KR19990022042A - 3(2에이치)-피리다지논 유도체 및 이들 화합물을 함유하는 제약학적인 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식(1)의 R-2-[3-([1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논과 다음 화학식(2)의 S-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3-(2H)-피리다지논 화합물과 그들의 산-첨가염 및 이들 화합물을 함유하는 제약학적인 조성물에 관한 것이다. 또한, 식 (4)와 (5)의 신규한 출발 화합물은 본 발명의 개념에 또한 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 α1- 및 α2-아드레노셉터 길항작용 효과 및 비뇨생식기의 선택성을 갖는다. 따라서, 이들은 양성 전립선 과형성의 치료를 위하여 유용하게 사용된다.
화학식1
화학식2
Description
항고혈압제 2-(아미노알킬)-3-(2H)-피리다지논 유도체는 헝가리 특허 제 195,645호 명세서에 공지되어 있다. 이들 기질의 전형적인 실례는 생체 내(in vivo) 조건하 동물 실험에서 매우 적은 양으로 동맥 혈압을 상당히 감소하는, 화학식(1)과 (2)의 화합물의 라세미 형태인, 다음 화학식(3)의 2-[3-([(1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3-(2H)-피리다지논이 있다.
상기 기재에 따르면, 이들 피리다지논 유도체는 α1-아드레노셉토를 선택적으로 억제하고, 칼슘 길항효과를 소유한다. 따라서, 이들은 다중 성분 항고혈압 작용의 요구를 직면한다(이들 화합물의 어떤 다른 가능한 제약학적인 효과에 대해 만들어지는 논평이 없다).
최근, 상기 양성의 전립선 비대증(이하, BPH로 약칭하고, 전립선의 양성 조직 과형성(過形成))의 약제 치료의 가능성이 대두된다. 최근까지, 외과적인 개입이 50세 이상의 약 50%에 영향을 미치는 이 질병을 극복하기 위하여 거의 독점적으로 실행되어 왔다. 외과적인 개입의 높은 비용과 고령일수록 높은 위험으로 인하여, 약제 치료의 주장이 증가되어 왔다.
BPH를 수반하는 증상의 주요 부분은 요도 및 방광 목의 전립선 대역의 부드러운 근육의 요도 내압력의 증가를 유발하는 증가된 톤(tone)에 관한 것으로 진술되었다. 추가로, 이들 조직에서, α1- 및 α2-아드레노셉터 모두를 함유하는 α-아드레얼직 신경분포를 갖는 부드러운 근육조직은 α-아드레널직 차단제에 의해 완화될수 있는 것을 증명하였다. 따라서, BPH의 증상들은 α-아드레널직 차단 약제[E.Shapiro et al.: J. Urol. 137, 565(1987); H. Lepor, J. Androl.12,356(1991); 및 S. Heda et al.:Eur. J. Pharm.103, 249(1994) 참조]에 의해 유리한 영향을 미칠 수 있다. 그러나, BPH의 치료를 위해, 이러한 α-아드레노셉터 차단 화합물들은 혈압의 감소, 기립 저혈압 또는 실신 등의 어떤 고려가 가능한 심장 맥관 부 효과를 끼치지 않는 것으로만 바람직한 것으로 고려될 수 있다.
비선택적인 α1- 및 α2-아드레노셉터 차단제를 사용하여 선시냅성 α2-리셉터의 억제로 인하여, 다른 부효과가 또한 나타날 수 있다(심박수가 증가하는 등의). 따라서, 독점적으로 α1-아드레노셉터 차단제가 현재 치료학적으로 사용된다.
결국, 활성제의 비뇨 생식기의 선택성, 예를 들면 전립선-비뇨생식기-방광 시스템을 위한 그것을 선택성은 매우 중요한 요구이고, 그럼에도 불구하고 유용한 약재의 선택성(파라조신, 테트라조신, 알푸조신 등)은 낮거나 보통이고, 결국, 이들은 역효과를 나타낸다. 따라서, 신규한 비뇨생식성으로 선택적인 α-아드레노셉터 차단제는 BPH의 증상에 유리하게 영향을 미치게하는 것이 가능하고, 좋지 않은 부 효과가 없는 것이 진실로 필요하다.
우리의 연구 동안, 본 발명의 화학식(1)과 (2)의 α-아드레노셉터 차단제 화합물이 상당한 비뇨생식기의 선택성을 갖는 다는 놀라운 발견을 하였다. 이들 화합물은 매우 작은 투여량에서 요도 내압을 축소하고, 이들이 동시에 다른 심장 혈관의 변수에 단지 매우 약한 영향을 나타내는 발견을 하였다. 따라서, 이들은 상기 요구를 충족시킨다.
화합물의 효능 및 선택성은 생체내(in vivo) 조건 및 단리된 기관(器官) 의 시험관내(in vitro) 실험 및 리셉터-바인딩 평가로 증명하였다.
마취된 고양이의 동물 모델의 생체내 실험에서, 요도내의 고혈압이 α1-아드레노셉터 작용물질[페닐레프린, 화학적으로 (-)-1-(3-히드록시페닐)-2-(메틸아미노)에탄올 임)]에 의해 유도될 수 있다. 이 고혈압-유도 효과는 α1-아드레노셉터 길항작용에 의해 길항될 수 있다. 항고혈압 효과는 심장확장압이 감소로 나타난다. 이 실험의 결과는 다음 표 1에 나타냈다(실험은 약제학적인 부분으로 상세하게 설명된다).
| 화합물 | ED50(㎍/㎏.iv.) | D/Uc | |
| 요도a | 심장확장압b | ||
| (1) | 13.9 | 888 | 63.9 |
| (2) | 3.4 | 90 | 26.5 |
| (3) | 28.4 | 130 | 4.6 |
| 파라조신 | 18.7 | 25 | 1.3 |
주)
a:페닐에프린의 15㎍/㎏/분 정맥내 투여에 의해 유도되는 50% 고혈압을 감소하는 투여량
b:페닐에프린으로 증가되는 50% 심장혈관 총압으로 감소하는 투여량
c:ED50(심장혈관압(d))/ED50(요도(u))
본 발명의 화학식(1) 및 (2)의 화합물의 요도내압-감소 효과가 적은 투여량에서 나타나고, 추가로 그들의 비뇨생식기의 선택성이 화학식(3)의 라세믹 화합물의 선택성과 파라조신의 선택성을 상당히 초과하는 것이 상기 데이터로부터 명백하다.
추가로, 혈관과 인간 과형성 전립선 조직 조제물로 연구를 실행하였다. 이들 실험에서, 장간막의 동맥을 혈압에 영양을 주는 내성 관의 모델로 사용하였다. 우리는 본 발명이 화합물의 억제의 크기를 측정하였고, α1-작용물질(페닐에프린)의 위축-유도 작용에서 각각 참조 약제의 크기를 측정하였다. 이어서, α1-아드레노셉터 길항작용을 pA2값으로 특성화 하였다. 상기 결과를 다음 표 2에 나타냈다.
| 화합물 | pA2 | 선택성a(전립선/동맥) | |
| 장간막 동맥 | 인간 과형성 전립선조직 | ||
| (1) | 6.56 | 7.20 | 4.37 |
| (2) | 7.68 | 8.23 | 3.55 |
| (3) | 7.16 | 7.51 | 2.24 |
| 알프조신 | 8.60 | 8.01 | 0.26 |
| 테라조신 | 8.45 | 8.39 | 0.87 |
주)
a: pA2값의 반로가리즘 비율
표 2의 데이터는 화학식(1) 및 (2)의 화합물이 저항 동맥 조제물에서 보다 전립선 조직에서 더욱 단정적인 강한 α1-아드레노셉터 길항 효과를 소유하는 것을 나타낸다.
이것은 본 발명에 따른 화합물의 전립선 선택성이 화학식(3)의 라세믹 화합물을 포함하는 어떤 참조 약제의 것보다 바람직한 것이 또한 분명하다.
상기 한 바와 같이, α2-아드레노셉터 차단 성분은 후(後) 시냅성 α2-아드레노셉터의 억제가 선(先) 시냅성 α2-리셉터의 것보다 더욱 단정적인 경우 BPH의 치료에 또한 중요하게 될 수 있다.
추가로, 더욱 최근에 나타난 바와 같이, α2-길항작용, 이외에 전립선에서 교감 조절의 과도한 활동을 감소하는 그들의 용량은 호르몬적으로 유도되는 전립선의 단단함을 효과적으로 감소 시킬 수 있다[R.R.Ruffolo et al.:Eur. J. Med Chem., 30S, 269(1995)].
본 발명에 따른 화합물의 선- 및 후-시냅성 α2-아드레노셉터 길항 효과는 작용물질로 크실라진[화학적으로 5,6-디히드로-2-(2,6-디메틸페닐아미노)-1,3-치아진] 또는 UK 14304 [화학적으로 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노)-퀴녹살린]을 사용하여 쥐 맥관 수정관(rat vas deferens) 및 개 정맥 복재정맥(dog vena saphena) 조제물로 측정하였다. 상기 길항작용을 pA2값으로 특성화 하였다. 상기 결과를 표 3에 요약하였다.
| 화합물 | pA2 | 선택성a후시냅성/선시냅성 | |
| 선시냅성 | 후시냅성 | ||
| (1) | 5.81 | 7.87 | 115.0 |
| (2) | 6.81 | 8.14 | 21.4 |
| 요힘빈 | 6.93 | 8.05 | 13.2 |
주:
a:pA2값의 반로가리즘 비율
상기 데이터의 기초하에 화학식(1)과 (2)의 두 화합물이 강한 α2-아드레노셉터 길항성 활성을 갖고, 그들이 후시냅성 α2-리셉터를 향한 탁월한 선택성을 주는 것으로 진술 될 수 있다. 이 특성은 본 발명에 따른 화합물의 작용의 메카니즘에 바람직한 추가적인 인자를 나타낸다.
상기한 생체내 및 단리된 기관 실험은 화학식(3)의 라세믹 화합물과 다른 참조 약제에 비교하여 본 발명에 따른 화학식(1)과 (2)의 기질이 BPH의 치료의 관점으로부터 상당히 유리한 것으로 확인된다.
또한, 화학식(1)과 (2)의 두 화합물의 낮은 독성은 그들의 높은 치료학적인 가치와 안전성에 또한 기여한다.
따라서, 본 발명은 양성 전립선 과형성의 치료를 위해 활성 성분으로 각각 화학식(1) 또는 (2)의 화합물을 포함하는 유용한 제약학적인 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(1)과 (2)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식(1)과 (2)의 화합물과 그들의 산-첨가 염은 다음 화학식(6)의 3(2H)-피리다지논과 함께 상응하는 선택적으로 활성인 화학식(4)의 R-배치(configuration) 또는 화학식(5)의 s-배치의 N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민을 반응시켜 제조되고, 원한다면 산-첨가염으로 얻어진 유리 염기를 전환한다.
본 발명의 공정의 바람직한 구현예에 따르면, 원래의 위치에 염기에 의해 선택적으로 제조되는 화학식(6)의 화합물의 염이 사용되고, 상기 반응은 20℃ 내지 150℃ 사이에 온도에서 비양자성 또는 양자성 용액중 실행된다.
식(6)의 화합물의 칼륨 또는 나트륨 등의 바람직한 알카리성 금속 염은 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점 사이의 온도에서 극성 또는 비극성 양자성 용매중 식(4) 또는 식(5)의 화합물과 반응된다. 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 또는 톨루엔은 이 반응에 바람직한 용매이다. 선택적으로, 촉매 예를 들면 요드 칼륨 또는 요드 나트륨의 촉매 및/또는 테트라부탈암모늄 브로마이드 등의 사차 암모늄염이 반응에 사용될 수 있다.
본 발명의 공정의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 식(6)의 화합물의 무수 칼륨염이 식(1)의 화합물을 얻기 위하여 식(4)의 클로로프로필 알킬레이팅제와 반응시키고, 반면에 상기 식(5)의 클로로 프로필 알킬레이팅제가 식(2)의 화합물을 제조하는데 사용된다. 상기 반응은 교반한 약 20시간동안 실온에서 디메틸설폭시드중 실행된다.
상기 공정의 다른 유리한 구현예에 따르면, 상기 반응물은 상기 반응 혼합물의 비점에서 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하 톨루엔의 상호 반응을 일으킨다.
상기 반응 혼합물을 물로 처리 후, 선택적으로 혼합물의 알카리화 반응 후, 상기 생성물을 수-불용성 용매로 추출하는 방식 그대로 공정화 될 수 있다. 상기 조 생성물을 예를 들면, 크로마토그라피 방법을 사용하여 그것을 염기 형태를 정제 할 수 있고, 또는 재결정될 수 있는 그것의 산 첨가염의 하나로 변형될 수 있고, 또는 임의로, 다른 산첨가염이 얻어지는 산첨가염으로부터 제조될 수 있다.
상기 반응에서 출발 기질로 사용되는 식(6)의 3(2H)-피리다지논은 공지 화합물이다[Staehelin et al : Helv. Chim. Acta 39, 1741(1956)].
식 (4)와 (5)의 선택적으로 활성 화합물은 신규하고, 본 발명의 개념에 포함된다. 이들 화합물은 식(7)이 라세믹 화합물의 분해로 제조될 수 있다.
식(7)의 화합물은 독일 특허 명세서 제 1,118,218호에 따라 얻을 수 있다.
상기 분해물은 입체이성질 염 쌍을 예를 들면, 분별 결정에 의해 분리하고, 이어서 분리된 입체이성질 염으로부터의 염기를 유리함으로써 선택적으로 활성 산으로 라세믹 염기에서 입체이성질 염을 제조하는 것으로 제조될 수 있고, 식 (4)와 (5)의 에난티오머는 각각 얻어진다. 상기 입체이성질체 염은 L(-)-디벤조일타르타르산을 사용하여 바람직하게 제조될 수 있다. 분해물의 실시예는 예비실시예와 연관하여 설명된다.
상기한 바와 같이, 식(1)과 (2)의 화합물은 여러 가지 제약학적인 작용을 소유한다. 이것들은 BPH의 증상에 유리하게 영향을 준다.
치료학적인 목적을 위하여, 본 발명의 활성 화합물의 투여량은 일반적으로 0.05㎎/체중㎏ 내지 2.0㎎/체중㎏이고, 바람직하게는 0.1㎎/체중㎏ 내지 0.5㎎/체중㎏이고, 흡수 조건을 또한 고려하여 작은 투여량으로 선택적으로 분할된다. 그럼에도 불구하고, 상기 투여량과 다른 투여량이 치료 환자의 치료된 임상적인 증상의 가혹함과 일반적인 상태의 고려 하에 의존하여 사용될 수 있다.
치료학적인 목적을 위하여 상기 투여는 타블렛, 필스(pills), 캡슐, 그래뉼, 미세분말, 좌약(suppositories), 연고, 수성 또는 비수성 주사, 또는 주사용 에멀젼 또는 현탁액 및 그 유사물의 형태 뿐 만 아니라, 사용하기 전에 용해, 에멀젼화 또는 현탁 되어야 하는 고체 주입성 조성물의 형태로 실행될 수 있다. 본 발명의 제약학적인 조성물의 사용은 경구 및 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하 루트의 주사성 용액의 투여) 루트 모두에서 효과적일 수 있고, 또는 직장 사용 및 그 유사한 사용에 의해 효과적일 수 있다. 구강 투여가 통상 바람직하다.
본 발명의 제약학적인 조성물은 통상 사용되는 담체 및 살균수, 야채유 및 그 유사물과 같은 부형제를 포함할 수 있고, 생리학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들면 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 그 유사물 뿐만 아니라 충전제, 첨가제 윤활제, 염색제, 향미제, 에멀젼화제 및 현탁제(예를 들면, Tween 80, acacia gum 및 그 유사물, 및 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식(1)의 R-2-[3-([1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논과 다음 화학식(2)의 S-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3-(2H)-피리다지논 화합물과 그들의 산-첨가염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 제약학적인 조성물과 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명을 다음의 비 한정 실시예로 더욱 상세하게 설명한다.
화합물의 화학적 및 광학적인 순도를 고압 액체 크로마토크래피(HPLC)를 사용하여 평가하였다.
화학적인 순도의 시험: Nucleosil C18컬럼; 이동층, KH2PO4인산염 버퍼/Na 라우릴설페이트/아세토니트릴.
광학적인 순도의 시험: Chiral0AGP 컬럼; 인산염 버퍼/아세토니트릴.
융점을 Boetius type 융점 장치로 측정하였다.
실시예 1
R-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3-(2H)-피리다지논 염산염
교반하면서 질소하 무수 디메틸 설폭사이드의 57㎖에 50% 수산화나트륨의 1.40g(29.2mmol)을 부분씩 첨가한 후, 상기 현탁액을 10분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 3(2H)-피리다지논의 2.80g(9.2mmol)을 첨가 후, 디메틸 설폭사이드의 11㎖중 R-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민의 7.00g(29.0mmol)을 함유하는 용액을 10분내에 적가 하였다. 상기 반응 혼합물을 약 4시간 동안 실온에서 교반하고, 하룻밤 동안 방치하였다. 계속해서, 이것을 빙수의 50㎖에 쏟고, 톨루엔 10㎖로 4번씩 추출하였다. 활성 탄소로 유기층을 맑게 한 후, 이어서 1N 염산 50㎖로 두 번 추출하고, 상기 결합된 수성-산성 층을 톨루엔으로 세척하였다. 얼음 냉각 하 pH 9까지 35% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수성층 알카리성을 만든 후, 염화메틸렌의 20㎖로 5번 각각 추출하고, 이어서 상기 결합된 유기 층을 무수 탄산칼륨 하에 건조하였다. 용매의 여과 및 증발 후 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용리액으로 아세톤과 톨루엔의 혼합물로 사용하였다.
에탄올 6㎖과 에틸에테르 14㎖의 혼합물중 얻어진 조 염기를 용해 후, 사익 용액을 -5℃에서 20% 에탄올성 염산 용액을 첨가하여 pH %가 될 때까지 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 침전물을 여과후, 에테르로 세척하고, 건조하여 상기 표제 염산을 3.0g(31%) 얻었다.
m.p.:151-152℃.
광학 활성도:[α]18 D= +50.3°(c=1, 에탄올)
HPLC 방법으로 측정된 화학적 및 광학적인 순도: ≥99.5.
실시예 2
S-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논 염산염
S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민을 R-N([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1에 기재된 방법으로 실행하여 상기 표제 화합물을 3.2g(33%) 얻었다. m.p.:152-153℃.
광학 활성도:[α]18 D=-50.8°(c=1, 에탄올)
HPLC 방법으로 측정된 화학적 및 광학적인 순도: ≥99.5.
실시예 1과 2에서 각각 출발 물질로 사용된 R- 및 S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민을 다음과 같이 제조할 수 있다.
아세톤 97㎖중 라세믹 N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로피)-아민 염기(35% 수산화나트륨 용액 첨가로 그것의 염산염으로부터 유리된)의 12.0g(50.0mmol)을 함유하는 용액에, L(-)-디벤조일타타르산 모노하이드레이트의 18.85g(50.0mmol)을 교반하 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였고, 이어서 하룻밤 동안 방치하였다. 상기 침전물을 여과로 수집하였고, 아세톤으로부터 여러 번 재결정하였다.
따라서, R-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민의 L(-)-디벤조일타타르산염을 화학양론적 조성 1:1로 얻었다. 수율 4.9g(30%). m.p.:149-150℃.
감압하 상기 여과액을 증발 후, 상기 염기[주성분으로 S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민을 함유하는]를 35% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 증발 잔류물[S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민 염중 풍부한 혼합물인]로부터 분리하였다. (S)구조의 순수한 아민 염은 다음과 같이 제조된 염기로부터 얻었다.
에탄올의 15㎖중 조 염기의 7.1g(30.0mmol)의 용액에 대해, L(-)-디벤조일타타르산 모노하이드레이트의 5.65g(15.0mmol)을 첨가하였다. 시간 동안 실온에서 상기 반응 혼합물을 교반 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 여러 번 재결정하고, 건조하였다. 이렇게, S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민의 L(-)-디벤조일타타르산염을 화학양론적인 조성으로 2:1로 얻었다. 수율 4.2g(33%), m.p.:100-101℃.
두 입체이성질체 염의 화학적 및 광학적인 순도를 HPLC 분석에 기초하여 ≥99%이었다.
R과 S 배치의 아민 염기는 물중 입체이성질체 염에 35% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 유리되고, 실시예 1과 2의 각각 화합물의 제조를 위해 직접 사용된다
약제학적인 연구
마취된 고양이의 요도내 및 심장확장 혈압의 효과
본 연구를 Lefevre rt al.[Br.J.Pharmacol. 109, 1282(1993)]의 방법에 따라 실행하였다. 이 방법의 요점을 다음에 요약하였다.
캐뉼(cannules)을 펜토바르비톤-마취된, 화합물의 투여와 혈압의 측정을 위한 2.5㎏ 내지 3.5㎏ 체중의 암수의 인공 호흡된 고양이의 대퇴 동맥 및 정맥내로 인가하였다. 방광을 하부 중앙 개복술로 노출하였고, 도뇨관을 3각을 통하여 요도로 인가하였다. 상기 동맥 및 요도내 압을 압력 변환기를 사용하여 Hellige polygraph에 등록하였다.
α-아드레노셉터를 통하지 않고 중개된 자발적인 효과를 차단하기 위해, 메카밀아민, 아트로핀, 및 프로프라놀올을 0.5, 0.75 및 0.5㎎/㎏의 투여량을 각각 정맥내로 투여하였다.
정맥내 및 혈압의 증가는 15㎍/㎏/분의 페닐레프린 주입으로 유도되었다. 기준선 압력위에 변화가 100%이도록 고려되었다. 상기 시험 기질을 1 ~ 1000㎍/㎏ 점가 환약 투여량으로 정맥내로 투여하였다. 적어도 5분의 인터벌을 각 투여후 허용하였다. 요도 압력의 증가를 50% 페닐에프린-유도된 것에 의해 차단하는 α-길항의 투여량과 심장확장의 총 압력 상승을 50% 페닐에프린-유도된 것에 의해 감소하는 투여량을 측정하였다.
단리된 기관 실험의 α1-아드레노셉터 길항효과
A) 쥐 장간막 동맥에 후시냅성 α1-아드레노셉터의 연구
이 시험을 angus et al.[J. Physiol. 403, 495(1988)]의 방법에 따라 실행하였다. 상부 장간막 동맥 조제물을 37℃에서 카르보젠에 의해 거품된 Krebs 용액중 현탁하였다. 1g의 예비-신장(伸張)과 1.5시간 동안 평형을 사용하였다. 점가 투여/효과 곡선을 페닐레프린을 위해 평가하였다. 이어서, 두 번 세척과 길항작용을 갖는 30-분 인큐베이션 후, 상기 투여/효과 곡선을 반복적으로 측정하였다. 길항효과를 특성화하기 위하여, pA2값을 계산하였다.
B) 인간 전립선 조제물에서 후시냅성 α1-아드레노셉터의 연구
이 시험을 Scheu-Eei Yu et al.[Eur.J.Pharmacol. 252. 29(1994)]의 방법에 따라 실행하였다.
인간 비후성 전립선 조직으로부터 제조된 스트립을 37℃에서 카르보제으로 기포화된 크렙스 용액중 현탁하였다. 1g의 예비-신장(伸張)과 1.5시간 동안 평형을 사용하였다. 투여/효과 곡선을 페닐에프린을 위해 평가하였다. 이어서, 세척 및 30분간 길항 작용을 갖는 인큐베이션 후, 투여/효과 곡선을 다시 측정하였다. 길항작용 효과를 특성화 하기 위하여, pA2값을 계산하였다.
선- 및 후시냅성 α2-아드레노셉터 길항작용 효과
A)쥐 맥관 수정관 조제물에서 선시냅성 α2-아드레노셉터 길항작용
간단하게, 상기 실험을 다음과 같이 실행하였다.
맥관 수정관을 Vizi et al.[N.S. arch. Pharmacol. 280, 79(1973)]에 따라 SPRD 쥐로부터 단리하였다. 상기 조제물을 35℃에서 크랩스 용액중 현탁하였고, 전기적으로 자극하였다.
투여량/효과 곡선을 크실라진을 위해 측정하였다. 이어서, 세척후, 기관을 길항 작용에 의해 인큐베이트 하였다. 길항 작용을 Arunlakshana and Schield[Br.J.Pharmacol. 14.48(1959)]의 방법으로 측정된 pA2값으로 특성화 하였다.
(B) 개 복재정맥 조제물에서 후시냅성 α2--아드레노셉터 길항작용
이 연구를 약간 변형된 Fowler et al.[J.Pharmacol. Exp. Ther. 229, 712(1984)]의 방법으로 실행하였다.
β-아드레노셉터를 프로프라놀올로 인큐베이트하였다. 점가 투여량/효과 곡선을 선택적인 α2-아드레노셉터 작용물질 화합물 UK 14304를 위해 평가하였다. 30분 후, 상기 기관을 30분간 작용물질로 인큐베이트 하였다. 또한, 여기 길항 작용을 pA2값으로 특성화 하였다.
Claims (12)
- 다음 화학식(1)의 R-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논 및 그들의 산-첨가염.화학식1
- 다음 화학식(2)의 S-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3-(2H)-피리다지논 및 그들의 산-첨가염.화학식2
- 다음 화학식(1)의 R-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논을 얻기 위하여,화학식 1다음 화학식(4)의 R-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민과화학식 4다음 화학식(6)의 3(2H)-피리다지논 또는 염기로 형성된 그들의 염을 반응하거나,화학식 6또는, 다음 화학식(2)의 S-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논을 얻기 위하여화학식 2다음 화학식(5)의 S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민과화학식 5다음 화학식(6)의 3(2H)-피리다지논 또는 염기로 형성된 그들의 염을 반응하고,화학식 6그리고, 임의로 그들의 산첨가염으로 얻어진 염기를 전환하고, 및 임의로, 그들의 다른 산-첨가염으로 그들의 산-첨가염을 전환하는 것으로 이루어지는 제 1항 또는 제 2항의 화합물 및 그들의 산첨가염의 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 산-첨가염 및 선택적으로 약제의 제조시 통상 사용되는 첨가제로 이루어지는 양성의 전립선 과형성의 치료를 위한 제약학적인 조성물.
- 양성의 전립선 과형성 치료를 위한 약제의 제조를 위한 R-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논의 용도.
- 양성의 전립선 과형성 치료를 위한 약제의 제조를 위한 S-2-[3-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸아미노)-1-프로필]-3(2H)-피리다지논의 용도.
- R-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민.
- S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민.
- 제 1항의 화합물의 제조를 위한 R-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민의 용도.
- 제 2항의 화합물의 제조를 위한 S-N-([1,4]벤조디옥산-2-일메틸)-N-(3-클로로-1-프로필)아민의 용도.
- 제 1항의 화합물의 효과적인 투여량을 이러한 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 포유동물의 양성 전립선 과형성의 치료방법.
- 제 2항의 화합물의 효과적인 투여량을 이러한 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 포유동물의 양성 전립선 과형성의 치료방법.
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