부터 보호되지 않는 환경에 노출되는 경우, 제조하는 동안 수분 흡수로 약제학적 활성 성분 함량이 감소될 수 있다. 따라서, 바람직하게, 약제학적으로 활성 성분은 흡습성이 매우 약해야 한다.

활성 성분의 결정 변형이 제제의 재현가능한 활성 성분 함량에 중요하기 때문에, 결정 형태로 존재하는 활성 성분의 임의 존재하는 다형을 가능한 많이 규명할 필요가 있다. 만약, 활성 성분의 상이한 다형 변형이 존재하는 경우, 이로부터 제조된 약제학적 제제에서 성분의 결정 변형이 변하지 않음을 확증하는 주의가 필요하다. 그렇지 않으면, 이로 인해 약물의 재현력에 해로운 영향을 끼칠 수 있다. 이러한 배경기술을 바탕으로, 약간만이 다형인 특징을 갖는 활성 성분이 바람직하다.

제형의 선택 또는 제조 공정의 선택에 따라 좌우되는 특정 환경 하에서 예외적으로 중요할 수 있는 기타 기준은 활성 성분의 용해도이다. 예를 들어, 약제학 적 용액이 제조되는 경우(예: 주입용), 활성 성분이 생리적으로 허용되는 용매에 충분히 용해되어야 함은 필수적이다. 또한, 활성 성분이 충분히 가용성이어야 하는 것은 경우 투여용 약물에 있어서 매우 중요하다.

본 발명의 과제는 높은 약리학적 효능뿐 아니라 상기 물리화학적 요구사항을 가능한 많이 충족시키는, 약제학적으로 활성인 성분을 제공하는 것이다.

상기 약술된 과제는 화학식 A의 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트-메탄설포네이트 염으로 해결된다.

사실상, 놀랍게도 당해 염의 결정 변형 I가 실시예 1에 기술된 공정으로 제조될 수 있고, 당해 염의 결정 변형 Ⅱ가 실시예 2 내지 4에 기술된 공정으로 각각 선택적이고 균일하게 제조될 수 있음이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.

더욱이, 예를 들어 실시예 5에 기술된 바와 같은 합성의 특정 조건 하에서 수화물 형태가 수득될 수 있고, 이의 물 함량은 반수화물 형태이다.

약제학적 조성물의 사용을 위해서, 이에 함유된 활성 성분이 신뢰성 있는 생체이용율을 보장하기 위해 반드시 균일한 결정 변형일 필요가 있다.

본 발명에 따른 메탄설포네이트는 세 가지의 모든 결정 변형에서 분쇄 및 압축하는 동안 결정성이 양호하고, 무정형화가 낮은 특징이 있다. 더욱이, 당해 세 가지 결정 변형은 모두 비흡습성이고, 생리적으로 허용되는 수성산 매질에서 매우 용이하게 용해된다.

본 발명에 따른 화합물 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트의 메탄설포네이트 결정 형태는, 융점이 Tm.p.=180±3℃ (형태 I), Tm.p.=190±3℃ (형태 Ⅱ) 또는 Tm.p.=120±5℃ (반수화물)(DSC로 측정된= 시차주사열량기; 최대 피크로 측정; 가열 속도: 10℃/분)인 특징이 있다. 제시 값은 Messrs Mettler Toledo에 의해 제조된 DSC 821^e를 사용하여 측정되었다.

따라서, 제 1 양태에서 본 발명은 염 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트- 메탄설포네이트의 상기 세 가지 다형 형태에 관한 것으로, 이는 바람직하게 결정 형태이고, 융점이 Tm.p.=180±3℃, Tm.p.=190±3℃ 또는 Tm.p.=120±5℃(DSC로 측정된; 최대 피크 측정; 가열 속도: 10℃/분)인 특징이 있다. 융점이 Tm.p.=180±3℃인 다형 I가 바람직하다.

본 발명은 또한 당해 방법으로 수득될 수 있는 변형뿐 아니라 세 가지 다형 형태를 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 BIBR 1048 MS 다형 I이,

a) 아세톤에 녹인 약간 부족한 메탄설폰산 용액(예: 0.98 당량)을 약 30℃ 내지 36℃의 온도에서 아세톤에 녹인 BIBR 1048 염기 용액에 서서히 첨가하는 단계,

b) 당해 혼합물을 약 26℃ 내지 33℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하는 단계,

c) 당해 혼합물을 약 17℃ 내지 23℃의 온도로 냉각시키고, 당해 온도에서 40 내지 80분 동안 추가로 교반하는 단계,

d) BIBR 1048 MS 형태 I의 침전된 결정을 석션 여과하는 단계 및

e) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계로 수득된다.

본 발명에 따라, BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ는,

a) 아세톤에 녹인 약간 부족한 메탄설폰산 용액(예: 0.98 당량)을 약 40℃ 내지 46℃의 온도에서 아세톤에 녹인 BIBR 1048 염기 용액에 서서히 첨가하는 단계,

b) 당해 혼합물을 BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 임의 주입하는 단계,

c) 당해 혼합물을 약 40℃ 내지 46℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하는 단계,

d) 당해 혼합물을 약 17℃ 내지 23℃의 온도로 냉각시키고, 당해 온도에서 40 내지 80분 동안 추가로 교반하는 단계,

e) BIBR 1048 MS 형태 Ⅱ의 침전된 결정을 석션 여과하는 단계 및

f) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계로 수득되거나,

a) 아세톤에 녹인 BIBR 1048 MS 다형 I의 현탁액을 45℃ 내지 50℃의 온도로 약 4시간 동안 교반하면서 가열하는 단계,

b) 임의로 i) BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 주입시키거나, ii) BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 주입시키고, 소량의 BIBR 1048 염기를 추가로 첨가하는 단계,

c) 다음으로 약 15℃로 냉각시키는 단계,

d) BIBR 1048 MS 형태 Ⅱ의 침전된 결정을 석션 여과하는 단계, 및

e) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계로 수득되거나,

a) BIBR 1048 MS 다형 I을 아세톤 내 위치시키는 단계,

b) 임의로 i) 소량의 BIBR 1048 다형 Ⅱ로 주입시키거나, ii) BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 주입시키고, 소량의 BIBR 1048 염기를 추가로 첨가하는 단계,

c) 이로써 수득된 혼합물을 40℃ 내지 46℃로 교반하면서 한 시간 이상 가열시키는 단계,

d) 다음으로 약 17℃ 내지 23℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 40 내지 80분 동안 추가로 교반하는 단계,

e) BIBR 1048 MS 형태 Ⅱ의 침전된 결정을 분리시키는 단계, 및

f) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계로 수득된다.

본 발명에 따른 BIBR 1048 MS 반수화물은,

a) 에틸 아세테이트에 녹인 1 당량의 메탄설폰산 용액을 약 35℃ 내지 40℃의 온도에서 90%의 수성 에탄올과 아틸 아세테이트의 약 2:5 용량비 혼합물에 녹인 BIBR 1048 염기 용액에 서서히 첨가하는 단계,

b) 생성물의 결정화 초기에 희석제로 추가의 에틸 아세테이트를 임의 첨가하는 단계,

c) 당해 혼합물을 약 35℃ 내지 40℃에서 약 30분 동안 교반하는 단계,

d) 다음으로 당해 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 추가로 교반하는 단계,

e) BIBR 1048 MS 반수화물의 침전물을 석션 여과하는 단계, 및

f) 순환 공기 건조 선반에서 약 40℃로 건조하는 단계로 수득된다.

본 발명에 따른 결정 형태의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트-메탄설포네이트는 X-선 분말 회절로 더욱 상세히 조사되었다. 획득된 그래프를 도 1에 나타내었다.

하기 표 1 내지 3은 당해 분석으로 수득된 데이타를 열거한 것이다.

상기 표 1 내지 3에서 값 "2Θ[°]"은 회절각을 °로 표시하며 값 "D_hkl[Å]"는 격자 평면 사이의 특정 거리를 Å로 나타내었다.

본 발명의 범위 내에서 X-선 분말 그래프는 위치-인식 탐지기(OED)가 구비된 브루커(Bruker) D8의 개선된 회절분석기와 X-선원으로 Cu 양극을 사용하여 기록하였다(CuK_α1 방사,

=1.5406Å, 40kV, 40mA).

본 발명에 따른 화합물 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트-메탄설포네이트의 수화물은, 당해 형태의 융점에 해당하는 약 120℃의 온도에서 물이 빠져나가, 표준 상태에서 반수화물 형태이다.

도 2는 세 가지 형태의 열분석을 나타낸다.

실시예 1

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트-메탄설포네이트 형태 I (BIBR 1048 MS 다형 I)

52.6kg의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기(이는 바람직하게 에틸 아세테이트로 재결정하여 미리 정제됨)를 불활성화시키는 교반 장치에 위치시키고, 다음으로 293kg의 아세톤을 첨가하였다. 장치의 내용물을 40 내지 46℃로 교반하면서 가열하였다. 맑은 용액이 형성된 후, 장치의 내용 물을 렌즈 필터를 통해 제 2의 교반 장치 내 여과하고, 다음으로 30 내지 36℃로 냉각시켰다. 0 내지 5℃로 미리 냉각된 33kg의 아세톤, 7.9kg의 99.5% 메탄설폰산 및 세척용의 9kg의 추가 아세톤을 제2의 장치의 현탁된 용기 내 위치시켰다. 현탁된 용기의 내용물을, 계량된 양의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기 용액에, 15분 내지 40분 동안 26 내지 36℃에서 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 40 내지 60분 동안 26 내지 33℃에서 교반하였다. 다음으로, 17 내지 23℃로 냉각시키고, 추가로 40 내지 80분 동안 교반하였다. 결정 현탁액을 필터 여과기를 통해 여과하고, 총 270L의 아세톤으로 세척하였다. 생성물을 4시간 이상 최대 50℃에서 진공 건조하였다.

수득: 54.5-59.4kg; 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기를 기준으로 한 이론치의 90-98%.

실시예 2

BIBR 1048 MS 다형 I의 전환에 의한 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ

4g의 BIBR 1048 MS 다형 I 및 35ml의 아세톤을 교반기와 환류 축합기가 구비된 글래스 플라스크 내 위치시켰다. 현탁액을 교반하면서 45 내지 50℃로 가열하고, 당해 온도에서 4시간 유지시켰다. 다음으로 15℃로 냉각시키고, 결정을 브흐너 깔때기(Buchner funnel)로 석션 여과하고, 20ml의 아세톤으로 세척한 후, 45℃ 에서 진공 내 건조하였다.

주의: 합성은 또한 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ를 주입시켜 수행할 수 있다. 전환 속도가 낮은 경우, BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ 주입 외, 소량의 BIBR 1048 염기(예: 산업적 규모로 약 90kg의 BIBR 1048 MS 다형 I에 약 50g의 BIBR 1048 염기) 첨가로 가속화될 수 있다.

실시예 3:

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트-메탄설포네이트 형태 Ⅱ(BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ)

52.6kg의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기(이는 바람직하게 에틸 아세테이트로 재결정하여 미리 정제됨)를 불활성화시키는 교반 장치 내 위치시키고, 다음으로 293kg의 아세톤을 첨가하였다. 장치의 내용물을 교반하면서 40 내지 46℃로 가열하였다. 맑은 용액이 형성된 후, 장치의 내용물을 렌즈 필터를 통해 제 2의 교반 장치 내로 여과하였다. 0 내지 5℃로 미리 냉각된 33kg의 아세톤, 7.9kg의 99.5% 메탄설폰산 및 세척용의 9kg의 추가 아세톤을 제 2 장치의 현탁된 용기 내 위치시켰다. 현탁된 용기의 내용물을, 계량된 양의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기 용액에, 15 분 내지 40분 동안 40 내지 46℃에서 첨가하고, 10g의 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ(예: 실시예 2에 따라 제조된)를 주입하였다. 다음으로, 혼합물을 40 내지 60분 동안 40 내지 46℃에서 교반하였다. 다음으로, 17 내지 23℃로 냉각시키고, 추가로 40 내지 80분 동안 교반하였다. 결정 현탁액을 필터 건조기를 통해 여과하고, 총 270L의 아세톤으로 세척하였다. 생성물을 4시간 이상 최대 50℃에서 진공 건조하였다.

수득: 54.5-59.4kg; 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기를 기준으로 이론치의 90-98%

주의: 또한, 합성은 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ 주입 없이 실시될 수 있다. 그러나, 주입시킨 방법이 바람직하다.

실시예 4

BIBR 1048 MS 다형 I의 전환에 의한 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ

30.7kg의 BIBR 1048 MS 다형 I을 불활성화시키는 교반 장치 내 위치시키고, 다음으로 199kg의 아세톤을 첨가하였다. 장치의 내용물에 10g의 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ를 주입시키고(예: 실시예 2에 따라 제조된), 교반하면서 40 내지 46℃로 가열하고, 당해 온도로 1시간 이상 유지시켰다. 다음으로 혼합물을 17 내지 23℃로 냉각하고, 추가로 40 내지 80분 이상 교반하였다.

결정 현탁액을 수평형 원심분리기를 사용하여 분리시키고, 총 45kg의 아세톤 으로 세척하였다. 생성물을 4시간 이상 최대 50℃의 온도로 진공 건조 선반에서 건조시켰다. (수득: 27.7-30.1kg; 이론치의 90-98%)

주의: 합성은 또한 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ 주입 없이 수행될 수 있다. 그러나, 주입시킨 방법이 바람직하다. 전환 속도가 낮은 경우, BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ 주입 외, 소량의 BIBR 1048 염기(예: 산업적 규모로 약 90kg의 BIBR 1048 MS 다형 I에 약 50g의 BIBR 1048 염기)를 첨가할 수 있다.

실시예 5

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트-반수화물

15ml의 에틸아세테이트에 녹인 메탄설폰산 1.53g(15.93mmol) 용액을, 교반하면서 35-40℃에서 16.5ml의 90% 수성 에탄올 및 40ml의 에틸아세테이트에 녹인 10.0g(15.93mmol)의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기(WO 98/37075에 기술된 바와 같이 제조된) 용액에 점적하였다. 수분 후, 생성물이 결정으로 석출되기 시작하고, 30ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 35-40℃에서 30분 동안 추가 교반하고, 주위 온도에서 30분 동안 추가 교반한 후, 다음으로 침전물을 석션 여과하고, 약 20ml의 에틸 아세테이트로 세척하고, 순환 공기 건조 선반에서 40℃로 건조시켰다.

수득: 이론치의 99%

도 1은 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트의 세 가지 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 2는 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트의 세 가지 결정 형태의 열분석 및 융점 측정(DSC)을 나타낸다.

Claims

융점이 Tm.p.=180±3℃(DSC로 측정된; 최대 피크로 측정; 가열 속도: 10℃/분)임을 특징으로 하는, 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트 결정 형태(형태 I).
융점이 Tm.p.=190±3℃(DSC로 측정된; 최대 피크로 측정; 가열 속도: 10℃/분)임을 특징으로 하는, 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트 결정 형태(형태 Ⅱ)(반수화물).
융점이 Tm.p.=120±5℃(DSC로 측정된; 최대 피크로 측정; 가열 속도: 10℃/분)임을 특징으로 하는, 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트 결정 형태(반수화물).
하나 이상의 임의의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오 네이트 메탄설포네이트 염을 포함하는 약제학적 조성물.
수술 후 심부정맥 혈전 예방 및 뇌졸증 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 에틸 3-[(2-{[4-헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트 염을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 내 비화학적 방법으로 혼입시키는 것을 특징으로 하는, 제4항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
a) 아세톤에 녹인 약간 부족한 메탄설폰산 용액을 약 30℃ 내지 36℃의 온도에서 아세톤에 녹인 BIBR 1048 염기 용액에 서서히 첨가하는 단계,

b) 당해 혼합물을 약 26℃ 내지 33℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하는 단계,

c) 당해 혼합물을 약 17℃ 내지 23℃의 온도로 냉각시키고, 당해 온도에서 40 내지 80분 동안 추가로 교반하는 단계,

d) BIBR 1048 MS 형태 I의 침전된 결정을 석션 여과하는 단계 및

e) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계를 특징으로 하는 BIBR 1048 MS 다형 I의 제조 방법.
a) 아세톤에 녹인 약간 부족한 메탄설폰산 용액을 약 40℃ 내지 46℃의 온도에서 아세톤에 녹인 BIBR 1048 염기 용액에 서서히 첨가하는 단계,

b) 당해 혼합물을 BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 임의 주입하는 단계,

c) 당해 혼합물을 약 40℃ 내지 46℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하는 단계,

d) 당해 혼합물을 약 17℃ 내지 23℃의 온도로 냉각시키고, 당해 온도에서 40 내지 80분 동안 추가로 교반하는 단계,

e) BIBR 1048 MS 형태 Ⅱ의 침전된 결정을 석션 여과하는 단계 및

f) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계를 특징으로 하는 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ의 제조 방법.
a) 아세톤에 녹인 BIBR 1048 MS 다형 I의 현탁액을 45℃ 내지 50℃의 온도로 약 4시간 동안 교반하면서 가열하는 단계,

b) 임의로 i) BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 주입시키거나, ii) BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 주입시키고, 소량의 BIBR 1048 염기를 추가로 첨가하는 단계,

c) 다음으로 약 15℃로 냉각시키는 단계,

d) BIBR 1048 MS 형태 Ⅱ의 침전된 결정을 석션 여과하는 단계, 및

e) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계를 특징으로 하는 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ의 제조 방법.
a) BIBR 1048 MS 다형 I을 아세톤 내 위치시키는 단계,

b) 임의로 i) 소량의 BIBR 1048 다형 Ⅱ로 주입시키거나, ii) BIBR 1048 다형 Ⅱ 결정으로 주입시키고, 소량의 BIBR 1048 염기를 추가로 첨가하는 단계,

c) 이로써 수득된 혼합물을 40℃ 내지 46℃로 교반하면서 한 시간 이상 가열시키는 단계,

d) 다음으로 약 17℃ 내지 23℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 40 내지 80분 동안 추가로 교반하는 단계,

e) BIBR 1048 MS 형태 Ⅱ의 침전된 결정을 분리시키는 단계, 및

f) 이로써 수득된 생성물을 최대 50℃의 온도에서 4시간 이상 진공 내 건조시키는 단계를 특징으로 하는 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ의 제조 방법.
a) 에틸 아세테이트에 녹인 1 당량의 메탄설폰산 용액을 약 35℃ 내지 40℃의 온도에서 90%의 수성 에탄올과 아틸 아세테이트의 약 2:5 용량비 혼합물에 녹인 BIBR 1048 염기 용액에 서서히 첨가하는 단계,

b) 생성물의 결정화 초기에 희석제로 추가의 에틸 아세테이트를 임의 첨가하는 단계,

c) 혼합물을 약 35℃ 내지 40℃에서 약 30분 동안 교반하는 단계,

d) 다음으로 주위 온도에서 30분 동안 추가로 교반하는 단계,

e) BIBR 1048 MS 반수화물의 침전물을 석션 여과하는 단계, 및

f) 순환 공기 건조 선반에서 약 40℃로 건조하는 단계를 특징으로 하는 BIBR 1048 MS 반수화물의 제조 방법.
제7항에 따른 방법으로 수득가능한 BIBR 1048 MS 다형 I.
제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 방법으로 수득가능한 BIBR 1048 MS 다형 Ⅱ.
제11항에 따른 방법으로 수득가능한 BIBR 1048 MS 반수화물.