ES2333545T3 - Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5ht4. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5, -NR6-R7, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5 y -NR6-R7; R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1- C6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6; R7 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo o un grupo (alquil C1-C6)sulfonilo A es un grupo alquileno C1-C6 y m es el número entero 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "compuestos" se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos y compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados.
Description
Derivados de indazolcarboxamida como agonistas
de receptores 5-HT_{4}.
Esta invención se refiere a derivados de
indazol. Estos compuestos tienen actividad agonista selectiva de
receptores 5-HT_{4}. La presente invención también
se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de
tratamiento y uso que comprende los derivados anteriores para el
tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad
de receptores 5-HT_{4}; en particular, actividad
agonista de receptores 5-HT_{4}.
En general, se encuentra que los agonistas de
receptores 5-HT_{4} son útiles para el tratamiento
de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor,
trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia
cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (véanse TIPs, 1992, 13, 141;
Ford A. P. D. W. y col. Med. Res. Rev. 1993, 13, 833; Gullikson G.
W. y col. Drug Dev. Res.1992, 26, 405; Richard M. Eglen y col.,
TIPS, 1995,16, 391; Bockært J. Y col. CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M.
N. y col. Arzneim Forsch/Drug Res. 1993, 43, 913; Kaumann A. y col.
Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli
M. N. y col. Arzneim Forsch./Drug Res. 1993, 43, 913).
\vskip1.000000\baselineskip
El documento EP908469A1 desvela compuestos de
indazol como antagonista de 5-HT_{4}.
Especialmente, como ejemplo 6 se desvelan los compuestos
representados por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La publicación de patente internacional
WO-A-05/061483 desvela agonistas y
antagonistas de 5-HT_{4}, incluyendo derivados de
N-piperidin-4-ilindazol-3-carboxamida,
que se dice que son periféricamente selectivos mediante inclusión
de un grupo ácido de derivado del mismo.
Existe la necesidad de proporcionar nuevos
agonistas de 5-HT_{4} que sean buenos candidatos
de fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse
potencialmente al receptor de 5-HT_{4}, a la vez
que demuestran poca afinidad por otros receptores y demuestran
actividad funcional como agonistas. Deben ser bien absorbidos por
el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer
propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se eligen como
diana contra receptores en el sistema nervioso central deben
atravesar libremente la barrera hematoencefálica y cuando se eligen
selectivamente como diana contra receptores en el sistema nervioso
periférico no deben atravesar la barrera hematoencefálica. No deben
ser tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el
candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que ser
estable, no higroscópica y se formule fácilmente.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta invención, ahora se ha encontrado que la
sustitución en el carbono adyacente al átomo de nitrógeno del
anillo central que contiene nitrógeno mejora significativamente la
estabilidad metabólica.
Por tanto, ahora se ha encontrado
sorprendentemente que los compuestos de esta invención tienen mayor
estabilidad metabólica en comparación con la técnica anterior y,
por tanto, son útiles para el tratamiento de condiciones de
enfermedad mediadas por la actividad de 5-HT_{4}
tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad
gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no
ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable
(SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña,
enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares,
insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de
apnea (en lo sucesivo estas enfermedades se denominan enfermedades
de 5-HT_{4}).
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- \quad
- R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5}, -NR^{6}-R^{7}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5} y -NR^{6}-R^{7};
- \quad
- R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;
- \quad
- R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo
- \quad
- A es un grupo alquileno C_{1-}C_{6} y
- \quad
- m es el número entero 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
También, la presente invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente
documento, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una condición mediada por la actividad moduladora de
5-HT_{4}; en particular, la actividad agonista de
5-HT_{4}.
Preferentemente, la presente invención también
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en
presente documento, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de
5-HT_{4}.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se
describe en presente documento, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se
describe en presente documento, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente
farmacológicamente activo.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la
actividad moduladora de 5-HT_{4}, en un sujeto
mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, cada uno como se describe en este documento.
Ejemplos de condiciones mediadas por la
actividad moduladora de 5-HT_{4} incluyen, pero no
se limitan a, enfermedades de 5-HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena
solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas que otra bomba de
ácido, menos interacción fármaco-fármaco y buena
estabilidad metabólica.
En los compuestos de la presente invención:
en los que R^{1} R^{2} R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} son el grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, éste representa un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de
carbono, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo,
4-metilbutilo, 3,3-dimetilpropilo,
hexilo, 5-metilpentilo y
4,4-dimetilbutilo. De estos, metilo o etilo se
prefiere para R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}; el grupo
alquilo C_{2}-C_{4} se prefiere para R^{2};
metilo es más preferido para R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7}; isopropilo es más preferido para R^{2}.
en los que R^{3} es el grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, éste representa el átomo de oxígeno
sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6},
y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propiloxi,
isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi,
terc-butiloxi, pentiloxi,
4-metilbutiloxi,
3,3-dimetilpropiloxi, hexiloxi,
5-metilpentiloxi y
4,4-dimetilbutiloxi. De éstos se prefiere el grupo
alcoxi C_{1}-C_{2}; metoxi es más
preferido.
en los que A es el grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, éste representa un grupo alquileno
de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de
carbono, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno,
etileno, trimetileno, 2-metiletileno,
tetrametileno, 3-metiltrimetileno,
2,2-dimetiletileno, pentametileno,
4-metiltetrametileno,
3,3-dimetiltrimetileno, hexametileno,
5-metilpentametileno,
4,4-dimetiltetrametileno y
2,2-dietiletileno. De éstos se prefiere metileno,
etileno o 2,2-dimetiletileno; etileno es más
preferido.
en los que R^{7} es el grupo (alquil
C_{1}-C_{6})carbonilo, éste representa el
grupo carbonilo sustituido con dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo,
sec-butilcarbonilo, pentilcarbonilo,
4-metilbutilcarbonilo,
3,3-dimetilpropilcarbonilo, hexilcarbonilo,
5-metilpentilcarbonilo y
4,4-dimetilbutilcarbonilo. De éstos se prefiere un
alquil C_{1}-C_{2}-carbonilo;
acetilo es más preferido.
en los que R^{7} es el grupo (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, éste representa el
grupo sulfonilo sustituido con dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, metilsufonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo, pentilsulfonilo,
4-metilbutilsulfonilo,
3,3-dimetilpropilcarbonilo, hexilcarbonilo,
5-metilpentilsulfonilo y
4,4-dimetilbutilcarbonilo. De éstos se prefiere un
alquil C_{1}-C_{2}-sulfonilo;
metilsulfonilo es más preferido.
en los que R^{2} y R^{3} son el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, éste representa un
grupo cicloalquilo que tiene tres a seis átomos de carbono, y
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo. De estos, cicloalquilo
C_{3}-C_{5} se prefiere para R^{2};
cicloalquilo C_{4}-C_{6} se prefiere para
R^{3}; ciclobutilo es más preferido para R^{2}; ciclohexilo es
más preferido para R^{3}.
en los que R^{1} es el átomo de halógeno, éste
puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De éstos se
prefiere un átomo de flúor.
en los que R^{3} es el grupo heterociclilo,
éste representa un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, oxiranilo, 1-pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo,
2-tetrahidrofuranilo,
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
1-piperazinilo,
4-tetrahidropiranilo, 4-morfolinilo,
4-tiomorfolinilo, 2-tienilo,
2-furilo, 2-tiazolilo,
2-oxazolilo, 5-tetrazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirazilo y
2-pirimidinilo. De éstos se prefiere el grupo
heterociclilo que contiene al menos un átomo de oxígeno;
4-tetrahidropiranilo es más preferido.
en los que R^{4} y R^{5} tomados junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 3 a 6 miembros, este anillo heterocíclico es el
mismo que dicho grupo heterociclilo, con la condición de que al
menos se incluya un átomo de nitrógeno. De éstos se prefieren
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y
4-morfolinilo.
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
son el grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, éste
representa dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con un grupo hidroxi, y ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-2-propilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
4-hidroxi-4-metilbutilo,
6-hidroxihexilo y
5-hidroxi-5-metilpentilo.
De éstos se prefiere hidroximetilo o
2-hidroxietilo; hidroximetilo es más preferido.
El término "tratar" y "tratamiento",
como se usa en este documento, se refiere a tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico que incluye invertir, aliviar, inhibir el
progreso de o prevenir el trastorno o afección al que aplica tal
término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se
describe en este documento, en los que:
- (A)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1 ó 2;
- (B)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1 ó 2;
- (C)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1 ó 2;
- (D)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 2;
- (E)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 2;
- (F)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1;
- (G)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1;
\vskip1.000000\baselineskip
La clase preferida de compuestos de la presente
invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe
en este documento, en los que:
- (a)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- (b)
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- (c)
- R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4};
- (d)
- R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo;
- (e)
- R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto;
- (f)
- R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi;
- (g)
- A es un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo 2,2-dimetiletileno;
- (h)
- A es un grupo etileno;
- (i)
- m es 1;
- (j)
- m es 2.
\newpage
- (k)
- la configuración del compuesto es como se muestra en la siguiente fórmula (I')
De estas clases de compuestos también se
prefiere cualquier combinación entre (a) a (k).
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido
(incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato; camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/hidrogenofosfato, sacarato, estearato,
succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Para una revisión sobre sales adecuadas véase
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties; Selection, and Use de
Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania.
2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas
disoluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado, según
convenga. La sal puede precipitar de la disolución y recogerse
mediante filtración, o puede recuperarse mediante evaporación del
disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de
completamente ionizada a casi sin ionizar.
Los compuestos de la invención pueden existir
tanto en formas sin solvatar como solvatadas. El término
"solvato" se usa en este documento para describir un complejo
molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más
moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente
es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según
la invención incluyen hidratos y solvatos pudiendo estar el
disolvente de cristalización isotópicamente sustituido, por ejemplo,
D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Incluido dentro del ámbito de la invención están
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, a diferencia de los
solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
También están incluidos complejos del fármaco que contienen dos o
más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en
cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos
resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o sin
ionizar. Para una revisión de tales complejos véase J Pharm Sci, 64
(8). 12119-12613 de Haleblian (agosto de 1975).
Todas las referencias denominadas en lo sucesivo
a un compuesto de fórmula (I) incluyen referencias a sales y
complejos del mismo y a solvatos y complejos de sales del mismo.
El término "compuesto de la invención" o
"compuestos de la invención" se refiere a, a menos que se
indique lo contrario, un compuesto de fórmula (I) como se define
anteriormente en este documento, polimorfos, e isómeros del mismo
(incluyendo isómeros ópticos, geométricos) como se definen en lo
sucesivo y compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I).
Ciertos derivados de compuestos de fórmula (I)
que por sí mismos pueden tener poca o ninguna actividad
farmacológica pueden convertirse, cuando se administran en o sobre
el cuerpo, en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad
deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados
se denominan en lo sucesivo "profármacos". Información
adicional sobre el uso de profármacos puede encontrarse en
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol.
14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stells) y "Bioreversible
Carriers In Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche,
American Pharmaceutical Association).
Los profármacos pueden producirse reemplazando
funcionalidades apropiadas en los compuestos de fórmula (I) con
ciertos restos conocidos para aquellos expertos en la materia como
"pro-restos" como se describen, por ejemplo,
en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos incluyen:
- (I)
- en los que el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alcanoiloxi (C_{1}-C_{6})-metilo;
- (II)
- en los que el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de amino secundario (-NH_{2} o -NHR en la que R # H), una amida de la misma, por ejemplo, sustitución de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos adicionales de grupos de
sustitución según los anteriores ejemplos y ejemplos de otros tipos
de profármacos pueden encontrarse en las referencias anteriormente
mencionadas.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I)
pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de
fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
estereoisómeros. De esto resulta que un único compuesto puede
presentar más de un tipo de isomería.
Incluido dentro del alcance de la presente
invención están todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de
los compuestos de fórmula (I), que incluyen compuestos que presentan
más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos.
También están incluidas sales de adición de ácido en las que el
contraión es ópticamente activo, por ejemplo,
D-lactato o racémico, por ejemplo,
DL-tartrato o DL-arginina.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
quiral.
Alternativamente, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el
compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido
o una base tal como ácido tartárico o
1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica
resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización
fraccionada y convertirse uno o los dos diastereoisómeros en el
(los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s)
mediante medios muy conocidos para un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, normalmente
HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida
por un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene
isopropanol a del 0 al 50%, normalmente del 2 al 20%, y una
alquilamina a del 0 al 5% de, normalmente dietilamina al 0,1%. La
concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por técnicas convencionales conocidas para aquellos
expertos en la materia - véase, por ejemplo,
"Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley New
York, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente
aceptables en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos
que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente
encontrado en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en
los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C
y ^{14}C, cloro, tal como ^{38}Cl, flúor, tal como ^{18}F,
yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como
^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y
^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como
^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de
fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,
^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente
útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y
medios rápidos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica,
por ejemplo, aumento de la semivida in vivo, o reducción de
los requisitos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en
algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones
(PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente
marcados pueden prepararse generalmente mediante técnicas
convencionales conocidas para aquellos expertos en la materia o
mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los
ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente
marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente
empleado.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden
prepararse mediante los procedimientos específicos descritos en la
sección de ejemplos o mediante modificaciones rutinarias de los
mismos. La presente invención también engloba uno cualquiera o más
de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I),
además de cualquier producto novedoso usado en ella.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una variedad de procedimientos muy conocidos
para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se
muestra en los siguientes Procedimientos A a D.
Los siguientes Procedimientos A y B ilustran la
preparación de compuestos de fórmula (I). Los Procedimientos C a D
ilustran la preparación de diversos productos intermedios.
A menos que se indique lo contrario, R^{1},
R^{2}, R^{3} y A en los siguientes procedimientos son como se
definen anteriormente. El término "grupo protector", como se
usa en lo sucesivo, significa un grupo protector de hidroxi,
carboxi o amino que se selecciona de grupos protectores de hidroxi,
carboxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic
Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons,
1999). Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis
generales pueden estar comercialmente disponibles u obtenerse
mediante procedimientos convencionales conocidos para aquellos
expertos en la materia, tales como Heterocycles, 60(5),
1203-1209 y cuyas divulgaciones se incorporan en
este documento mediante referencias.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de reacción A, R^{a} es un grupo
protector de amino.
El término "grupo protector de amino", como
se usa en este documento, significa un grupo protector que es
estable bajo la condición de reacción y que puede escindirse
mediante medios químicos tales como hidrogenolisis, hidrólisis,
electrolisis o fotólisis, y tales grupos protectores de amino se
describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.
W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos
protectores de amino típicos incluyen, pero no se limitan a:
bencilo, C_{2}H_{5}O(C=O)-, CH_{3}(C=O)-,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, benciloxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo. De estos grupos se
prefiere t-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A1
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula
(I) de la presente invención se prepara mediante amidación del
compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III)
(A1-a), seguido por desprotección del grupo
protector de amino (A1-b). El compuesto de fórmula
(II) está comercialmente disponible o puede prepararse según el
Procedimiento C expuesto más adelante. El compuesto de fórmula (III)
puede prepararse según el Procedimiento D expuesto más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no
se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales
como benceno, tolueno y nitrobenceno; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y
amidas, tales como N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida. De estos disolventes se
prefiere N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente de condensación. Asimismo, no hay restricción particular en
la naturaleza de los agentes de condensación usados, y en este caso
puede usarse igualmente cualquier agente de condensación comúnmente
usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales agentes de
condensación incluyen: trifenilfosfinas de éster dialquílico
inferior de ácido azodicarboxílico, tales como trifenilfosfina de
dietilazodicarboxilato; haluros de
2-halo-1-alquilo
inferior-piridinio, tales como yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio;
diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA);
cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato
de isobutilo; cloruros de fosforilo, tales como cloruro de
dietilfosforilo; fosforocianidatos, tales como cianofosfonato de
dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como
N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de
carbodiimida, tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAPC); y derivados de cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo. De éstos se
prefiere
DEPC.
DEPC.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe bajo las
condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente,
normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos
a aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se describe en detalle por T. W.
Greene y col. Protective Groups in Organic Synthesis,
369-453, (1999), cuyas divulgaciones se incorporan
en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica una
reacción típica que implica la desprotección del grupo bencilo.
La reacción de desprotección se efectúa
normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay
restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a
emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o
los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos
hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen,
pero no se limitan a: alcoholes, tales como metanol, etanol,
propanol, 2-propanol y butanol; e hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos
disolventes se prefieren alcoholes, y el metanol es más
preferido.
La reacción de desprotección se lleva a cabo en
presencia de un catalizador de paladio y gas hidrógeno. Asimismo,
no hay restricción particular en la naturaleza de los catalizadores
usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier ácido
comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales
catalizadores incluyen, pero no se limitan a: ácidos, tales como
paladio-carbón, hidróxido de paladio, cloruro de
paladio, acetato de paladio (II) y cloroformo de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio. De éstos se
prefiere paladio-carbón.
La reacción de desprotección puede tener lugar a
lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura
de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura
de reacción preferida dependerá de factores tales como la
naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo,
en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El
tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente
dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleado. Sin embargo, a condición de que la reacción se
efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
\newpage
Procedimiento
B
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
Esquema de reacción
B
En el Esquema de reacción B, R^{a} es como se
define anteriormente; R^{b} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12}.
Etapa
B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se
prepara mediante la amidación del compuesto de fórmula (II) con el
compuesto de fórmula (IV). El compuesto de fórmula (II) está
comercialmente disponible o puede prepararse según el Procedimiento
C expuesto más adelante. El compuesto de fórmula (IV) puede
prepararse según el Procedimiento D expuesto más adelante. La
reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se
describen en la Etapa A1-a del Procedimiento A.
Etapa
B2
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula
(I) se prepara mediante la reducción para dar el alcohol
(B2-a), la reacción de Grignard para dar el alcohol
(B2-b), la hidrólisis seguida por la amidación para
dar la amida (B2-c) o la amidación después de la
reducción y sustitución nucleófila para dar la amida
(B2-d) del compuesto de fórmula (V) preparado como
se describe en la Etapa B1. Si se requiere, la desprotección del
grupo protector de amino puede seguir como se describe en la Etapa
A1-b del Procedimiento A.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no
se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico,
éter diisopropílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; ácido acético; y agua. De
estos disolventes se prefieren éteres.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
reactivo reductor. Asimismo, no hay restricción particular en la
naturaleza de los reactivos reductores usados, y en este caso puede
usarse igualmente cualquier reactivo reductor comúnmente usado en
reacciones de este tipo. Ejemplos de tales reactivos reductores
incluyen, pero no se limitan a: compuestos de hidruro, tales como
hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de
litio e hidruro de diisobutilaluminio; reactivo de estaño, tal como
SnCl_{2}; y reactivos de borano, tales como complejo de
borano-tetrahidrofurano, complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y
9-borabiciclo[3,3,1]nonano
(9-BBN). De éstos se prefiere borohidruro de
litio.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC. El tiempo
requerido para la reacción también puede variar ampliamente
dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleado. Sin embargo, a condición de que la reacción se
efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, a
condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no
se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico,
éter diisopropílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; ácido acético; y agua. De
estos disolventes se prefieren éteres.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC. El tiempo
requerido para la reacción también puede variar ampliamente
dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se
efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; agua; y la mezcla de agua y
alcohol. De estos disolventes se prefiere la mezcla de agua y
alcohol.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de
las bases usadas y en este caso puede usarse igualmente cualquier
base comúnmente usada en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales
bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; y
alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio,
etóxido de sodio y t-butóxido de potasio. De éstos
se prefiere hidróxido sódico.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC. El tiempo
requerido para la reacción también puede variar ampliamente
dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se
efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Después de completarse la hidrólisis anterior
sigue la reacción de amidación. La reacción puede llevarse a cabo
bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa
A1-a.
Esta reacción se lleva a cabo con el compuesto
resultante de la Etapa B2-a o la Etapa
A1-a (en este caso R^{3} es un grupo hidroxi). El
alcohol resultante se convierte en la amina mediante la sustitución
nucleófila con azida de sodio o cianuro de sodio seguido por la
reducción, y luego se amida bajo las mismas condiciones que se
describen en la Etapa A1-a
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no
se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; y sulfóxido tal como dimetilsulfóxido y
sulfolano. De estos disolventes se prefiere
N,N-dimetilformamida.
Antes de añadir la azida de sodio, el grupo
hidroxi se convierte en un grupo saliente, tal como un grupo
metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo y grupo
4-metilfenilsulfonilo añadiendo reactivos tales como
cloruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de mesilo y cloruro de
tosilo. De estos reactivos se prefiere cloruro de mesilo.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las
condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente,
normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos
a aproximadamente 24 horas.
Después de completarse la sustitución nucleófila
anterior sigue la reducción. La reacción puede llevarse a cabo bajo
las mismas condiciones que se describen en la Etapa
B2-a.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (II).
Esquema de reacción
C
En el Esquema de reacción C, R^{c} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12}, preferentemente metilo o etilo; X
es un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo.
Etapa
C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VII) se
prepara mediante hidrólisis (C1-a) del compuesto de
fórmula (VI) seguido por diazotización en presencia de nitrito de
sodio (C1-b), el cierre de anillo bajo condición
reductora (C1-c) y la esterificación con el alcohol
correspondiente (C1-d) del compuesto resultante. El
compuesto de fórmula (VI) está comercialmente disponible.
La reacción puede llevarse a cabo bajo las
mismas condiciones que se describen en la Etapa
B2-c.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; agua; y la mezcla de agua y
alcohol. De estos disolventes se prefiere agua.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
ácido. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de
los ácidos usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier
ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de
tales ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico. De éstos se
prefiere ácido sulfúrico.
La reacción puede llevarse a cabo bajo las
mismas condiciones que se describen en la Etapa
B2-a.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica. De estos disolventes se prefiere
N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente de condensación. Asimismo, no hay restricción particular en
la naturaleza de los agentes de condensación usados, y en este caso
puede usarse igualmente cualquier agente de condensación comúnmente
usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales agentes de
condensación incluyen: trifenilfosfinas de éster dialquílico
inferior de ácido azodicarboxílico, tales como trifenilfosfina de
dietilazodicarboxilato; haluros de
2-halo-1-alquilo
inferior-piridinio, tales como yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio;
diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA);
cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato
de isobutilo; cloruros de fosforilo, tales como cloruro de
dietilfosforilo; fosforocianidatos, tales como fosforocianidato de
dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como
N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de
carbodiimida, tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAPC); y derivados de cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo. De éstos se
prefiere DEPC.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las
condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente,
normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos
a aproximadamente 24 horas.
Etapa
C2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (II) se
prepara mediante alquilación del compuesto de fórmula (VII) con los
compuestos de fórmula R^{2}-X seguido por la
hidrólisis. La hidrólisis puede llevarse a cabo bajo las mismas
condiciones que se describen en la Etapa B2-c.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y
sulfolano. De estos disolventes se prefiere
N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de
las bases usadas, y en este caso puede usarse igualmente cualquier
base comúnmente usada en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales
bases incluyen: hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de
litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales
alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio; carbonatos de metales
alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y
carbonato de potasio; y amidas de metales alcalinos, tales como
amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida
de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio,
bis(trimetilsilil)amida de litio y
bis(trimetilsilil)amida de potasio. De éstos se
prefiere hidruro de sodio.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 200ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las
condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente,
normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (III) y (IV).
Esquema de reacción
D
En el Esquema de reacción D, R^{a} y R^{b}
son cada uno como se definen anteriormente; R^{d} es el grupo
protector de hidroxi.
El término "grupo protector de hidroxi",
como se usa en este documento, significa un grupo protector que es
estable bajo la condición de reacción y que puede escindirse
mediante medios químicos, tales como hidrogenolisis, hidrólisis,
electrolisis o fotólisis, y tales grupos protectores de hidroxi se
describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.
W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos
protectores de carboxi típicos incluyen, pero no se limitan a:
t-butiloxicarbonilo, metoximetilo, bencilo,
difenilmetilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo y alilo. De estos grupos
se prefiere t-butildimetilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) se
prepara mediante conversión del grupo hidroxi en la
fórmula-A-COOR^{b}
(D1-a) y desprotección del grupo protector de
hidroxi seguido por conversión en el grupo amino
(D1-b) de fórmula (VIII). El compuesto de fórmula
(VIII) está comercialmente disponible o se conoce en la
bibliografía (Heterocycles (2003), 60(5),
1203-1209.).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa comprende la sustitución nucleófila
con cianuro de sodio seguida por la hidrólisis y la esterificación
del grupo carboxi resultante. La sustitución nucleófila y la
hidrólisis pueden llevarse a cabo según el procedimiento bajo las
mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-d
y la Etapa B2-c respectivamente. La esterificación
puede llevarse a cabo según el procedimiento bajo las mismas
condiciones que se describen en la Etapa C1-d.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa comprende la desprotección del grupo
protector de hidroxi seguido por la sustitución nucleófila con
azida de sodio y la reducción del grupo azida resultante. La
sustitución nucleófila y la reducción pueden llevarse a cabo según
el procedimiento bajo las mismas condiciones que se describen en la
Etapa B2-d.
La reacción de desprotección se describe en
detalle por T. W. Greene y col. Protective Groups in Organic
Synthesis, 17-245, (1999), cuyas divulgaciones se
incorporan en este documento mediante referencia. Lo siguiente
ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector
t-butildimetilsililo.
La reacción de desprotección se efectúa
normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay
restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a
emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o
los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos
hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen,
pero no se limitan a: éteres, tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos
disolventes se prefieren éteres.
La reacción de desprotección se lleva a cabo en
presencia de un ácido. Asimismo, no hay restricción particular en
la naturaleza de los ácidos usados, y en este caso puede usarse
igualmente cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este
tipo. Ejemplos de tales ácidos incluyen, pero no se limitan a:
ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético. De
éstos se prefiere ácido trifluoroacético.
La reacción de desprotección puede llevarse a
cabo en presencia de un eliminador de radicales. Asimismo, no hay
restricción particular en la naturaleza del eliminador de radicales
usado, y en este caso puede usarse igualmente cualquier eliminador
de radicales comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos
de tales eliminadores de radicales incluyen, pero no se limitan a:
HBr, dimetilsulfóxido o (CH_{3}CH_{2})_{3}SiH. De
estos se prefiere (CH_{3}CH_{2})_{3}SiH.
La reacción de desprotección puede tener lugar a
lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura
de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura
de reacción preferida dependerá de factores tales como la
naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo,
en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, más
preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. El
tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente
dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe
bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, más
preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (III) se
prepara mediante conversión del éster en R^{3} a partir del
compuesto de fórmula (IV). El resto amino del compuesto de fórmula
(IV) puede protegerse (D2-a) y desprotegerse
(D2-b) según el requisito de las condiciones. La
conversión puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se
describen en la Etapa B2 del Procedimiento B.
Esta reacción se describe en detalle por T. W.
Greene y col. [Protective Groups in Organic Synthesis,
494-653, (1999)], cuyas divulgaciones se incorporan
en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica una
reacción típica que implica el grupo protector
t-butoxicarbonilo.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no
se limitan a: agua; éteres, tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido y sulfolano. De estos disolventes se prefiere
tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo en presencia de
reactivo. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza
de los reactivos usados, y en este caso puede usarse igualmente
cualquier reactivo comúnmente usado en reacciones de este tipo.
Ejemplos de tales reactivos incluyen, pero no se limitan a:
carbonato de di-t-butilo y
1-(t-butoxicarbonil)benzotriazol. De éstos
se prefiere carbonato de
di-t-butilo.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, más preferentemente de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones
preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será
suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 24 horas, más preferentemente de aproximadamente 60
minutos a aproximadamente 12 horas.
Este procedimiento se describe en detalle por T.
W. Greene y col. Protective Groups in Organic Synthesis,
494-653, (1999), cuyas divulgaciones se incorporan
en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica un
procedimiento típico que implica el grupo protector de bencilo en
presencia de combinaciones de gas hidrógeno y un catalizador tal
como paladio-carbón o platino.
La reacción se efectúa normalmente y
preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse,
siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta
cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no
se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; alcoholes, tales como metanol,
etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano. De estos disolventes se prefiere metanol.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un
amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de
muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las
condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente,
normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos
a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de la invención previstos para
uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o
amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como fichas sólidas, polvos
o películas mediante procedimientos tales como precipitación,
cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por
evaporación. Para este fin puede usarse microondas o
radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con
uno o varios compuestos de la invención o en combinación con uno o
varios fármacos (o como cualquier combinación de los mismos).
Generalmente, se administrarán como una composición farmacéutica o
formulación en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables o excipientes. El término "vehículo" o
"excipiente" se usa en este documento para describir cualquier
componente distinto del (de los) compuesto(s) de la
invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran
medida de factores tales como el modo particular de administración,
el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y
la naturaleza de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración de compuestos de la presente invención y
procedimientos para su preparación serán rápidamente evidentes para
aquellos expertos en la materia. Tales composiciones y
procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo,
en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack
Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración por vía oral puede
implicar tragar, de manera que el compuesto entra al tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual mediante las cuales el compuesto entra directamente a la
circulación sanguínea desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
por vía oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o
polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido),
chicles, multi y nanopartículas, geles, disolución sólida, liposoma,
películas (incluyendo mucoadhesivas), óvulos, aerosoles y
formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por
ejemplo, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales
formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o
duras y normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua,
etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse
mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de
un sobre.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas farmacéuticas que se disgregan rápidamente de
rápida disolución tales como aquellas descritas en Expert Opinion in
Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y
Chen (2001).
Para formas farmacéuticas en comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede prepararse de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de
la forma farmacéutica, más normalmente de aproximadamente el 5% en
peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma farmacéutica.
Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un
disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de
almidón, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de
calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso,
preferentemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente
el 20% en peso de la forma farmacéutica.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir
cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada,
monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares),
manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa
microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico
dihidratado.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de
sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio
y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos puede
comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el
5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de
aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del
comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato
de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden
generalmente de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente
el 10% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso
a aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros componentes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes
enmascaradores del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen
hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10%
en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse
alternativamente en húmedo, seco o fundidas, congelarse fundidas o
extruirse antes de preparar los comprimidos. La formulación final
puede comprender una o más capas y pueden recubrirse o no
recubrirse; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se trata en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", vol. 1, por H.
Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, New York, 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración
por vía oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente
de los EE.UU. nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de
liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y
partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col.,
Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),
1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir
la liberación controlada se describe en el documento WO
00/35298.
\vskip1.000000\baselineskip
Dado que puede desearse administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar
una enfermedad o afección particular, dentro del ámbito de la
presente invención está que dos o más composiciones farmacéuticas,
al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención,
pueden combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para
la administración conjunta de las composiciones.
Por tanto, el kit de la invención comprende dos
o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las
cuales contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y
medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como
un recipiente, botella dividida o paquete de aluminio dividido. Un
ejemplo de un kit tal es el envase alveolado familiar usado para
envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por
ejemplo orales y parenterales, para administrar las composiciones
separadas en diferentes intervalos de dosificación o para titular
las composiciones separadas entre ellas. Para ayudar en el
cumplimiento, el kit comprende normalmente direcctrices para la
administración y puede equiparse con una denominada ayuda de
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Para administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a
aproximadamente 100 mg dependiendo, por supuesto, del modo de
administración, preferido en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg
a aproximadamente 50 mg y más preferido en el intervalo de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la
administración por vía oral puede requerir una dosis diaria total
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una
dosis intravenosa puede sólo requerir de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en
dosis individuales o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a
aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis
para sujetos cuyo peso se encuentre fuera de este intervalo, tales
como bebés y personas mayores.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se trata anteriormente, un compuesto de la
invención presenta actividad de agonista de
5-HT_{4}. Un agonista de
5-HT_{4} de la presente invención puede combinarse
útilmente con al menos otro agente o compuesto farmacológicamente
activo, particularmente en el tratamiento de enfermedad por reflujo
gastroesofágico. Por ejemplo, un agonista de
5-HT_{4}, particularmente un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como
se definen anteriormente, puede administrarse simultáneamente,
secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos seleccionados de:
- (i)
- antagonistas de receptores de histamina H_{2}, por ejemplo ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
- (ii)
- inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;
- (iii)
- antagonistas de la bomba de ácido, por ejemplo soraprazan, revaprazan (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 y YJA-20379-8;
- (iv)
- mezclas de antiácidos orales, por ejemplo Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
- (v)
- agentes protectores de la mucosa, por ejemplo polaprezinc, ecabet sodio, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina de cobre y plaunotol;
- (vi)
- agonistas de GABA_{B}, por ejemplo baclofeno y AZD-3355;
- (vii)
- agonistas \alpha2, por ejemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
- (viii)
- derivados de xantina, por ejemplo, teofilina, aminofilina y doxofilina;
- (ix)
- bloqueadores de los canales de calcio, por ejemplo aranidipina, lacidipina, falodipina, azeinidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamilo, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamilo, nitrendipina, bamidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil;
- (x)
- agonistas de benzodiazepinas, por ejemplo diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;
- (xi)
- análogos de prostaglandina, por ejemplo prostaglandina, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;
- (xii)
- agonistas de histamina H_{3}, por ejemplo R-alfa-metilhistamina y BP-294;
- (xiii)
- agentes antigástricos, por ejemplo vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360;
- (xiv)
- antagonistas de 5-HT_{3}, por ejemplo dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron;
- (xv)
- antidepresivos tricíclicos, por ejemplo imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y lofepramina;
- (xvi)
- agonistas de GABA, por ejemplo gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalina y eszopiclona;
- (xvii)
- analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
- (xviii)
- análogos de somatostatina, por ejemplo octreotida, AN-238 y PTR-3173;
- (xix)
- activador de los canales de CI: por ejemplo lubiprostona;
- (xx)
- inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipran, paroxetina, venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y dapoxetina;
- (xxi)
- anticolinérgicos, por ejemplo diciclomina e hiosciamina;
- (xxii)
- laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
- (xxiii)
- productos de fibra, por ejemplo Metamucil®;
- (xxiv)
- espasmolíticos, por ejemplo: mebeverina;
- (xxv)
- antagonistas de dopamina, por ejemplo metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
- (xxvi)
- parasimpaticomiméticos, por ejemplo neostigmina
- (xxvii)
- inhibidores de AChE, por ejemplo galantamina, metrifonato, rivastigmina, itoprida y donepezilo;
- (xxviii)
- antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolilnil]metil]-1,2-dihidro-3 H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S).
\vskip1.000000\baselineskip
Las afinidades de unión a receptores
5-HT_{4} de los compuestos de esta invención se
determinan mediante los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK293 transfectadas con
5-HT_{4(d)} humano se prepararon y se
cultivaron en la empresa. Las células recogidas se suspendieron en
HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) complementado con mezcla de inhibidor de
proteasas (Boehringer, dilución 1:1000) y se homogeneizaron usando
un disruptor Polytron PT 1200 portátil fijado a plena potencia
durante 30 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000
x g a 4ºC durante 30 min. Entonces, los sedimentos se
resuspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaron una
vez más del mismo modo. Los sedimentos finales se resuspendieron en
un volumen apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25ºC), se
homogeneizaron y se separaron en alícuotas y se guardaron a
-80ºC hasta uso. Se usó una alícuota de fracciones de
membrana para la determinación de la concentración de proteínas
usando el kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y el lector de
placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, 25 \mul de
compuestos de prueba se incubaron con 25 \mul de
[^{3}H]-GR113808 (Amersham, final 0,2 nM) y 150
\mul de homogeneizado de membranas y disoluciones en suspensión de
perlas WGA-SPA (Amersham) (10 \mug de proteína y
1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura
ambiente. La unión no específica se determinó mediante GR113808 1
\muM (Tocris) a la concentración final, la incubación se terminó
mediante centrifugación a 1000 rpm.
La radiactividad unida al receptor se cuantificó
contando con el contador de placas MicroBeta (Wallac).
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron
afinidad por los receptores 5HT_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK293 transfectadas con
5-HT_{4(d)} humano se prepararon y se
cultivaron en la empresa. Las células recogidas se suspendieron en
tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) complementado con mezcla de
inhibidor de proteasas (Boehringer, dilución 1:1000) y se
homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 portátil fijado
a plena potencia durante 30 s en hielo. Los homogeneizados se
centrifugaron a 40.000 x g a 4ºC durante 10 min. Entonces, los
sedimentos se resuspendieron en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y
se centrifugaron una vez más del mismo modo. Los sedimentos finales
se resuspendieron en un volumen apropiado de tampón Tris 50 mM (pH
7,4 a 25ºC) que contenía MgCl_{2}10 mM, se homogeneizaron y se
separaron en alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta uso.
Se usó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación
de la concentración de proteínas usando el kit de ensayo de
proteínas BCA (PIERCE) y el lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, 50 \mul de
compuestos de prueba se incubaron con 50 \mul de
[^{3}H]5-HT (Amersham, final 8,0 nM) y 400
\mul de homogeneizado de membranas (300 \mug de proteína/tubo)
durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica
se determinó mediante GR113808 50 \muM (Tocris) a la
concentración final. Todas las incubaciones se terminaron mediante
filtración rápida a vacío sobre papeles de filtro de fibra de
vidrio empapados con PEI al 0,2% usando el colector BRANDEL seguido
por tres lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). La
radiactividad unida al receptor se cuantificó mediante recuento de
centelleo líquido usando el contador Packard LS.
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron
afinidad por los receptores 5HT_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK293 transfectadas con
5-HT_{4(d)} humano se establecieron en la
empresa. Las células se cultivaron a 37ºC y 5% de CO_{2} en DMEM
complementado con SBF al 10%, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 \mug/ml de
higromicina B (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina.
Las células se cultivaron al
60-80% de confluencia. El día previo antes del
tratamiento con compuestos, el SBF dializado (Gibco) se sustituyó
por normal y las células se incubaron durante la noche.
Los compuestos se prepararon en placas de 96
pocillos (12,5 \mul/pocillo). Las células se recogieron con
PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Al principio
del ensayo, el sedimento de células se resuspendió en DMEM
complementado con HEPES 20 mM, pargilina 10 \muM (Sigma) y
3-isobutil-1-metilxantina
1 mM (Sigma) a la concentración de 1,6 x 10^{5} células/ml y se
dejó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se
inició mediante la adición de las células a placas (12,5
\mul/pocillo). Después de la incubación durante 15 minutos a
temperatura ambiente, se añadió Triton X-100 al 1%
para detener la reacción (25 \mul/pocillo) y las placas se
dejaron reposar durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
detección de cAMP homogénea basada en la fluorescencia resuelta en
el tiempo (Schering) se hizo según las instrucciones del fabricante.
El contador de múltiples marcas ARVOsx (Wallac) se usó para medir
HTRF (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retardo
50 \mus, tiempo de ventana 400 \mus). Los datos se analizaron
basándose en la relación de la intensidad de fluorescencia de cada
pocillo a 620 nm y 665 nm seguido por la cuantificación de cAMP
usando una curva patrón de cAMP. La intensificación de la producción
de cAMP provocada por cada compuesto se normalizó a la cantidad de
cAMP producida por serotonina 1000 nM (Sigma).
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron
actividad agonista de los receptores 5HT_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de prueba (1 \muM) se incubaron
con MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón de
fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96
pocillos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo
sin P450 y uno con P450. La NADPH sólo se añadió a la mezcla de
reacción del grupo de P450. Se recogió una alícuota de muestras del
grupo de P450 en el momento de tiempo 0, 10, 30 y 60 min, indicando
el momento de tiempo 0 min el momento en el que la NADPH se añadió a
la mezcla de reacción del grupo de P450. Una alícuota de muestras
del grupo sin P450 se recogió en el momento de tiempo -10
y 65 min. Las alícuotas recogidas se extrajeron con disolución de
acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína
precipitada se centrifugó en una centrífuga (2000 rpm, 15 min). La
concentración de compuesto en el sobrenadante se midió por el
sistema de
EM/CL/EM.
EM/CL/EM.
El valor de la semivida se obtuvo representando
el logaritmo natural del cociente del área de pico de
compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la recta
de ajuste óptimo por los puntos da la tasa de metabolismo (k). Ésta
se convirtió en un valor de semivida usando la siguiente
ecuación:
Semivida = ln
2/k
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos no limitantes en los que, a menos que se declare lo
contrario: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura
ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la
evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador
rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta
60ºC; las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina
(CCF) y los tiempos de reacción sólo se facilitan para ilustración;
los puntos de fusión (pf) facilitados están sin corregir (el
polimorfismo puede producir diferentes puntos de fusión); la
estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se
aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: CCF (placas
de CCF previamente recubiertas con gel de sílice 60 F_{254} de
Merck o placas de CCF previamente recubiertas con gel F_{254s} de
NH_{2} (un gel de sílice recubierto con amina) de Merck),
espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN), espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los
rendimientos sólo se facilitan para fines ilustrativos. El
tratamiento final sobre una columna de intercambio de cationes se
llevó a cabo usando el cartucho SCX (Varian BondElute), que se
acondicionó previamente con metanol. La cromatografía ultrarrápida
se llevó a cabo usando gel de sílice 60 (63-200
\mum) de Merck, gel de sílice 300HG (40-60 \mum)
de Wako, gel de NH (un gel de sílice recubierto con amina)
(30-50 \mum) de Fuji Silysia, Biotage
KP-SIL (32-63 \mum) o AMINOSILICA
de Biotage (un gel de sílice recubierto con amina)
(40-75 \mum). La CCF preparativa se llevó a cabo
usando placas de CCF previamente recubiertas con gel de sílice 60
F_{254} de Merck (0,5 ó 1,0 mm de espesor). Los datos de
espectros de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un
espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de espectros
de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro
de masas ZMD^{TM} o ZQ^{TM} (Waters). Los datos de RMN se
determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA
270), 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) o 600
MHz (espectrómetro Bruker AVANCE 600) usando cloroformo deuterado
(99,8% de D) o dimetilsulfóxido (99,9% de D) como disolvente, a
menos que se indique lo contrario, respecto a tetrametilsilano
(TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las
abreviaturas convencional usadas son: s = singlete, d = doblete, t
= triplete, c = cuadruplete, quint = quintuplete, m = multiplete, a
= ancho, etc. Los espectros de IR se midieron mediante un
espectrofotómetro de infrarrojo por transformada de Fourier
(Shimazu FTIR-8300). Los símbolos químicos tienen
sus significados usuales; pe (punto de ebullición), pf (punto de
fusión), ta (temperatura ambiente), l (litro(s)), ml
(mililitro(s)), g (gramo(s)), mg
(miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq.
(equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una suspensión con agitación de
2-cloro-5-nitropiridina
(7,66 g, 48,3 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,13
g, 53,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (100
ml) se añadió gota a gota malonato de
terc-butiletilo (10,0 g, 53,1 mmol) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. La mezcla se lavó con agua (300 ml x 5), salmuera
(100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (5:1) dando 12,3 g
(82%) del compuesto del título como un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,38 (1 H, dd,
J = 2,8, 0,6 Hz), 8,51 (1 H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J=
8,8, 0,6 Hz), 4,99 (1 H, s), 4,33-4,21 (2 H, m),
1,48 (9 H, s), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución con agitación de
(5-nitropiridin-2-il)malonato
de terc-butiletilo (6,93 g, 22,3 mmol, etapa
1 del Ejemplo 1) en diclorometano (75 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (7,64 g, 67,0 mmol) a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se
lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una
columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (5:1 a 4:1) dando 3,27 g
(70%) del compuesto del título como un aceite naranja.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,38 (1 H, d,
J = 2,6 Hz), 8,47 (1 H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 8,6
Hz), 4,22 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,99 (2 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla de
(5-nitropiridin-2-il)acetato
de etilo (3,27 g, 15,6 mmol, etapa 2 del Ejemplo 1) y 5% en peso de
paladio sobre carbón (320 mg) en metanol (25 ml) se agitó bajo
hidrógeno (1 atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 4 h. La
mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con
metanol y el filtrado se concentró dando 2,98 g (cuant.) del
compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,04 (1H, d,
J=2,8 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 8,3, 2,8 Hz),
4,17 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,72 (2 H, s), 3,69 (2 H, a.), 1,25 (3 H,
t, J = 7,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una disolución con agitación de
(5-aminopiridin-2-il)acetato
de etilo (2,80 g, 15,6 mmol, etapa 3 del Ejemplo 1) en
1,4-dioxano (22 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (4,08 g, 18,7
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo
durante 18 h. Después de enfriarse, la mezcla se inactivó con agua
(200 ml), se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 5). La fase
orgánica combinada se lavó con agua (60 ml x 5), salmuera (50 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una
columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (2:1) dando 3,72 g (85%)
del compuesto del título como un cristal amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 2,6 Hz), 8,03-7,91 (1H, m), 7,24 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 6,67 (1 H, a.), 4,18 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 3,79 (2 H, s),
1,52 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La mezcla de
{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il}acetato
de etilo (3,72 g,15,6 mmol, etapa 4 del Ejemplo 1) y óxido de
platino (300 mg) en etanol (6 ml) y ácido acético (6 ml) se agitó
bajo hidrógeno (4 atm (0,4 MPa)) a temperatura ambiente durante 8
h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite
lavando con etanol y el filtrado se concentró. El residuo resultante
se diluyó con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N (100 ml) y
se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol (20:1) dando 2,48 g (65%) del compuesto del
título como un aceite incoloro (isómero trans 559 mg, rendimiento
del 15%).
EM (ESI) m/z: 287 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una disolución con agitación de
{cis-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato
de etilo (2,25 g, 7,86 mmol, etapa 5 del Ejemplo 1),
N,N-diisopropiletilamina (1,12 g, 8,64
mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió bromuro de bencilo (1,48 g,
8,64 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 28 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (250 ml). La
disolución orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), salmuera (50 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (4:1) dando 2,44 g
(82%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 377 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,34-7,20 (5 H, m), 4,94-4,80 (1 H,
m), 4,14 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,88-3,83 (1 H, m),
3,76-3,61 (1 H, m), 3,32 (1 H, d, J = 13,4 Hz),
3,00-2,85 (1 H, m), 2,69 (1 H, dd, J = 14,7, 4,9
Hz), 2,58-2,35 (3 H, m), 1,76-1,59
(4 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una mezcla de
{cis-1-bencil-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato
de etilo (2,0 g, 5,31 mmol, etapa 6 del Ejemplo 1) y ácido
clorhídrico al 10% en metanol se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en diclorometano/metanol (10/1, 10 ml). La
disolución se filtró a través de gel de sílice de amina lavando con
diclorometano/metanol (10/1, 200 ml). El filtrado se concentró a
presión reducida dando 1,65 g (cuant.) del compuesto del título
como un sólido amorfo marrón.
EM (ESI) m/z: 277 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,38-7,19 (5 H, m), 4,08 (2 H, c, J = 7,1 Hz),
3,83-3,57 (3 H, m), 3,55-3,42 (1 H,
m), 3,19-3,04 (1 H, m), 2,95-2,66 (3
H, m), 2,63-2,47 (1 H, m), 2,07-1,69
(4 H, m), 1,38-1,25 (1H, m), 1,20 (3 H, t, J = 7,1
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una suspensión con agitación de hidruro de
litio y aluminio (97 mg, 2,55 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se
añadió una disolución de
[cis-5-amino-1-bencilpiperidln-2-il]acetato
de etilo (352 mg, 1,27 mmol, etapa 7 del Ejemplo 1) en
tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1
h, luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se
inactivó con agua (0,1 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 min a 0ºC.
Se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico al 15% (0,1 ml) a
0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se
añadió agua (0,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de
Celite lavando con tetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se
concentró a presión reducida dando 322 mg (cuant.) del compuesto del
título como un aceite ligeramente amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,48-7,24 (5 H, m), 4,07-3,65 (4 H,
m), 3,13-2,82 (2 H, m), 2,79-2,52 (2
H, m), 2,38-1,76 (6 H, m),
1,58-1,40 (3 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
A una disolución con agitación de ácido
1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(235 mg, 1,15 mmol),
2-[cis-5-amino-1-bencilpiperidin-2-il]etanol
(322 mg, 1,37 mmol, etapa 8 del Ejemplo 1),
N,N-diisopropiletilamina (177 mg, 1,37
mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se
añadió cianofosfonato de dietilo (223 mg,1,37 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la
mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio al 25%
(10:1:0,2) dando 276 mg (52%) del compuesto del título como un
aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 421 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 7,47-7,19 (9 H, m), 4,89 (1 H, septet,
J = 6,6 Hz), 4,43-4,32 (1 H, m), 4,17 (1 H, d, J =
13,2 Hz), 3,91-3,84 (1 H, m),
3,79-3,65 (2 H, m), 2,96 (1 H, dd, J = 13,2, 8,6
Hz), 2,86-2,79 (1 H, m), 2,68 (1 H, dd, J =12,7, 3,5
Hz), 2,23-2,10 (1 H, m), 2,03-1,80
(3 H, m), 1,65-1,62 (9 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
La mezcla de
N-[cis-1-bencil-6-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(276 mg, 0,66 mmol, etapa 9 del Ejemplo 1) y 10% en peso de paladio
sobre carbón (30 mg) en metanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (1
atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se
filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con metanol y
el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante
se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio al
25%(10:1:0,2) dando 146 mg (67%) del compuesto del título como un
cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3300, 1654, 1534, 1202, 1088,
1055, 951, 877, 774 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,36 (2
H, m), 7,29-7,24 (1 H, m), 4,89 (1 H, septet, J =
6,6 Hz), 4,27-4,22 (1 H, m),
3,94-3,75 (2 H, m), 3,19-3,13 (1 H,
m), 2,98-2,87 (2 H, m), 2,08-2,01 (1
H, m), 1,86-1,55 (5 H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,6 Hz).
No se observaron señales debidas a NH, OH.
Anál. calcd. para
C_{18}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O: C, 65,07; H,
7,95; N, 16,86. Hallado: C, 64,86; H, 7,86; N, 16,84.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
1
A una suspensión con agitación de
6-metilpiridin-3-ol
(5,01 g, 45,9 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió gota a
gota disolución de n-butil-litio
(1,6 M en n-hexano, 63 ml, 101 mmol) a 20ºC. Después
de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Entonces,
la mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(5,06 g, 50,5 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con ácido acético
(11,6 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante
se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con acetona/n-hexano (1:1 a 2:1) dando 7,87
g (82%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,14 (1 H, d,
J = 2,8 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,3, 2,8 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,4
Hz), 6,38 (1 H, a.), 3,87-3,71 (4 H, m), 2,88 (2 H,
s), 1,73-1,64 (2 H, m), 1,55-1,51 (2
H, m).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla de
6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-3-ol
(4,13 g, 19,74 mmol, etapa 1 del Ejemplo 2) y óxido de platino (409
mg) en ácido acético (17,6 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44
MPa)) a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se filtró a
través de una almohadilla de Celite lavando con ácido acético (50
ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en metanol (100 ml). A la disolución
resultante se añadieron trietilamina (9,99 g, 98,7 mmol),
dicarbonato de
di-terc-butilo (6,46 g, 29,6
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se
purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:2) dando
2,32 g (37%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 216 (M+H)^{+} (-BOC).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una disolución con agitación de
5-hidroxi-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,92 g, 6,09 mmol, etapa 2
del Ejemplo 2), trietilamina (739 mg, 7,30 mmol) en diclorometano
(27 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (836 mg, 7,30 mmol) a
0ºC y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante
20 h. La mezcla se inactivó con agua (50 ml). La fase orgánica se
separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3).
La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (1:5) dando 673 mg (28%)
del compuesto del título como un cristal blanco (isómero cis, 634
mg, rendimiento del 26%).
EM (ESI) m/z: 294 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,87 (1H, a.),
4,71-4,57 (1 H, m), 4,43-4,29 (1 H,
m), 3,89-3,44 (5 H, m), 3,15-3,08
(1 H, m), 3,05 (3 H, s), 2,20-1,81 (4 H, m),
1,72-1,55 (4 H, m), 1,47 (9 H, s),
1,42-1,30 (2 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una disolución con agitación de
trans-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (673 mg, 1,71 mmol, etapa 3
del Ejemplo 2) en N,N-dimetilformamida (4 ml)
se añadió azida de sodio (334 mg, 5,13 mmol) a temperatura ambiente
y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h. Después de enfriarse, la
mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (50 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50
ml x 4), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (2:1) dando 480 mg (82%)
del compuesto del título como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 241 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,54 (1 H,
a.), 4,16-4,03 (1 H, m), 3,92-3,59
(5 H, m), 3,43-3,31 (1 H, m),
2,71-2,62 (1 H, m), 2,05-1,94 (2 H,
m), 1,85-1,33 (7 H, m), 1,46 (9 H, s). No se observó
una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La mezcla de
cis-5-azido-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (253 mg, 0,743 mmol, etapa 4
del Ejemplo 2) y 10% en peso de paladio sobre carbón (50 mg) en
metanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a
temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se filtró a través de
una almohadilla de Celite lavando con metanol y el filtrado se
concentró dando 244 mg (cuant.) del compuesto del título como un
aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 215 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,50 (1 H,
a.), 4,00-3,64 (6 H, m), 2,74 (1 H, a.),
2,53-2,44 (1 H, m), 2,05-1,50 (7 H,
m), 1,45 (9 H, s), 1,38-1,08 (5 H, m).
\newpage
Etapa
6
A una disolución con agitación de ácido
1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(126 mg, 0,619 mmol),
cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (234 mg, 0,743 mmol, etapa 5
del Ejemplo 2), N,N-diisopropiletilamina (96
mg, 0,743 mmol) en N,N-dimetilformamida (3
ml) se añadió cianofosfonato de dietilo (121 mg, 0,743 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna
de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de
etilo (1:1) dando 292 mg (94%) del compuesto del título como un
aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, d,
J = 8,6 Hz), 7,49-7,39 (2 H, m),
7,31-7,26 (1 H, m), 6,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,89
(1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,61 (1 H, a.), 4,38-4,03
(3 H, m), 3,92-3,63 (5 H, m), 2,79 (1 H, t, J =
12,5 Hz), 2,14-1,85 (3 H, m),
1,71-1,58 (10 H, m), 1,47 (9 H, s),
1,45-1,37 (1 H, m).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
La mezcla de
cis-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (292 mg, 0,583 mmol, etapa 6
del Ejemplo 2) y ácido clorhídrico al 10% en metanol (3 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró a
presión reducida y el residuo resultante se disolvió en
diclorometano/metanol (10/1, 10 ml). La disolución se filtró a
través de gel de sílice de amina lavando con diclorometano/metanol
(10/1, 200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna
de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de
amonio al 25%(10:1:0,2) dando 249 mg (99%) del compuesto del título
como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 401 (M+H)^{+}, 399
(M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 3298, 1641, 1533, 1366, 1195,
1099, 1016, 818, 776 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,6 Hz), 7,49-7,38 (2 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 7,17-7,15 (1 H,
m), 4,90 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,16-4,07 (1 H,
m), 3,91-3,67 (4 H, m), 3,21-3,08 (2
H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 13,8, 3,0 Hz), 2,01-1,95
(2 H, m), 1,79-1,40 (10 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6
Hz).
Anál. calcd. para
C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}: C, 65,97; H, 8,05; N, 13,99.
Hallado: C, 65,72; H, 8,08; N, 13,72.
La fracción 1 (62 mg) y la fracción 2 (48 mg) se
prepararon a partir de
N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
racémica (150 mg) mediante HPLC del siguiente modo.
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna: CHIRALPAK® AS-H (20 mm de d.i. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (90/10/0,1)
- Velocidad de flujo: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +11,8º (C = 0,25, metanol)
- Tiempo de retención: 17 min
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -10,8º (C = 0,25, metanol)
- Tiempo de retención: 21 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión con agitación de
6-metilpiridin-3-ol
(2,54 g, 23,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a
gota disolución de n-butil-litio
(1,6 M en n-hexano, 32 ml, 51,2 mmol) a
-20ºC. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante
1 h. Entonces, la mezcla se enfrió hasta -78ºC y se
añadió gota a gota acetona (2,03 g, 35,0 mmol). La mezcla
resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 h.
La mezcla se inactivó con ácido acético (5,8 ml) y se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
acetona/n-hexano (1:1) dando 3,90 g (cuant.) del
compuesto del título como un aceite amarillo.
EM (ESI) m/z: 168 (M+H)^{+}, 166
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{4}) \delta 8,15 (1 H, d,
J = 2,8 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4
Hz), 6,30 (2 H, a.), 2,86 (2 H, s), 1,25 (6 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 2 a partir de
6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-3-ol
(etapa 1 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 174 (M+H)^{+} (-BOC).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 2 a partir de
5-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 252 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,86 (1 H,
a.), 4,59 (1 H, a), 4,45-4,26 (1 H, m),
3,30-3,08 (1 H, m), 3,05 (3 H, s),
2,18-1,67 (5 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,40 (1 H, a.),
1,26 (3 H, s), 1,19 (3 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\newpage
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 2 a partir de
trans-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 3).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
4,57-4,00 (3 H, m), 3,44-3,26 (2 H,
m), 2,72-2,64 (1 H, m), 2,04-1,87 (2
H, m), 1,83-1,58 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,27 (3
H, s), 1,19 (3 H, s). No se observó una señal debida a
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 2 a partir de
cis-5-azido-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 3).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,50 (2 H,
a.), 3,86-3,81 (1 H, m), 3,10-3,07
(2 H, m), 2,11-1,94 (2 H, m), 1,81 (1 H, tt, J =
13,8, 3,9 Hz), 1,68-1,30 (2 H, m), 1,47 (9 H, s),
1,26 (3 H, s), 1,19 (3 H, s).
No se observaron señales debidas a NH2,
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 2 a partir de
cis-5-amino-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 5 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m),
7,31-7,26 (1 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,89
(1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,57 (1 H, a.), 4,33-4,29
(1 H, m), 4,18-4,05 (2 H, m), 2,79 (1 H, t, J =
11,8 Hz), 2,11-1,57 (5 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,48 (9 H, s), 1,29 (3 H, s), 1,21 (3 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 2 a partir de
cis-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+} 357
(M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 3410, 1642, 1560, 1507, 1198,
1129, 776, 751cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,49-7,38 (2 H, m),
7,29-7,25 (2 H, m), 4,90 (1 H, septet, J = 6,6 Hz),
4,20-4,11 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 13,9. 3,7
Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J = 13,2, 2,9
Hz), 2,03-1,89 (2 H, m), 1,78-1,59
(2 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,52-1,40 (2 H,
m),1,30 (3 H, s), 1,24 (3 H, s). No se observó una señal debida a
NH, OH.
Anál. calcd. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O: C, 66,34; H,
8,46; N, 15,47. Hallado: C, 66,07; H, 8,36; N, 15,40.
La fracción 1 (7,0 mg) y la fracción 2 (7,1 mg)
se prepararon a partir de
N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
racémica (23 mg) mediante HPLC del siguiente modo.
\newpage
- Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm de d.i. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina (90/10/0,1)
- Velocidad de flujo: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{22} = +14,9º (C = 0,33, metanol)
- Tiempo de retención: 14 min
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{22} = -21,6º (C = 0,26, metanol)
- Tiempo de retención: 17 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en
aceite mineral, 817 mg, 20,4 mmol) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió una
disolución de
1H-indazol-3-carboxilato
de metilo en N,N-dimetilformamida (20 ml) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min se añadió
bromociclobutano (3,45 g, 25,5 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 13 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la
mezcla se vertió sobre disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo/tolueno (3:1, 200 ml x 2). La fase orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una
columna de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/n-hexano (1:6, luego 1:5) dando 2,21 g (56%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 199
(M-OMe)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,23 (1 H, d,
J =10,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 7,3 Hz),
7,32 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 5,17 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 4,06 (3 H, s),
3,00-2,81 (2 H, m), 2,65-2,50 (2 H,
m), 2,06-1,90 (2 H, m).
\newpage
Etapa
2
La mezcla de
1-ciclobutil-1H-indazol-3-carboxilato
de metilo (2,21 g, 9,60 mmol, etapa 1 del Ejemplo 4), disolución
acuosa de hidróxido sódico 2 N (9,6 ml, 1,92 mmol) y etanol (30 ml)
se agitó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura
ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N (9,6 ml) y el disolvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en
tetrahidrofurano (100 ml) y la disolución se filtró a través de una
almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida
dando 1,90 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Este material se usó para la siguiente etapa sin más
purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (1H, d,
J=7,9 Hz), 7,80 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,47(1 H, t, J=7,3 Hz),
7,32 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 5,39 (1 H, t, J = 8,6 Hz),
2,76-2,45 (4 H, m), 1,99-1,83 (2 H,
m). No se observó una señal debida a CO2H.
EM (ESI) m/z: 217 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla de ácido
1-ciclobutil-1H-indazol-3-carboxílico
(135 mg, 0,63 mmol, etapa 2 del Ejemplo 4),
cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (197 mg, 6,27 mmol, etapa 5
del Ejemplo 2), cianofosfonato de dietilo (0,13 ml, 0,75 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,94 mmol)
en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 12 h. Entonces, la mezcla se vertió
sobre hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (100 ml) y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo/tolueno (3:1, 100 ml x
3). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:2)
dando 112 mg (35%) del compuesto del título como un sólido amorfo
amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,48-7,37 (2 H, m), 7,28 (1 H, t, J =
7,9 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 5,11 (1 H, t, J = 8,6 Hz),
4,67-4,55 (1 H, m), 4,37-4,26 (1 H,
m), 4,20-4,05 (1 H, m), 3,94-3,63
(5 H, m), 2,90-2,72 (3 H, m),
2,62-2,48 (2 H, m), 2,18-1,85 (6 H,
m), 1,75-1,35 (5 H, m), 1,47 (9 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
EM (ESI) m/z: 413
(M-Boc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La mezcla de
cis-5-{[(1-ciclobutil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (112 mg, 0,22 mmol, etapa 3
del Ejemplo 4) y ácido clorhídrico al 10% en metanol (15 ml) se
agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
metanol (2 ml), y éste se vertió sobre disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de NH
eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (5:1) dando
73 mg (81%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Éste
se trató con ácido oxálico monohidratado (22 mg) en metanol (5 m).
El disolvente se eliminó a presión reducida dando 42 mg del
compuesto del título como una sal de etanodioato como un
sólido
blanco.
blanco.
EM (ESI) m/z: 413 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H(CDCl_{3}) \delta 8,44 (1
H, d, J=7,9 Hz),8,17(1 H, d, J=8,6 Hz),7,80(1 H, d,
J=8,6 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7,9 Hz),
5,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,42-4,32 (1 H, m),
3,71-3,20 (7 H, m), 2,82-2,66 (2 H,
m), 2,00-1,52 (14 H, m). No se observaron señales
debidas a OH, NH, y CO2H
Anál. calcd. para
C_{23}H_{32}N_{4}O_{3}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5
H_{2}O: C, 56,70; H, 7,04; N, 10,58. Hallado: C, 56,63; H, 6,88;
N, 10,38.
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La mezcla de
6-bromopiridin-3-ol
(5,22 g, 30,0 mmol), acrilato de etilo (4,51 g, 45,0 mmol), acetato
de paladio (175 mg, 0,78 mmol),
tri-o-tolilfosfina (438 mg, 1,44
mmol) y trietilamina (4,55 g, 45,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida se colocó en un tubo
herméticamente cerrado y la mezcla se agitó a 140ºC durante 24 h. La
mezcla se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de
etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua
(100 ml x 4), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 2,3 g (40%)
del compuesto del título como un aceite amarillo (mezcla de
(E), (Z)).
EM (ESI) m/z: 192
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla de
3-(5-hidroxipiridin-2-il)acrilato
de etilo (2,30 g, 11,9 mmol, etapa 1 del Ejemplo 5) y 10% en peso
de paladio sobre carbón (230 mg) en etanol (5 ml) se agitó bajo
hidrógeno (1 atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 24 h. La
mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con
etanol y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel
de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo
(1:1) dando 1,51 g (65%) del compuesto del título como un cristal
amarillo.
EM (ESI) m/z: 196 (M+H)^{+}, 194
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19 (1 H, d,
J = 2,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,6
Hz), 4,11 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,06 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2
H, t, J = 7,3 Hz), 1,21 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla de
3-(5-hidroxipiridin-2-il)propanoato
de etilo (1,51 g, 7,73 mmol, etapa 2 del Ejemplo 5) y óxido de
platino (300 mg) en ácido acético (67 ml) se agitó bajo hidrógeno (4
atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 11 h. La mezcla se
filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con ácido
acético y el filtrado se concentró. El residuo resultante se diluyó
con metanol (34 ml). A la disolución resultante se añadieron
dicarbonato de di-terc-butilo
(2,53 g, 11,6 mmol), trietilamina (3,91 g, 38,7 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 días. La mezcla resultante se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (2:3 a 1:2) dando 625 mg
(27%) del compuesto del título como un aceite amarillo (isómero cis
500 mg, rendimiento del
21%).
21%).
EM (ESI) m/z: 202 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,27 (1 H,
a.), 4,13 (2 H, c, J = 6,6 Hz), 4,09-3,92 (2 H, m),
3,00-2,94 (1 H, m), 2,36-2,25 (2 H,
m), 2,13-2,00 (3 H, m), 1,77-1,62 (3
H, m), 1,45 (9 H, s), 1,37-1,32 (1 H, m), 1,25 (3
H, t, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa
4
A una disolución con agitación de
trans-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (625 mg, 2,07 mmol, etapa 3
del Ejemplo 5) y trietilamina (252 mg, 2,49 mmol) en diclorometano
(9,0 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (285 g, 2,49 mmol) a
0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y luego se
agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con
agua (30 ml), se extrajo con diclorometano (30 ml x 4). La fase
orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
a presión reducida dando 790 mg (cuant.) del compuesto del título
como un aceite amarillo. El residuo resultante se usó para la
siguiente reacción sin purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,86 (1 H,
a.), 4,44-4,28 (2 H, m), 4,13 (2 H, c, J = 6,6 Hz),
3,06 (3 H, s), 3,04-2,92 (1 H, m),
2,37-2,24 (2 H, m), 2,15-1,80 (4 H,
m), 1,77-1,59 (2 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,25 (3 H,
t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 2 a partir de
trans-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 227 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,24 (2 H,
a.), 4,13 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,32 (1 H, a.), 2,60 (1 H, a.),
2,31-2,25 (2 H, m), 2,11-1,88 (2 H,
m), 1,75-1,57 (4 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,26 (3 H, t,
J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 2 a partir de
cis-5-azido-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 5 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 201 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,16 (2 H,
a.), 4,13 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 2,78-2,61 (1 H, m),
2,50-1,94 (4 H, m), 1,84-1,54 (5 H,
m), 1,45 (9 H, s), 1,39-1,30 (2 H, m), 1,25 (3 H, t,
J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 2 a partir de
cis-5-amino-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 387 (M+H)^{+} (-BOC), 386
(M-H)^{-} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,47-7,38 (2 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 6,87 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,88
(1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,33 (2 H, a.), 4,14 (2 H, c, J = 7,3
Hz), 4,09-3,96 (1 H, m), 2,73 (1 H, t, J = 12,5
Hz), 2,40-1,98 (4 H, m), 1,94-1,66
(4 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s),1,27 (3 H, t, J
= 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una disolución con agitación de
cis-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (300 mg, 0,617 mmol, etapa 7
del Ejemplo 5) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió a 0ºC una
disolución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 1,54
ml, 3,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
20 h. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con acetato
de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con
salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
a presión reducida dando 282 mg (cuant.) del compuesto del título
como un aceite incoloro. El residuo resultante se usó para la
siguiente reacción sin purificación. EM (ESI) m/z: 345
(M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,47-7,38 (2 H, m),
7,30-7,26 (1 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,88
(1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,33 (2 H, a.), 4,14-3,97
(1 H, m), 3,80-3,65 (2 H, m), 2,73 (1 H, t, J =
12,5 Hz), 2,08-1,55 (8 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,48 (9 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 4 a partir de
cis-2-(3-hidroxipropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 8 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3350, 1654, 1599, 1560, 1330,
1205, 750 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,19-8,17 (2 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,8
Hz), 7,47-7,42 (1 H, m), 7,30-7,25
(1 H, m), 5,10 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,23 (1 H, a.),
3,44-3,38 (2 H, m),
3,18-2,81(3 H, m), 1,96-1,35
(9 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observó una señal debida
a OH.
Anál. calcd. para
C_{20,5}H_{29,5}N_{4}O_{5}\cdot0,75
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5 H_{2}O: C, 56,09; H, 7,46; N,
12,76. Hallado: C, 56,10; H, 7,61; N, 12,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
1
A una disolución con agitación de
cis-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (320 mg, 0,658 mmol, etapa 7
del Ejemplo 5) en tetrahidrofurano (14,6 ml) se añadió bromuro de
metilmagnesio (0,84 M en tetrahidrofurano, 7,8 ml, 6,58 mmol) a 0ºC
y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 4
h. La mezcla se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro
de amonio (15 ml) y se diluyó con agua (15 ml). La disolución
acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La fase orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 297 mg
(96%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,88
(1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,31 (2 H, a.), 4,13-3,98
(1 H, m), 2,71 (1 H, t, J = 12,5 Hz), 2,09-1,67 (6
H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,55-1,40 (2 H,
m), 1,48 (9 H, s), 1,25 (6 H, s). No se observó una señal debida a
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 2 a partir de
(2S,5S)-2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 6).
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3450, 2950, 1650, 1530, 1192,
1058, 888, 806, 601 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,63 (1 H, d, J= 7,3 Hz), 7,48-7,36 (2
H, m), 7,29-7,23 (1 H, m), 4,90 (1 H, septet, J =
6,6 Hz), 4,29-4,24 (1H, m),
3,21-3,15 (1 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 12,5, 2,6
Hz), 2,69-2,54 (1 H, m), 2,44-1,94
(3 H, m), 1,83-1,27 (5 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,24 (6 H, s). No se observaron señales debidas a NH,
OH.
Anál. calcd. para
C_{21}H_{32}N_{4}O_{2}: C, 67,71; H, 8,66; N, 15,04.
Hallado: C, 67,49; H, 8,79; N, 14,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución con agitación de ácido
1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(300 mg, 1,47 mmol) y
(2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato
de
1-terc-butil-2-metilo
(396 mg, 1,62 mmol, Bioorg. Med Chem. 2002, 10,
1399-1415) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadieron
cianofosfonato de dietilo (0,27 ml, 1,76 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,31 ml, 1,76
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante
14 h a la misma temperatura y se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la
disolución se lavó con agua (50 ml x 2), salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna
de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (3:1) dando 618 mg
(98%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 7,74-7,65 (1 H, m),
7,48-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H,
m), 4,95-4,84 (2 H, m), 4,48-4,35 (1
H, m), 3,90-3,55 (5 H, m), 2,70-2,57
(1 H, m), 2,21-2,18 (1 H, m),
1,65-1,60 (6 H, m), 1,48-1,45 (9 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución con agitación de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1,2-dicarboxilato
de
1-terc-butil-2-metilo
(135 mg, 0,313 mmol, etapa 1 del Ejemplo 7) en
tetrahidrofurano-metanol (2 ml-2
ml) se añadieron cloruro de litio (81 mg, 1,92 mmol) y borohidruro
de sodio (73 mg, 1,92 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 h. Se
añadieron más cloruro de litio (81 mg, 1,92 mmol) y borohidruro de
sodio (73 mg, 1,92 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después
de agitar durante 3 h, la mezcla se inactivó con agua (10 ml), se
extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 117 mg
(93%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 403 (M+H)^{+}, 401
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-4,25 (4 H, m),
4,92-4,83 (1 H, m), 4,74-4,62 (1 H,
m), 4,33-4,25 (1 H, m), 2,14-3,91 (4
H, m), 3,73-3,65 (1H, m), 3,36-3,28
(1 H, m), 2,60-2,51 (1 H, m),
1,61-1,59 (6 H, m), 1,48 (9 H, s).
\newpage
Etapa
3
La mezcla de
(2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (115 mg, 0,286 mmol, etapa 2
del Ejemplo 7) y ácido clorhídrico al 10% en metanol (5 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se basificó con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con
diclorometano (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se recristalizó en éter isopropílico dando 79 mg (91%)
del compuesto del título como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 303 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3347, 2982, 1665, 1539, 1491,
1221, 1199, 1088, 763 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 7,47-7,37 (3 H, m),
7,29-7,24 (1 H, m), 4,91-4,83 (1 H,
m), 4,69-4,58 (1 H, m), 3,70 (1 H, dd, J = 10,3, 2,9
Hz), 3,57-3,43 (2 H, m), 3,32 (1H, dd, J = 11,0,
5,9 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 11,0, 4,4 Hz), 2,40 (1 H, dt, J = 13,2,
8,2 Hz), 1,89-1,59 (7H, m). No se observaron
señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para
C_{16}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,05 C_{6}H_{14}O\cdot0,2
H_{2}O: C, 62,93; H, 7,48; N, 18,01. Hallado: C, 62,68; H, 7,38;
N, 17,65.
[\alpha]_{D}^{22} =+28,1º (C =
0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución con agitación de
(2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,37 g, 3,4 mmol, J.
Antibiotics, 1997, 50, 567-585) en etanol (30 ml) se
añadió 10% en peso de paladio sobre carbón (140 mg). La mezcla
resultante se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura
ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una
almohadilla de Celite y la torta de filtración se lavó con etanol.
El filtrado combinado se concentró dando 1,34 g (97%) del compuesto
del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 302 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
4,36-4,30 (1 H, m), 4,12 (2 H, c, J = 6,9 Hz), 3,94
(1 H, s a), 3,54-3,30 (2 H, m), 2,28 (2 H, s a),
2,12-1,92 (2 H, m), 1,80-1,65 (2 H,
m), 1,46 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (9 H, s), 0,05
(6 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución con agitación de
(2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (500 mg, 1,2 mmol, etapa 1
del Ejemplo 8) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió disolución de
fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano,1,36 ml, 1,4
mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20
ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (2:1) dando 338 mg (95%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 188 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
4,45-3,38 (1 H, m), 4,12 (2 H, c, J = 7,3 Hz),
4,03-3,94 (1 H, m), 3,66-3,36 (2 H,
m), 2,32-2,25 (2 H, m), 2,19-2,01 (2
H, m), 1,82-1,71 (3 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,26 (3 H,
t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una mezcla con agitación de
(2R,4R)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (335 mg, 1,2 mmol, etapa 2
del Ejemplo 8) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) en diclorometano
(5 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,8
mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 3 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml)
y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando 462
mg (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo, que se
usó para la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
5,27-5,16 (1 H, m), 4,23-4,84 (4 H,
m), 3,58-3,42 (1 H, m), 3,04 (3 H, s),
2,51-1,75 (4 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J =
6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La mezcla de
(2R,4R)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (462 mg, 1,20 mmol, etapa 3
del Ejemplo 8) y azida de sodio (228 mg, 3,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC
durante 14 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la
mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua
(50 ml x 2) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando 562
mg (100%) del compuesto del título como un aceite incoloro, que se
usó para la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
4,17-4,09 (2 H, m), 3,95-3,68 (2 H,
m), 3,26 (1 H, dd, J = 11,7, 4,4 Hz), 2,37-2,23 (4
H, m), 1,91-1,73 (3 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,26 (3 H,
t, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una disolución con agitación de
(2R,4S)-4-azido-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (562 mg, 1,20 mmol, etapa 4
del Ejemplo 8) en etanol (10 ml) se añadió 10% en peso de paladio
sobre carbón (50 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno
(4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se
filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de
filtración se lavó con etanol. El filtrado combinado se concentró
dando 352 mg (97%) del compuesto del título como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,12 (2 H, c,
J = 7,3 Hz), 3,81 (2 H, s a), 3,48-3,38 (1 H, m),
2,89-2,87 (1 H, m), 2,37-2,15 (4 H,
m), 1,91-1,80 (1 H, m), 1,67-1,34
(10 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 7,0 Hz). No se observaron señales
debidas a NH2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
(2R,4S)-4-amino-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 5 del Ejemplo 8). EM
(ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m),
7,31-7,26 (1 H, m), 7,20 (1 H, s a),
4,93-4,84 (1 H, m), 4,64-4,56 (1 H,
m), 4,17-4,05 (3 H, m), 3,93 (1 H, s a), 3,21 (1 H,
dd, J =11,0, 7,3 Hz), 2,59-2,50 (1 H, m),
2,42-2,29 (3 H, m), 1,95-1,68 (2H,
m), 1,66-1,60 (6 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,25 (3 H,
t, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa
7
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 7 a partir de
(2R,4S)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m),
7,31-7,26 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,93-4,84 (1 H, m), 4,66-4,54 (1 H,
m), 4,09-4,03 (1 H, m), 3,93 (1 H, s a), 3,69 (2 H,
s a), 3,22 (1 H, dd, J =11,0, 7,3 Hz), 2,60-2,51 (1
H, m), 2,21-2,00 (1 H, m), 1,84-1,66
(4 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s). No se observó
una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2R,4S)-2-(3-hidroxipropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 7 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,47-7,37 (2 H, m),
7,29-7,23 (2 H, m), 4,92-4,83 (1 H,
m), 4,66-4,55 (1 H, m), 3,65 (2 H, t, J = 4,8 Hz),
3,33 (1 H, dd, J = 11,7, 7,3 Hz), 3,24-3,16 (1 H,
m), 3,00 (1 H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 2,52-2,43 (1
H, m), 1,86-1,63 (4 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,54-1,44 (1 H, m). No se observaron señales
debidas a NH y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una mezcla de
N-[(3S,5R)-5-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(39 mg, 0,12 mmol, etapa 8 del Ejemplo 8) y ácido oxálico (11 mg,
0,12 mmol) en diclorometano-metanol (5
ml-1 ml) se agitó durante 1 h. La mezcla se
concentró dando 40 mg (81%) del compuesto del título como un sólido
amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 1647, 1540, 1491, 1201, 722
cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,50 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,43 (1 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 5,15-5,56 (1 H,
m), 4,71-4,63 (1 H, m), 3,50-3,40 (2
H, m), 3,24-3,17 (2 H, m),
2,53-2,44 (2 H, m), 1,80-1,67 (3 H,
m), 1,56-1,46 (8 H, m). No se observaron señales
debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para
C_{18}H_{26}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1
H_{2}O: C, 56,89; H, 6,73; N, 13,27. Hallado: C, 56,67; H, 6,99;
N, 13,12.
[\alpha]_{D}^{22} = +7,2º (C =
0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
La mezcla de
(2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (13,95 g, 32,6 mmol, J.
MedChem. 1988, 31, 1598-611) y cianuro de sodio
(3,20 g, 65,2 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se agitó a 80ºC
durante 20 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se
añadió agua (200 ml) a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo
con acetato de etilo (400 ml x 2). La fase orgánica combinada se
lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (5:1)
dando 7,81 g (70%) del compuesto del título como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,41 (1 H, s
a), 4,21-4,05 (1 H, m), 3,61-3,40 (2
H, m), 3,15-3,05 (1 H, m),
2,78-2,65 (1 H, m), 2,23-1,92 (2 H,
m), 1,47 (9 H, s), 0,86 (9 H, s), 0,07 (6 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La disolución de
(2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}2-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (7,81 g, 22,9 mmol, etapa 1
del Ejemplo 9) en ácido clorhídrico concentrado
- ácido acético (50 ml
- 50 ml) se sometió a reflujo durante 15 h y
se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió
en ácido clorhídrico al 10% en metanol (50 ml). La mezcla se sometió
a reflujo durante 18 h y se concentró a presión reducida. A la
suspensión del residuo resultante en diclorometano (100 ml) se
añadieron trietilamina (9,58 ml, 68,7 mmol) y dicarbonato de
di-tert-butilo (7,50 g, 34,4
mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 14 h. A la mezcla se añadió agua (100 ml). La
fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 4,23 g (71%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 160 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
4,49-4,37 (1 H, m), 4,33-4,21 (1 H,
m), 3,67 (3 H, s), 3,61-3,41 (2 H, m),
3,13-2,86 (1 H, m), 2,48-2,40 (1 H,
m), 2,29-2,16 (1 H, m), 2,08-1,89 (1
H, m), 1,47 (9 H, s). No se observó una señal debida a
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una mezcla con agitación de
(2S,4R)-4-hidroxi-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (3,00 g, 11,6 mmol, etapa 2
del Ejemplo 9) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadieron
trifenilfosfina (4,55 g, 17,4 mmol) y disolución de
azodicarboxilato de dietilo (50% en tolueno, 7,56 ml, 17,36 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, a la mezcla
se añadió difenilfosforilazida (3,74 ml, 17,36 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (4:1) dando 2,53 g (77%)
del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 4,28-4,11 (2 H, m),
3,78-3,58 (4 H, m), 3,46-3,34 (1H,
m), 3,17-2,87 (1 H, m), 2,72-2,54 (1
H, m), 2,40-2,30 (1 H, m),
2,01-1,92 (1 H, m), 1,47 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de
(2S,4S)-4-azido-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 9). RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,19-4,04 (1 H, m),
3,68 (3 H, s), 3,56-3,46 (1 H, m),
3,23-2,94 (2 H, m), 2,74-2,58 (1 H,
m), 2,45-2,36 (1 H, m), 1,46 (9 H, s),
1,29-1,18 (2 H, m). No se observaron señales
debidas a NH2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-amino-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 9). EM
(ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m),
7,31-7,25 (1 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 5,9 Hz),
4,93-4,84 (1 H, m), 4,68-4,56 (1 H,
m), 4,29-4,02 (2 H, m), 3,68 (3 H, s),
3,34-2,96 (2 H, m), 2,72-2,58 (2 H,
m), 2,03-1,87 (1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,48 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una disolución de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (200 mg, 0,45 mmol, etapa 5
del Ejemplo 9) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió disolución de
borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 1,13 ml, 2,25 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. A la mezcla resultante se añadió agua (10 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica
se lavó con salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel
de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo
(1:1) dando 182 mg (97%) del compuesto del título como un sólido
amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 317 (M+H)^{+}(-BOC), 415
(M-H)'.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,49-7,39 (2 H, m), 7,30 (1 H, d, J =
8,1 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,84 (1 H,
m), 4,66-4,55 (1 H, m), 4,30-4,19 (1
H, m), 4,16-4,00 (2 H, m),
3,74-3,62 (2 H, m), 3,28 (1 H, dd, J =11,7, 5,9 Hz),
2,63 (1 H, dt, J =13,2, 8,1 Hz), 1,96-1,74 (2 H, m),
1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s). No se observó una señal
debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-(2-hidroxietil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 317 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m),
7,30-7,20 (2 H, m), 4,95-4,81 (1 H,
m), 4,66-4,54 (1 H, m), 3,93-3,78 (2
H, m), 3,53-3,17 (3 H. m), 2,94 (1 H, dd, J = 11,7,
5,9 Hz), 2,51 (1 H, dt, J = 13,2, 7,7 Hz),
1,91-1,69 (3 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,60-1,49 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 7 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 317 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 1636, 1539, 1490, 1392, 1280,
1201, 752, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,58 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J =
7,7 Hz), 5,16-5,03 (1 H, m),
4,77-4,65 (1 H, m), 3,68-3,45 (4 H,
m), 3,27 (1 H, dd, J = 11,7, 5,9 Hz), 2,57-2,48 (1
H, m), 2,02-1,79 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6
Hz). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para
C_{17}H_{24}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}HZO_{4}\cdot0,5H_{2}O:
C, 54,93; H, 6,55; N, 13,49. Hallado: C, 54,56; H, 6,61; N,
1326.
[\alpha]_{D}^{22} =
-3,7º (C = 0,26, metanol).
\newpage
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución con agitación de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (200 mg, 0,45 mmol, etapa 5
de los ejemplos 9) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió disolución
de bromuro de metilmagnesio (0,84 M en tetrahidrofurano, 5,4 ml, 4,5
mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Al residuo resultante
se añadieron disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10
ml) y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x
2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 177 mg (88%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m),
7,31-7,26 (2 H, m), 4,93-4,84 (1 H,
m), 4,66-4,55 (1 H, m), 4,27-4,17 (1
H, m), 4,01 (1 H, dd, J = 11,4. 7,0 Hz), 3,91 (1 H, s a), 3,32 (1
H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 2,64-2,54 (1 H, m), 2,19
(1 H, dd, J =14,3, 5,5 Hz), 1,73 (1 H, dd, J = 14,3, 6,2 Hz),
1,62-1,59 (6 H, m), 1,47 (9 H, s),
1,29-1,26 (6 H, m). No se observó una señal debida a
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 10).
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,37 (2 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 7,12 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,93-4,84 (1 H, m), 4,60-4,46 (1 H,
m), 3,68-3,59 (1 H, m), 3,42 (1 H, dd, J =12,5, 7,3
Hz), 2,91 (1 H, dd, J =12,1, 7,0 Hz), 2,59 (1 H, dt, J = 13,2, 8,1
Hz), 1,81-1,73 (1 H, m), 1,66 (1 H, d, J = 3,7 Hz),
1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,51-1,42 (1 H, m), 1,29
(3 H, s), 1,24 (3 H, s). No se observaron señales debidas a
NH y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 2 del Ejemplo 10).
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2977, 2936, 1648, 1540, 1491,
1406, 1391, 1369, 1281, 1198, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,54 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J =
7,3 Hz), 5,15-5,04 (1 H, m),
4,69-4,59 (1 H, m), 3,67-3,66 (1 H,
m), 3,49-3,42 (1 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 11,7, 6,6
Hz), 2,56-2,48 (1 H, m), 1,95-1,76
(3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (6 H, s). No se
observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para
C_{19}H_{28}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2
H_{2}O: C, 57,57; H, 6,99; N, 12,79. Hallado: C, 57,22; H, 6,92;
N, 12,44.
[\alpha]_{D}^{22} = +1,8º (C =
0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución con agitación de
5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato
de etilo (487 mg, 2,3 mmol, J. Heterocycl. Chem. 1964, 1,
239-241) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió
terc-butóxido de potasio (289 mg, 2,57 mmol)
a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, a la mezcla se añadió
2-yodopropano (438 mg, 2,57 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se
concentró a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (10:1 a 2:1) dando 205 mg
(35%) del compuesto del título como un cristal amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,84 (1 H, dd,
J = 8,6, 2,6 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,20 (1 H, dt, J
= 8,9, 2,6 Hz), 4,94 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, c, J =
7,3 Hz), 1,66 (6 H, d, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa
2
A una disolución con agitación de
5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxilato
de etilo (125 mg, 0,5 mmol, etapa 1 del Ejemplo 11) en
tetrahidrofurano (8 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido
sódico 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se agitó a 60ºC durante 20 h. La mezcla se acidificó con
ácido clorhídrico 2 N (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50
ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio
y se concentró a presión reducida dando 106 mg (95%) del compuesto
del título como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 223 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,31 (1 H, s
a), 7,88 (1 H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 8,6, 4,6
Hz), 7,23 (1 H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 5,06-4,85 (1
H, m), 1,68 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(etapa 2 del Ejemplo 11) y
(2S,4S)-4-amino-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (1 H, dd,
J = 8,4, 2,6 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 7,19 (1 H, dt, J
= 8,8, 2,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,89-4,81
(1 H, m), 4,67-4,57 (1 H, m),
4,27-4,01 (2 H, m), 3,68 (3 H, s),
3,31-2,99 (2 H, m), 2,71-2,58 (2 H,
m), 2,01-1,88 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,48 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de
(2S,4S)-4-([(5-fluoro-i-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z: 362 (M+H)^{+}(-BOC), 461
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1 H, dd,
J = 9,2, 1,8 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,8, 3,7 Hz),
7,31-7,16 (2 H, m), 4,89-4,80 (1 H,
m), 4,65-4,54 (1 H, m), 4,28-4,14.(1
H, m), 4,00 (1 H, dd, J = 11,4, 7,0 Hz), 3,90-3,79
(1 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 11,7, 5,9 Hz),
2,63-2,54 (1 H, m), 2,19 (1 H, dd, J = 14,3, 5,5
Hz), 2,01-1,88 (1 H, m), 1,73 (1 H, dd, J = 14,7,
6,6 Hz), 1,61-1,59 (6 H, m), 1,48 (9 H, m), 1,29 (3
H, s), 1,27 (3 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-([(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1 H, dd,
J = 8,4, 2,6 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 7,18 (1 H, dt, J
= 8,8, 2,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,80
(1 H, m), 4,57-4,46 (1 H, m),
3,67-3,56 (1 H, m), 3,39 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0
Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 12,5, 7,3 Hz), 2,63-2,53 (1
H, m), 1,76-1,64 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,46-1,37 (2 H, m), 1,28 (3 H, s), 1,24 (3 H,
s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
5-fluoro-N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 5 del Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2975, 1648, 1543, 1495, 1410,
1258, 1197, 809 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,48 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,90 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz),
7,80 (1 H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,38 (1 H, dt, J = 9,2, 2,2 Hz),
5,16-5,07 (1 H, m), 4,84-4,51 (1 H,
m), 3,68-3,57 (1 H, m), 3,35 (1 H, dd, J = 11,0,
8,1 Hz), 3,11 (1 H, dd, J =11,7, 6,6 Hz), 2,51-2,44
(1 H, m), 1,88-1,66 (3 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,18 (6 H, s). No se observaron señales debidas a NH y
OH.
Anál. calcd. para
C_{19}H_{27}N_{4}O_{2}F\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C,
55,74; H, 6,46; N, 12,38. Hallado: C, 56,08; H, 6,78; N, 12,37.
[\alpha]_{D}^{22} = +7,8º (C =
0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
1
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución con agitación de
(2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (358 mg, 0,89 mmol, etapa 2
del Ejemplo 7) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió hidruro de
sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 90 mg, 2,2 mmol) a 0ºC.
Entonces, a la disolución se añadió
18-corona-6 (164 mg, 0,45 mmol) y
una disolución de bromoacetato de etilo (446 mg, 2,67 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. Se agitó durante la noche subiendo
hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó
mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml
x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (2:1 a 1:1) dando 310 mg
(71%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 389 (M+H)^{+} (-BOC), 487
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,44-8,30 (1 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 7,9 Hz),
7,48-7,34 (2 H, m), 7,31-7,22 (1 H,
m), 4,95-4,74 (2 H, m), 4,44 (1H, d, J =16,5 Hz),
4,26-4,03 (5 H, m), 3,91-3,66 (2H,
m), 3,47 (1 H, dd, J = 11,5, 2,3 Hz), 2,67-2,45 (1
H, m), 2,17 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 1,61-1,53 (6 H,
m), 1,46 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de
(2S,4S)-2-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)^{+} (-BOC), 473
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,67 (1 H, s a), 7,52-7,34 (2 H, m),
7,32-7,21 (1 H, m), 5,02-4,65 (2 H,
m), 4,17-3,88 (2 H, m), 3,79-3,65 (1
H, m), 3,53-3,25 (3 H, m), 2,66-2,46
(1 H, m), 1,66-1,54 (8 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,21
(6 H, s). No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,51-7,34 (2 H, m),
7,33-7,20 (1 H, m), 4,98-4,82 (1 H,
m), 4,74-4,57 (1 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 9,6, 3,6
Hz), 3,64-3,54 (1 H, m), 3,53-3,40
(1 H, m), 3,40 (2 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 3,03 (1
H, dd, J = 11,2, 4,3 Hz), 2,50-2,35 (1 H, m),
1,64-1,52 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,21
(6 H, s). No se observaron señales debidas a CONH, NH
y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-{(3S,5S)-5-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 3 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,30 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,99 (1 H, J = 7,3 Hz), 7,51-7,34 (2 H, m),
7,32-7,23 (1 H, m), 4,95-4,75 (2 H,
m), 4,62-4,20 (3 H, m), 4,15-3,58 (4
H, m), 3,39 (2 H, s), 2,75-2,50 (1 H, m),
2,42-2,20 (1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20
(3 H, s), 1,16 (3 H, s).
Anál. calcd. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot1,5
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O: C, 52,36; H, 6,69; N,
10,62. Hallado: C, 52,20; H, 6,73; N, 10,89.
[\alpha]_{D}^{25} = +43,1º (C =
0,12, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución con agitación de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,65 g, 1,46 mmol, etapa 5
del Ejemplo 9) en metanol (10 ml) se añadió disolución acuosa de
hidróxido sódico 2 N (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 2,5 h. La disolución resultante se acidificó con
ácido clorhídrico 2 N para tener pH 3. Entonces, la mezcla se
extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró dando 0,62 g (98%) del
compuesto del título como un aceite incoloro. El residuo se usó
para la siguiente etapa sin más purificación.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+} (-BOC), 429
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,52-7,34 (2 H, m),
7,34-7,20 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,97-4,78 (1 H, m), 4,70-4,50 (1 H,
m), 4,30-4,13 (1 H, m), 4,04 (1 H, dd, J = 11,2, 7,3
Hz), 3,37-3,00 (2 H, m), 2,77-2,55
(2 H, m) 2,06-1,80 (1 H, m), 1,61 (6 H, J = 5,9 Hz),
1,48 (9 H, s). No se observó una señal debida a CO2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético
(etapa 1 del Ejemplo 13) y metilamina.
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+} (-BOC), 442
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,50-7,35 (2 H, m),
7,35-7,21 (1 H, m), 6,05 (1 H, s a),
4,97-4,79 (1 H, m), 4,69-4,50 (1 H,
m), 4,21-4,04 (1 H, m), 4,04 (1 H, dd, J = 11,2, 7,3
Hz), 3,28-3,12 (1 H, m), 2,85-2,65
(1 H, m), 2,79 (3 H, d, J = 4,6 Hz) 2,65-2,50 (1 H,
m), 2,41-2,18 (1 H, m), 1,80-1,68
(1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s).
No se observaron señales debidas a CONH y
CONH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 13).
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+}, 342
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,50-7,35 (2 H, m),
7,34-7,23 (1 H, m), 7,00 (1 H, s a),
4,95-4,79 (1 H, m), 4,73-4,52 (1 H,
m), 3,62-3,45 (1 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6
Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 11,2, 4,0), 2,83 (3 H, d, J = 4,6 Hz),
2,66-2,39 (3 H, m), 1,60 (6H, d, J = 6,6 Hz),
1,64-1,48 (1 H, m).
No se observaron señales debidas a NH y
CONH.
HRMS (FAB) m/z calcd para
C_{18}H_{26}N_{5}O_{2} ([M^{+}H]^{+}) 344,2087,
hallado 344,2112.
[\alpha]_{D}^{23} =
-34,0º (C = 0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético
(etapa 1 del Ejemplo 13) y morfolina.
EM (ESI) m/z: 400 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,50-7,33 (3 H, m),
7,32-7,23 (1 H, m), 4,97-4,77 (1 H,
m), 4,70-4,48 (1 H, m), 4,27-4,00 (2
H, m), 3,75-3,45 (6 H, m), 3,36-3,11
(2 H, m), 2,70-2,52 (2 H, m)
2,21-2,04 (1 H, m), 1,86-1,65 (1 H,
m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s),
1,45-1,27 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 14).
EM (ESI) m/z: 400 (M+H)^{+}, 398
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, J =
8,6 Hz), 7,49-7,35 (3 H, m),
7,31-7,23 (1 H, m), 4,95-4,80 (1 H,
m), 4,78-4,63 (1 H, m), 3,73-3,51 (7
H, m), 3,51-3,43 (2 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 10,9,
6,9 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz),
2,73-2,48 (3 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,62-1,48 (1 H, m).
No se observó una señal debida a NH.
HRMS (FAB) m/z calcd para
C_{21}H_{30}N_{5}O_{3} ([M+H]^{+}) 400,2349,
hallado 400,2334.
[\alpha]_{D}^{23} =
-21,6º (C = 0,26, metanol).
\newpage
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético
(etapa 1 del Ejemplo 13) y piperidina.
EM (ESI) m/z: 398 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,55-7,35 (3 H, m),
7,31-7,22 (1 H, m), 4,97-4,77 (1 H,
m), 4,71-4,43 (1 H, m), 3,66-3,35 (4
H, m), 3,35-3,18 (2 H, m) 3,15-3,03
(2 H, m), 2,67-2,48 (2 H, m),
2,20-2,04 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,60-1,44 (6 H, m), 1,47 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)
pirrolidin-1-carboxilato de
terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 15).
EM (ESI) m/z: 398 (M+H)^{+}, 396
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32 (2 H,
m), 7,30-7,21 (1 H, m), 4,93-4,80
(1 H, m), 4,80-4,66 (1 H, m),
3,66-3,50 (3 H, m), 3,45-3,35 (2 H,
m), 3,33 (1 H, dd, J = 10,9, 6,9 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3
Hz), 2,76-2,46 (4 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,70-1,46 (6 H, m).
No se observó una señal debida a NH.
HRMS (FAB) m/z calcd para
C_{22}H_{32}N_{5}O_{2} ([M+H]^{+}) 398,2556,
hallado 398,2564.
[\alpha]_{D}^{23} =
-27,9º (C = 0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético
(etapa 1 del Ejemplo 13) y dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 358 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,50-7,33 (3 H, m),
7,32-7,22 (1 H, m), 4,96-4,80 (1 H,
m), 4,70-4,50 (1 H, m), 4,30-4,14 (1
H, m), 4,07 (1 H, dd, J = 11,2, 7,3 Hz), 3,35-3,15
(2 H, m), 3,08 (3 H, s) 2,94 (3 H, s), 2,73-2,50 (2
H, m), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,47 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 16).
EM (ESI) m/z: 358
(M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,35 (2 H,
m), 7,31-7,22 (1 H, m), 4,94-4,80
(1 H, m), 4,80-4,65 (1 H, m),
3,68-3,51 (1 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 10,9,6,9 Hz),
3,11 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,02 (3 H, s) 2,97 (3 H, s),
2,80-2,45 (3 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,66-1,53 (1 H, m). No se observó una señal debida
a NH.
HRMS (FAB) m/z calcd para
C1_{9}H_{28}N_{5}O_{2} ([M+H]^{+}) 358,2243,
hallado 358,2254.
[\alpha]_{D}^{25} =
-13,9º (C = 0,06, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla con agitación de
(2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (2,00 g, 4,97 mmol, etapa 2
del Ejemplo 7) y trietilamina (1,4 ml, 9,94 mmol) en
tetrahidrofurano (40 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46
ml, 5,96 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h. Entonces, la mezcla de reacción se inactivó mediante
adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró dando el mesilato bruto (2,44 g, cuant.) como una goma
incolora. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 8,6 Hz),
7,51-7,36 (2 H, m), 7,33-7,24 (1 H,
m), 7,20 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,99-4,81 (1 H, m),
4,79-4,60 (2 H, m), 4,41-4,32 (1 H,
m), 4,24-4,00 (2 H, m), 3,36-3,17 (1
H, m), 3,03 (3 H, s), 2,70-2,50 (1 H, m),
2,20-2,00 (1 H, m), 1,63 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48
(9 H, s).
\newpage
Etapa
2
La mezcla de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,32 g, 2,7 mmol, etapa 1
del Ejemplo 17) y azida de sodio (0,89 g, 13 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó a 60ºC
durante 24 h. La mezcla resultante se añadió a agua y se extrajo con
éter dietílico (15 ml x 3). La fase orgánica se lavó con agua (dos
veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
dando la azida bruta (1,07 g, 91%) como una goma incolora.
A una disolución con agitación de la azida bruta
en metanol (30 ml) se añadió 10% en peso de paladio sobre carbón
(150 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 atm (0,1
MPa)) a temperatura ambiente durante 8 h. Entonces, la mezcla de
reacción se separó por filtración a través de una almohadilla de
Celite. El filtrado se concentró dando 0,95 g (95%) del compuesto
del título como un sólido blanco. El residuo se usó para la
siguiente etapa sin más purificación.
EM (ESI) m/z: 400 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,48-7,34 (2 H, m),
7,31-7,21 (1 H, m), 4,96-4,65 (2 H,
m), 4,13-3,92 (1 H, m), 3,90-3,65 (1
H, m), 3,60-3,30 (2 H, m), 2,68 (1 H, dd, J = 12,9,
2,3 Hz), 2,66-2,46 (1 H, m),
1,98-1,87 (1 H, m), 1,58 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46
(9 H, s). No se observaron señales debidas a NH2 y
CONH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A la mezcla de
(2S,4S)-2-(aminometil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (202 mg, 0,5 mmol, etapa 2
del Ejemplo 17) y trietilamina (140 \mul, 1,0 mmol) en
diclorometano (2 ml) se añadió cloruro de acetilo (43 \mul, 0,55
mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 2 h. La disolución resultante se añadió a agua y
se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El
residuo se sometió a CCF preparativa eluyendo con
diclorometano/metanol (30:1 y 20:1 dos veces) dando 200 mg (90%)
del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+} (-BOC), 442
(M+H)^{-}:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,51-7,35 (3 H, m),
7,33-7,24 (1 H, m), 7,19 (1 H, s a),
4,98-4,79 (1 H, m), 4,66-4,49 (1 H,
m), 4,18-3,97 (2 H, m), 3,75-3,57 (1
H, m), 3,49-3,25 (1 H, m), 3,28 (1 H, dd, J =11,2,
6,6 Hz), 2,63-2,45 (1 H, m), 2,01 (3 H, s),
1,93-1,69 (1 H, m), 1,66-1,58 (6 H,
m), 1,48 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-[(acetilamino)metil]-4-{[(1-isopropil-1H
indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 17).
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+} 342
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,50-7,36 (2 H, m),
7,32-7,23 (1 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,12
(1 H, s a), 4,96-4,80 (1 H, m), 4,64.-4,48 (1 H, m),
3,54-3,21 (4 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 11,2, 5,3
Hz), 2,53-2,38 (1 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,61 (6 H,
d, J = 6,6 Hz), 1,63-1,43 (1 H, m). No se observó
una señal debida a NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-((3S,5S)-5-[(acetilamino)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 4 del Ejemplo 17).
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+}, 342
(M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 2982, 1719, 1646, 1540, 1405,
1280, 1198, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,23 (1 H, J =
8,0 Hz), 7,68 (1 H, J = 8,0 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (1
H, t, J = 8,0 Hz), 5,14-4,98 (1 H, m),
4,77-4,60 (1 H, m), 3,90-3,74 (1 H,
m), 3,74-3,50 (4 H, m), 2,71-2,55
(1 H, m), 2,17-1,98 (1 H, m), 2,04 (3 H, s), 1,61 (6
H, d, J = 6,6 Hz). No se observaron señales debidas a CONH y
NH.
Anál. calcd. para
C_{18}H_{25}N_{5}O_{2}\cdot1,5
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1 H_{2}O: C, 52,52; H, 5,92; N,
14,58. Hallado: C, 52,26; H, 6,08; N, 14,34.
[\alpha]_{D}^{25} = +33,5º (C =
0,26, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 17 a partir de
(2S,4S)-2-(aminometil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 17) y
cloruro de metanosulfonilo.
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)^{+} (-BOC), 478
(M+H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d,
J = 8,6 Hz), 7,51-7,35 (2 H, m),
7,33-7,23 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,78
(1 H, s a), 4,98-4,80 (1 H, m),
4,69-4,51 (1 H, m), 4,17-3,98 (2 H,
m), 3,61-3,44 (1 H, m), 3,41-3,19
(2H, m), 2,97 (3 H, s), 2,64-2,47 (1 H, m),
2,08-1,85 (1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48
(9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 18).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)^{+}, 378
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,50-7,36 (2 H, m),
7,31-7,23 (1 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,98-4,80 (1 H, m), 4,69-4,51 (1 H,
m), 3,59-3,45 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 11,2,
6,6 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 12,5, 4,6 Hz), 3,13 (1 H, dd, J = 12,5,
6,3 Hz), 3,00 (3 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 11,2, 5,9 Hz), 2,47 (1
H, td, J = 13,2, 7,9 Hz), 1,69-1,57 (1 H, m), 1,62
(6 H, d, J = 7,3 Hz).
No se observaron señales debidas a
(SO_{2}NH o CONH) y NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
1-isopropil-N((3S,5S)-5-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 2 del Ejemplo 18).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)^{+}, 378
(M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 3266, 2983, 1719, 1654, 1534,
1406, 1310, 1206, 1143, 980, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,23 (1 H, J =
7,8 Hz), 7,68 (1 H, J = 7,8 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1
H, t, J = 7,8 Hz), 5,12-4,97 (1 H, m),
4,83-4,65 (1 H, m), 3,94-3,75 (1 H,
m), 3,75-3,40 (4 H, m), 3,04 (3 H, s),
2,77-2,59 (1 H, m), 2,11-1,96 (1 H,
m), 1,61 (6 H, d, J = 7,3 Hz). No se observaron señales debidas a
CONH y NH.
Anál. calcd. para
C_{17}H_{25}N_{5}O_{3}S\cdot1,0
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1 C_{4}N_{10}O\cdot0,1
H_{2}O: C, 48,67; H, 5,94; N, 14,63. Hallado: C, 48,27; H, 5,89;
N, 14,25.
[\alpha]_{D}^{24} = +10,9º (C =
0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Etapa 1 del Ejemplo 17).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,6 Hz), 7,52-7,22 (3 H, m), 7,11 (1 H, d, J =
7,9 Hz), 4,98-4,59 (2 H, m),
4,19-4,01 (2 H, m), 3,82-3,19 (2 H,
m), 2,82-2,65 (1 H, m), 2,13-1,88 (1
H, m), 1,69-1,34 (16 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla de
(2S,4S)-2-(cianometil)4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,40 g, 0,97 mmol, Etapa 1
del Ejemplo 19) y Ni Raney catalítico en metanol (16 ml) e
hidróxido de amonio al 25% (4,0 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm
(0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se filtró
a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de
etilo 1:1 a diclorometano/metanol 10:1) dando 115 mg (65%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,51-7,22 (3 H, m), 6,70 (1 H, a),
4,97-4,80 (1 H, m), 4,69-4,51 (1 H,
m), 4,19-3,90 (2 H, m), 3,34-3,19 (1
H, m), 2,78 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,49 (1 H,
m); 2,23-2,00 (1 H, m), 1,93-1,14
(17 H, m). No se observaron señales debidas a NH2.
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Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 17 a partir de
(2R,4S)-2-(2-aminoetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Etapa 2 del Ejemplo 19).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,51-7,23 (3 H, m), 7,06 (1 H, d, J =
6,6 Hz), 6,70 (1 H, a), 4,97-4,80 (1 H, m),
4,68-4,49 (1 H, m), 4,18-3,95 (2 H,
m), 3,69-2,94 (2 H, m), 2,68-2,52 (1
H, m), 2,00 (3 H, s), 1,95-1,35 (19 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 4 a partir de
(2R,4S)-2-[2-(acetilamino)etil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Etapa 3 del Ejemplo 19).
EM (ESI) m/z: 358 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3340, 2942, 1654, 1540, 1206
cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
8,08-8,00 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
7,50-7,40 (1 H, m), 7,32-7,24 (1 H,
m), 5,18-5,01 (1 H, m), 4,77-4,60 (1
H, m), 3,60-3,40 (2 H, m),
3,34-3,05 (3 H, m), 2,62-2,50 (1 H,
m), 2,02-1,71 (6 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
No se observaron señales debidas a NH y CO2H.
Anál. calcd. para
C_{19}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot1,5
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O: C, 51,76; H, 6,32; N,
13,72. Hallado: C, 51,61; H, 6,45; N, 14,02.
[\alpha]_{D}^{23} =
-17,1º (C = 0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 17 a partir de
(2R,4S)-2-(2-aminoetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Etapa 2 del Ejemplo 19) y
cloruro de isobutirilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,51-7,23 (3 H, m), 7,06 (1 H, d, J =
7,3 Hz), 6,68 (1 H, a), 4,97-4,80 (1 H, m),
4,68-4,49 (1 H, m), 4,18-3,95 (2 H,
m), 3,69-2,94 (2 H, m), 2,68-2,52 (1
H, m), 2,48-2,27 (1 H, m),
1,95-1,35 (25 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 4 a partir de
(2R,4S)-2-[2-(isobutirilamino)etil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Etapa 1 del Ejemplo 20).
EM (ESI) m/z: 386 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3314, 2978, 1644, 1529, 1186
cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
8,08-8,00 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
7,50-7,40 (1 H, m), 7,32-7,24 (1 H,
m), 5,18-5,01 (1 H, m), 4,77-4,60 (1
H, m), 3,60-3,40 (2 H, m),
3,34-3,05 (3 H, m), 2,62-2,50 (1 H,
m), 2,42-2,28 (1 H, m), 2,02-1,71 (3
H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (6 H, d, J = 7,3 Hz). No se
observaron señales debidas a NH y CO2H.
Anál. calcd. para
C_{21}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot1,0
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,8 H_{2}O: C, 56,38; H, 7,12; N,
14,29. Hallado: C, 56,46; H, 7,09; N, 14,26.
[\alpha]_{D}^{23} =
-8,1º (C = 0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 13 a partir de
(2S,4S)-2-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil]-4{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 361 (M+H)^{+} (-BOC), 459
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
[((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)karbonil]amino}pirrolidin-2-il)metoxi]acético
(etapa 1 del Ejemplo 21) y dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 388 (M+H)^{+} (-BOC), 486
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (1 H, J =
8,6 Hz), 8,41-8,10 (1 H, m),
7,48-7,32 (2 H, m), 7,31-7,20 (1 H,
m), 4,96-4,65 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J =4,0 Hz),
4,18-3,95 (2 H, m), 3,59-3,75 (1 H,
m), 3,70 (1 H, dd, J = 10,4, 2,3 Hz), 3,43 (1 H, dd, J = 10,4, 2,3
Hz) 2,98 (3 H, s), 2,94 (3 H, s), 2,65-2,45 (1 H,
m), 2,30-2,10 (1 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,46 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 21).
EM (ESI) m/z: 388 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3356, 2843, 1661, 1538, 1449,
1284, 1196, 1116, 1095, 880, 757 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, J =
7,9 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,35 (2 H,
m), 7,30-7,21 (1 H, m), 4,95-4,79
(1 H, m), 4,75-4,61 (1 H, m), 4,30 (2 H, s),
3,73-3,58 (2 H, m), 3,55-3,42 (1 H,
m), 3,23-3,06 (2 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,96 (3 H,
s), 2,46-2,30 (1 H, m), 1,78-1,65 (1
H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
No se observó una señal debida a NH.
Anál. calcd. para
C_{20}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot0,2 H_{2}O: C, 61,42; H,
7,58; N, 17,91. Hallado: C, 61,20; H, 7,49; N, 17,52.
[\alpha]_{D}^{25} = -18,6º (C = 0,25,
metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 usando bromuro
de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}(-BOC), 471
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,27 (4 H, m),
4,89-4,80 (1 H, m), 4,93-4,84 (1 H,
m), 4,66-4,57 (1 H, m), 4,25-4,09 (1
H, m), 3,98 (1 H, dd, J = 11,4, 7,0 Hz), 3,72 (1 H, s a), 3,34 (1
H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 2,59-2,41 (1 H, m),
2,17-1,94 (2 H, m), 1,75-1,47 (19 H,
m), 0,93-0,84 (6 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-(2-etil-2-hidroxibutil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 22).
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 7,3 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,95-4,82 (1 H, m), 4,58-4,45 (1 H,
m), 3,62-3,49 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 12,1,
7,0 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,75-2,41
(2 H, m), 1,69-1,38 (6 H, m), 1,61 (6 H. d, J = 6,6
Hz), 1,92-1,83 (6 H, m). No se observaron señales
debidas a NH y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-[(3S,5S)-5-(2-etil-2-hidroxibutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 2 del Ejemplo 22).
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2974, 1649, 1540, 1492, 1463,
1405, 1280, 1204, 720 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,53 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J =
7,7 Hz), 5,15-5,06 (1 H, m),
4,72-4,58 (1 H, m), 3,73-3,63 (1 H,
m), 3,48-3,51 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J =11,0, 6,6
Hz), 2,60-2,48 (1 H, m), 1,77-1,74
(3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,54-1,39 (4
H, m), 0,85-0,77 (6 H, m). No se observaron señales
debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para
C_{21}H_{32}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4} \cdot
0,8 H_{2}O: C, 57,92; H, 7,52; N, 11,75. Hallado: C, 57,58; H,
7,42; N, 11,70.
[\alpha]_{D}^{22} = +8,6º (C =
0,25, metanol).
\newpage
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 usando bromuro
de pentametilenbis(magnesio) en lugar de bromuro de
metilmagnesio.
EM (ESI) m/z: 385 (M+H)^{+}(-BOC), 483
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,8 Hz), 7,48-7,26 (4 H, m),
4,93-4,84 (1 H, m), 4,65-4,55 (1 H,
m), 4,24 (1 H, s a), 3,98 (1 H, dd, J = 11,7, 7,3 Hz), 3,82 (1 H, s
a), 3,33 (1 H, dd, J =11,7, 5,1 Hz), 2,59-2,50 (1
H. m), 2,17 (1 H, dd, J = 14,3, 5,5 Hz), 2,01-1,91
(1 H, m), 1,80-1,38 (25 H, m). No se observó señal
debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 23).
EM (ESI) m/z: 385 (M+H)^{+}, 383
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m),
7,30-7,25 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,93-4,84 (1 H, m), 4,58-4,45 (1 H,
m), 3,67-3,54 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 12,1,
7,0 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,57 (1 H, dt, J = 13,2,
8,1 Hz), 1,77-1,26 (19 H, m). No se observaron
señales debidas a NH y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-{(3S,5S)-5-[(1-hidroxiciclohexil)metil]pirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 2 del Ejemplo 23).
EM (ESI) m/z: 385 (M+H)^{+}, 383
(M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 2932, 1636, 1533, 1491, 1448,
1394, 1280, 1202, 1156, 753, 720 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,53 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J =
7,3 Hz), 5,15-5,06 (1 H, m),
4,70-4,58 (1 H, m), 3,77-3,63 (1 H,
m), 3,45 (1 H, dd, J = 11,7, 8,1 Hz), 3,23 (1 H, dd, J = 11,7, 6,6
Hz), 2,61-2,47 (1 H, m), 1,91-1,24
(19 H, m). No se observaron señales debidas a NH y
OH.
Anál. calcd. para
C_{22}H_{32}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,3
H_{2}O: C, 60,06; H, 7,27; N, 11,67. Hallado: C, 59,75; H, 7,34;
N, 11,64.
[\alpha]_{D}^{22} = +6,4º (C =
0,25, metanol).
\newpage
Ejemplo
24
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de
(2R,4S)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+}(-BOC), 457
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,46-7,37 (2 H, m),
7,29-7,24 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz),
4,91-4,82 (1 H, m), 4,62-4,55 (1 H,
m), 4,05 (1 H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz), 3,89 (1 H, s a), 3,21 (1 H,
dd, J = 11,1, 7,3 Hz), 2,56-2,47 (1 H, m),
2,14-1,70 (3 H, m), 1,60-1,54 (8 H,
m), 1,46 (9 H, m), 1,21 (6 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2R,4S)-2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 24).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,47-7,37 (2 H, m),
7,29-7,24 (2 H, m), 4,92-4,83 (1 H,
m), 4,68-4,66 (1 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 11,7, 7,3
Hz), 3,24-3,14 (1 H, m), 2,99 (1 H, dd, J = 11,4,
4,8 Hz), 2,47 (1 H, dt, J = 13,2, 7,7 Hz), 1,83-1,65
(3 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,54-1,45 (2 H,
m), 1,24 (3 H, s), 1,23 (3 H, s). No se observaron señales debidas
a NH y OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-[(3S,5R)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 2 del Ejemplo 24).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2936, 1644, 1539, 1491, 1280,
1203, 753, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,49 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,28 (1 H, t, J =
7,7 Hz), 5,15-5,06 (1 H, m),
4,73-4,61 (1 H, m), 3,46-3,39 (2 H,
m), 3,22 (1 H, dd, J = 11,4, 6,2 Hz), 2,52-2,44 (1
H, m), 1,83-1,67 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6
Hz), 1,47-1,38 (2 H, m), 1,10 (6 H, s). No se
observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1
H_{2}O: C, 56,68; H, 7,21; N, 12,44. Hallado: C, 58,34; H, 7,43;
N, 12,18.
[\alpha]_{D}^{22} =
-4,9º (C = 0,25, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
5-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico
(J. Heterocyclic Chem. 1964, 1, 239.) y
(2S,4S)-4-amino-2-(2-metoxi
2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 321 (M+H)^{+} (-BOC). 419
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (1 H, dd,
J = 8,9, 2,3 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz),
7,29-7,16 (2 H, m), 4,72-4,54 (1 H,
m), 4,33-4,11 (1 H, m), 4,11-3,90 (1
H, m), 3,66 (3 H, s), 3,45-2,85 (2 H, m),
2,75-2,55 (2 H, m), 2,10-1,84 (1 H,
m), 1,48 (9 H, s). No se observó una señal debida a NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 4 a partir de
(2S,4S)-4-{[(5-fluoro-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 25) y
2-yodopropano.
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (1 H, dd,
J = 8,9,2,4 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,89 (1 H, dt, J
= 8,9, 2,4 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,74
(1 H, m), 4,68-4,54 (1 H, m),
4,24-3,95 (2 H, m), 3,68 (3 H, s),
3,34-3,13 (2 H, m), 2,74-2,54 (2 H,
m), 2,01-1,89 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 7,3 Hz),
1,48 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 13 a partir de
(2S,4S)-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 25).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)^{+} (-BOC), 447
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H(CDCl_{3}) \delta
7,98(1H,dd,J=8,6,2,6 Hz),7,41 (1 H, dd, J=9,2,4,0
Hz),7,18(1 H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 7,3
Hz), 4,93-4,76 (1 H, m), 4,69-4,50
(1 H, m), 4,30-4,14 (1 H, m), 4,03 (1 H, dd, J =
11,2, 6,6 Hz) 3,38-3,00 (2 H, m),
2,77-2,54 (2 H, m), 2,05-1,78. (1 H,
m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s). No se observó una
señal debida a CO_{2}H.
\newpage
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de
ácido
((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético
(etapa 3 del Ejemplo 25) y dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 376 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (1 H, dd,
J = 8,9, 2,5 Hz), 7,47-7,34 (2 H, m), 7,18 (1 H, dt,
J = 8,9, 2,5 Hz), 4,94-4,74 (1 H, m),
4,70-4,47 (1 H, m), 4,30-3,99 (2 H,
m), 3,36-3,15 (2 H, m), 3,08 (3 H, s), 2,94 (3 H,
s), 2,71-2,51 (2 H, m), 2,21-1,98 (1
H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 25).
EM (ESI) m/z: 376 (M+H)^{+}. 374
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (1 H, dd,
J = 8,9, 2,3 Hz), 7,47-7,35 (2 H, m), 7,17 (1 H, dt,
J = 8,9, 2,3 Hz), 4,92-4,75 (1 H, m),
4,75-4,60 (1 H, m), 3,60-3,45 (1 H,
m), 3,27 (1 H, dd, J = 10,6, 6,6 Hz) 3,05 (1 H, dd, J = 10,6, 3,3
Hz), 3,01 (3 H, s), 2,96 (3 H, s), 2,66 (1 H, dd, J =16,5, 4,0 Hz),
2,61-2,45 (3 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,61-1,44 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
N-{(3S,5S)-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 5 del Ejemplo 25).
EM (ESI) m/z: 376 (M+H)^{+}, 374
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12 (1 H, d,
J = 4,0 Hz), 7,92 (1 H, dd, J=8,9,2,5 Hz),7,40(1 H, dd, J =
8,9,4-,3 Hz), 7,16 (1 H, dt, J = 8,9, 2,5 Hz),
5,10-4,93 (1 H, m), 4,91-4,75 (1 H,
m), 4,17-3,93 (1 H, m), 3,83-3,50
(2 H, m) 3,24-3,00 (1 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,94 (3
H, s), 2,85-2,55 (2 H, m), 2,21-2,00
(1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observó una señal debida
a NH.
Anál. calcd. para
C_{19}H_{26}FN_{5}O_{2}\cdot1,0
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,8 diclorometano\cdot0,5 CH_{3}OH:
C, 48,75; H, 5,80; N, 12,75. Hallado: C, 48,60; H, 6,08; N,
12,70.
[\alpha]_{D}^{22} =
-1,7º (C = 0,26, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La mezcla de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (197 mg, 0,41 mmol, etapa 1
del Ejemplo 17) y disolución acuosa de monometilamina al 40% (3 ml)
en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a 80ºC durante 32 h. Después de
enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se añadió a
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase
orgánica se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una
columna de NH gel eluyendo con n-hexano/acetato de
etilo (4:1 a 2:1) dando 66 mg (39%) del compuesto del título como un
sólido blanco.
EM (ESI) m/z: 316 (M+H)^{+}(-BOC), 414
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
10,04-9,65 (1 H, a), 8,41 (1 H, d, J = 7,9 Hz),
7,50-7,34 (2 H, m), 7,32-7,22 (1 H,
m), 4,96-4,68 (2 H, m), 4,18-3,94 (1
H, m), 3,89-3,62 (1 H, m), 3,53-3,15
(2 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,62-2,47 (2 H, m), 1,92
(1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s). No
se observó una señal debida a CONH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 de los ejemplos 17 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 26) y
cloruro de metanosulfonilo.
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)^{+} (-BOC), 492
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d,
J = 8,6 Hz), 7,56-7,34 (3 H, m),
7,33-7,20 (1 H, m), 4,98-4,78 (1 H,
m), 4,67-4,50 (1 H, m), 4,20-3,93 (2
H, m), 3,58-3,33 (3 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,83 (3 H,
s), 2,54-2,36 (1 H, m), 2,35-2,22
(1 H, m), 1,63 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 26).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)^{+} 392
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d,
J = 7,9 Hz), 7,50-7,32 (2 H, m),
7,32-7,20 (2 H, m), 4,95-4,79 (1 H,
m), 4,72-4,55 (1 H, m), 3,57-3,42 (1
H, m), 3,41-3,08 (3 H, m), 3,05-2,94
(1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,85 (3 H, s), 2,55-2,38
(1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,63-1,48 (1 H,
m). No se observó una señal debida a NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de
1-isopropil-N-((3S,5S)-5-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(etapa 3 del Ejemplo 26).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)^{+} 392
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,54 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,83
(1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (1 H, t, J =
7,3 Hz), 5,19-5,03 (1 H, m),
4,85-4,65 (1 H, m), 3,91-3,74 (1 H,
m), 3,59-3,24 (4 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,86 (3 H,
s), 2,64-2,44 (1 H, m); 1,91-1,71 (1
H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz). Anál. calcd. para
C_{18}H_{27}N_{5}O_{3}S\cdot1,5
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O: C, 46,15; H, 5,90; N,
12,81. Hallado: C, 46,14; H, 6,07; N, 12,77.
[\alpha]_{D}^{22} =
-7,5º (C = 0,26, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Etapa
1
La fracción 1 (650 mg) y la fracción 2 (650 mg)
se prepararon a partir de
cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo racémico (2,0 g, etapa 5 del
Ejemplo 2) mediante HPLC del siguiente modo.
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm de d.i. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (93/7/0,1)
- Velocidad de flujo: 18,9 ml/min
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +10,7º (C = 0,25, metanol)
- Tiempo de retención: 16 min
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -9,0º (C = 0,25, metanol)
- Tiempo de retención: 30 min
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito En la etapa 6 del Ejemplo 2 a partir de
ácido
1-etil-1H-Indazol-3-carboxílico
(Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43,
1912-1930) y
(+)-cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 27).
EM (ESI) m/z: 487 (M+H)^{+}, 485
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,51-7,37 (2 H, m),
7,35-7,24 (1 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
4,67-4,53 (1 H, m), 4,45 (2 H, dd, J = 14,7, 7,3
Hz), 4,37-4,24 (1 H, m), 4,20-4,01
(1 H, m), 3,93-3,61 (5 H, m), 2,77 (1 H, t, J =12,1
Hz), 2,13-1,98 (2 H, m),1,98-1,82 (1
H, m), 1,78-1,35 (18 H, m) (incluyendo 1,55 (3 H,
t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito En la etapa 7 del Ejemplo 2 a partir de
cis-5-{[(1-etil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (quiral, etapa 2 del Ejemplo
27).
IR (KBr) \nu: 3408, 2939,1883, 1533, 1491,
1204, 1099, 752 cm^{-1}
EM (ESI) m/z: 387 (M+H)^{+}, 385
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d,
J = 8,1 Hz), 7,50-7,36 (2 H, m),
7,34-7,24 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,82
(1 H, s a), 4,47 (2 H, dd, J = 14,7,7,3 Hz),
4,20-4,05 (1 H, m), 3,91-3,64 (4 H,
m), 3,25-3,02 (2 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 13,9,2,9
Hz), 2,05-1,88 (2 H, m), 1,81-1,35
(12 H, m). Anál. calcd. para
C_{21}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,4 H_{2}O: C, 64,07; H,
7,89; N, 14,23. Hallado: C, 63,88; H, 7,93; N,14,04.
[\alpha]_{D}^{23} = +13,5º (C =
0,25, metanol).
Aunque la invención se ha descrito anteriormente
con referencia a las realizaciones desveladas, aquellos expertos en
la materia apreciarán fácilmente que los experimentos específicos
detallados son sólo ilustrativos de la invención. Por consiguiente,
la invención sólo está limitada por las siguientes
reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
- \quad
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- \quad
- R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5}, -NR^{6}-R^{7}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5} y -NR^{6}-R^{7};
- \quad
- R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;
- \quad
- R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo
- \quad
- A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y
- \quad
- m es el número entero 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "compuestos" se refiere a un compuesto de fórmula
(I) como se ha definido anteriormente, polimorfos, isómeros ópticos,
isómeros geométricos y compuestos de fórmula (I) isotópicamente
marcados.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- \quad
- R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4};
- \quad
- R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto;
- \quad
- A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y
- \quad
- m es el número entero 1 ó 2.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 2, en el que R^{1} es un átomo
de hidrógeno o un átomo de flúor;
- \quad
- R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo;
- \quad
- R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi;
- \quad
- A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y
- \quad
- m es el número entero 1 ó 2.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 1, en el que la configuración del
compuesto es como se muestra en la siguiente fórmula (I').
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5 que comprende además otro agente farmacológicamente
activo.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 para uso como un medicamento.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 para uso en el tratamiento de una afección mediada por la
actividad de receptores 5-HT_{4}.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 para uso en el tratamiento de enfermedad por reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor,
trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia
cardiaca, diabetes y síndrome de apnea.
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