JP2005522441A - クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
で表される結晶型Ｉ及びIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明による新規な多形体は、血小板凝集抑制及び抗トロンビン作用を発揮する。
【化１】
で表される結晶型Ｉ及びIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明による新規な多形体は、血小板凝集抑制及び抗トロンビン作用を発揮する。
Description
本発明は、クロピドグレル塩酸塩の新規な多形体（又は同質異像体）、その製法及び前記の新規な多形体を含有する医薬組成物及び血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療における新規な多形体の使用に関する。
さらに詳述すれば、本発明は、式(Ｉ)
で表される新規な結晶型Ｉ及びIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物、新規な多形体の製法、前記の新規な多形体を含有する医薬組成物及び血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療における新規な多形体の使用に関する。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル硫酸水素塩は、国際一般的名称（INN）クロピドグレル硫酸水素塩を有する公知の血小板凝集抑制及び抗トロンビン医薬活性成分である。
クロピドグレル硫酸水素塩は、ハンガリー国特許第197,909号に対応するヨーロッパ特許第281,459号において初めて開示された。この特許明細書において、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩塩酸も、初めて開示されている。この特許によれば、塩酸塩は、クロピドグレル塩基をジエチルエーテルに溶解し、この塩を、塩化水素を含有するジエチルエーテルにて沈殿させることによって調製される。特許明細書において、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩塩酸は、融点117℃及び旋光度[α]D 20＝+62.23゜(ｃ＝1.82, メタノール)によって特徴付けられている。しかし、この特許は、生成物の結晶型について全く開示しておらず、結晶型を特徴付けるＩＲ又はＸ線粉末回折データは開示されていない。
ハンガリー国特許第215,957号によれば、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩塩酸は、同様に、クロピドグレル塩基をジエチルエーテルに溶解し、塩化水素を含有するジエチルエーテルにて沈殿させることによって調製される。この特許では、生成物は、長引いた融点範囲130〜140℃及び旋光度[α]D 20＝+６３゜(ｃ＝１, メタノール)によって特徴付けられている。しかし、生成物の結晶型についての教示はなく、生成物の特性に関するＩＲ又はＸ線粉末回折データは開示されていない。
国際公開WO98/51681、WO98/51682、WO98/51689及びWO2000/27840によれば、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩塩酸は、クロピドグレル塩基をジエチルエーテルに溶解し、溶液に、無水のガス状塩化水素を導入し、形成された結晶を濾過により単離することによって調製される。この塩化水素塩は、融点130〜132℃及び旋光度[α]D 20＝+６０゜によって特徴付けられている。しかし、生成物の結晶型についての開示はなく、生成物の特性に関するＩＲ又はＸ線粉末回折データには言及されていない。
このように、均一な結晶型のクロピドグレル塩酸塩は、従来技術において開示されていない。一方、医薬工業の分野では、均一な形態の活性成分を求める強い要求がある。各種の多形体は、その重要な特性（例えば、溶解速度、生物学的利用能、化学的安定性）において相互に異なることが知られている。また、技術的な見地からも、各種の多形体の仕上げ及び加工特性（例えば、濾過性、乾燥、溶解性、錠剤への打錠容易性）が相互に明らかに異なるため、工業的スケールにおいて、再現可能な様式で製造される形態的に均一な医薬活性成分に関する強い要求がある。
本発明の目的は、工業的スケールにおいても、再現可能な様式で製造される、上記の要求を満足する均一な形態を有するクロピドグレル塩酸塩の多形体を提供することにある。
上記目的は、本発明の新規な結晶性メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩塩酸の多形体によって達成される。
本発明は、下記のようにして、２つの新規で均一な結晶型のクロピドグレル塩酸塩が調製されるとの驚くべき知見に基づくものである。本発明の新規な多形体の融点は、従来技術において開示されているデータのものとは、明らかに相違している。
本発明によれば、下記の表１及び図１に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、式(Ｉ)で表される新規な結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物が提供される。
本発明によれば、下記の表２及び図２に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、式(Ｉ)で表される新規な結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物が提供される。
新規な結晶性多形体Ｉの粉末回折パターンは、下記の条件下で測定される。
装置：PHILIPS-XPERT PW3710 粉末回折計
放射線：CuKα（λ：1.54190Å）
モノクロメーター：グラファイト
励磁電圧：４０kV
アノード電流：３０Ma
方法：
基準対照物質：SRM 675
雲母粉末（合成フルオログラファイト），Ser. No.: 981307
連続測定：θ／２θスキャン：４.５〜35.00°２θ
ステップサイズ：0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
装置：PHILIPS-XPERT PW3710 粉末回折計
放射線：CuKα（λ：1.54190Å）
モノクロメーター：グラファイト
励磁電圧：４０kV
アノード電流：３０Ma
方法：
基準対照物質：SRM 675
雲母粉末（合成フルオログラファイト），Ser. No.: 981307
連続測定：θ／２θスキャン：４.５〜35.00°２θ
ステップサイズ：0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
本発明によれば、式(Ｉ)で表される新規な結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物を製造する方法であって、
ａ）メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒、極性溶媒又はその混合物に溶解し、溶液を、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒、又は極性溶媒又はその混合物の塩化水素溶液と混合し、及び結晶型Ｉの多形体を単離すること；又は
ｂ）メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒又は低極性の非プロトン性溶媒又はその混合物から再結晶すること、
を包含する新規な結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物の製法が提供される。
ａ）メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒、極性溶媒又はその混合物に溶解し、溶液を、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒、又は極性溶媒又はその混合物の塩化水素溶液と混合し、及び結晶型Ｉの多形体を単離すること；又は
ｂ）メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒又は低極性の非プロトン性溶媒又はその混合物から再結晶すること、
を包含する新規な結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物の製法が提供される。
双極性の非プロトン性溶媒としては、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、又はジメチルホルムアミド又はその混合物が使用される。
低極性の非プロトン性溶媒としては、好ましくは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はその混合物が使用される。
極性溶媒としては、好ましくは、低級脂肪族アルコール（例えば、エタノール、ｎ-プロパノール又は２-プロパノール）が使用される。
プロセスａ）によれば、溶媒として、アセトン又は酢酸エチル又はアセトン及び酢酸エチルの混合物が特に有利に使用される。
プロセスｂ）によれば、溶媒として、アセトン及び酢酸エチルの混合物が特に有利に使用される。
プロセスａ）は、好ましくは、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩基を、上記溶媒の１つに溶解し、その後、得られた溶液を、上記溶媒の１つにて形成された塩化水素溶液と混合することによって行われる。塩の形成を、好ましくは室温において行ない、その後、混合物を冷却する。沈殿した結晶型Ｉの多形体を、濾過又は遠心分離によって単離し、洗浄し、乾燥する。
プロセスｂ）は、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩を、双極性の非プロトン性溶媒又は低極性の非プロトン性溶媒又はその混合物から再結晶することによって行われる。原料として、形態学的に不均一な又は無定型の又は結晶型IIを有するメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩が使用される。メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の溶解は、好ましくは、反応混合物の沸点での加熱下で行われる。混合物を濾過し、濾液をほぼ室温に冷却するか、又は自然に冷却させる。結晶の析出は、任意に、少量の結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩結晶を添加することによって促進される。メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の溶液を沸点に加熱し、溶液を、初めに室温に、その後、−２０〜＋１５℃の温度に冷却し、沈殿した結晶を、濾過又は遠心分離によって単離し、洗浄し及び乾燥することによって有利に実施できる。
本発明の他の態様によれば、式(Ｉ)で表される結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物を製造する方法であって、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒又はその混合物に溶解し、溶液を、非プロトン性溶媒又はその混合物の塩化水素溶液と混合し、及び結晶型IIの多形体を単離することを包含する結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物の製法が提供される。
双極性の非プロトン性溶媒としては、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル又はジメチルホルムアミド又はその混合物が使用される。
上記製法は、プロセスをアセトン及び酢酸エチルの混合物中で行うことによって、特に有利に実行される。
製法の好適な１実施形態によれば、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒又はその混合物に溶解し、その後、双極性の非プロトン性溶媒又はその混合物の塩化水素溶液を添加する。メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩基を、アセトン及び酢酸エチルの混合物に溶解し、塩化水素を含有する酢酸エチルを添加することによって特に有利に実施される。塩の形成は、好ましくは室温において行われる。沈殿した結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩を、濾過又は遠心分離によって単離し、洗浄し、乾燥する。
本発明のさらに他の態様によれば、活性成分として、式(Ｉ)で表される新規な結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を、不活性な固体又は液体の医薬用キャリヤー及び／又は助剤との混合物として含有する医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、経口又は非経口投与される。経口用組成物は、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、溶液、エリキシル、懸濁液又はエマルジョンである。非経口用医薬組成物は、好ましくは、静脈注射又は筋肉注射である。
医薬組成物は、一般的な医薬用キャリヤー及び／又は助剤を含有できる。この目的のために、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等が使用される。軟質ゼラチンカプセルは、カプセルの壁がキャリヤーとして機能できるため、しばしば、キャリヤーを使用することなく（活性成分の特性に左右される）調製される。経口用組成物は、一般に、錠剤、散剤、カプセル、小丸剤、カシェ剤及びトローチ剤である。
坐剤は、キャリヤーとして、例えば、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂）を含有する。坐剤は、ワックスを融解し、溶融ワックスに活性成分を均一に分散させることによって調製される。このようにして得られた溶融混合物を、好適な形状及びサイズの型に注加し、冷却下において固化させる。
錠剤は、活性成分を好適なキャリヤーと混合し、混合物を、好適な形状及びサイズの錠剤に打錠することによって調製される。
散剤は、微細に粉砕した活性成分を、微細に粉砕したキャリヤーと混合することによって調製される。
液状組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、活性成分は、これら液状組成物から持続して放出される。水性又は水性プロピレングリコール溶液が有利である。非経口投与に好適な液体医薬組成物は、好ましくは、水性ポリエチレングリコール溶液の形で調製される。
経口投与に好適な水溶液は、水に活性成分を溶解し、任意に、好適な安定剤、増粘剤、着色料及び甘味料を添加して調製される。
経口投与に好適な水性懸濁液は、粘性物質（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の懸濁剤）の存在下、水中に活性成分を懸濁させることによって調製される。
他の種の固体医薬組成物は、使用の直前に液体剤形に変更され、液体として経口投与される。液体組成物は、任意に、安定剤、緩衝剤、着色料、天然又は人工の甘味料、分散剤、増粘剤等を含有する溶液、懸濁液又はエマルジョンである。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、所望量の活性成分を含有する剤形単位の形で調製される。好適に分けられた量の活性成分を含む剤形単位は、パッケージ化された形（１パッケージ又はバイアル内の錠剤又はカプセル、又は１アンプル内の散剤）で販売される。用語「剤形単位」は、カプセル、錠剤、トローチを含み、さらに、好適な数の剤形単位を収容するパッケージを含む。
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を、薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、混合物を所定の剤形とすることを包含する医薬組成物の製法が提供される。
本発明による医薬組成物は、それ自体公知の医薬工業的方法によって調製される。
本発明による医薬組成物は、結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物に加えて、さらに、適合性のある医薬活性成分を含有できる。
結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の１日当たりの用量は、各ケースの事情（例えば、患者の状態及び体重、治療すべき状態の重篤性、投与形態等）に左右され、医師によって決定される。
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物の、医薬活性成分としての使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物の、血小板凝集抑制作用及び抗トロンビン作用を有する医薬活性成分としての使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療の方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の結晶型Ｉ又はIIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物を投与することを包含する血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療法が提供される。
本発明の利点は、新規なメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の多形体が均一な形態のものであり、従って、溶解速度、生物学的利用能、化学安定性、仕上げ及び加工性（濾過可能性、乾燥、打錠特性等）に関して再現可能な特性を有していることである。本発明の新規な多形体は、工業的スケールにおいても容易に再現されるプロセスによって調製される。
本発明のさらなる詳細については、下記の実施例において見出されるが、本発明の保護の範囲は実施例に限定されない。
結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の調製
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、テトラヒドロフラン３５ml中に溶解し、その後、ガス状の塩化水素で飽和したテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たいテトラヒドロフランにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.６ｇを得た。収率：７５％；融点：140-141℃。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、テトラヒドロフラン３５ml中に溶解し、その後、ガス状の塩化水素で飽和したテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たいテトラヒドロフランにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.６ｇを得た。収率：７５％；融点：140-141℃。
結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の調製
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、アセトン４ml及び酢酸エチル５mlの混合物に溶解し、その後、塩化水素を含有する２-プロパノール１.３ｇを添加した（３１ｇ(HCl)/100ｇ(溶液)）。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たい酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記化合物2.92ｇを得た。収率：８５％；融点：140-141℃。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、アセトン４ml及び酢酸エチル５mlの混合物に溶解し、その後、塩化水素を含有する２-プロパノール１.３ｇを添加した（３１ｇ(HCl)/100ｇ(溶液)）。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たい酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記化合物2.92ｇを得た。収率：８５％；融点：140-141℃。
結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の調製
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、酢酸エチル２０ml中に溶解し、その後、塩化水素を含有する酢酸エチル２.５ｇを添加した（１４ｇ(HCl)/100ｇ(溶液)）。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たいテトラヒドロフランにて洗浄した。このようにして、題記化合物2.92ｇを得た。収率：８５％；融点：140-141℃。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、酢酸エチル２０ml中に溶解し、その後、塩化水素を含有する酢酸エチル２.５ｇを添加した（１４ｇ(HCl)/100ｇ(溶液)）。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たいテトラヒドロフランにて洗浄した。このようにして、題記化合物2.92ｇを得た。収率：８５％；融点：140-141℃。
結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の調製
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩３ｇを、沸騰したテトラヒドロフラン４０ml中に溶解した。熱い溶液を濾過し、撹拌下、ゆっくりと室温まで冷却し、ついで、室温において２時間攪拌し、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たいテトラヒドロフランにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.５ｇを得た。収率：７０％；融点：140-141℃。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩３ｇを、沸騰したテトラヒドロフラン４０ml中に溶解した。熱い溶液を濾過し、撹拌下、ゆっくりと室温まで冷却し、ついで、室温において２時間攪拌し、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たいテトラヒドロフランにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.５ｇを得た。収率：７０％；融点：140-141℃。
結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の調製
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩３ｇを、アセトン７０ml及びジイソプロピルエーテル３０mlの沸騰した混合物に溶解した。熱い溶液を濾過し、撹拌下、ゆっくりと室温まで冷却し、ついで、室温において２時間攪拌し、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たい酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.２ｇを得た。収率：６５％；融点：140-141℃。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩３ｇを、アセトン７０ml及びジイソプロピルエーテル３０mlの沸騰した混合物に溶解した。熱い溶液を濾過し、撹拌下、ゆっくりと室温まで冷却し、ついで、室温において２時間攪拌し、冷蔵庫において１６時間静置した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たい酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.２ｇを得た。収率：６５％；融点：140-141℃。
結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の調製
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、室温において、アセトン１０ml及び酢酸エチル１０mlの混合物に溶解し、その後、塩化水素を含有する酢酸エチル２.５ｇを添加した（１４ｇ(HCl)/100ｇ(溶液)）。反応混合物を、室温において１６時間攪拌した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たい酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.２ｇを得た。収率：６４％；融点：143-144℃。
メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル3.21ｇを、室温において、アセトン１０ml及び酢酸エチル１０mlの混合物に溶解し、その後、塩化水素を含有する酢酸エチル２.５ｇを添加した（１４ｇ(HCl)/100ｇ(溶液)）。反応混合物を、室温において１６時間攪拌した。沈殿したスノーホワイトの結晶を濾取し、冷たい酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記化合物２.２ｇを得た。収率：６４％；融点：143-144℃。
Claims (25)
- 表１及び図１に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、式(Ｉ)
- 請求項１記載の式(Ｉ)で表される結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物を製造する方法であって、
ａ）メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒、又は極性溶媒又はその混合物に溶解し、溶液を、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒、又は極性溶媒又はその混合物の塩化水素溶液と混合し、及び結晶型Ｉの多形体を単離すること；又は
ｂ）メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩を、双極性の非プロトン性溶媒、又は低極性の非プロトン性溶媒又はその混合物から再結晶すること、
を包含する結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物の製法。 - 双極性の非プロトン性溶媒として、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル又はジメチルホルムアミド又はその混合物を使用する請求項２記載のａ）又はｂ）による製法。
- 低極性の非プロトン性溶媒として、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジイソプロピルエーテル又はその混合物を使用する請求項２記載のａ）又はｂ）による製法。
- 極性溶媒として、低級脂肪族アルコール、好ましくは、エタノール、ｎ-プロパノール又は２-プロパノールを使用する請求項２記載のａ）による製法。
- 溶媒として、アセトン及び／又は酢酸エチルを使用する請求項２記載のａ）による製法。
- 溶媒として、アセトン及び酢酸エチルの混合物を使用する請求項２記載のｂ）による製法。
- 塩の形成を室温において行い、その後、反応混合物を冷却することを包含する請求項２又は６記載のａ）による製法。
- 再結晶を、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の溶液を加熱し、その後、溶液を冷却することを包含する請求項２記載のｂ）による製法。
- メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩の溶液を、溶媒の沸点に加熱し、ついで、室温まで冷却し、その後、−２０〜＋１５℃の温度に冷却することを包含する請求項９記載の製法。
- 活性成分として、請求項１記載の式(Ｉ)で表される結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を、不活性な固体又は液体の医薬用キャリヤー及び／又は助剤との混合物として含有する医薬組成物。
- 請求項１１記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１記載の結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を、薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、混合物を所定の剤形とすることを包含する医薬組成物の製法。
- 医薬活性成分としての使用のための請求項１記載の結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物。
- 請求項１記載の結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物の、血小板凝集抑制作用及び抗トロンビン作用を有する医薬活性成分としての使用。
- 血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療の方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の結晶型Ｉのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を投与することを包含する血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療法。
- 表２及び図２に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、式(Ｉ)で表される結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物。
- 請求項１６記載の式(Ｉ)で表される結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物を製造する方法であって、メチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステルを、双極性の非プロトン性溶媒又はその混合物に溶解し、溶液を、非プロトン性溶媒又はその混合物の塩化水素溶液と混合し、及び結晶型IIの多形体を単離することを包含する結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩及びその水和物の製法。
- 双極性の非プロトン性溶媒として、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル又はジメチルホルムアミド又はその混合物を使用する請求項１７記載の製法。
- 溶媒として、アセトン及び酢酸エチルの混合物を使用する請求項１８記載の製法。
- 塩の形成を室温において行う請求項１７〜１９のいずれかに記載の製法。
- 活性成分として、請求項１６記載の式(Ｉ)で表される結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を、不活性な固体又は液体の医薬用キャリヤー及び／又は助剤との混合物として含有する医薬組成物。
- 請求項２１記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１６記載の結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を、薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、混合物を所定の剤形とすることを包含する医薬組成物の製法。
- 医薬活性成分としての使用のための請求項１６記載の結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物。
- 請求項１６記載の結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物の、血小板凝集抑制作用及び抗トロンビン作用を有する医薬活性成分としての使用。
- 血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療の方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１６記載の結晶型IIのメチル-(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-酢酸エステル塩酸塩又はその水和物を投与することを包含する血小板凝集抑制及び抗トロンビン治療法。
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