JPH1059977A - チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗炎症剤、特に関節炎治療剤、また骨吸収抑
制剤、免疫抑制剤として有用な新規チエノピリジン誘導
体、その製造法及びそれを含有する抗炎症剤、骨吸収抑
制剤、免疫抑制剤の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
カルボキシル基を示す）を、Ｘは酸素原子、酸化されて
いてもよいイオウ原子などを、Ｒは置換されていてもよ
いアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示
す。環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７
員環を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換さ
れていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバ
モイル基などを、ｎは０または１を示す。環Ａは置換基
を有していてもよい。］で表される化合物もしくはその
塩、その製造法およびそれを含有してなる抗炎症剤、骨
吸収抑制剤および免疫抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症剤、特に関
節炎治療剤として有用な、また、骨吸収抑制作用を有
し、骨粗鬆症予防・治療剤として有用な、さらには免疫
抑制剤としても有用な新規チエノピリジン誘導体または
その塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節内包層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法として、副腎皮質ホルモンなどのス
テロイド（例、コーチゾン等）、非ステロイド系抗炎症
剤（例、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン
等）、金剤（例、金チオマレート等）、抗リウマチ剤
（例、クロロキン製剤、Ｄ−ペニシラミン等）、抗痛風
剤（例、コルヒチン等）、免疫抑制剤（例、サイクロホ
スファマイド、アザチオプリン、メトトレキセート、レ
バミソール等）などが用いられてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作
用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に
発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問題
点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒性
でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今なお
望まれている。

【０００４】従来、チエノ[２,３−b]ピリジン誘導体と
しては、例えば、ビュレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエ
ティー・オブ・ジャパン〔(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、61
巻、4431頁（1988年)〕、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ビュレチン〔(Chem. Pharm. Bull.)、36
巻、4389頁（1988年)〕、フォスホラス・サルファー・ア
ンド・シリコン〔(Phosphorus, Sulfur, and Silicon)、
73巻、127頁（1992年)〕、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ビュレチン〔(Chem. Pharm. Bull.)、40
巻、1376頁(1992年)〕およびキム・ゲテロトシクル・ソエ
ディン〔(Khim. Geterotsikl. Soedin.)、1巻、124頁
（1987年)〕に記載の化合物が合成されている。しか
し、これらはチエノ[２,３−b]ピリジン骨格６位の置換
基がメチル基に限定されている。また、これら公知のチ
エノピリジン誘導体に関しては抗炎症作用、骨吸収抑制
作用、免疫抑制作用についての記載はない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で表される新規チエノピリジン誘導体が、抗関節
炎作用を有し関節破壊抑制剤として、また、骨に直接作
用する優れた骨吸収抑制作用を有し、骨吸収抑制剤とし
て、さらには免疫抑制剤として有用であることを見いだ
し本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）一般式
（I）：

【化２２】 ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
カルボキシル基を示す）を、Ｘは酸素原子、酸化されて
いてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは０
から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよいア
ミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。環
Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環を
形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されてい
てもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換さ
れていてもよいアルコキシカルボニル基または置換され
ていてもよいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。
環Ａは置換基を有していてもよい。］で表される化合物
またはその塩、（２）Ｒで示される置換されていてもよ
いアミノ基が、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ
²は、それぞれ同一または異なって、水素原子、それぞ
れ置換されていてもよい炭化水素残基、アシル基、スル
ホニル基もしくは置換されていてもよい複素環基を示
し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合して含窒素５〜７員環
を形成していてもよい）であり、Ｒで示される置換され
ていてもよい複素環基が、それぞれ同一または異なっ
て、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基または
非芳香族複素環基であり、環Ｂで示される置換されてい
てもよい５〜７員環が、置換されていてもよい１個の窒
素原子を含む６員複素環であり、環Ａが、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル基、置換
されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい
チオール基、置換されていてもよいアミノ基、置換され
ていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカ
ルボキシル基または置換されていてもよい芳香族環基で
置換されていてもよい上記（１）記載の化合物またはそ
の塩、（３）Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていても
よい炭化水素残基が、置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル基であり、Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていて
もよい複素環基が２〜３個のヘテロ原子を含む芳香族５
員複素環基である上記（２）記載の化合物またはその
塩、（４）Ｒで示される置換されていてもよい複素環基
が、(i)１個の硫黄、窒素もしくは酸素原子を含む５〜
７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜６員
複素環基、(iii)１〜２個の窒素原子および１個の硫黄
もしくは酸素原子を含む５〜６員複素環基または(iv)上
記３種の複素環基のいずれかが２個以下の窒素原子を含
む６員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原子を含む５
員環と縮合したものである上記（１）記載の化合物また
はその塩、（５）Ｘが−（ＣＨ₂）q−（qは０〜３の整
数を表す）である上記（１）記載の化合物またはその
塩、

【０００６】（６）ｑが０である上記（５）記載の化合
物またはその塩、（７）ＧがＣ_1-6アルコキシカルボニ
ル基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（８）環Ａの置換基がＣ_1-6アルコキシ基またはヒドロ
キシ基である上記（２）記載の化合物またはその塩、
（９）式（Ｉ）で示される化合物が、７−ベンゾイル−
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３
−カルボン酸エチル、７−（４−クロロベンゾイル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３
−カルボン酸エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメ
チル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル、２−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−７−フェニルカルバモイル−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル、７−アセチ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジン−３−カルボン酸エチル、７−（４−クロロベンゾ
イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチ
ル、７−（４−クロロベンゾイル）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
チル］チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
−３−カルボン酸エチル、または４−（４−エチルフェ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノメチル）チエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルである上記
（１）記載の化合物、（１０）式（ＩＩ−１）：

【化２３】 ［式中、Ｍ¹は置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいスルホ
ニル基または置換されていてもよいチオカルバモイル基
を、Ｑは脱離基を、Ｙ¹はＣ−Ｇ¹を示す。Ｇ¹はエステ
ル化されたカルボキシル基を示す。］で表される化合物
を溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）： Ｒ−Ｘ¹Ｈ ［式中、Ｘ¹は酸素原子またはイオウ原子を示す。］で
表される化合物と反応させて式（Ｉ−１）：

【化２４】 ［式中、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換
されていてもよい複素環基を示し、Ｍ¹、Ｑ、Ｙ¹および
Ｘ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物を得るか；
あるいは式（ＩＩ−２）：

【化２５】 ［式中、ｐは１から６の整数を示し、Ｍ¹、Ｑ、および
Ｙ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物を溶媒中、
塩基の存在下で式（ＩＶ）：

【化２６】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素
残基、アシル基、スルホニル基もしくは置換されていて
もよい複素環基を示し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合し
て含窒素５〜７員環を形成していてもよい。］で表され
る化合物と反応させて式（Ｉ−２）：

【化２７】 ［式中、Ｍ¹、Ｙ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびｐは前記定義に同
じ。］で表される化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−
３）：

【化２８】 ［式中、Ｍ²は置換されていてもよいアシル基または置
換されていてもよいアルコキシカルボニル基を示し、Ｘ
は酸素原子、酸化されていてもよいイオウ原子または
−（ＣＨ₂）q−（ｑは０から５の整数を示す）を示し、
Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］で表される化
合物を含水または無水の溶媒中、酸または塩基の存在下
で加水分解反応に付して式（Ｉ−４）：

【化２９】 ［式中、Ｘ、Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］
で表される化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−４）：

【化３０】 ［式中、Ｘ、Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］
で表される化合物を溶媒中、酸化剤の存在下で酸化反応
に付して式（Ｉ−５）：

【化３１】 ［式中、Ｘ、Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］
で表される化合物を得るか；あるいは式（ＶＩＩＩ）：

【化３２】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物、
式（ＩＸ）：

【化３３】 で表される化合物およびイオウを溶媒中、塩基の存在下
で反応させて式（Ｘ）：

【化３４】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じである。］で表される化
合物を得、次いで式（Ｘ）で表される化合物を溶媒中、
酸の存在下で式（ＸＩ）： ＱＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−Ｇ¹ ［式中、Ｇ¹およびＱは前記定義に同じである。］で表
される化合物と反応させて式（ＩＩ−３）：

【化３５】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ¹およびＱは前記定義に同じである。］
で表される化合物を得るか；あるいは式（ＸＩＩ）：

【化３６】 ［式中、ｋおよびｒは同一または異なって１、２または
３を表し、Ｍ¹は前記定義に同じ。］で表される化合
物、式（ＩＸ）で表される化合物およびイオウを溶媒
中、塩基の存在下で反応させて、式（ＸＩＩＩ）：

【化３７】 ［式中、Ｍ¹、ｋおよびｒは前記定義に同じである。］
で表される化合物と、式（ＸＩＶ）：

【化３８】 ［式中、Ｍ¹、ｋおよびｒは前記定義に同じである。］
で表される化合物との混合物を得、該混合物から式（Ｘ
ＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＶ）で表され
る化合物を単離精製し、次いで、式（ＸＩＩＩ）で表さ
れる化合物を溶媒中、酸の存在下で式（ＸＩ）で表され
る化合物と反応させて式（ＩＩ−４）：

【化３９】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ¹、Ｑ、ｋおよびｒは前記定義に同じで
ある。］で表される化合物を得るか、または式（ＸＩ
Ｖ）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で式（Ｘ
Ｉ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩ−５）：

【化４０】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ¹、Ｑ、ｋおよびｒは前記定義に同じで
ある。］で表される化合物を得ることを特徴とする式
（Ｉ）：

【化４１】 ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
カルボキシル基を示す）を示し、ＸおよびＲは前記定義
に同じ。環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５
〜７員環を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置
換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル
基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基また
は置換されていてもよいスルホニル基を、ｎは０または
１を示す。環Ａは置換基を有していてもよい。］で表さ
れる化合物の製法、（１１）一般式（I）：

【化４２】 ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
カルボキシル基を示す）を、Ｘは酸素原子、酸化されて
いてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは０
から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよいア
ミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。環
Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環を
形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されてい
てもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換さ
えていてもよいアルコキシカルボニル基または置換され
ていてもよいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。
環Ａは置換基を有していてもよい。］で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組
成物、

【０００７】（１２）炎症の予防または治療のための上
記（１１）記載の医薬組成物、（１３）関節炎の予防ま
たは治療のための上記（１１）記載の医薬組成物、（１
４）リウマチの予防または治療のための上記（１１）記
載の医薬組成物、（１５）慢性関節リウマチの予防また
は治療のための上記（１１）記載の医薬組成物、（１
６）骨吸収抑制作用を有する上記（１１）記載の医薬組
成物、（１７）骨粗鬆症の予防または治療のための上記
（１１）記載の医薬組成物、（１８）サイトカインの産
生抑制作用を有する上記（１１）記載の医薬組成物、
（１９）自己免疫疾患の予防または治療のための上記
（１１）記載の医薬組成物、（２０）臓器移植後の拒絶
反応の予防のための上記（１１）記載の医薬組成物に関
する。

【０００８】上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含
される諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記
載する。上記の式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されてい
てもよいアミノ基は、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およ
びＲ²は、それぞれ同一または異なって、水素、それぞ
れ置換されていてもよい炭化水素残基、アシル基、スル
ホニル基または複素環基を示すが、好ましくは水素、置
換されていてもよい炭化水素残基または置換されていて
もよい複素環基を示す。または、Ｒ¹およびＲ²が結合し
て窒素含有環を形成していることを示す）で表される。
Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていてもよい炭化水素
残基における炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残
基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残
基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基など
が挙げられる。

【０００９】該脂肪族炭化水素残基としては、Ｃ_1-8飽
和脂肪族炭化水素残基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチル等）、および、Ｃ_2-8不飽和脂肪族炭化
水素残基（例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２,４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニル等）などが挙げられる。

【００１０】該脂環族炭化水素残基としては、Ｃ_3-7飽
和脂環族炭化水素残基（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）およびＣ_5-7不飽和脂環族炭化水素残基
（例えば、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニ
ル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２
−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シク
ロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプ
テニル、２,４−シクロヘプタジエニル等）などが挙げ
られる。該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては、上記
の脂環族炭化水素残基と上記の脂肪族炭化水素残基とが
結合したもののうち、炭素数４〜９のもの（例えば、シ
クロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテ
ニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキ
シルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロ
ヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ
シルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル
エチル等）などが挙げられる。該芳香脂肪族炭化水素残
基としては、Ｃ_7-9フェニルアルキル（例えば、ベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル
等）およびＣ_11-13ナフチルアルキル（例えば、α−ナ
フチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルエチル等）が挙げられる。該芳香族炭
化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル(α
−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げられる。Ｒ¹また
はＲ²で示されるアシル基としては、（ｉ）ホルミル、
または、（ｉｉ）Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル
基、Ｃ_2-10アルキニル基もしくは芳香族基とカルボニル
基の結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シ
クロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、
クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等）が挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示
されるスルホニル基としては、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ
_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基または芳香族基
とスルホニル基の結合してもの（例、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル等）が挙げ
られる。

【００１１】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基としては、たとえば(i)
１個の硫黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原
子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を
含む５〜６員複素環基、または、(iii)１〜２個の窒素
原子および１個の硫黄もしくは酸素原子を含む５〜６員
複素環基が挙げられ、(iv)これらの複素環基は２個以下
の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環または１個の硫
黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。Ｒ¹または
Ｒ²で表される置換されていてもよい複素環基における
複素環基の例としては、芳香族単環式複素環基、芳香族
縮合複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。

【００１２】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基の具体例としては、(i)
芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、
(ii)芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナン
トロリニル、インドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダ
ジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２
−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ
[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリジ
ル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]
ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−ト
リアゾロ[４,３−b]ピリダジニル等）、および、(iii)
非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
等）が挙げられる。

【００１３】Ｒ¹とＲ²は互いに結合して環、とりわけ含
窒素５〜７員環を形成することもあるが、このような−
Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)の例としては、１−ピロリジニル、１−イ
ミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル
（ピペリジノ）、１−ピペラジニル、４−モルホリニル
（モルホリノ）、４−チオモルホリニル、ホモピペラジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−
１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,
４−トリアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール
−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、テト
ラゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、
インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル
等が挙げられる。

【００１４】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい炭化水素残基における炭化水素残基としては、Ｃ
_1-6の直鎖状または分枝鎖状アルキル、とりわけＣ_1-4の
直鎖状アルキルまたはＣ_1-4の分枝鎖状アルキルがより
好ましい。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基などが好ましい。Ｒ¹およびＲ²が
結合して窒素含有環を形成している場合、このような−
Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)としては、１,２,４−トリアゾール−１−
イル、イミダゾール−１−イル、モルホリノ（４−モル
ホリニル）、ピペリジノ（１−ピペリジル）、ピロリジ
ノなどが好ましい。

【００１５】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基は、その鎖上また
は環上の置換可能な任意の位置に置換基を１〜３個有し
ていてもよい。かかるＲ¹またはＲ²で示される炭化水素
残基、アシル基、スルホニル基および複素環基上の置換
基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、アミジ
ノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていて
もよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール
基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル
基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基
(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、フェ
ニルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基
(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカル
バモイル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノカルバ
モイル等）、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファ
モイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファ
モイル、フェニルスルファモイル、p−トルエンスルフ
ァモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ
−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
スルファモイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリ
ノスルファモイル等）、メルカプト基、スルホ基、シア
ノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基などが挙げられ
る。

【００１６】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状
の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基（好ましくはＣ
_1-10アルキル基）、アルケニル基（好ましくはＣ_2-10ア
ルケニル基）、アルキニル基（好ましくはＣ_2-10アルキ
ニル基）などが挙げられる。該アルキル基の好適な例と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、
３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシ
ル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げら
れる。該アルケニル基の好適な例としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペン
テニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられ
る。該アルキニル基の好適な例としては、例えばエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシ
ニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【００１７】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和のＣ_3-8
脂環式炭化水素基、例えばＣ_3-8シクロアルキル基、Ｃ
_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基
などが挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアルキル基の好適な
例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ
[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチルなど
が挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアルケニル基の好適な例
としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−
シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−
イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられ
る。該Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基の好適な例として
は、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,
４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘ
キサジエン−１−イルなどが挙げられる。

【００１８】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
アリール基は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては、例えばフェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどがより好ましく挙げられる。Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基
および複素環基の置換基としての芳香族複素環基の好適
な例としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキ
サジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニ
ル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾ
リル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリア
ジニル等）、および、芳香族縮合複素環基（例えばベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジ
ル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]
ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ
[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ[４,３
−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダ
ジニル等）などが挙げられる。

【００１９】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラ
ニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニルなどが挙げられる。Ｒ¹またはＲ²
で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基およ
び複素環基の置換基としてのハロゲン原子の例として
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とり
わけフッ素および塩素が好ましい。

【００２０】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基として
の、置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ
基、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ,Ｎ−ジ置換アミノ
基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えばＣ
_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニ
ル基、芳香族基、複素環基またはＣ_1-10アシル基を、１
個または２個置換基として有するアミノ基(例、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。

【００２１】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
アシル基としては、(i)ホルミル、または、(ii)Ｃ_1-10
アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基
もしくは芳香族基とカルボニル基が結合したもの（例、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、
シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シク
ロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）
などが挙げられる。

【００２２】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての置換されていてもよいヒド
ロキシ基としては、ヒドロキシ基およびこのヒドロキシ
基に適宜の置換基、特に保護基として用いられるものを
有したヒドロキシ基（例えばアルコキシ、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオ
キシ、アリールオキシ等）が挙げられる。該アルコキシ
としては、Ｃ_1-10アルコキシ(例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブト
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ
等)が好ましい。該アルケニルオキシとしては、Ｃ_2-10
アルケニルオキシ(例、アリル(allyl)オキシ、クロチル
オキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキ
シ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセ
ニルメトキシなど）が好ましい。該アルキニルオキシと
しては、Ｃ_2-10アルキニルオキシ(例、エチニルオキ
シ、２−プロピニルオキシ等）が好ましい。該アラルキ
ルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオ
キシなど(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等)が
好ましい。該アシルオキシとしては、Ｃ_2-4アルカノイ
ルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ_3-4アル
ケノイルオキシまたはＣ_3-4アルキノイルオキシが好ま
しい。該アリールオキシとしては、フェノキシ、４−ク
ロロフェノキシなどが好ましい。

【００２３】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
置換されていてもよいチオール基としては、チオール基
およびこのチオール基に適宜の置換基、特に保護基とし
て用いられるものを有したチオール基（例えばアルキル
チオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アラルキルチ
オ、アシルチオ、アリールチオなど）が挙げられる。該
アルキルチオとしては、例えばＣ_1-10アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオ等）が好ましい。該アルケニル
チオとしては、例えばＣ_2-10アルケニルチオ(例、アリ
ル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニル
チオ、３−ヘキセニルチオ、２−シクロペンテニルメチ
ルチオ、２−シクロヘキセニルメチルチオ等）が好まし
い。該アルキニルチオとしては、例えばＣ_２−１０アル
キニルチオ(例、エチニルチオ、２−プロピニルチオ
等）が好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネ
チルチオ等）が挙げられる。該アシルチオとしては、例
えばＣ_2-4アルカノイルチオ(例、アセチルチオ、プロピ
オニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）が好
ましい。該アリールチオとしては、例えばフェニルチ
オ、４−クロロフェニルチオなどが好ましい。

【００２４】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
カルボキシル基の他、例えばアルキルオキシカルボニル
基、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカ
ルボニル、アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基などが挙
げられる。該アルキルオキシカルボニル基におけるアル
キル基としては、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等）が挙げられる。該アルケ
ニルオキシカルボニル基におけるアルケニル基として
は、Ｃ_2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル、１−プ
ロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、２−メチルアリル等）が挙げられる。該アルキニル
オキシカルボニル基におけるアルキニル基としては、Ｃ
_2-6アルキニル基（例、エチニル、２−プロピニル等）
が挙げられる。該アラルキルオキシカルボニル基におけ
るアラルキル基は、アリール−アルキル基を意味する。
該アリール−アルキル基におけるアリール基としては、
例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらは
上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素基として例示した
アリール基が有するのと同様の置換基を有していてもよ
い。該アリール−アルキル基におけるアルキル基として
は、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等）が好ましい。該アラルキル基、即ちアリ
ール−アルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェ
ネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチ
ル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げられ、なかでも
ベンジル、フェネチルなどが好ましい。該アシルオキシ
カルボニル基におけるアシル基としては、ホルミル、Ｃ
_2-4アルカノイル基、Ｃ_3-4アルケノイル基、Ｃ_3-4アル
キノイル基などが挙げられる。該アリールオキシカルボ
ニル基におけるアリール基としては、フェニル、ナフチ
ルなどが挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素
残基、アシル基、スルホニル基および複素環基の置換基
としてのアミド化されたカルボキシル基としては、−Ｃ
ＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²)で表されるものが挙げられる（Ｒ¹およ
びＲ²は、上記の定義と同意義である）。

【００２５】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基上の前述の置換基
は、置換可能な任意の位置に、さらにそれぞれ適当な置
換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよ
い。該置換基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭
化水素残基および複素環基上の置換基として例示したも
のと同様な、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、
Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_3-8シ
クロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基、ア
リール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アラル
キル基（例、アリールＣ_1-6アルキル基等）、アミノ
基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、
アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換
カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、フェニルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換
カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−ジエチルカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、モ
ルホリノカルバモイル等）、スルファモイル基、Ｎ−モ
ノ置換スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、
エチルスルファモイル、フェニルスルファモイル、p−
トルエンスルファモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファ
モイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルスルファモイル、ピペリジノスルファモ
イル、モルホリノスルファモイル等）、カルボキシル
基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル基(例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル等）、ヒドロキシ基、Ｃ
_1-10アルコキシ基、Ｃ_2-10アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7
シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリー
ルオキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、ア
ラルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲンなどが
挙げられる。

【００２６】上記の式(Ｉ)中、Ｒで表される置換されて
いてもよい該複素環基における複素環基としては、例え
ば、上記Ｒ¹またはＲ²について定義したものと同様なも
のが挙げられる。Ｒで表される置換されていてもよい複
素環基における複素環基としては、例えば(i)１個の硫
黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原子を含む
５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基、または、(iii)１〜２個の窒素原子およ
び１個の硫黄もしくは酸素原子を含む５〜６員複素環基
が挙げられ、(iv)これらの複素環基は、２個以下の窒素
原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を
含む５員環と縮合していてもよい。これらの該複素環基
は、その環上の置換可能な任意の位置に置換基を１〜３
個有していてもよい。かかる置換基としては、上記Ｒ¹
またはＲ²で示される炭化水素残基および複素環基上の
置換基として定義したものと同様な、Ｃ_1-10アルキル
基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-8
シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シ
クロアルカジエニル基、アリール基、芳香族複素環基、
非芳香族複素環基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6
アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、
Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、アシル基、カル
バモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピ
ペリジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル等）、
スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基
(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、
フェニルスルファモイル、p−トルエンスルファモイル
等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファ
モイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリノスルフ
ァモイル等）、カルボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、sec−ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル等）、ヒドロキシ基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_2-10
アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、
アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト
基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリー
ルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、
ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００２７】これら複素環基上の置換基は、さらに、置
換可能な任意の位置に適当な置換基を１個以上、好まし
くは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、上
記したものと同様な、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケ
ニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアルキル
基、Ｃ_3-7シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエ
ニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環
基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル基）、
アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミ
ノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モ
ノ置換カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル
基、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル
基、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基、カルボキシル
基、Ｃ_1-10低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、Ｃ_1-10低級アルコキシ基、Ｃ_2-10低級アルケニルオ
キシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-10低級
アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ
基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００２８】Ｒで表される置換されていてもよい複素環
基の例としては、２−イミダゾリル、１,２,４−トリア
ゾール−３−イル、２−チアゾリル、２−オキサゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ベンゾイミダゾリルなどが好ましい。上記の式(Ｉ)中、
Ｘは、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、また
は−（ＣＨ₂）q−（q は０〜５の整数、好ましくは０〜
３の整数を表す）を示す。Ｘとして表される酸化されて
いてもよい硫黄原子としては、チオ基、スルフィニル基
およびスルホニル基が挙げられ、このうちチオ基が好ま
しい。Ｘとして表される−（ＣＨ₂）q−としては、q が
０である場合が好ましい。

【００２９】上記の式(Ｉ)中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基を示す）を示す。
Ｇで表されるエステル化されていてもよいカルボキシル
基は、式−ＣＯＯＲ³(Ｒ³は水素原子、アルキル基、ア
ラルキル基またはアリール基を示す。)で表される。Ｒ³
で示されるアルキル基としては、Ｃ_1-6アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）が挙
げられる。Ｒ³で示されるアラルキル基としては、アリ
ール基を置換基として有するアルキル基（例、アリール
Ｃ_1-6アルキル基等）を意味する。該アリールアルキル
基におけるアリール基としては、例えば、フェニル、ナ
フチルなどが挙げられる。Ｒ³で示されるアラルキル基
として好ましくは、ベンジル、フェネチル、３−フェニ
ルプロピル、(１−ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メ
チルなどが挙げられる。Ｙとして好ましくは、Ｃ−ＣＯ
ＯＲ³（Ｒ³はＣ_1-4アルキル基）、とりわけ、Ｃ−ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅などが挙げられる。上記の式(Ｉ)中、Ｍは水素
原子、置換されていてもよいアシル基、置換されていて
もよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカル
バモイル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニ
ル基または置換されていてもよいスルホニル基を示す。
Ｍで示される置換されていてもよいアシル基としては、
上記Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていてもよい炭化
水素残基、アシル基、スルホニル基および複素環基の置
換基としてのアシル基として例示したものと同様のアシ
ル基が挙げられ、例えば、アセチル、ベンゾイル、４−
クロロベンゾイルなどが挙げられる。Ｍで示される置換
されていてもよいカルバモイル基としては、Ｒ¹ＮＨＣ
Ｏで表されるものが挙げられ（Ｒ¹は上記と同意義）、
例えばフェニルカルバモイル、メチルカルバモイルなど
が挙げられる。Ｍで示される置換されていてもよいチオ
カルバモイル基としては、Ｒ¹ＮＨＣＳで表されるもの
が挙げられ（Ｒ¹は上記と同意義）、例えばフェニルチ
オカルバモイル、メチルチオカルバモイルなどが挙げら
れる。Ｍで示される置換されていてもよいアルコキシカ
ルボニル基としては、−ＣＯＯＲ³で表されるものが挙
げられ（Ｒ³は上記と同意義）、例えばエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。Ｍ
で示される置換されていてもよいスルホニル基として
は、Ｒ¹ＳＯ₂で表されるものが挙げられ（Ｒ¹は上記と
同意義）、例えばベンジルスルホニルなどが挙げられ
る。

【００３０】上記の式(Ｉ)中、環Ｂは、隣接するチオフ
ェン環の炭素二重結合部分と共に、置換されていてもよ
い窒素原子を含む５〜７員環を形成していることを示す
が、より好ましくは置換されていてもよい窒素原子を含
む６員環が挙げられる。環Ｂで示される窒素原子を含む
６員環が、完全飽和６員環である場合には、上記の式
(Ｉ)においてｎは０であり、また部分飽和６員環である
場合には、上記の式(Ｉ)においてｎは０または１であ
る。即ち、環Ｂおよび(Ｍ)_nとして具体的には例えば、

【化４３】 などが好ましく挙げられる。

【００３１】上記の式(Ｉ)中、環Ａはその環上の置換可
能な任意の位置に、同一または異なっていてもよい、１
〜４個、好ましくは１個または２個の置換基を有してい
てもよい。環Ａ上の該置換基としては例えば、ハロゲン
原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、置換
されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい
チオール基、置換されていてもよいアミノ基、アシル
基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または
置換されていてもよい芳香族環基が用いられる。環Ａの
置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩
素が好ましい。環Ａの置換基としての置換されていても
よいアルキル基としてはＣ_1-10直鎖状アルキル基、Ｃ
_3-10分枝状アルキル、Ｃ_3-10環状アルキルのいずれでも
よく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

【００３２】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いヒドロキシ基としては、ヒドロキシ基およびこのヒド
ロキシ基に適宜の置換基、特にヒドロキシ基の保護基と
して用いられるものを有したもの（例えばアルコキシ、
アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシ、アリールオキシ等）が挙げられる。
該アルコキシとしては、Ｃ_1-10アルコキシ(例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキ
シ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘ
キシルオキシ等）が好ましい。 該アルケニルオキシと
しては、Ｃ_2-10アルケニルオキシ（例、アリル(allyl)
オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−
ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２
−シクロヘキセニルメトキシ等）が好ましい。 該アル
キニルオキシとしては、Ｃ_2-10アルキニルオキシ（例、
エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ等）が好まし
い。 該アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−
Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシ等）が挙げられる。 該アシルオキシとして
は、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ等）が好ましい。該アリールオキシとしてはフェノキ
シ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００３３】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いチオール基としては、チオール基およびこのチオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有したもの（例えばアルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アラルキルチオ、アシルチ
オ、アリールチオ等）が挙げられる。 該アルキルチオ
としては、Ｃ_1-10アルキルチオ(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチル
チオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチル
チオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シク
ロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチ
オ等）が好ましい。 該アルケニルチオとしては、Ｃ
_2-10アルケニルチオ（例、アリル(allyl)チオ、クロチ
ルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ、２
−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメ
トキシ等）が好ましい。 該アルキニルチオとしては、
Ｃ_2-10アルキニルチオ（例、エチニルチオ、２−プロピ
ニルチオ等）が好ましい。 該アラルキルチオとして
は、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジル
チオ、フェネチルチオ等）が挙げられる。 該アシルチ
オとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ(例、ア
セチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブ
チリルチオ等）が好ましい。 該アリールチオとして
は、フェニルチオ、４−クロロフェニルチオなどが好ま
しい。

【００３４】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアミノ基としては、アミノ基に加え、置換アミノ基、
例えば、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10ア
ルキニル、芳香族基、複素環基またはＣ_1-10アシル基を
１個または２個置換基として有するアミノ基（例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、ニコチノイルアミノ等）が挙げられる。環
Ａの置換基としてのアシル基としては、ホルミル、また
は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキ
ニルもしくは芳香族基がカルボニル基と結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−
シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル
等）が挙げられる。

【００３５】環Ａの置換基としてのエステル化されてい
てもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基の
他、例えば、アルキルオキシカルボニル基、アルケニル
オキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられ、こ
れらは式−ＣＯＯＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、アリールＣ_1-6アルキル基またはアリール基）で表
される。該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキ
ル基としては、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル等）などが挙げられる。該
アラルキルオキシカルボニル基におけるアラルキル基
は、アリール−アルキル基を意味する。該アリール−ア
ルキル基におけるアリール基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられ、これらは上記Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素基として例示したアリール基が
有するのと同様の置換基を有していてもよい。該アリー
ル−アルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ_1-6ア
ルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）
が好ましい。該アラルキル基、即ちアリール−アルキル
基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、(１−ナフチル)メチル、(２−ナフチ
ル)メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネ
チルなどが好ましい。

【００３６】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
い芳香族環基としては、フェニル、ナフチル、アントリ
ル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素残基に加えてピリジル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル等の複素芳香
族残基が挙げられる。環Ａ上の置換基は、好ましくは、
環Ａの３位および／または４位に位置する。これら置換
基は環Ａ上の置換基が互いに隣接しているときは、隣接
する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)_m−または−Ｏ−(Ｃ
Ｈ₂)_l−Ｏ−[式中、ｍは３〜５の整数を、ｌは１〜３の
整数を示す]で示される環を形成していてもよく、かか
る環は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成される５〜
７員環を含む。環Ａは、少なくとも１個のＣ_1-6アルコ
キシ基、好ましくはＣ_1-3アルコキシ基、とりわけメト
キシ基、またはヒドロキシ基で置換されていることが好
ましい。さらに好ましくは、環Ａは同一または異なる２
個のアルコキシ基、好ましくは２個のＣ_1-3アルコキシ
基、とりわけ２個のメトキシ基で置換されている。具体
的には例えば、環Ａの３位および４位がともにメトキシ
基で置換されているものが特に好ましい。上記の式(Ｉ)
で表される化合物のうち、特に好ましいものは、ｎが１
で、Ｍが水素原子、ベンゾイル、４−クロロベンゾイ
ル、アセチル、フェニルカルバモイル、エトキシカルボ
ニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、環Ｂが窒素原子を含む６員環、ＹがＣ−Ｇ（Ｇはエ
トキシカルボニル）、−Ｘ−Ｒは、Ｎ,Ｎ−ジエチルア
ミノ、１,２,４−トリアゾール−１−イル、３−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル、２−オキ
ソピロリジン−１−イルまたは１−メチル−イミダゾー
ル−２−イルチオ、環Ａの３位および４位がともにメト
キシ基またはヒドロキシ基で置換されている化合物であ
る。

【００３７】本発明の目的化合物(Ｉ)の塩としては薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウ
ム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例と
しては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【００３８】本発明の目的化合物（Ｉ）は、薬学的に許
容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液
状製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として
慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加
物を用いることもできる。

【００３９】賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結合セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊
剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例
としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレング
リコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など
が挙げられる。

【００４０】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

【００４１】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化
ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げ
られる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸
などが挙げられる。上記化合物（Ｉ）は例えば次の様に
して製造できる。すなわち、

【００４２】Ａ法

【化４４】 ［式中、Ｍ¹は置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいスルホ
ニル基または置換されていてもよいチオカルバモイル基
を、Ｑは脱離基を、Ｙ¹はＣ−Ｇ¹を示す。Ｇ¹はエステ
ル化されたカルボキシル基、Ｘ¹は酸素原子またはイオ
ウ原子を示し、他の記号は上記と同意義を有する。］ 一般式（ＩＩ−１）中、Ｑで表される脱離基としては、
例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素や
エステル化することにより活性化されたヒドロキシ基、
例えば有機スルホン酸の残基（例、p-トルエンスルホニ
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等）や有機リン
酸の残基であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベン
ジルホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基
などが、Ｇ¹で表されるエステル化されたカルボキシル
基としてはＧで表されるエステル化されたカルボキシル
基として例示したものと同様のものが、Ｍ¹で表される
置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい
カルバモイル基、置換されていてもよいアルコキシカル
ボニル基、置換されていてもよいスルホニル基または置
換されていてもよいチオカルバモイル基としては、それ
ぞれＭで表される置換されていてもよいアシル基、置換
されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよ
いアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいスル
ホニル基または置換されていてもよいチオカルバモイル
基として例示したものと同様のものが挙げられる。

【００４３】本法では（ＩＩ−１）を塩基の存在下（Ｉ
ＩＩ）と反応させて（Ｉ−１）を製造する。（ＩＩ−
１）と（ＩＩＩ）の反応は適宜の溶媒中で行われる。該
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエ−テル類、メタノ−ル、エタ
ノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチルホルムア
ミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホル
ム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テ
トラクロロエタン、アセトン、2-ブタノン及びこれらの
混合溶媒があげられる。（ＩＩ−１）と（ＩＩＩ）の反
応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、炭酸銀(Ag₂CO₃)、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチル
アニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,
4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデ-7-エン等のアミン類、などの適宜の塩
基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物（Ｉ
Ｉ−１）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応
は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜
Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。このようにして得られるチ
エノピリジン誘導体（Ｉ−１）は公知の分離精製手段例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【００４４】Ｂ法

【化４５】 ［式中、ｐは１から６の整数を示し、他の記号は上記と
同意義を有する。］ 本法では（ＩＩ−２）を塩基の存在下（ＩＶ）と反応さ
せて（Ｉ−２）を製造する。（ＩＩ−２）と（ＩＶ）の
反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−
ルなどのアルコ−ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、
ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチル
スルホキシド(DMSO)、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、ア
セトン、2-ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられ
る。（ＩＩ−２）と（ＩＶ）の反応は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミ
ン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの適宜の
塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物
（ＩＩ−２）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本
反応は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１
０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。本反応は、また、過剰
量の（ＩＶ）を塩基として使用することによっても行わ
れる。このようにして得られるチエノピリジン誘導体
（Ｉ−２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００４５】Ｃ法

【化４６】 ［式中、Ｍ²は置換されていてもよいアシル基または置
換されていてもよいアルコキシカルボニル基を示し、他
の記号は上記と同意義を有する。］ 一般式（Ｉ−３）中、Ｍ²で表される置換されていても
よいアシル基または置換されていてもよいアルコキシカ
ルボニル基としては、それぞれＭで表される置換されて
いてもよいアシル基または置換されていてもよいアルコ
キシカルボニル基として例示したものと同様のものが挙
げられる。本法では（Ｉ−３）を酸の存在下加水分解反
応に付し、（Ｉ−４）を製造する。（Ｉ−３）の加水分
解反応は含水または無水の溶媒中で行われる。該溶媒と
しては例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、ブタノール、２−メトキシエタノー
ルなどのアルコ−ル類、アセトニトリル、N,N-ジメチル
ホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ア
セトン、2-ブタノン、酢酸及びこれらの混合溶媒があげ
られる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸な
どが挙げられ、これら酸の使用量は化合物（Ｉ−３）に
対し大過剰量、５〜５０モル当量程度が好ましい。本反
応は通常３０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約５０゜Ｃ
〜１２０゜Ｃで行われ、反応時間は通常１〜１００時間
である。本反応は、塩基の存在下に含水または無水の溶
媒中で行うこともできる。該溶媒としては、例えば、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、２−メトキシエタノールなどのアルコ
ール類と水の混合溶媒が好ましい。また、該塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムなどが挙げられ、これら塩基の使用
量は化合物（Ｉ−３）に対して通常大過剰量、２〜５０
モル当量程度が好ましい。本反応は、通常３０℃〜１５
０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で行われ、反応時間
は通常１〜１００時間である。このようにして得られる
チエノピリジン誘導体（Ｉ−４）は公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００４６】Ｄ法

【化４７】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では（Ｉ−４）を酸化反応に付し、（Ｉ−５）を製
造する。本反応は適宜の溶媒中酸化剤の存在下に行われ
る。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、1,1,2,2-テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒
があげられる。酸化剤としては、二酸化マンガン、硝酸
などが挙げられ、これら酸化剤の使用量は化合物（Ｉ−
４）に対し大過剰量、５〜５０モル当量程度が好まし
い。本反応は通常３０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約
５０゜Ｃ〜１２０゜Ｃで行われ、反応時間は通常１〜１
００時間である。このようにして得られるチエノピリジ
ン誘導体（Ｉ−５）は公知の分離精製手段例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。

【００４７】Ｅ法

【化４８】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では（Ｉ−４）をＤ法と同様の酸化反応に付し、
（Ｉ−６）を製造する。本反応はＤ法と同様にして行わ
れる。このようにして得られるチエノピリジン誘導体
（Ｉ−６）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００４８】Ｆ法

【化４９】 ［式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素残基また
は置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上
記と同意義を有する。］ 一般式（Ｖ）中、Ｒ⁵で表される置換されていてもよい
炭化水素残基または置換されていてもよい複素環基とし
てはＲ¹で表される置換されていてもよい炭化水素残基
または置換されていてもよい複素環基として例示したも
のと同様のものが挙げられる。本法では（Ｉ−４）を塩
基の存在下（Ｖ）と反応させて（Ｉ−７）を製造する。
（Ｉ−４）と（Ｖ）の反応は適宜の溶媒中で行われる。
該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、酢酸エチル、
アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラ
クロロエタン、アセトン、2-ブタノン及びこれらの混合
溶媒があげられる。（Ｉ−４）と（Ｖ）の反応は水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、炭
酸銀(Ag₂CO₃)、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,
5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デ-7-エン等のアミン類、などの適宜の塩基の存在下に
行われ、これら塩基の使用量は化合物（Ｉ−４）に対し
１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０゜
Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜Ｃ〜１００゜Ｃ
で行われる。このようにして得られるチエノピリジン誘
導体（Ｉ−７）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００４９】Ｇ法

【化５０】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では（Ｉ−４）と（ＶＩ）の反応により（Ｉ−８）
を製造する。（Ｉ−４）と（ＶＩ）の反応は適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、
酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチル
ホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,
1,2,2-テトラクロロエタン、アセトン、2-ブタノン及び
これらの混合溶媒があげられる。（ＶＩ）の使用量は化
合物（Ｉ−４）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。
本反応は通常−５０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−
２０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。このようにして得ら
れるチエノピリジン誘導体（Ｉ−８）は公知の分離精製
手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。

【００５０】Ｈ法

【化５１】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では化合物（ＶＩＩ）またはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩を、化合物（Ｉ−４）と反
応させることにより（Ｉ−９）を製造する。化合物（Ｖ
ＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体と
しては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活
性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例
としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリ
ン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジア
ルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタ
ンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例
えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合
酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イミ
ダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテ
トラゾ−ルとの活性化アミド；または例えばシアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノ
メチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニ
ルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
8-キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例
えば N,N-ジメチルヒドロキシアミン、1-ヒドロキシ-2-
(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒド
ロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ
−ル等の N-ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げら
れる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＶＩ
Ｉ）の種類によって任意に選択することができる。化合
物（ＶＩＩ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は通
常、水、例えばメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル
類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン
のような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも
反応を行うことができる。これら常用の溶媒は水との混
合物として使用してもよい。この反応において、化合物
（ＶＩＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する
場合には、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；N-
シクロヘキシル-N'-モルホリノエチルカルボジイミド；
N-シクロヘキシル-N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；N,N'-ジエチルカルボジイミド、
N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3
-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；N,N'-カル
ボニルビス（2-メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレン
ケテン-N-シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン-N-
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；1-アルコ
キシ-1-クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ
リン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リ
ン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化
オキサリル；例えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソ
プロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホス
フィン；2-エチル-7-ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩、2-エチル-5-（m-スルホフェニル）イソオキサ
ゾリウムヒドロキシド分子内塩；N-ヒドロキシベンゾト
リアゾ−ル；1-(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ）-
6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾ−ル;N,N'-ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した
いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。反応はまたアルカリ
金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、N-（低級)-アルキルモルホリン、N,N-ジ（低級）ア
ルキルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩
基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されな
いが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。こ
のようにして得られるチエノピリジン誘導体（Ｉ−９）
は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。Ｎ−アルコキシカルボニ
ル体の製造は、Ｈ法と同様にして行われ、例えば、Ｃl
ＣＯＯＲ³（Ｒ³は上記と同意義）との反応により得るこ
とができる。化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物
は、例えば次のような方法で製造することができる。

【００５１】Ｉ法

【化５２】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 化合物（Ｘ）は、ジャ−ナル オブ メディシナル ケ
ミストリ−(Journal of Medicinal Chemistry)、１７
巻、６２４頁（１９７４年）記載の方法に従い、化合物
（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）及びイオウを塩基の存在
下、溶媒中で反応することにより製造される。該溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタンなどのエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル類、クロロホルム、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラ
クロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩
基としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モル
ホリン、ピペリジン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン
類の適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量
は化合物（ＶＩＩＩ）に対し１〜５モル当量程度が好ま
しい。本反応は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましく
は約−１０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。ついで化合物
（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の反応のより、化合物（ＩＩ−
３）を製造する。（Ｘ）と（ＸＩ）の反応は、塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸、トリフ
ルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等の適宜の酸の存在
下、溶媒中で行われる。該溶媒としてはベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ−テル類、
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−
ル類、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、
ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエ
タンおよびこれらの混合溶媒があげられる。化合物（Ｘ
Ｉ）の使用量は化合物（Ｘ）に対し１．０〜２．０モル
当量程度が好ましい。酸の使用量は化合物（Ｘ）に対し
０．０５〜２．０モル当量程度が好ましい。本反応は通
常０゜Ｃ〜２００゜Ｃ、好ましくは約２０゜Ｃ〜１２０
゜Ｃで行われる。反応時間は０．５〜２０時間、好まし
くは１〜１０時間である。このようにして得られるチエ
ノピリジン誘導体（ＩＩ−３）は、公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００５２】Ａ法〜Ｉ法は、窒素原子を含むＢ環が６員
環であるチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
誘導体の合成法を提供するものであるが、これらの方法
は、一般的にＢ環が、５員環、６員環、７員環の場合に
応用される。Ｊ法

【化５３】 ［式中、ｋ、ｒは同一または異なって１、２または３を
表し、他の記号は前記と同意義を有する。］ 本法はＩ法と同様にして行われる。化合物（ＸＩＩ）と
化合物（ＩＸ）の反応では化合物（ＸＩＩＩ）と化合物
（ＸＩＶ）の混合物が生成する。化合物（ＸＩＩＩ）と
化合物（ＸＩＶ）は、それぞれ単離精製の後化合物（Ｘ
Ｉ）との反応に付し、化合物（ＩＩ−４）および（ＩＩ
−５）をそれぞれ製造する。本法で製造した化合物（Ｉ
Ｉ−４）および（ＩＩ−５）は、Ａ法に従って化合物
（ＩＩＩ）との反応に、Ｂ法に従って化合物（ＩＶ）と
の反応に、Ｃ法に従ってアシル基またはアルコキシカル
ボニル基の除去反応に用いられる。さらに、このアシル
基またはアルコキシカルボニル基の除去反応による生成
物から、Ｄ法と同様の方法でＢ環の飽和体を、Ｆ法に従
って化合物（Ｖ）との反応でＮ−スルホニル体を、Ｇ法
に従って化合物（ＶＩ）との反応でＮ−カルバモイル体
またはＮ−チオカルバモイル体を、Ｈ法に従って化合物
（ＶＩＩ）との反応でＮ−アシル体をそれぞれ製造す
る。Ａ法〜Ｊ法で製造されるチエノピリジン誘導体が、
環Ａの置換基としてイソプロポキシ基を有するとき、四
塩化チタンで処理することによりイソプロポキシ基をヒ
ドロキシ基に変換することができる。本反応は、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等の溶媒中、−５
０〜３０℃、好ましくはー１０〜２０℃で行われる。

【００５３】本発明によって提供される化合物（Ｉ）ま
たはそれらの塩は、抗炎症作用を有し、さらにヒトのリ
ウマチ様関節炎に類似した関節炎を発症するアジュバン
ト関節炎の実験モデルで優れた抗関節炎作用が確認され
た。また、本発明の化合物は、優れた骨吸収抑制作用を
有し、関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症等の予防・治療に
有用である。さらに、本発明化合物は、免疫性サイトカ
イン産生抑制作用を有しており、免疫の関与していると
考えられる疾患の予防・治療、または／および臓器移植
後の拒絶反応の予防にも有効である。また、本発明の化
合物の毒性は低い。従って、本発明の目的化合物はヒト
を含む哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、
ネコなど）の関節に炎症症状を呈する総ての関節炎の予
防および治療剤として、骨破壊もしくは骨粗鬆症の予防
または治療剤として、また免疫抑制剤として用いること
ができる。本発明の免疫抑制剤または医薬組成物は、特
に、免疫性サイトカイン［例えば、インターロイキン−
２（ＩＬ−２）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）
など］の産生を抑制する作用を有しているものであり、
人を含む哺乳動物の自己免疫疾患を含む免疫の関与して
いると考えられる疾患の治療または予防に有用である。
かかる対象疾患としては、例えば全身性エリセマトーデ
ス、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発
性硬化症、乾癬、慢性肝炎、膀胱ガン、乳ガン、子宮頸
部ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸
ガン、結腸ガン、直腸ガン、ヘリコバクターピロリ感染
症、ホジキン病、インスリン依存性糖尿病、悪性黒色
腫、多発性骨髄腫、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺
ガン、卵巣ガン、消化性潰瘍、前立腺ガン、敗血症ショ
ック、結核、不妊症、動脈硬化、ベーチュット病、喘
息、アトピー性皮膚炎、腎炎、全身性真菌感染症、急性
バクテリア髄膜炎、急性心筋梗塞、急性膵炎、急性ウイ
ルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、慢性
膵炎、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウ
イルス感染症、ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス感染
症、インフルエンザ、侵襲性ブドウ状球菌感染症、末梢
血管疾患、敗血症、間質性肝疾患、時周性回腸炎、多発
性硬化症などが挙げられる。本発明の免疫抑制剤は、と
りわけ、全身性エリセマトーデス、慢性肝炎、間質性肝
疾患、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性
回腸炎または多発性硬化症などの予防または治療に対し
好ましく用いられる。また、本発明の免疫抑制剤は、臓
器移植後の拒絶反応の予防においても有用である。本発
明で使用する化合物（Ｉ）の投与量は、投与経路、治療
すべき患者の症状により種々選択できるが、通常、成人
１人あたり、経口投与の場合、５ｍｇ〜１０００ｍｇ、
非経口投与の場合、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲から選択
でき、これらを１日１〜３回に分けて投与できる。

【００５４】

【発明の実施の形態】つぎに本発明の化合物（Ｉ）また
はそれらの塩の薬理作用を裏付けるための試験方法びそ
の結果を示す。 試験例１ ラット・アジュバント関節炎に対する作用 雄性 ルイス（Lewis）系ラット（７週令、日本クレア）
の右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント［ Fre
und's complete adjuvant(0.5% 結核死菌の流動パラフ
ィン懸濁液）］０．０５ml を注射して感作した。被検
薬剤（６．２５ｍｇ／ｋｇ）を０．５％メチルセルロー
スに懸濁して感作直前（day 0) から１４日間１日１回
経口投与した。感作直前（Day 0） および １４日目（D
ay 14）に左後肢容積および体重を，それぞれプレサイ
スモメーター（ Ugo Basile 社製、イタリア )と電子天
秤（ EB-3200D、島津社製、日本）で測定し、非感作ラ
ットに対する足蹠の膨脹抑制率（％）及び体重増加率
（％）を求めた。結果は、各群(N=6) の平均±S.E. で
表し、ダンネット（Dunnet）法で比較・検定した。ま
た、危険率 5% 未満を有意とした。表１に示した通り、
本発明の化合物は足蹠の浮腫抑制及び体重増加に見られ
る全身症状の改善において効果を示した。

【表１】

【００５５】試験例２ 骨吸収抑制作用 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.), 44，103-116(1965)］によった。すなわち、妊娠 1
8日目の Sprague-Dawley 系ラット１匹に ⁴⁵Ca（カルシ
ウムの同位元素、CaCl₂溶液）を 50μCi 皮下注射し、
翌日開腹し、無菌的に胎仔ラットを取り出し、解剖顕微
鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹
より切り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を除いて
骨培養サンプルとした。BGJb メテ゛ィウム (Fitton-Jackson
modification；GIBCO Laboratories,米国) に牛血清ア
ルブミン（終濃度 2 mg/ml)を添加した培地 0.6ml に、
骨を１片ずつ加えて 37℃で24 時間培養した。この骨
を、化合物（終濃度 10μM ）を加えた上記メディウム
で 2 日間培養した。骨からメディウム中へ放出した⁴⁵C
a の比率（％）は、メディウム中の⁴⁵Caの放射活性と骨
中の⁴⁵Ca の放射活性を測定して数１の式に従って求め
た。

【数１】 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に 2
日間培養したものを対称群とした。各群 5 個の骨から
得られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対称群
の値に対する比率（％）を求め、表２に示した。

【表２】

【００５６】参考例１ ω−シアノ−３，４−ジメトキシアセトフェノン（１
０．５４ｇ）、イオウ（１．７７ｇ）、１−（４−クロ
ロベンゾイル）−４−ピペリドン（１３．１ｇ）、モル
ホリン（４．６７ｍｌ）およびエタノ−ル（１００ｍ
ｌ）の混合物を還流下に２時間かきまぜた。反応混合物
を氷−水に注ぎ析出結晶をろ取、エタノールから再結
晶、２−アミノ−６−（４−クロロベンゾイル）−３−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２１．３
３ｇ，９１％）を得た。淡黄色針状晶。融点 １３８〜
１４０℃。 参考例２、参考例３ 参考例１と同様にして、表３の化合物を得た。

【００５７】

【表３】 参考例４ ２−アミノ−６−（４−クロロベンゾイル）−３−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２０．５
５ｇ）、４−クロロアセト酢酸エチル（８．１７ｇ）、
塩酸−エタノール（２３％，７．３４ｇ）およびエタノ
ール（８０ｍｌ）の混合物を還流下に２．５時間かきま
ぜた。析出結晶をろ取、酢酸エチルから再結晶、７−
（４−クロロベンゾイル）−２−クロロメチル−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）（１２．３
８ｇ，４７％）を得た。淡黄色結晶。融点 １３２〜１
３３℃。

【化５４】

【００５８】参考例５、参考例６ 参考例４と同様にして、表４の化合物を得た。

【表４】

【００５９】参考例７ 参考例１と同様にして、ω−シアノ−３，４−ジメトキ
シアセトフェノン、１−べンジルオキシカルボニル−３
−ピロリドンおよびイオウとの反応により、２−アミノ
−５−ベンジルオキシカルボニル−３−（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−４，６−ジヒドロチエノ［２，３
−ｃ］ピロールを得、エタノールから再結晶した。淡黄
色プリズム晶。融点 １９５〜１９６℃。 参考例８ 参考例７で得た化合物（１．０ｇ）、４−クロロアセト
酢酸エチル（３．４ｇ）、p-トルエンスルホン酸１水和
物（０．６０７ｇ）およびベンゼン（３００ｍｌ）の混
合物を還流下に、生成する水を分離しつつ５時間加熱し
た後反応混合物は、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄、乾燥 (MgSO₄) し、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分より、２−ベンジルオキシカルボニル−６−クロ
ロメチル−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’,４’：４，５］チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
（構造式下記）（５．７ｇ，６３％）を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１３７〜１３８℃。

【００６０】

【化５５】

【００６１】参考例９ 参考例１と同様にして、ω−シアノ−３，４−メチレン
ジオキシアセトフェノン、１−ベンゾイル−４−ピペリ
ドンおよびイオウとの反応により、２−アミノ−６−ベ
ンゾイル−３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｃ］ピリジンを得、クロロホルム−ヘキサンから再結晶
した。淡黄色プリズム晶。融点 ２１１〜２１２℃。 参考例１０ 参考例４と同様にして、参考例９で得た化合物および４
−クロロアセト酢酸エチルとの反応により、７−ベンゾ
イル−２−クロロメチル−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボ
ン酸エチルを得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １８５〜１８６℃。 参考例１１〜参考例１３ 参考例１と同様にして、表５の化合物を得た。

【００６２】

【表５】 参考例１４〜参考例１６ 参考例４と同様にして、表６の化合物を得た。

【表６】

【００６３】参考例１７ 参考例１と同様にして、ω−シアノ−４−イソプロポキ
シ−３−メトキシアセトフェノン、１−（４−クロロべ
ンゾイル）−４−ピペリドンおよびイオウとの反応によ
り、２−アミノ−６−（４−クロロベンゾイル）−３−
（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピ
リジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
淡黄色プリズム晶。融点 １１８〜１１９℃。 参考例１８ 参考例４と同様にして、参考例１７で得た化合物および
４−クロロアセト酢酸エチルとの反応により、７−（４
−クロロベンゾイル）−２−クロロメチル−４−（４−
イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得、酢酸エ
チルから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 １３５〜１
３６℃。 参考例１９ ３，４−ジメトキシ安息香酸エチル（１７．８ｇ）およ
びアセトニトリル（７．０ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）
溶液を、油性水素化ナトリウム（６０％，６．８ｇ）の
トルエン（１７０ｍｌ）および N,N-ジメチルホルムア
ミド (DMF) （１７ｍｌ）懸濁駅に１００℃で滴下し
た。滴下後さらに１００℃で３時間かきまぜ、反応混合
物を氷−水に注ぎ有機層を分取した。水層を２Ｎ塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥 (MgSO₄) し、減圧下に濃縮し、ω−シアノ−
３，４−ジメトキシアセトフェノン（１４．０ｇ，８０
％）を得、酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。融
点 １４１〜１４２℃。 参考例２０〜参考例２５ 参考例１９と同様にして、表７の化合物を得た。

【００６４】

【表７】 1)NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.25 (3H,t,J=7.0Hz), 2.7
0 (2H,q,J=7.0Hz), 4.08(2H,s), 7.33 (2H,d,J=8.0Hz),
7.84 (2H,d,J=8.0Hz)。 2)NMR (δ ppm in CDCl₃) : 0.95 (3H,t,J=7.4Hz), 1.6
7 (2H,m), 2.67 (2H,q,J=7.4Hz), 4.07 (2H,s), 7.32
(2H,d,J=8.2Hz), 7.84 (2H,d,J=8.2Hz)。 3)NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.28 (6H,d,J=7.0Hz), 2.9
9 (1H,m), 4.08 (2H,s),7.37 (2H,d,J=8.6Hz), 7.86 (2
H,d,J=8.6Hz)。 4)NMR (δ ppm in CDCl₃) : 4.06 (2H,s), 7.51 (2H,d,
J=8.8Hz), 7.87 (2H,d,J=8.8Hz)。

【００６５】参考例２６ １−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリドン（９．
１ｇ）、ω−シアノ−３，４−ジメトキシアセトフェノ
ン（８．０ｇ）、イオウ（１．３ｇ）、モルホリン
（３．６ｍｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合
物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃
縮し、残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液
は水洗、乾燥 (MgSO₄) し、減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分よ
り、２−アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル−３−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（２．７６
ｇ，１６％）を得た。淡黄色プリズム晶。融点 １７７
〜１７８℃。 参考例２７ 参考例２６のカラムクロマトグラフィーにおいて、参考
例２６の化合物につづいて溶出する部分より、２−アミ
ノ−５−ベンジルオキシカルボニル−３−（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（６．５０ｇ，３７％）
を得た。淡黄色粉末。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 2.6-2.
7 (2H,m), 3.72 (2H,t,J=5.8Hz), 3.8-4.1 (8H,m), 5.0
7 (2H,s), 6.2-6.4 (1H,m) 6.7-7.5 (9H,m)。 参考例２８ 参考例２６同様にして、ω−シアノ−３，４−ジメトキ
シアセトフェノン、１−（４−クロロべンゾイル）−３
−ピペリドンおよびイオウとの反応により、２−アミノ
−５−（４−クロロベンゾイル）−３−（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジンを粉末として得た。NMR
(δ ppm in CDCl₃) : 2.6-2.8 (2H,m), 3.4-4.0 (4H,
m), 3.93 (6H,s), 6.2-7.5 (9H,m)。

【００６６】参考例２９ 参考例４と同様にして、参考例２８で得た化合物および
４−クロロアセト酢酸エチルとの反応により、６−（４
−クロロベンゾイル）−２−クロロメチル−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−
３−カルボン酸エチルを粉末として得た。NMR (δ ppm
in CDCl₃) : 0.98 (3H,t,J=7.2Hz), 2.9-3.2 (2H,m),
3.6-4.2 (6H,m), 3.98 (6H,s), 4.85 (2H,s), 6.5-7.5
(7H,m)。 参考例３０ 参考例４と同様にして、参考例２６で得た化合物および
４−クロロアセト酢酸エチルとの反応により、８−ベン
ジルオキシカルボニル−２−クロロメチル−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−
３−カルボン酸エチルを得、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７８〜１７９
℃。 参考例３１ 参考例４と同様にして、参考例２７で得た化合物および
４−クロロアセト酢酸エチルとの反応により、６−ベン
ジルオキシカルボニル−２−クロロメチル−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−
３−カルボン酸エチルを得、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２５〜１２６
℃。

【００６７】実施例１ 参考例５で得た化合物（０．８０ｇ）、ジエチルアミン
（０．６４ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）の混
合物を還流下に４時間かきまぜた。反応混合物は、水
洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、７−ベン
ゾイル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）（０．６０
ｇ，７０％）を不定形固体として得た。融点 ８６〜８
７℃。 NMR (δ ppm in CDCl₃): 0.93 (3H,t,J=7.2Hz), 0.95
(6H,t,J=7.0Hz), 1.95-2.16 (2H,broad), 2.00-2.18 (2
H,m), 2.54 (4H,q,J=7.0Hz), 3.36-3.70 (2H,broad),
3.86 (3H,s), 3.91 (2H,s), 3.93 (2H,q,J=7.2Hz), 4.6
2-4.73 (1H,broad),4.73-5.16 (1H,broad), 6.81-6.92
(3H,m), 7.43 (5H,s)。

【化５６】

【００６８】実施例２ 参考例４で得た化合物を実施例１と同様の反応に付し、
７−（４−クロロベンゾイル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
（構造式下記）を不定形固体として得た。融点 ９６〜
９８℃。 NMR (δ ppm in CDCl₃): 0.93 (3H,t,J=7.4Hz), 0.95
(6H,t,J=7.0Hz), 2.09 (2H,broad), 2.54 (4H,q,J=7.0H
z), 3.86 (3H,s), 3.94 (2H,q,J=7.0Hz), 3.95 (3H,
s), 4.73 (1H,s), 4.96 (1H,s), 6.81-6.93 (3H,s), 7.
40 (4H,s)。

【化５７】

【００６９】実施例３ 参考例４で得た化合物（１．１６ｇ）、イソニペコチン
酸エチル（０．４０ｇ）、炭酸カリウム（０．５０ｇ）
および N,N-ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合
物を室温で３時間かきまぜた後、水に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を
留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で
溶出する部分から、７−（４−クロロベンゾイル）−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−エトキ
シカルボニルピペリジノメチル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）（０．７０
ｇ，５０％）を不定形固体として得た。融点 ９９〜１
０１℃。 NMR (δ ppm in CDCl₃): 0.95 (3H,t,J=7.2Hz), 1.23
(3H,t,J=7.2Hz), 1.50-1.90 (4H,m), 2.00-2.36 (5H,
m), 2.75-2.88 (2H,m), 3.50 (2H,broad s), 3.84 (2H,
s), 3.871 (3H,s), 3.95 (3H,s), 4.10 (2H,q,J=7.2H
z), 4.73 (1H,broad),4.98 (1H,broad), 6.81-6.95 (3
H,m), 7.33-7.44 (4H,m)。

【化５８】

【００７０】実施例４ 参考例６で得た化合物（６．４９ｇ）、ジエチルアミン
（２．７１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
の混合物を還流下に１７時間かきまぜた後、反応混合物
を、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、７−ベンゾイル−４
−（４−クロロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボ
ン酸エチル（構造式下記）（５．８１ｇ，８４％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 １７７〜１７８℃。

【化５９】

【００７１】実施例５ 実施例１で得た化合物（４．０２ｇ）および３ＮＨＣｌ
（１２ｍｌ）の混合物を８０℃で１３．５時間かきまぜ
た。反応混合物を１ＮＮａＯＨでアルカリ性とした後、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS
O₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノール（３
０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エ
チル（構造式下記）（２．３０ｇ，７０％）を不定形固
体として得た。融点 ７２〜７５℃。 NMR (δ ppm in CDCl₃): 0.94 (3H,t,J=7.6Hz), 0.96
(3H,t,J=7.2Hz), 1.95-2.15 (2H,m), 2.54 (4H,q,J=7.2
Hz), 2.91 (2H,t,J=5.8Hz), 3.86 (3H,s), 3.92 (2H,
s), 3.94 (3H,s), 3.95 (2H,q,J=7.6Hz), 4.11 (2H,s),
6.82-6.87 (3H,m)。

【化６０】

【００７２】実施例６ 実施例４で得た化合物（２．０９ｇ）および濃塩酸（８
ｍｌ）−水（１６ｍｌ）の混合物を９０℃で４時間かき
まぜた。反応混合物を１ＮＮａＯＨでアルカリ性とした
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
(MgSO₄)後溶媒を留去、残留固体を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶し、４−（４−クロロフェニル）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピ
リジン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）（１．３
４ｇ，７９％）を得た。無色針状晶。融点 １０４〜１
０６℃。

【化６１】

【００７３】実施例７ 実施例５で得た化合物（１０．１６ｇ）、活性化二酸化
マンガン（３０．９３ｇ）およびトルエン（２００ｍ
ｌ）の混合物を還流下で１１．５時間かきまぜた。反応
混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル
−ヘキサン−メタノール（２０：２０：１，ｖ／ｖ）で
溶出する部分から、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチ
ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボ
ン酸エチル（構造式下記）（３．１ｇ，３１％）を得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。融点 １
６３〜１６５℃。

【化６２】

【００７４】実施例８ 実施例７のカラムクロマトグラフィ−において続いて溶
出する部分から、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチ
ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６−
ジヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジ
ン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）（３．１ｇ，
３１％）を得た。融点 １１８〜１２０℃を得た。 NMR (δ ppm in CDCl₃): 0.95 (3H,t,J=7.2Hz), 0.96
(6H,t,J=7.2Hz), 2.08 (2H,t,J=8.0Hz), 2.55 (4H,q,J=
7.2Hz), 3.63 (2H,dt,J=8.0&2.2Hz), 3.87 (3H,s), 3.9
5 (2H,s), 3.96 (2H,q,J=7.2Hz), 6.78-6.88 (2H,m),
6.93 1H,d,J=8.0Hz), 8.36 (1H,t,J=2.2Hz)。

【化６３】

【００７５】実施例９ 実施例５で得た化合物（０．９６ｇ）、塩化ベンゼンス
ルホニル（０．４３ｇ）、トリエチルアミン（０．４２
ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物
を室温で１４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS
O₄)後溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−に付した。酢酸エチル−ヘキサン−メタノ
ール（２０：２０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、
７−ベンゼンスルホニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル（構
造式下記）（０．９６ｇ，７６％）を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １６１
〜１６２℃。

【化６４】

【００７６】実施例１０ 実施例９と同様にして、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
メチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−
メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエ
ノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カル
ボン酸エチル（構造式下記）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色針状晶。融点１４７〜１４８
℃。

【化６５】

【００７７】実施例１１ 実施例５で得た化合物（１．０ｇ）、フェニルイソチオ
シアナート（０．３１ｇ）およびテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）の混合物を室温で１４時間かきまぜた後、
減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール
（２０：２０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−７−フェニルチオカルバモイル−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル（構
造式下記）（１．０３ｇ，８０％）を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １０４〜
１０６℃。

【化６６】

【００７８】実施例１２ 実施例５で得た化合物（１．０ｇ）、フェニルイソシア
ナート（０．２７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）の混合物を室温で３時間かきまぜた後、減圧下に
濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−に付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（２０：
２０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−７−フェニルカルバモイル−５，６，７，
８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］
ジピリジン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）
（１．１０ｇ，８８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５４〜１５
５℃。

【化６７】

【００７９】実施例１３ 実施例５で得た化合物（１．２２ｇ）、メチルイソシア
ナート（０．１７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）の混合物を室温で５時間かきまぜた後、減圧下に
濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−に付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（２０：
２０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−７−メチルカルバモイル−５，６，７，８
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジ
ピリジン−３−カルボン酸エチル（構造式下記）（０．
３０ｇ，２２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色プリズム晶。融点 １５３〜１５５℃。

【化６８】

【００８０】実施例１４ 実施例５で得た化合物（１．１２ｇ）、クロロ炭酸エチ
ル（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．４７ｇ）および
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物を室温で３時
間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ酢酸エチルで抽
出、酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し
た。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分から、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−エトキシカ
ルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エ
チル（構造式下記）（０．８９ｇ，５６％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １１９〜１２０℃。

【化６９】

【００８１】実施例１５ 実施例５で得た化合物（２．００ｇ）、塩化アセチル
（０．１９ｇ）、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を氷冷下
に３時間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶
媒を留去、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−に付した。クロロホルム−メタノール（１００：１，
ｖ／ｖ）で溶出する部分から、７−アセチル−２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カ
ルボン酸エチル（構造式下記）（０．６５ｇ，６０％）
を不定形固体として得た。融点 ７２〜７５℃。 NMR (δ ppm in CDCl₃): 0.94 (3H,t,J=7.6Hz), 0.96
(6H,t,J=7.2Hz), 1.95-2.15 (2H,m), 2.54 (4H,q,J=7.2
Hz), 2.91 (2H,t,J=5.8Hz), 3.86 (3H,s), 3.92 (2H,
s), 3.94 (3H,s), 3.95 (2H,q,J=7.6Hz), 4.11 (2H,s),
6.82-6.87 (3H,m)。

【化７０】

【００８２】実施例１６ 参考例８で得た化合物（３．３ｇ）、ジエチルアミン
（２．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の
混合物を還流下に６時間加熱した後、減圧下に濃縮し
た。残留物に酢酸エチルを加え水洗、乾燥 (MgSO₄) し
減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，
ｖ／ｖ）で溶出する部分より、２−ベンジルオキシカル
ボニル−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ジ
エチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
−７−カルボン酸エチル（２．４２ｇ，６９％）を得
た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 １４２〜１４３℃。 実施例１７ 参考例８で得た化合物（１．９ｇ）、１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール（０．３４７ｇ）、炭酸カリウム（０．
４６３ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を還流
下に６時間加熱した後、減圧下に濃縮した。残留物に酢
酸エチルを加え水洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−メタノール（６：１，ｖ／ｖ）で溶
出する部分より、２−ベンジルオキシカルボニル−８−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
６−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（０．９６ｇ，４
８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １６６〜１６７℃。

【００８３】実施例１８ 実施例１７のカラムクロマトグラフィーにおいて実施例
１７の化合物に続いて溶出する部分より、２−ベンジル
オキシカルボニル−８−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−（１，２，４−トリアゾ
ール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：
４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン
酸エチル（０．２１８ｇ，１１％）を得た。無色粉末。 実施例１９ ２−ピロリドン（１．０ｇ）の N,N-ジメチルホルムア
ミド（６０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６０
％，０．５０４ｇ）を加え２０分間室温でかきまぜた。
ついで参考例１０で得た化合物（４．５ｇ）を加え、６
０℃で２０分間かきまぜた後反応混合物を水に注ぎ析出
固体をろ取した。この結晶はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ
／ｖ）で溶出する部分より、７−ベンゾイル−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（２−オ
キソ−１−ピロリジニルメチル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジン−３−カルボン酸エチル（０．９３ｇ，１９％）を
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プ
リズム晶。融点 ２７０〜２７１℃。

【００８４】実施例２０ 実施例１７と同様にして、参考例５で得た化合物と１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールとの反応により、７−ベン
ゾイル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １９３〜１９４℃。 実施例２１ 水素化リチウムアルミニウム（０．１６４ｇ）を実施例
２０で得た化合物（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で２時間かきまぜた。反
応混合物に水を加えた後酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は、水洗後、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）
で溶出する部分より、４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）チエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
（３．０８ｇ，７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６４〜１６
５℃。 実施例２２ 実施例２１で得た化合物を実施例７と同様に処理し、４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）チエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １７２〜１７４℃。

【００８５】実施例２３ 参考例２で得た化合物および５−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチルを参考
例４と同様に処理し、７−ベンゾイル−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エ
チル］チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチルから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １７０〜１７℃。 実施例２４ 参考例２で得た化合物および３−オキソ−５−（１−ト
リチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタ
ン酸エチルを参考例４と同様に処理し、７−ベンゾイル
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−［２−（１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢
酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８
４〜１８５℃。 実施例２５ 実施例１７と同様にして、参考例５で得た化合物とヒド
ロキシルアミン塩酸塩との反応により、７−ベンゾイル
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルアミノメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジ
ピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２
９〜１３０℃。

【００８６】実施例２６ 参考例１で得た化合物および３−オキソ−５−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸エチルを
参考例４と同様に処理し、７−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−［２−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１９５〜１９７℃。 実施例２７ 参考例１で得た化合物および３−オキソ−６−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキサン酸エチルを
参考例４と同様に処理し、７−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−［３−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロピル］チエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１１４〜１１６℃。 実施例２８ 参考例１で得た化合物および３−オキソ−７−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ペプタン酸エチルを
参考例４と同様に処理し、７−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−［４−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブチル］チエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１６５〜１６６℃。

【００８７】実施例２９ 実施例２７で得た化合物（５．９９ｇ）、４ＮＫＯＨ
（２４ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を
還流下に１時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗後、乾燥 (Mg
SO₄) し減圧下に濃縮した。残留物をトルエン（８０ｍ
ｌ）に溶かし、活性化二酸化マンガン（３．２５ｇ）を
加え１４．５時間還流下に加熱した。不溶物をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲル カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メ
タノール（１０：１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分よ
り、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チ
エノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カ
ルボン酸エチル（１．５４ｇ，３３％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１２７〜１２９℃。 実施例３０ 実施例２８で得た化合物を実施例２９と同様に処理し、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］チエ
ノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カル
ボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １１８〜１１９℃。 実施例３１ 実施例１６で得た化合物（０．３ｇ）およびＨＢｒ−酢
酸（２５％，０．８０４ｇ）の混合物を室温で５０分間
かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留物にエチルエー
テルを加え固体をろ取した。この固体をジクロロメタン
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮、８−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−６−ジエチルアミノメチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
（０．２１ｇ，９０％）を粉末として得た。 NMR (δ p
pm in CDCl₃) : 0.94 (3H,t,J=7.4Hz), 1.01 (6H,t,J=
7.0Hz), 2.62 (4H,q,J=7.0Hz), 3.51-3.75 (2H,m), 3.8
7 (3H,s), 3.89-4.06 (7H,m), 4.29-4.41 (2H,m), 6.78
-6.88 (2H,m), 6.92 (1H,d,J=8.8Hz)。 実施例３２ 実施例３１で得た化合物を実施例１５と同様に処理し、
２−アセチル−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−
６−ジエチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［３’，４’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−７−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２３
〜１２４℃。 実施例３３〜実施例３５ 実施例６と同様にして、表８の化合物を得た。

【００８８】

【表８】 実施例３６〜実施例３８ 実施例１２と同様にして、表９の化合物を得た。

【００８９】

【表９】 実施例３９〜実施例４１ 実施例１４と同様にして、表１０の化合物を得た。

【００９０】

【表１０】 実施例４２〜実施例４４ 実施例９と同様にして、表１１の化合物を得た。

【００９１】

【表１１】 実施例４５〜実施例４６ 実施例７と同様にして、表１２の化合物を得た。

【００９２】

【表１２】

【００９３】実施例４７ 実施例２１で得た化合物を実施例７と同様に処理し、４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）チエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １７２〜１７４℃。 実施例４８ 実施例１６と同様にして、参考例１８で得た化合物およ
びジエチルアミンとの反応により、７−（４−クロロベ
ンゾイル）−２−ジエチルアミノメチル−４−（４−イ
ソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］
ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。NMR (δ
ppm in CDCl₃) : 0.92 (3H,t,J=7.2Hz), 0.99 (6H,t,J=
7.2Hz), 1.40 (3H,d,J=6.2Hz), 1.43 (3H,d,J=6.2Hz),
2.13 (2H,br s), 2.53 (4H,q,J=7.2Hz), 3.49 (2H,br
s),3.89 (3H,s), 3.94 (2H,q,J=7.2Hz), 4.62 (1H,m),
4.72 (1H,br s), 4.96 (1H,br s), 6.78-6.82 (2H,m),
6.94 (1H,d,J=8.4Hz), 7.40 (4H,s)。 実施例４９ 実施例４８で得た化合物（８．９ｇ）、４ＮＫＯＨ（１
８ｍｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を還
流下に５時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗後、乾燥 (MgSO
₄) し減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲル カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（４：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、２−ジエチル
アミノメチル−４−（４−イソプロポキシ−３−メトキ
シフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボ
ン酸エチル（６．５ｇ，８８％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。NMR (δ pp
m in CDCl₃) : 0.91 (3H,t,J=7.0Hz), 0.92 (3H,t,J=7.
0Hz), 0.95 (3H,t,J=7.2Hz), 1.39 (3H,d,J=6.2Hz), 1.
42 (3H,d,J=6.2Hz), 1.96-2.06 (4H,q,J=7.0Hz), 2.91
(2H,t,J=5.8Hz), 3.83 (3H,s), 3.91 (2H,s), 3.93(2H,
q,J=7.2Hz), 4.10 (2H,s), 4.60 (1H,m), 6.78-6.82 (2
H,m), 6.91 (1H,d,J=8.6Hz)。

【００９４】実施例５０ 実施例４９で得た化合物を実施例７と同様に処理し、２
−ジエチルアミノメチル−４−（４−イソプロポキシ−
３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを油状物とし
て得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 0.95 (3H,t,J=7.2H
z), 0.98 (6H,t,J=7.0Hz), 1.44 (3H,d,J=6.0Hz), 1.49
(3H,d,J=6.0Hz), 2.58 (4H,q,J=7.0Hz), 3.82 (3H,s),
3.99 (2H,q,J=7.2Hz), 4.00 (2H,s), 4.69 (1H,m), 6.
81 (1H,dd,J=5.6&0.8Hz), 6.89-6.93 (2H,m), 7.07 (1
H,d,J=8.6Hz), 8.33 (1H,d,J=5.6Hz), 9.13 (1H,d,J=0.
8Hz)。 実施例５１ 実施例５０で得た化合物（１．０ｇ）のジクロロメタン
（３５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（０．８５ｍｌ）を氷
冷下に滴下し、０℃で１．５時間かきまぜた。反応混合
物を氷−水に注ぎジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン層は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮した。残留物
は、シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する
部分より、２−ジエチルアミノメチル−４−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
（０．４１ｇ，４４％）を得た。酢酸エチルから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １７９〜１８１℃。 実施例５２ 実施例１７と同様にして、参考例５で得た化合物と１−
メチルヒダントインとの反応により、７−ベンゾイル−
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルヒダントイン−３−イルメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピ
リジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８５〜１８７
℃。

【００９５】実施例５３ 実施例１６と同様にして、参考例２９で得た化合物およ
びジエチルアミンとの反応により、６−（４−クロロベ
ンゾイル）−２−ジエチルアミノメチル−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３
−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９１〜９２℃。 実施例５４ 実施例５３で得た化合物（１．８ｇ）、水酸化カリウム
（０．６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液およびエタノール
（２０ｍｌ）の混合物を還流下に５時間加熱した後、水
に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮、２−ジエチルアミノメ
チル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：４，５−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを油状物とし
て得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 0.93 (3H,t,J=7.2H
z), 0.95 (6H,t,J=7.2Hz), 2.54 (4H,q,J=7.2Hz), 2.7
-3.3 (6H,m), 3.85 (3H,s), 3.91 (2H,s), 3.92 (2H,q,
J=7.2Hz), 3.93 (3H,s), 6.7-7.0 (3H,m)。 実施例５５ 実施例７と同様にして、実施例５４で得た化合物および
活性化二酸化マンガンとの反応により、２−ジエチルア
ミノメチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チエ
ノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−カル
ボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １４１〜１４２℃。

【００９６】実施例５６ 実施例１７と同様にして、参考例３０で得た化合物およ
び１Ｈ−１，２，４−トリアゾールとの反応により、８
−ベンジルオキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）チエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−カルボ
ン酸エチルを得た。酢酸エチル−クロロホルムから再結
晶した。無色プリズム晶。融点 １８４〜１８５℃。 実施例５７ 実施例５６のカラムクロマトグラフィーにおいて実施例
５６の化合物に続いて溶出する部分より、８−ベンジル
オキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，
４−トリアゾール−４−イルメチル）チエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
を得た。酢酸エチル−クロロホルムから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １８４〜１８５℃。

【００９７】実施例５８ 実施例１６と同様にして、参考例３０で得た化合物およ
びジエチルアミンとの反応により、８−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ジエチルアミノメチル−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３
−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 １３８〜１３９
℃。 実施例５９ 実施例１７と同様にして、参考例３１で得た化合物およ
び１Ｈ−１，２，４−トリアゾールとの反応により、６
−ベンジルオキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）チエノ
［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−カルボ
ン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １６９〜１７０℃。 実施例６０ 実施例５９のカラムクロマトグラフィーにおいて実施例
５９の化合物に続いて溶出する部分より、６−ベンジル
オキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，
４−トリアゾール−４−イルメチル）チエノ［２，３−
ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点 １８１〜１８２℃。

【００９８】実施例６１ 実施例５８で得た化合物（０．６ｇ）、ラネーニッケル
（１．０ｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を
室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮、２−ジエチルアミノメチル−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリ
ジン−３−カルボン酸エチルを油状物として得た。NMR
(δ ppmin CDCl₃) : 0.90-0.99 (9H,m), 1.65-1.72 (2
H,m), 1.86-1.89 (2H,m), 2.53 (4H,q,J=7.2Hz), 3.27
-3.30 (2H,m), 3.84 (2H,s), 3.87 (3H,s), 3.92 (2H,
q,J=7.0Hz), 3.93 (3H,s), 6.83-6.86 (3H,m)。 実施例６２ 実施例３１と同様にして、実施例５６で得た化合物よ
り、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを油状物とし
て得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 0.89 (3H,t,J=7.0H
z), 1.68-1.74 (2H,m), 1.86-1.92 (2H,m), 3.27-3.30
(2H,m), 3.85 (3H,s), 3.93 (3H,s), 3.94 (2H,q,J=7.0
Hz), 5.54 (2H,d,J=1.8Hz), 6.79-6.89 (3H,m), 7.91
(1H,s), 8.21 (1H,s)。 実施例６３ 実施例３１と同様にして、実施例５９で得た化合物よ
り、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：４，５−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを無色粉末と
して得た。融点 １８０〜１８１℃。NMR (δppm in CD
Cl₃) : 0.88 (3H,t,J=7.0Hz), 2.91 (2H,t,J=5.3Hz),
3.11 (2H,t,J=5.3Hz), 3.21-3.22 (2H,m), 3.84 (3H,
s), 3.93 (3H,s), 3.95 (2H,q,J=7.0Hz),5.66 (2H,s),
6.77-6.91 (3H,m), 7.93 (1H,s), 8.26 (1H,s)。

【００９９】実施例６４ 実施例７と同様にして、実施例６１で得た化合物および
活性化二酸化マンガンとの反応により、２−ジエチルア
ミノメチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チエ
ノ［２，３−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−カル
ボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １５６〜１５７℃。 実施例６５ 実施例７と同様にして、実施例６２で得た化合物および
活性化二酸化マンガンとの反応により、４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｂ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １８０〜１８２℃。 実施例６６ 実施例７と同様にして、実施例６３で得た化合物および
活性化二酸化マンガンとの反応により、４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：４，５−
ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １６６〜１６７℃。

【０１００】

【発明の効果】本発明によれば、優れた抗炎症作用を有
し、抗炎症剤、特に慢性関節リウマチなどの関節炎治療
剤として有用な、また、骨吸収抑制作用を有し、骨破
壊、骨粗鬆症等の予防・治療に有用な、さらには、免疫
性サイトカイン産生抑制作用を有しており、免疫の関与
していると考えられる疾患の予防・治療または／および
臓器移植後の拒絶反応の予防にも有効な新規チエノピリ
ジン誘導体、その製造方法およびそれを含んでなる抗炎
症剤、特に関節炎治療剤、骨破壊、骨粗鬆症の予防・治
療剤、免疫の関与していると考えられる疾患の予防・治
療剤を提供することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＴ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＴ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/445 ＡＢＡ 31/445 ＡＢＡ 31/505 ＡＢＧ 31/505 ＡＢＧ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（I）： 【化１】 ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
   カルボキシル基を示す）を、Ｘは酸素原子、酸化されて
   いてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは０
   から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよいア
   ミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。環
   Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環を
   形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されてい
   てもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル
   基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換さ
   れていてもよいアルコキシカルボニル基または置換され
   ていてもよいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。
   環Ａは置換基を有していてもよい。］で表される化合物
   またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒで示される置換されていてもよいアミ
   ノ基が、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それ
   ぞれ同一または異なって、水素原子、それぞれ置換され
   ていてもよい炭化水素残基、アシル基、スルホニル基も
   しくは置換されていてもよい複素環基を示し、またはＲ
   ¹とＲ²が互いに結合して含窒素５〜７員環を形成してい
   てもよい）であり、 Ｒで示される置換されていてもよい複素環基が、それぞ
   れ同一または異なって、芳香族単環式複素環基、芳香族
   縮合複素環基または非芳香族複素環基であり、 環Ｂで示される置換されていてもよい５〜７員環が、置
   換されていてもよい１個の窒素原子を含む６員複素環で
   あり、 環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよ
   いアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置
   換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい
   アミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化
   されていてもよいカルボキシル基または置換されていて
   もよい芳香族環基で置換されていてもよい請求項１記載
   の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていて
   もよい炭化水素残基が、置換されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキル基であり、Ｒ¹またはＲ²で示される置換されてい
   てもよい複素環基が２〜３個のヘテロ原子を含む芳香族
   ５員複素環基である請求項２記載の化合物またはその
   塩。
4. 【請求項４】 Ｒで示される置換されていてもよい複素
   環基が、(i)１個の硫黄、窒素もしくは酸素原子を含む
   ５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜
   ６員複素環基、(iii)１〜２個の窒素原子および１個の
   硫黄もしくは酸素原子を含む５〜６員複素環基または(i
   v)上記３種の複素環基のいずれかが２個以下の窒素原子
   を含む６員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原子を含
   む５員環と縮合したものである請求項１記載の化合物ま
   たはその塩。
5. 【請求項５】 Ｘが−（ＣＨ₂）q−（qは０〜３の整数
   を表す）である請求項１記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】 ｑが０である請求項５記載の化合物また
   はその塩。
7. 【請求項７】 ＧがＣ_1-6アルコキシカルボニル基であ
   る請求項１記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 環Ａの置換基がＣ_1-6アルコキシ基また
   はヒドロキシ基である請求項２記載の化合物またはその
   塩。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）で示される化合物が、 ７−ベンゾイル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチ
   ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
   ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル、 ７−（４−クロロベンゾイル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
   ルアミノメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−
   ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチ
   ル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４
   −ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
   ロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−３
   −カルボン酸エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４
   −ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−
   ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４
   −ジメトキシフェニル）−７−フェニルカルバモイル−
   ５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：
   ５，４−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチル、 ７−アセチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）
   −４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，
   ８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］
   ジピリジン−３−カルボン酸エチル、 ７−（４−クロロベンゾイル）−４−（３，４−ジメト
   キシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
   ［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
   ル］チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−
   ３−カルボン酸エチル、 ７−（４−クロロベンゾイル）−４−（３，４−ジメト
   キシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
   ［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチ
   ル］チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−
   ３−カルボン酸エチル、または４−（４−エチルフェニ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（Ｎ，Ｎ−
   ジエチルアミノメチル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−
   ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸エチルである請求項
   １記載の化合物。
10. 【請求項１０】 式（ＩＩ−１）： 【化２】 ［式中、Ｍ¹は置換されていてもよいアシル基、置換さ
    れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
    アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいスルホ
    ニル基または置換されていてもよいチオカルバモイル基
    を、Ｑは脱離基を、Ｙ¹はＣ−Ｇ¹を示す。Ｇ¹はエステ
    ル化されたカルボキシル基を示す。］で表される化合物
    を溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）： Ｒ−Ｘ¹Ｈ ［式中、Ｘ¹は酸素原子またはイオウ原子を示す。］で
    表される化合物と反応させて式（Ｉ−１）： 【化３】 ［式中、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換
    されていてもよい複素環基を示し、Ｍ¹、Ｑ、Ｙ¹および
    Ｘ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物を得るか；
    あるいは式（ＩＩ−２）： 【化４】 ［式中、ｐは１から６の整数を示し、Ｍ¹、Ｑ、および
    Ｙ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物を溶媒中、
    塩基の存在下で式（ＩＶ）： 【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
    て、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素
    残基、アシル基、スルホニル基もしくは置換されていて
    もよい複素環基を示し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合し
    て含窒素５〜７員環を形成していてもよい。］で表され
    る化合物と反応させて式（Ｉ−２）： 【化６】 ［式中、Ｍ¹、Ｙ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびｐは前記定義に同
    じ。］で表される化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−
    ３）： 【化７】 ［式中、Ｍ²は置換されていてもよいアシル基または置
    換されていてもよいアルコキシカルボニル基を示し、Ｘ
    は酸素原子、酸化されていてもよいイオウ原子または
    −（ＣＨ₂）q−（ｑは０から５の整数を示す）を示し、
    Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］で表される化
    合物を含水または無水の溶媒中、酸または塩基の存在下
    で加水分解反応に付して式（Ｉ−４）： 【化８】 ［式中、Ｘ、Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］
    で表される化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−４）： 【化９】 ［式中、Ｘ、Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］
    で表される化合物を溶媒中、酸化剤の存在下で酸化反応
    に付して式（Ｉ−５）： 【化１０】 ［式中、Ｘ、Ｙ¹およびＲは前記定義に同じである。］
    で表される化合物を得るか；あるいは式（ＶＩＩＩ）： 【化１１】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物、
    式（ＩＸ）： 【化１２】 で表される化合物およびイオウを溶媒中、塩基の存在下
    で反応させて式（Ｘ）： 【化１３】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じである。］で表される化
    合物を得、次いで式（Ｘ）で表される化合物を溶媒中、
    酸の存在下で式（ＸＩ）： ＱＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−Ｇ¹ ［式中、Ｇ¹およびＱは前記定義に同じである。］で表
    される化合物と反応させて式（ＩＩ−３）： 【化１４】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ¹およびＱは前記定義に同じである。］
    で表される化合物を得るか；あるいは式（ＸＩＩ）： 【化１５】 ［式中、ｋおよびｒは同一または異なって１、２または
    ３を表し、Ｍ¹は前記定義に同じ。］で表される化合
    物、式（ＩＸ）で表される化合物およびイオウを溶媒
    中、塩基の存在下で反応させて、式（ＸＩＩＩ）： 【化１６】 ［式中、Ｍ¹、ｋおよびｒは前記定義に同じである。］
    で表される化合物と、式（ＸＩＶ）： 【化１７】 ［式中、Ｍ¹、ｋおよびｒは前記定義に同じである。］
    で表される化合物との混合物を得、該混合物から式（Ｘ
    ＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＩＶ）で表され
    る化合物を単離精製し、次いで、 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下
    で式（ＸＩ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩ−
    ４）： 【化１８】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ¹、Ｑ、ｋおよびｒは前記定義に同じで
    ある。］で表される化合物を得るか、または式（ＸＩ
    Ｖ）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で式（Ｘ
    Ｉ）で表される化合物と反応させて式（ＩＩ−５）： 【化１９】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ¹、Ｑ、ｋおよびｒは前記定義に同じで
    ある。］で表される化合物を得ることを特徴とする式
    （Ｉ）： 【化２０】 ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
    カルボキシル基を示す）を示し、ＸおよびＲは前記定義
    に同じ。環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５
    〜７員環を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置
    換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカ
    ルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル
    基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基また
    は置換されていてもよいスルホニル基を、ｎは０または
    １を示す。環Ａは置換基を有していてもよい。］で表さ
    れる化合物の製法。
11. 【請求項１１】 一般式（I）： 【化２１】 ［式中、ＹはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよい
    カルボキシル基を示す）を、Ｘは酸素原子、酸化されて
    いてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは０
    から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよいア
    ミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。環
    Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環を
    形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されてい
    てもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル
    基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換さ
    えていてもよいアルコキシカルボニル基または置換され
    ていてもよいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。
    環Ａは置換基を有していてもよい。］で表される化合物
    またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組
    成物。
12. 【請求項１２】 炎症の予防または治療のための請求項
    １１記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 関節炎の予防または治療のための請求
    項１１記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 リウマチの予防または治療のための請
    求項１１記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 慢性関節リウマチの予防または治療の
    ための請求項１１記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 骨吸収抑制作用を有する請求項１１記
    載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 骨粗鬆症の予防または治療のための請
    求項１１記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 サイトカインの産生抑制作用を有する
    請求項１１記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 自己免疫疾患の予防または治療のため
    の請求項１１記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 臓器移植後の拒絶反応の予防のための
    請求項１１記載の医薬組成物。