KR100224135B1 - 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도 - Google Patents

퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도 Download PDF

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Abstract

항 염증제, 특히 관절염의 치료제로 매우 적합한 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 :
[상기 식중, Y는 질소 원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 카르복시기를 나타내고)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질소함유불포화 헤테로시클릭기를 나타내고 : 고리 A 및 B 각각은 치환제를 가질 수도 있고, n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 정수 0 또는 1의 정수이다.

Description

퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
본 발명은 항염증제, 특히 관절염의 치료제로 적합한 신규한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
관절염(관절의 염증 질환)은 튜마토이드 관절염 및 관절 염증 관련 질환과 같은 다양한 형태로 발생한다.
류마토이드 관절염(역시 만성류마티즘으로도 불림)은 특히 관절낭 내층의 활액막에 염증성 변화로 특징지워지는 만성 다관절염이다. 류마토이드 관절염과 같은 관절염 질환은 진행성이고 변형 및 관절불굴과 같은 관절 장애를 발생시켜, 종종 효과적인 치료의 결핍으로 인한 심각한 육체적 장애 및 연속하는 변폐를 일으킨다.
전통적으로 이러한 관절염의 형태를 코르티손 및 다른 부신피질 호르몬과 같은 스테로이드계, 아스피린, 피록시캄 및 인도메타신과 같은 비스테로이드계 항염증제, 오로타이오능금산과 같은 금작용제, 클로로퀴논제제 및 D-페니실아민과 같은 항류마티스제, 콜치신과 같은 통풍억제제, 및 시클로포스프아미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 레바미솔과 같은 면역 억제자를 포함하여 다양한 작용제로 화학 요법적으로 치료되어 왔다.
그러나, 이러한 약제는 심각한 역작용, 약제의 장기간 사용을 방해하는 역작용, 충분한 효능의 결핍 및 이미 발생한 관절염에 대한 효능의 부족과 같은 결점을 가지고 있다.
따라서, 임상적 상황에서 낮은 독성을 가지고 관절염에 우수한 예방 / 치료 작용을 나타내는 약제의 개발이 요구되어 왔다.
전통적으로, 다양한 화합물이 퀴놀린 또는 퀴나졸린 요두체로 합성되어 왔다. 4-페닐퀴놀린 또는 4-페닐퀴나졸린 골격의 2-위치에 아미노메틸기를 가지는 공지된 화합물은 Synthesis, Vol 9, p. 718(1979)에 기재된 2-디메틸아미노메틸 유도체 및 2-모르폴리노메틸유도체, 및 Farmaco, Vol. 44,555(1989) 에 기재된 2-알킬아미노메틸 퀴놀린 유도체를 포함한다. 그러나, 4-페닐퀴놀린 또는 4-페닐퀴나졸린 골격의 2-위치가 본 발명에서와같이 알킬렌기를 통하여 질소함유 불포화 헤테로시클릭 고리의 질소원자에 결합하는 어떤 화합물의 개시도 없었다.
본 발명은 목적은 항염증제로서 유용한 신규한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체를 포함하는 신규한 항염증제를 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적과 다른 목적들 및 이점은 하기 기재로부터 기술분양의 통상의 지식을 가진자에게 명백할 것이다.
본 발명자들은 4-페닐퀴놀린 또는 4-페닐퀴나졸린 골격의 2-위치가 알킬렌기를 통해 질소 포함 불포화 헤테로시클릭 고리의 질소원자에 결합하는 화합물이 항관절염 작용을 나타내고 관절 파괴 억제자로서 적합하다는 것을 알았다. 본 발명자들은 이 발견에 기준하여 조사를 하였고, 본 발명을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 내용에 관한 것이다 :
(1) 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 염 :
[상기 식중, Y는 질소원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 카르복실기를 나타낸다)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질소 포함 불포화 헤테로시클릭기이고 : 고리 A 및 B 각각은 치환제를 가질 수도 있고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.] :
(2) 하기 일반식 (Ⅱ)를 일반식(Ⅲ)과 반응시켜 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
[상기 식중, Y는 질소원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 카르복실기를 나타낸다)를 나타내고 : 고리 A 및 B는 치환제를 가질 수도 있고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질소 포함 불포화 헤테로시클릭기를 나타내고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.] :
[상기 식중, Q는 이탈기를 나타내고 : 다른 기호는 상기정의와 동일하다.] :
[상기 식중, 고리 R은 상기 정의와 동일하다.] 및
(3) 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항염증제 :
[상기 식중, Y는 질소원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 카르복실기를 나타낸다)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질소 포함 불포화 헤테로시클릭기이고 : 고리 A 및 B 각각은 치환제를 가질 수도 있고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.] :
본 발명의 범위에 포함되는 상기 일반식 및 다양한 정의는 그 전형적인 실시예와 함께 하기에 상세하게 설명된다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)에 관련하여, 치환될 수도 있는 고리 R에 대한 질소 포함 불포화 헤테로시클릭기의 예에는 고리 성분원자로서 1개 이상의 질소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 불포화 헤테로시클릭 고리가 있다. 바람직한 불포화 헤테로시클릭기는 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 피롤-1-일 및 테트라졸-1-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일(상기의 각각은 축합 고리, 예컨대 벤즈이미다졸-1-일, 인돌-1-일, 1H-인다졸-1-일, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-2-일, 이소인돌-2-일, 7-푸린일, 1H-피롤르[1,2-b][1,2,4]트리아졸-1-일, 1,8a-디히드로이미다조 [1,2-a] 피리딘-1-일, 1,8a-디히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 1,8a-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일, 1H-피라졸로[4,3-d] 옥사졸-1-일, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸-4-일 등을 형성할 수도 있다)과 같은 5원 질소 포함 불포화 헤테로시클릭기를 포함하고 또한 1,4-디히드로피리딘-1-일, 1,2-디히드로피리딘-1-일과 같은 6원 질소 포함 불포화헤테로시클릭기를 포함한다. 이러한 불포화 헤테로시클릭기는 그 어떤 위치위에서도 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체의 예에는 지방족 사슬 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비 방향족 헤테로시클릭기, 할로겐원자, 니트로기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 아실기, 치환될 수도 있는 히드록실기, 치환될 수도 있는 티올기 및 에스테르화될 수도 있는 카르복실기가 있다.
그러한 지방족 사슬 탄화수소기는 알킬기, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 것들, 알케닐기, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지는 것들, 및 알키닐기와 같은 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기를 포함한다.
바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-데미틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
바람직한 알케닐기를 비닐, 알릴, 이스프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
바람직한 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐을 포함한다.
그러한 지환족 탄화수소기는 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알카디에닐기와 같은 포화 또는 불포화 치환족 탄화수소를 포함한다.
바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐 및 비시클로[4.3.1]데실을 포함한다.
바람직한 시클로 알케닐기는 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일을 포함한다.
바람직한 시클로알카디에닐기는 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로펜타디엔-1-일을 포함한다.
그러한 아릴기는 모노시클릭 또는 축합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴,펜안트릴, 아세나프탈렌일 등, 더욱 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 있다.
바람직한 방향족 헤테로시클릭기는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 푸라잔일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일과 같은 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 및 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조[b]티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 1,2-벤즈이소옥사졸일, 벤조티아졸일, 1,2-벤즈이소티아졸일, 1H-벤즈트리아졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 신놀이닐, 퀴나졸이닐, 퀸옥살이닐, 프탈라진일, 나프틸리진일, 푸린일, 프테리딘일, 카르바졸일, α-카브보린일, β-카르보린일, γ-카르보린일, 아크리딘일, 펜옥사진일, 페노티아진일, 펜아진일, 펜옥스티닐, 티안트렌일, 펜안트리딘일, 펜안트롤린일, 인돌리진일, 피롤로 [1,2-b] 피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조 [1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a] 피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b] 피리다진일과 같은 방향족 축합 헤테로시클릭기를 포함한다.
바람직한 비 방향족 헤테로시클릭기는 옥실란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라히드로푸릴, 티올란일, 피페리딜, 테트라히드로피란일, 모르폴린일, 티오모르폴린일 및 피레라진일을 포함한다.
그러한 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자, 바람직하게는 불소 및 염소원자를 포함한다.
그러한 아미노기는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알켄일기, 방향족기 및 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 아실기 1 또는 2개로 치환된 아미노기(-NH2기)(예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등)를 포함한다.
그러한 아실기는 포르밀 및 1 내지 10개의 탄소원자를 가즌 알킬기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알켄일기 또는 방향족기 및 카르보닐기(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일, 시클로헥사노일, 시클로헵타노일, 크로톤일, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일, 나코티노일)과의 결합으로부터 유래하는 기를 포함한다.
그러한 히드록시기는 히드록시기 및 적당한 치환체, 특히 히드록시기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알콕시, 알켄일옥시, 아르알킬옥시 및 아실옥시, 또한 아릴옥시를 가지는 히드록시기를 포함한다. 상기 알콕시는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차 부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시)가 바람직하다. 상기 알케닐옥시의 예에는 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐 메톡시 및 2-시클로헥세닐메톡시와 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알케닐옥시가 있다. 상기 아르알킬옥시의 에에는 페닐 -C1∼C4알킬옥시(예컨대, 벤질옥시, 펜에틸옥시)가 있다. 상기 아실옥시는 2 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시 (예컨대, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시)가 바람직하다. 상기 아릴옥시의 예에는 펜옥시 및 4-클로로펜옥시가 있다.
그러한 티올기는 티올기 및 적당한 치환체, 특히 티올기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알킬티오, 아르알킬티오 및 아실티오기를 가지는 티올기를 포함한다. 상기 알킬티오는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬티오(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2차 부틸티오, 3차 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오)가 바람직하다. 상기 아르알킬티오의 예에는 페닐 -C1∼C4알킬티오(예컨대, 벤질티오, 펜에틸티오)가 있다. 상기 아실티오는 2 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알카노일티오 (예컨대, 아세틸티오, 프로피오닐티오, n-부티릴티오, 이소부티릴티오)가 바람직하다.
그러한 카르복실기는 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기를 포함한다.
상기 알킬옥시카르보닐기에서 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 및 3차 부틸과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬기가 있다.
상기 아르알킬옥시카르보닐기에서 아르알킬기는 치환체(아릴알킬기)로서 아릴기를 가지는 알킬기이다. 상기 알릴기의 에에는 페닐 및 나프틸이 있고, 각각은 상기 고리 R상에 아릴기로 특정된 것과 동일한 치환체를 가질 수 있다. 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬기가 바람직하다. 바람직한 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸) 메틸 및 (2-나프틸) 메틸이 있으며, 벤질, 펜에틸 등이 바람직하다.
상기 기재된 지방족 사슬 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 헤테로시클릭기등은 각각 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 적당한 치환체를 가질 수도 있다. 이러한 치환체는 저급알킬기, 저급알켄일기, 저급알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 방향족헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 아르알킬기, 아미노기, N-모노 치환 아미노기, N,N-디-치환 아미노기, 아미디노기, 아실기, 카르바모일기, N-모노-치환 카르바모일기, N,N-디-치환 카르바모일기, 술파모일기, N-모노-치환 술파모일기, N,N-디-치환 술파모일기, 카르복실기, 저급 알콕시 카르보닐기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알켄일옥시기, 시클로알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 아르알킬티오기, 아릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기 및 할로겐을 포함한다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 관하여, 만약 Y가 C-G 로 표시되는 퀴놀린 유도체라면, 에스테르화될 수도 있는 G에 대한 카르복실기의 예에는 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기 및 아르알킬옥시 카르보닐기가 있다. 상기 알킬옥시카르보닐기에서 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸 및 3차 부틸과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬기가 있다.
상기 아르알킬옥시카르보닐기에서 아르알킬기는 치환체(아릴알킬기)로서 아릴기를 가지는 알킬기이다. 상기 알릴기의 예에는 상기 고리 R에 대한 아릴기에 함유된 것들과 동일한 치환체를 가질 수도 있는 페닐 및 나프틸이 있다. 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬기가 바람직하다. 그러한 바람직한 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸) 메틸 및 (2-나프틸) 메틸이 있으며, 벤질, 펜에틸 등이 바람직하다.
일반식 (Ⅱ)에 관하여, Q에 대한 이탈기의 예에는 할로겐원자 (바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드원자), 유기술폰산잔기(예컨대, p-톨루엔술폰일옥시기, 메탄술포일옥시기)로 에스테르화되는 히드록실기 및 디페닐포스포릴옥시기, 디벤질포스포릴옥시기 및 디메틸포스포릴옥시기와 같은 유기인산잔기가 있다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 관하여, 고리 A 및 B는 치환체를 가질 수도 있다. 이러한 치환체의 예에는 할로겐원자, 니트로기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 히드록기, 치환될 수도 있는 티올기, 티환될 수도있는 아미노기, 치환될 수도 있는 아실기, 에스테르화될 수도 있는 카르복실기 및 치환될 수도 있는 방향족 고리기가 있다. 그러한 치환체 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자를 들 수 있으며, 불소 및 염소원자가 바람직하다. 치환될 수도 있는 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭이든지 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 어떤것도 가능하며 그 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 3차부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실,헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 치환될 수도 있는 히드록시기의 예에는 히드록실기 및 적당한 치환체, 특히 히드록실기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알콕시, 알켄일옥시, 아르알킬옥시 및 아실옥시, 그리고 아릴옥시를 갖는 히드록실기가 있다. 상기 알콕시는1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차 부톡시, 3차부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시)가 바람직하다. 상기 알켄일옥시의 에에는 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜텐일옥시, 3-헥센일옥시, 2-시클로펜텐일메톡시 및 2-시클로헥센일메톡시와 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알켄일옥시가 있다.아르알킬옥시의 예에는 페닐 -C1∼C4알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 펜에틸옥시)가 있다. 상기 아실옥시는 2내지 4개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시(예컨대, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시)가 바람직하다. 상기 아릴옥시의 예에는 페녹시 및 4-클로로페녹시가 있다. 치환될 수도 있는 티올기의 에에는 티올기 및 적당한 치환체, 특히 티올기 보호기로 사용되는 치환체를 가지는 티올기, 에컨대 알킬티오, 아르알킬티오 및 아실티오가 있다. 상기 알킬티오는 1내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬티오(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2차 부틸티오, 3차 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오)가 바람직하다. 상기 아르알킬티오기의 예에는 페닐 -C1∼C4알킬티오(예컨대, 벤질티오, 펜에틸티오)가 있다. 상기 아실티오는 2 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알카노일티오(예컨대, 아세틸티오, 프로피오닐티오, n-부티릴티오, 이소부티릴티오)가 바람직하다. 치환될 수도 있는 아미노기의 예에는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알켄일기, 방향족기 및 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 아실기의 1 또는 2개에 의해서 치환된 아미노기(-NH2기)(예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등)가 있다. 치환될 수도 있는 아실기의 예에는 포르밀 및 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬기, 1내지 10개의 탄소원자를 가지는 알켄일기 또는 방향족기 및 카르보닐기의 결합으로부터 유래한 기(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일, 시클로헥사노일, 시클로헵타노일, 크로톤일, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일)가 있다. 에스테르화될 수도 있는 카르복실기의 예에는 카르복실기, 알킬옥시 카르복실기 및 아르알킬카르복실기가 있다. 상기 알킬옥시 카르보닐기에서 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 3차 부틸과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬기가 있다.
상기아르알킬옥시 카르보닐기에서 아르알킬기는 치환체(아르알킬기)로서 아릴기를 가지는 알킬기이다. 아릴기의 예에는 상기 고리 R에 대한 아릴기에 포함된 것들과 동일한 치환체를 가지는 페닐 및 나프틸이 있다. 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬기가 바람직하다. 바람직한 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸) 메틸 및 (2-나프틸) 메틸을 들 수 있으며, 벤질, 펜에틸 등이 바람직하다. 치환될 수도 있는 방향족 고리기의 예에는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸일 및 티아졸일과 같은 방향족 헤테로시클릭 잔기 뿐만아니라 페닐, 나프틸 및 안트릴과 같은 C6∼14방향족 탄화수소 잔기가 있다.
고리 A 및 B에 대한 그러한 치환체는 각 고리의 어느 위치에도 존재할 수 있고, 동일 또는 다른 1 내지 4개의 치환체가 각 고리사에 존재할 수도 있다. 만약 고리 A 또는 B상에 치환체가 서로 인접하고 있다면, 그들은 서로 결합하여 -(CH2)m-(m은 3 내지 5의 정수를 나타낸다)또는 -O(CH2)ℓ-O-(ℓ은 1 내지 3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 고리를 형성할 수도 있고, 그 고리는 벤젠 고리상에 탄소원자와 협력하여 형성된 5 -내지 7 - 원 고리일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로서 화합물 (Ⅰ)의 염은 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하며, 그 예에는 무기 염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 있다. 바람직한 무기염기와의 염에는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄 염 및 암모늄염을 포함한다. 바람직한 유기 염기와의 염은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트레이탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N, N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다. 바람직한 무기산과의 염은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 포함한다. 바람직한 유기산과의 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다. 바람직한 염기성 아미노산과의 염은 아르지닌, 리신 및 오르니틴과의 염을 포함한다. 바람직한 산성 아미노산과의 염은 아스파르트산 및 글루타민산과의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물(Ⅰ)은 정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 고체 제제, 또는 시럽 및 주사용 제제와 같은 액체 제제의 형태로 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 제제에서는 부형제, 윤활제, 결합제 및 항분해제, 및 액체제제에서는 용매, 용해보조제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 완화제를 포함하여 약학적 물질로 통상 사용되는 다앙한 유기 또는 무기담체 물질이 있다. 보존제, 항산화제, 박색제 및 감미제와 같은 다른 약학적 첨가제는 필요에 따라 사용될 수도 있다. 바람직한 부형제는 유당, 설탕, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로스 및 밝은 무수 균산을 포함한다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아르산염, 칼슘 스테아르산염, 탈크 및 콜로이드실리카를 포함한다. 바람직한 결합제는 결정 셀룰로스, 설탕, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 바람직한 항 분해제는 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스칼멜로스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨을 포함한다. 바람직한 용매는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 깨기름 및 옥수수 기름을 포함한다. 바람직한 용해보제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨 및 시트르산 너투륨을 포함한다. 바람직한 현탁제는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 황산염, 라우릴 아미노 프로피온산, 레시틴, 염화벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄 및 모노스테아릭 글리세롤과 같은 계면활성제, 및 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 세룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 친수성 중합체를 포함한다. 바람직한 등장화제는 염화나트륨, 글리세롤 및 D-만니톨을 포함한다. 바람직한 완충제는 인산염, 아세트산염, 탄산염 또는 시트르산염 완충용액을 포함한다. 바람직한 완화제는 벤질 알코올을 포함한다. 바람직한 보존제는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 디히드로 초산 및 소르브산을 포함한다. 바람직한 항산화제는 술피트및 아스크르브산을 포함한다.
화합물(Ⅰ)은, 예컨대, 하기와 같이 제조된다 :
방법 A
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 화합물(Ⅱ)는 염기의 존재하에 화합물(Ⅲ)과 반응하여 화합물(Ⅰ)을 수득한다. 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 반응은 적당한 용매속에서 수행된다. 상기 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올, 에틸 아세테이트, 아세토닐트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부타논 및 그 혼합물이 있다. 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 반응은 적당한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속염, 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 아민, 수소화나트륨 및 수소화칼륨의 존재하에 수행된다. 이들 염기의 사용량은 바람직하게는 화합물(Ⅱ) 1몰당 약 1내지 5몰이 사용된다. 이 반응은 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃ 온도 범위에서 수행된다.
상기 획득한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체(Ⅰ)는 보통의 농축, 감압 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 출발물질 화합물(Ⅱ)는, 예컨대, 하기와같이 제조될 수 있다.
방법 B
[상기 식중, G'는 에스테르화된 카르복실기를 나타내고 : 나머지 기호는 상기 정의와 동일하다.] G'로 표시된 에스테르화된 카르복실기의 예에는 상기 G로 특정된 동일한 에스테르화된 카르복실기가 있다.
이 방법에서, 2-아미노벤조페논 유도체(Ⅳ)는 산의 존재하에 화합물(Ⅴ)와 반응하여 화합물(Ⅱ-1)을 수득한다. 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 반응은 적당한 용매 속에서 수행된다. 이 용매의 에에는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 아스테산이 있다. 화합물(IV) 및 (V)의 반응은 염화알루미늄 또는 염화아연과 같은 루이스산, 또는 황산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산의 존재하에 수행된다. 사용되는 이러한 산의 양은 화합물(IV) 몰당 약 0.01∼2.0몰, 바람직하게는 약 0.05∼0.5 몰이다. 이 반응은 통상적으로 20 내지 200℃, 바람직하게는 약 30 내지 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응시간은 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
상기 획득된 화합물(II-1)은 보통의 농축, 감압농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
방법 C
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 2-아미노벤조페논 유도체 (IV)는 산의 존재하에 아세토아세트산 에스테르 유도체(VI)와 반응하여 화합물(VII)를 만든 뒤, 브롬화 되어 2-브로모메틸퀴놀린 유도체(II-2)를 수득한다. 화합물 (IV) 및 (VI)의 반응은 방법 B와 동일한 방식으로 수행된다. 화합물(VII)의 브롬화 반응은 통상의 방법에 의해서 적당한 용매 속에서 수행된다. 이 용매의 예에는 사염화 탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,2,2-테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 화합물(VII)의 브롬화 반응은 벤조일 과산화물 또는 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)과 같은 라디칼 반응 개시제의 존재하에 수행된다. 이러한 라디칼 반응 개시제의 양은 화합물(VII)몰당 약 0.0001 내지 0.01 당량몰이 바람직하다. 이 반응은 보통 20 내지 150℃, 바람직하게는 약 30 내지 100℃사이의 온도 범위에서 수행된다. 반응시간은 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
상기 획득된 화합물(II-2)는 보통의 농축, 감압농촉, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
방법 D
[상기 식중, Q'는 할로겐원자를 나타내고 : 나머지 기호는 상기 정의와 동일하다.] 식(VIII) 및 (II-3)에 관하여, Q'로 표시된 할로겐원자이 예에는 염소, 브롬 및 요오드원자가 있다.
이 방법에서, 2-아미노벤조페논 유도체(IV)는 할로게아세토니트릴 유도체 (VIII)와 반응하여 2-할로겐메틸퀴나졸린 유도체(II-3)을 수득한다. 화합물(IV) 및 (VIII) 의 반응은 산의 존재하에 용매로서 과량의 화합물(VIII)속에서 수행된다. 이 산의 예에는 상기 방법 B에서 특정된 동일한 산이 있다. 사용된 이러한 산의 화합물(IV)몰 당 약 1 내지 5당량몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다. 반응시간은 0.5 내지 30시간, 비람직하게는 1 내지 10시간이다. 반응 온도는 보통 20 내지 200℃, 바람직하게는 약 30 내지 150℃사이다.
상기 획득된 퀴나졸린 유도체(II-3)는 보통의 농축, 감압농촉, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
방법 E
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서 2-아미노벤조페논 유도체(IV)는 아세토니트릴과 반응하여 2-메탈퀴나졸린 유도체(IX)를 만든 뒤, 브롬화되어 2-브로모메틸퀴나졸린 유도체(II-3)를 수득한다. 화합물(IV) 및 아세토니트릴의 반응은 방법 D와 동일한 방식으로 수행된다. 화합물(IX)의 브롬화 반응은 방법 C에 의한 화합물 (VII)의 브롬화 반응과 동일한 방식으로 수행된다.
상기 획득된 퀴나졸린 유도체 (II-4)는 보통의 농축, 감압농촉, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
방법 F
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서 2-아미노벤조페논 유도체(IV)는 시아노아세트산 에스테르 유도체(X)와 반응하여 퀴나졸린 유도체(IX)를 수득한다. 화합물(IV) 및 (X)의 반응은 방법 D와 동일한 방식으로 수행된다.
상기 획득된 퀴나졸린 유도체 (XI)는 보통의 농축, 감압농촉, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
방법 G
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서 2-아미노벤조페논 유도체(IV)는 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체(XII)와 반응하여 퀴나졸린 유도체(XIII)를 수득한다. 화합물(IV) 및 (XII)의 반응은 방법 B와 동일한 방식으로 수행된다.
상기 획득된 퀴나졸린 유도체 (XIII)는 보통의 농축, 감압농촉, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
방법 H
[상기 식중, Y'는 질소원자 또는 C-G'를 나타내고 : 다른 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 방법 F 및 G에 의해서 각각 획득된 화합물(XI) 및 (XIII)는 환원 반응을 통해 알코올(XIV)를 수득한다. 이 환원 반응은 수소화금속으로 환원, 금속-수소 착화합물로 환원, 디보란 또는 치환 디보란을 환원 및 촉매적 수소첨가와 같은 공지된 방법에 의해서 수행된다. 달리 말해, 이 반응은 화합물(XI) 및 (XII)를 환원제로 처리함으로써 수행된다. 환원제는 알칼리금속 브로히드리드(예컨대, 나트륨 브로히드리드, 리튬브로히드리드) 및 리튬 알루미늄 히드리와 같은 금속-수소 착화합물, 수소화 나트륨, 유기 주석 화합물(예컨대, 수소화트리페닐주석), 니켈화합물, 아연 화합물 및 다른 금속 또는 금속염 화합물과 같은 금속 수소화합물, 수소 및 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 전이금속 촉매의 조합으로 구성되는 촉매적 환원제, 및 다보란을 포함한다. 이 반응은 반응에 관여하지 않는 유기 용매 속에서 수행된다. 이 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 할로겐화 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 2-메톡시에탄올과 같은 알코올, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 및 환원제의 종류에 따라 적당하게 선택된 그 혼합물이 있다. 이 반응은 보통-20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 사이 온도에서 수행되고, 반응시간은 약 1 내지 24 시간이다.
방법 I
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 화합물(XIV)는 할로겐화제 또는 술포닐화제와 반응하여 화합물(II-5)를 수득한다. 이 목적을 위해 바람직한 할로겐화제는 염화티오닐 및 삼브롬화인을 포함한다. 그러한 할로겐화제가 사용될때, 화합물(II-5) [거기서, Q는 염소 또는 브롬이다)이 제조된다. 이 반응은 -10 내지 80℃에서 용매로서 적당한 불활성 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 디클로로메탄)속에서 또는 과량의 할로겐화제 중에서 수행된다. 사용되는 할로겐화제의 양은 화합물(XIV)의 몰당 1 내지 20몰이다. 이 목적을 위한 바람직한 술포닐화제는 메실클로리드, 토실클로리드 및 벤젠술포닐 클로리드를 포함한다. 그러한 술포닐화제가 사용될 때, 화합물(II-5)(거기서, Q는 각각 메실옥시, 토실옥시 또는 벤젠술포닐옥시)이 제조된다. 이 반응은 -10 내지 30℃에서 염기(예컨대, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨)의 존재하에 적당한 불활성 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄) 속에서 수행된다. 사용되는 염기 또는 술포닐화제의 양은 화합물(XIV)의 몰 당 1 내지 1.2몰이다. 상기 획득된 화합물(II-5)(거기서, Q는 염소, 브롬 또는 술포닐옥시이다)을 1 내지 1.5몰의 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 반응시킴으로써 화합물(II-5)(거기서, Q는 요오드이다)을 제조하는 것이 가능하다. 이 경우에 반응은 20 내지 80℃에서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매속에서 수행된다.
방법 J
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 방법 B,C,D,E 및 I에 의해 각가 제조된 화합물(II-1), (II-2), (II-3), (II-4) 및 (II-5)는 산화되어 화합물 (II-6)을 수득한다. 이 산화 반응은 m-염화과벤조산, 과산화수소, 과에스테르 또는 메타고산화나트륨과 같은 산화제의 존재하에 통상의 방법에 따라 수행된다. 이 산화반응은 그 반응 조건아래의 유기용매 속에서 예컨대 할로겐화 탄화수소(예컨대, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄), 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔) 또는 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올)속에서 유리하게 수행된다. 사용되는 산화제의 양은 화합물 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) 또는 (II-5)의 몰 당 1 내지 5 당량몰, 바람직하게는 1 내지 3 당량몰이다. 반응 온도는 -10 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃사이고, 반응시간은 보통 0.5 내지 10시간이다.
상기 획득된 퀴놀린 1-옥시드 또는 퀴놀린 1-옥시드 유도체 (II-6)는 보통의 농축, 감압농촉, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
화합물(I)은 하기 방법 K, L 및 M에 의해서도 역시 제조될 수 있다.
방법 K
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서 화합물(IV)는 처음에 화합물(XV)와 반응하여 화합물(I-1)을 수득한다. 화합물(IV) 및 (XV)의 반응은 방법 B와 동일한 방식으로 수행된다.
화합물(I-1)는 그 뒤 산하되어 화합물(I-2)로 된다. 이 산화 반응은 방법 J와 동일한 방식으로 수행된다.
방법 L
[상기 식중, 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 화합물(I-1) 및 (I-2)는 가수분해되어 카르복실산 유도체(I-3)이 된다. 이 가수분해는 물속에서 또는 수화 용매 속에서 통상의 방법으로 수행된다. 상기 수호된 용매는 물 및 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산), N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 또는 아세톤의 혼합물이다.
이 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과같은 염기 또는 염산, 황산, 아세트산 또는 브롬화수소산과 같은 산의 존재하에 수행된다. 바람직하게는 산이나 염기는 화합물(I-1) 또는 (I-2) 몰 당 과랑(염기에 대해 1.2 내지 6 당량 염기, 산에 대해 2 내지 50 당량 산)으로 사용된다. 이 반응은 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃사이 온도에서 수행된다.
방법 M
이 방법에서, 화합물(I)(거기서, 고리 A 및 고리 B는 이소프로폭시 치환체를 가진다)는 사염화티타늄, 삼염화티타늄, 삼염화붕소, 사염화실리콘 등으로 처리되어 화합물(I-4)(거기서 고리 A 및 B는 페놀릭 히드록시기를 치환체로 가진다.)를 수득한다.
이 반응은 적당한 용매 속에서 수행된다. 이 용매의 예에는 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 아세토니트릴 및 그 혼합물이 있다. 사용되는 사염화티타늄, 삼염화붕소, 사염화실리콘의 양은 이소프로폭시기당 1 내지 10당량몰, 바람직하게는 1 내지 6당량몰이다. 이 반응은 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃ 사이 온도에서 수행된다.
항염증 작용 및 해열성 진통 작용을 나타내는, 본 발명이 제공하는 화합물(I)또는 그 염은 인간의 류마티스성 관절염 증세와 유사한 관절염 증상을 보이는 아쥬반트 관절염의 실험적인 모델에서 우수한 항 관절염 작용을 가지는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물은 낮은 독성 : 예컨대, 생쥐에게 실시예 2 또는 16에서 합성된 화합물을 100mg/kg 경구 투여하거나 실시예 16에서 합성된 화합물을 쥐에게 200mg/kg 경구 투여 했을 경우 죽는 것은 없었다. 이러한 특징으로부터 본 발명의 소망하는 화합물은 관절에 염증성 증상을 보이는 모든 형태의 관절염에 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 복용량은 치료환자의 투여 경로 및 증상에 따라 다양하지만, 성인의 경우 경구 투여시 5 내지 1000mg 또는 비 경구 투여시 1 내지 100mg 범위가 될 수 있고, 이러한 매일 복용량은 1내지 3번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 약리적 작용을 시험하는 방법은 하기에 기재되어 있다. 그러한 시험의 결과도 또한 하기에 기재되어 있다.
[시험 실시예 1]
쥐 아쥬반트 관절염에 대한 작용
수컷 루이스 쥐(나이 7주, Clea Japan)을 우측 뒷발에 0.05ml의 프로인드(Freund)의 완전 아쥬반트(액체 파라핀 속의 0.5%의 사멸 결핵 간균세포 현탁액) 로 피내 주사하여 감작시킨다. 5%의 아라비아 고무에 현탁되어 있는 시험약제(12.5mg/kg)를 감작전(0일)으로부터 시작하여 14일동안 하루에 한번 경구 투여한다. 0 및 14 일에서 동물의 좌측 뒷발 부피 및 체중을 측정하고, 감작된 대조 쥐와 비교하여 발 팽창억제율 및 체중 증가율이 결정된다.
각 군에서 6마리의 동물에 대한 평균 ±S.E. 로 표현된 결과는 둔네트의 시험(Dunnett's test)에 의해 통계적으로 분석되고 비교된다. 유의성의 수준(level of significance)는 5%이하로 잡는다. 표 1에서 보듯이, 본 발명의 화합물은 효과적으로 발 부종을 억제하였고 체중 증가로 설명된 전신의 조건을 개선하였다.
[표 1]
** : p0.01, * : 0.005
[참고예 1]
2-아미노-3',4'-디메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조-페논(6.5g), 에틸 4-클로로아세토아아세테이트(3.7g) 및 아세트산(60ml)의 혼합물에 농축 황산(0.3ml)를 첨가한 뒤, 3시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 잔류물을 물에 붓고 2N NaOH로 알칼리화한 뒤 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 Mg SO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트(7 : 3 v/v)로 용리하여 2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-에틸렌디옥시퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(5.5g, 60%)를 만든 후, 아세톤으로 재결정화하여 융점 197 내지 198℃인 무색의 각주 결정을 수득한다.
원소분석 (C23H22NO6CI) :
계산치 : C, 62.24 H, 5.00 : N, 3.16
실측치 : C, 61.95 H, 5.15 : N, 3.01
[참고예 2 내지 12]
참고예 1과 동일한 방법으로 표 2 내지 3에 기재된 화합물을 수득한다.
[참고예 13]
2-아미노-4,5,3',4'-테트라메톡시벤조페논, 에틸 아세테이트 및 아세트산의 혼합물에 농축황산을 첨가한 뒤, 참고 예1에서와 동일한 처리로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(83%)를 만든 후, 에탄올로 재결정화하여 융점 147 내지 148℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 14]
2-아미노-4,5,3',4'-테트라메톡시벤조페논, 프로필아세토아세테이트 및 아세트산의 혼합물에 농축황산을 첨가한 뒤 참고 예 1에서와 동일한 처리로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실산 프로필 에스테르(79%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 재결정화하여 융점 153 내지 155℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 15]
2-아미노-4,5,3',4'-테트라메톡시벤조페논, 부틸아세토아세테이트 및 아세트산의 혼합물에 농축황산을 첨가한 뒤, 참고 예 1에서와 동일한 처리로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르(53%)를 만든 후, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 119 내지 120℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 16]
6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(411mg), N-브로모숙신이미드( 214mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(10mg) 및 사염화탄소(10ml)의 혼합물을 환류 조건하여 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트(10 : 1, v/v)로 용리하여 2-브로모메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르(285mg, 58%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 135 내지 136℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
원소분석 (C23H25NO6Br) :
계산치 : C, 56.34 H, 4.93 : N, 2.86
실측치 : C, 55.98 H, 5.23 : N, 2.62
[참고예 17]
참고예 16에서와 동일한 방법에 의해 2-브로모메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 프로필 에스테르(48%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정화하여 융점 144 내지 145℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
원소분석 (C24H26NO6Br) :
계산치 : C, 57.15 H, 5.20 : N, 2.78
실측치 : C, 56.75 H, 5.30 : N, 2.68
[참고예 18]
참고예16에서와 동일한 방법에 의해 2-브로모메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 프로필 에스테르(56%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트에테르로 재결정화하여 융점 160 내지 161℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
원소분석 (C25H28NO6Br) :
계산치 : C, 57.92 H, 5.44 : N, 2.70
실측치 : C, 57.96 H, 5.53 : N, 2.50
[참고예 19]
2-클로로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.0g), m-염화과벤조산(85%, 2.3g) 및 메탄올(40ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류 조건하에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 붓는다. 클로로포름 층을 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸아세테이트(6 : 4, v/v)로 용리하여 2-클로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 1-옥시드(2.0g, 65%)를 만든 후, 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정화하여 융점 193 내지 194℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
원소분석 (C23H24NO7C1) :
계산치 : C, 59.81 H, 5.24 : N, 3.03
실측치 : C, 59.69 H, 5.32 : N, 3.05
[참고예 20]
2-아미노-4,5,3',4'-테트라메톡시벤조페논(8.0g) 및 클로로아세토니트릴(25ml)의 혼합물에 분말 염화 알루미늄(6.7g)을 첨가한 뒤, 2시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로포름층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸아세테이트(10 : 1, v/v)로 용리하여 2-클로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린(4.9g, 52%)를 만든 뒤 아세톤으로 재결정화하여 융점 183 내지 184℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 21]
2-아미노-4,5,3',4'-테트라메톡시벤조페논(50.0g), 아세톤디카르복실산 디에틸 에스테르(35.0g) 및 아세트산(400ml)의 혼합물에 농축 황산(1.5ml)를 첨가한 뒤, 100℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 물에 붓고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 뒤 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압 증류제거한다. 잔류 결정체를 에탄올로 재결정화하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메틸톡시페닐)-3-에톡시카르보닐퀴놀린-2-아세트산 에틸 에스테르(55.6g, 73%)를 융점 146 내지 147℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 22]
2-아미노-4,5,3'4,'-테트라메톡시벤조페논(6.3g) 및 시아노아세트산 메틸에스테르(23ml)의 혼합물에 분말 염화 알루미늄(5.3g)을 첨가한 뒤, 2.5시간 동안 100℃에서교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 헥산-에틸 아세테이트(4 : 1, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴나졸린-2-아세트산메틸 에스테르(4.4g, 55%)를 만든 뒤, 이소프로필 에테르로 재결정화하여 융점 152 내지 153℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 23]
요오드화 나트륨(1.68g) 및 2-부타논(15ml)의 혼합물을 1시간동안 80℃에서 교반한 뒤, 2-클로로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(2.68g)를 첨가한 뒤, 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트(1 : 1, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-이오도메틸퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.4g, 58%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 170 내지 171℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 24]
테트라히드로푸란(100ml)속의 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-3-에톡시카르보닐퀴놀린-2-아세트산 에틸 에스테르(5.8g)의 용액을 테트라히드로푸란(50ml)속의 수소화리튬 알루미늄의 현탁액에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 뒤, 물(2.5ml)을 적가한 후, 30분 더 교반한다. 불용성 고체 성분을 여과제거한 뒤, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸아세테이트(1 : 1, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-히드록시에틸)-퀴놀린3-카르복실산 에틸 에스테르(1.75g, 33%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 150 내지 151℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 25]
삼 브로화인(PBr3)(1.0g)을 벤젠(50ml)중의 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-히드록시에틸)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.7g)의 용액에 적가한다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 빙수에 붓고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화한 뒤, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트(1 : 1 v/v)로 용리하여 2-(2-브로모에틸)-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.49g, 26%)를 만든 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 132 내지 133℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 26 내지 32]
참고예 1에서와 동일한 방법으로 표 4에 기재된 화합물을 수득한다.
[참고예 33]
4-브로모부티르산 벤질 에스테르(23.7g), 이미다졸(8.1g), 탄산 칼륨(14.0g) 및 아세톤(400ml)의 혼합물을 환류조건하에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각한 후에 불용성 고체 성분을 여과 제거하고, 여액을 농축한다. 잔류 오일성 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 에틸아세테이트-메탄올(20 : 1, v/v)로 용리하여 4-(1-이미다졸일)부티르산 벤질 에스테르(7.3g, 33%)를 오일상 물질로 수득한다.
NMR (δppm in CDCI3) : 2.11(2H, m), 2.34(2H,t, J=6.8Hz), 3.99(2H, t, J=6.8Hz), 5.12(2H,s), 6.87(1H.s), 7.05(1H,s), 7.30∼7.40(5H,m)
[참고예 34]
참고예 33에서와 동일한 방법으로 4-(1,2,4-트리아졸-1-일) 부티르산 벤질 에스테르(수율 88%)를 오일상 물질로 수득한다.
NMR (δppm in CDCI3) : 2.14∼2.42(4H, m), 4.24(2H,t, J=6.4Hz), 5.13(2H,s), 7.30∼7.43(5H,m), 7.94(1H.s), 7.99(1H,s)
[참고예 35]
참고예 33에서와 동일한 방법으로 5-브로모발레르산 벤질 에스테르 및 이미다졸의 반응에 의해서 5-1(-이미다졸일) 발레르산 벤질 에스테르를 오일성 물질로 수득한다.
NMR (δppm in CDCI3) : 1.55∼1.90(4H, m), 2.38(2H,t, J=6.8Hz), 3.93(2H,t, J=7.0Hz), 5.11(2H,s), 6.87(1H.s), 7.05(1H,s), 7.25∼7.50(5H,m), (5H,m), 7.94(1H,s), 7.99(1H,s)
[참고예 36]
4-(1-이미다졸일) 부티르산 벤질 에스테르(7.4g), 5%의 팔라듐-탄소(1.0g) 및 에탄올(400ml)의 혼합물을 상온 1기압하에서 촉매적으로 환원한다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류 결정체를 탄올로 재결정화하여 4-(1-이미다졸일) 부티르산(3.4g, 75%)를 융점 125 내지 126℃인 무색의 각주 결정체로 수득한다.
[참고예 37]
4-(1,2,4-트리아졸-1-일) 부티르산 벤질 에스테르를 참고 실시예 36에서와 동일한 방법으로 촉매적으로 환원하여 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부티르산을 만든 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 137 내지 138℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 38]
5-(1-이미다졸일) 발레르산 벤질 에스테르를 참고예 36에서와 동일한 방법으로 촉매적으로 환원하여 5-(1-이미다졸일) 발레르산을 만든 후, 에탄올로 재결정화하여 융점 157 내지 158℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 39]
테트라히드로푸란(35ml)속의 4-(1-이미다졸일)부티르산(0.5g)의 현탁액에 1,1'-카르복실디이미다졸(0.578g)을 첨가한 뒤, 상온에서 6시간 동안 교반한다. 말론산모노에틸 에스테르 [Mg(OCOCH2COOC2H5)2](1.02g)의 마그네슘 염을 첨가한 뒤, 혼합물을 상온에서 18시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 뒤, 잔류물을 디클로로메탄 속에 용해시킨다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤,용매를 증류 제거한다. 잔류하는 오일성 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-메탄올(30 : 1 v/v)로 용리하여 6-(1-이미다졸일)-3-옥소헥산산에틸 에스테르(0.32g, 44%)를 오일상 물질로 수득한다.
NMR(δppm in CDCI3) : 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 2.08(2H, m), 2.53(2H, t, J=6.6Hz), 3.41(2H,s), 4.00(2H, t, J=6.6Hz),4.19(2H, q, J=7.4Hz), 6.91(1H,s),7.07(1H,s), 7.46(1H,s)
[참고예 40]
참고예 39에서와 동일한 방법으로 6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-옥소헥산산 에틸 에스테르를 오일상 물질로 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부티르산으로부터 수득한다.
NMR(δppm in CDCI3) : 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 2.19(2H, m), 2.59(2H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H,s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz),4.23(2H, t, J=6.6Hz), 7.94(1H,s),8.07(1H,s)
[참고예 41]
참고예 39에서와 동일한 방법으로 7-(1-이미다졸일)-3-옥소헵탄산 에틸 에스테르를 오일상 물질로-5-(1-이미다졸일) 발레르산으로부터 수득한다.
NMR(δppm in CDCI3) : 1.28(3H, t, J=7.4Hz), .150∼1.90(4H, m), 2.58(2H, t, J=6.6Hz), 3.41(2H,s), 3.95(2H, t, J=7.0Hz),4.19(2H, q, J=7.4Hz), 6.90(1H,s),7.06(1H,s), 7.47(1H,s)
[참고예 42]
참고예 1에서와 동일한 방법으로 2-클로로메틸-6,7-디메톡시-40(4-메톡시-3-프로폭시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에스테르를 수득한 후 에탄올로 재결정화하여 융점 126 내지 128℃인 무색 각주 결정체를 수득한다.
[참고예 43]
메틸 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아세트산 메틸 에스테르(4.0g), 수소화붕소나트륨(1.9g) 및 테트라히드로푸란(80ml)의 혼합물에 메탄올(15ml)를 연속적인 환류조건하에 적가한 뒤, 2시간 더 환류한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤 감압 농축하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-히드록시에틸) 퀴나졸린(3.0g, 81%)를 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점 165 내지 166℃인 무색의 침상 결정체를 수득한다.
[참고예 44]
참고예 25에서와 동일한 방법으로 2-(2-브로모에틸)-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린을 수득한 뒤, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점 166 내지 167℃ 인 무색의 침상 결정체를 수득한다.
[실시예 1]
오일상 수소화 나트륨(60%, 0.323g)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)속의 2-에틸이미다졸(0.776g)의 용애게 첨가한 후, 상온에서 15분 동안 교반한다. 그 뒤 2-클로로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.0g)을 첨가한다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 분리되는 결정체를 여과로 수집한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-에틸이미다졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(2.5g, 74%)를 융점 163 내지 164℃인 무색의 각주 결정체로 수득한다.
[실시예 2 내지 11]
실시예 1에서와 동일한 방법으로 표 5 및 6에 기재된 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
오일상의 수소화 나트륨(60%, 0.044g)을 N,N-디메틸포름아미드(sml)속의 이미다졸 용액에 첨가한 뒤, 상온에서 15분 동안 교반한다. 2-(2-브로모에틸)-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.4g)을 첨가한다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1, v/v)로 용리하여 2-[2-(1-이미다졸일)에틸]-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.295g, 66%)를 수득한 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 173 내지 174℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 13 내지 15]
실시예 12에서와 동일한 방법으로 표 6에 기재된 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
오일상 수소화 나트륨(60%, 0.323g)을 N,N- 디메틸포름아미드(30ml)속의 1H-1,2,4-트리아졸(0.558g)용액에 첨가한 뒤, 상온에서 15분 동안 교반한다. 그뒤 2-클로로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.0g)을 첨가한다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척한 뒤 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-메탄올(40 : 1, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.7g, 53%)를 수득한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점176내지 177℃인 무색 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 17]
실시예 16에서 컬럼 크로마토그래피 내의 두번째 분획으로 부터 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.07g, 2%0를 얻은 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 226 내지 227℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 18]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한 후, 에틸 아세테이트 헥산으로 재결정화하여 융점 150 내지 151℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 19]
실시예 18에서 컬럼 크로마토그래피 내의 두번째 분획으로부터 6,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻은 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 218 내지 219℃인 무색의 침상 결정체를 수득한다.
[실시예 20 내지 28]
실시예 12에서와 동일한 방법으로 표 7에 기재된 화합물을 수득한다.
[실시예 29]
디클로로메탄(2ml)속의 6,7-디메톡시-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르(55.6mg)용액에 사염화 티타늄(TiCI4)(125mg)을 0℃에서 첨가한 뒤, 동일 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 물의 연속적 첨가로 세척한뒤 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔류 오일상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 에틸 아세테이트-클로로포름(3 : 2, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(24.5mg, 85%)를 수득한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 176 내지 178℃인 물질로 수득한다.
NMR(δppm in CDCI3) : 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 3.80(3H,s), 3.88(3H,s), 3.96(2H, q, J=7.2Hz), 4.05(3H, s), 5.73(2H, s), 5.80(1H, br s), 6.80∼7.06(4H, m), 7.42(1H, s), 7.94(1H,s), 8.27(1H, s)
[실시에 30 내지 32]
실시예 29에서와 동일한 방법으로 표 8에 기재된 화합물을 수득한다.
[실시예 33]
디클로로메탄(2.5ml)속의 4-(3,4-디이소프로폭시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(116.0mg) 용액에 사염화티타늄(TiCI4)(288mg)을 0℃에서 첨가한 뒤, 동일 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 물의 연속적인 첨가로 세척한 뒤 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류제거한다. 잔류 오일상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-에틸-아세테이트(7 : 3, v/v)로 용리하여 융점 122 내지 124℃인 4-(3,4-디히드록시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(20.0mg, 21%)을 수득한다.
NMR(δppm in CDCI3) : 0.78(3H, t, J=7.0Hz), 3.78(3H,s), 3.86(3H,s), 3.86(2H, q, J=7.0Hz), 4.00(3H, s), 5.71(2H, s), 6.60(1H, br s), 6.68∼6.79(2H, m), 6.92(1H, s), 6.97(1H,d, J=8.0Hz), 7.37(1H, s), 7.95(1H,s), 8.35(1H,s), 8.70(1H,br s)
[실시예 34]
디클로로메탄(1.0ml)속의 4-(3,4-디이소프로폭시페닐)-6-이스프로폭시-7-메톡시-7-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(96.0mg)용액에 사염화티타늄(TiCI4)(316mg)을 0℃에서 첨가한 뒤, 동일 온도에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 물의 연속적인 첨가로 세척한 뒤 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류제거한다. 잔류 오일상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1, v/v)로 용리하여 융점 264 내지 266℃인 4-(3,4-디히드록시페닐)-6-히드록시-7-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(19.0mg, 26%)을 수득한다.
NMR(δppm in CDCI3) : 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 3.93(2H, q, J=7.0Hz), 3.94(3H, s), 5.63(2H, s), 6.52(1H, dd, J=8,2 2.2Hz), 6.67(1H, d, J=2.2Hz), 6.85(1H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, s), 7.29(H, s), 7.94(1H, s), 8.57(1H,s), 9.17(1H,s), 9.21(1H, s), 10.00(1H, s)
[실시예 35]
2-아미노-4,5,3',4'-테트라메톡시페논(453mg), 6-(1-이미다졸일)-3-옥소헥산산 에틸 에스테르(320mg) 및 아세트산(5ml)의 혼합물에 농축황산(0.03ml)를 첨가한 뒤, 아세트산(5ml)의 혼합물에 농축황산(0.03ml)를 첨가한 뒤, 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 잔류물을 물에 붓고 2N 수산화나트륨으로 알칼리화한 뒤, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류제거한다. 잔류 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-메탄올(50 : 1, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(1-이미다졸일)프로필]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(310.0mg, 43%)를 수득한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 164 내지 165℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 36]
실시예 35에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 141 내지 142℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 37]
실시예 35에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1-이미다졸일)부틸]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점 119 내지 120℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 38]
6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.0g), 2N 수산화 나트륨(15.6ml) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 환류 조건하에 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고 2N 염산으로 pH 5로 맞춘 뒤, 감압하에 농축한다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 농축한 뒤, 잔류 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-메탄올(4 : 1, v/v)로 용리하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페놀)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산(1.3g, 46%)를 수득한 후, 디클로로메탄-에탄올로 재결정화하여 융점 270 내지 271℃(분해)인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 39]
오일상 수소화 나트륨(69%, 0.156g)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)속의 1H-1,2,4-트리아졸(0.27g)용액에 첨가한 뒤, 상온에서 15분 동안 교반한다. 그 뒤 2-클로로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 1-옥시드(1.5g)을 첨가한 후 80℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 물로 세척한 뒤 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔류 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 클로로포름-메탄올(30 : 1, v/v)로 용일하여 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르-1-옥시드(0.8g, 50%)를 수득한 뒤, 디클로로메탄-헥산으로 재결정화하여 융점 221 내지 222℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 40]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한 뒤, 디클로로메탄-헥산으로 재결정화하여 융점 127 내지 128℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 41]
실시예 40에서 컬럼 크로마토그래피의 두번째 분획으로부터 6,7-디메톡시-4-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻은 뒤에 에탄올로 재결정화하여 융점 154 내지 155℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 42]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 4-(3,4-디메틸톡시페닐)-6,7-에틸렌디옥시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한 후, 에탄올로 재결정화하여 융점 138 내지 140℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 43]
실시예 42에서 컬럼 크로마토그래피의 두번째 분획으로부터 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-에틸렌디옥시-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻은 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 237 내지 238℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 44]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한 뒤, 융점 195 내지 196℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
원소분석(C25H26N4O6ㆍ1/4C2H5OH)
계산치 : C, 62.50 H, 5.66 : N, 11.43
실측치 : C, 62.29 : H, 5.53 N, 11.30
[실시예 45]
실시예 44에서 컬럼 크로마토그래피의 두번째 분획으로부터 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻은 뒤, 에탄올-디클로로에탄으로 재결정화하여 융점 163 내지 164℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
원소분석(C25H26N4O6ㆍ12C2H5OH)
계산치 : C, 62.27 H, 5.83 : N, 11.17
실측치 : C, 61.98 : H, 5.69 N, 11.10
[실시예 46]
실시예 25에서 컬럼 크로마토그래피의 두번째 분획으로부터 6,7-디메톡시-4-(3,-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻은 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재경정화하여 융점 170 내지 171℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 47]
실시예 26에서 컬럼 크로마토그래피의 두번째 분획으로부터 6,7-디메톡시-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻은 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재경정화하여 융점 178 내지 179℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 48]
오일상 수소화 나트륨(60% 0.323g)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)속의 2-히드록시피리딘(0.277g) 용액에 첨가한 뒤, 상온에서 15분 동안 교반한다. 그 뒤 2-이오도메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.2g)을 첨가한다. 상온에서 8시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하다.
잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고 에틸 아세테이트-클로로포름(10 : 1, v/v)로 용리하여 2-(1,2-디히드로-2-옥소피리딘-1-일메틸)-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.64g, 57%)를 수득한 뒤, 에탄올로 재경정화하여 융점 154 내지 156℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 49]
실시예 12에서와 동일한 방법으로 2-[2-(1-이미다졸일) 에틸]-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린을 수득한 뒤, 에틸 아세테이트-헥산으로 재경정화하여 융점 148 내지 148℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 50]
실시예 1에서와 동일한 방법으로 2-(벤즈이미다졸-1-일메틸)-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 벤즈이미다졸과 2-브로모에틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로 수득한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 99 내지 100℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 51]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 1H-1,2,4-트리아졸과 2-클로로메틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 반응으로 수득한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 218 내지 220℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 52]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 프로필 에스테르를 이미다졸과 2-브로모에틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 프로필 에스테르의 반응으로 수득한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 166 내지 168℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 53]
실시예 1에서와 동일한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르를 이미다졸과 2-브로모에틸-6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐) 퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르의 반응으로 수득한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 140 내지 141℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 54]
실시예 16에서와 동일한 방법으로 6-클로로-4-페닐-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 1H-1,2,4-트리아졸과 6-클로로-2-클로로메틸-4-페닐퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로 수득한 뒤, 에탄올로 재결정화하여 융점 114 내지 116℃인 무색의 각주 결정체를 수득한다.
[실시예 55 내지 62]
실시예 1에서와 동일한 방법으로 표 9에 기재된 화합물을 수득한다.
[실시예 63]
에탄올(23%, 0.172g)속의 HCI 용액을 에탄올(10ml)-디클로로메탄(2ml)속의 6,7-디메톡시-4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.5g)의 현탁액에 상온에서 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안 교반하고 감압 농축한다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 처리하여 고체물질을 수득하고 에탄올로 재결정하여 6,7-디메톡시-4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 염산염(0.211g, 39%)를 융점 93 내지 95℃인 황색 결정체로 수득한다.
[표 2]
주 1) NMR(δppm in CDCI3) : 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 4.06(2H,q, J=7.2Hz), 5.03(2H,s), 7.33∼7.37(2H, m), 7.50∼7.55(3H, m),7.90∼7.98(2H, m), 8.26(1H,d, J=9.4Hz)
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
1) 무정형 고체 NMR(δppm in CDCI3) : 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.33(6H,d, J=6.0Hz), 3.85(3H,s), 3.93(2H,q, J=72Hz), 3.96(3H, s), 4.02(3H, s), 4,43(1H, m), 5.68(1H, d, J=14.8Hz), 5.77(1H, d, J=14.8Hz), 6.82∼7.01(4H, m),7.41(1H, s), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s)
2) NMR(δppm in CDCI3) : 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 1.26∼1.45(18H, m), 3.93(2H,q, J=7.2Hz), 4.02(3H,s), 4.21(1H, m), 4.51(1H, m), 4.56(1H, m), 5.73(2H, s), 6.80∼6.92(3H, m), 7.01(1H,d, J=8.2Hz), 7.41(1H, s), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s)
[표 8]
1) NMR(δppm in CDCI3) : 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 3.84(3H,s), 3.86(3H, s), 3.95(2H, d, J=7.2Hz), 3.97(3H, s), 5.73(2H, s), 6.88∼7.01(5H, m),7.52(1H, s), 7.94(1H, s), 8.37(1H, s)
2) NMR(δppm in CDCI3) : 0.86(3H, t, J=7.0Hz), 3.85(3H, s), 3.94(2H, q, J=7.0Hz), 3.98(3H, s), 4.07(3H, s), 5.73(2H, s), 6.20(1H, br), 6.82∼6.98(3H, m), 7.08(1H, s), 7.42(1H, s), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s)
[표 9]

Claims (22)

  1. 하기 식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 :
    [상기 식중, Y는 질소원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 카르복시기를 나타낸다)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질소함유 불포화 헤테로시클릭기이고: 고리 A 및 B 각각은 한 개 이상의 치환체를 가질 수도 있고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 정수 0 또는 1을 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, 상기 질소 함유 불포화 헤테로시클릭기는 5원 고리인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 질소 함유 불포화 헤테로시클릭기는 고리성분원자로서 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 질소 함유 불포화 헤테로시클릭기는 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 피롤-1-일 및 테트라졸-1-일인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 n이 1인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 Y는 C-G 이고 G는 C1-6알킬옥시카르보닐인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 G는 에톡시카르보닐인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, A 고리 및 B 고리 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 니트로, 임의 치환 알킬, 임의 치환 히드록시, 임의 치환 타올, 임의 치환 아민, 임의 치환 아실, 임의 에스테르화 카로복시 및 임의 치환 방향족 시클릭기를 구성하는 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수도 있고, 인접한 치환체들은 서로 결합되어 하기 화학식의 기를 형성할 수도 있는 화합물 또는 그의 염 : 고리를 형성하는 -(CH2)m- 또는 -O-(CH2)-O [여기서, m은 3 내지 5의 정수이고 1은 1 내지 3의 정수이다].
  9. 제8항에 있어서, 상기 임의 치환 히드록시는 메톡시기인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제8항에 있어서, 상기 임의 치환 히드록시는 히드록시인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 A고리의 치환체는 퀴놀린 고리의 6- 또는 7-위치의 메톡시인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 B고리의 치환체는 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치의 메톡시인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 6,7-디메톡시-4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 6,7-디메톡시-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-에틸이미다졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(피라졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 6,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 6,7-디메톡시-4-(4-이소프로폭시3-메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르인 화합물 또는 그의 염.
  14. 하기식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 하기식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
    [상기 식중, Y는 질소 원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 키르복시기를 나타내고)를 나타내고 : 고리 A 및 B는 한 개 이상의 치환체를 가질 수도 있고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질수 함유 불포화 헤테로시클릭기를 나타내고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 정수 0 또는 1을 나타내고 : Q는 이탈기를 나타낸다].
  15. 제14항에 있어서, Q는 할로겐이거나 유기술폰산 또는 유기인산에 의해 에스테르화된 히드록시기인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, Q는 염소, 브롬, 요오드, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄-술포닐옥시, 디페닐포스포릴옥시, 디벤질포스포릴옥시 또는 디메틸포스포릴옥시인 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, Q는 염소 또는 브롬인 제조 방법.
  18. 하기식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용약학 조성물 :
    [상기 식중, Y는 질소 원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 키르복시기를 나타낸다.)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질수 함유 불포화 헤테로시클릭기를 나타내고 : 고리 A 및 B는 한 개 이상의 치환체를 가질 수도 있고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 정수 0 또는 1을 나타내고 : Q는 이탈기를 나타낸다].
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 6,7-디메톡시-4(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르인 화합물 또는 그의 염.
  20. 하기식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 해열진통 작용을 향상시키기 위한 약학 조성물 :
    [상기 식중, Y는 질소 원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 카르복시기를 나타내고)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질수 함유 불포화 헤테로시클릭기를 나타내고 : 고리 A 및 B는 한 개 이상의 치환체를 가질 수도 있고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 정수 0 또는 1을 나타내고 : Q는 이탈기를 나타낸다].
  21. 하기식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 :
    [상기 식중, Y는 질소 원자 또는 C-G(G는 에스테르화될 수도 있는 키르복시기를 나타내고)를 나타내고 : 고리 R은 치환될 수도 있는 질수 함유 불포화 헤테로시클릭기를 나타내고 : 고리 A 및 B는 한 개 이상의 치환체를 가질 수도 있고 : n은 1 내지 4의 정수를 나타내고 : k는 정수 0 또는 1을 나타내고 : Q는 이탈기를 나타낸다].
  22. 제21항에 있어서, 관절염이 류머티스성 관절염인 약학 조성물.
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