HU217907B - Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217907B
HU217907B HU9400250A HU9400250A HU217907B HU 217907 B HU217907 B HU 217907B HU 9400250 A HU9400250 A HU 9400250A HU 9400250 A HU9400250 A HU 9400250A HU 217907 B HU217907 B HU 217907B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinoline
compound
formula
dimethoxy
group
Prior art date
Application number
HU9400250A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70194A (en
HU9400250D0 (en
Inventor
Atsuo Baba
Haruhiko Makino
Takashi Sohda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of HU9400250D0 publication Critical patent/HU9400250D0/hu
Publication of HUT70194A publication Critical patent/HUT70194A/hu
Publication of HU217907B publication Critical patent/HU217907B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében Y jelentésenitrogénatom vagy C–G (ahol G jelentése karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport; az R gyűrű egy adott esetben benzolgyűrűvelkondenzált 5–6 tagú, heteroatomként 1–3 nitrogénatomot tartalmazó,telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egyoxocsoporttal és/vagy formil-, amino- vagy alkil- csoporttalszubsztituálva van, R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil-,hidroxil-, alkoxicsoport, R1 ésR2 együttesen 1–3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, n értéke 1–4; és k értéke 0 vagy1; vagy sója. A vegyületek gyulladásgátló szerként, különösenartritisz elleni gyógyszerek hatóanyagaként használhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya új kinolin- vagy kinanzolinszármazékok vagy sóik, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, azaz gyulladásgátló szerek, különösen artritisz elleni szerek.
Az artritisz az ízületek gyulladásos betegsége, különböző formákban fordul elő, ilyen a reumatoid artritisz és hasonló ízületi gyulladással járó betegségek.
A reumatoid artritisz, más néven krónikus reuma, különösen a krónikus multiplex artritisz jellemzői az ízületi belső tok rétegének membránjában fellépő gyulladásos elváltozások. Az artritiszes betegségek, különösen a reumatoid artritisz progresszív, és olyan ízületi rendellenességeket okoz, mint például a deformálódás és a merevség, ez gyakran a hatásos kezelés hiányában, és az ezt követő rosszabbodás hiányában komoly fizikai rendellenességeket eredményez.
Az artritisz ezen formáit tradicionálisan kemoterápiásán kezelték különböző szerekkel, például szteroidokkal, például kortizonnal vagy más mellékvesehormonokkal, nem szteroid gyulladásgátló szerekkel, például aszpirinnel, piroxikámmal és indometacinnel, aranyszerekkel, például aurotiomaláttal, reumaellenes szerekkel, például klorokinkészítményekkel és D-penicillaminnal, köszvényellenes szerekkel, például kolkicinnel, és immunszupresszorokkal, például ciklofoszfamiddal, azatioprinnel, metotrexáttal és levamizollal.
Ezen gyógyszerek hátránya azonban például a súlyos káros reakciók, a gyógyszerek hosszú távú alkalmazását gátló káros reakciók, az elegendő hatékonyság hiánya és az, hogy a már meglévő artritisz ellen kevésbé hatásos.
Ennek megfelelően szükséges olyan gyógyszer kifejlesztése, amely kiváló megelőző és gyógyászati hatást mutat artritisz ellen, és klinikai helyzetekben alacsony toxicitással rendelkezik.
Különböző vegyületeket szintetizáltak eddig kinolin- vagy kinazolinszármazékként. Ismert vegyületek, amelyeknek a 4-fenil-kinolin- vagy 4-fenil-kinazolinvázon a 2-helyzetben amino-metil-csoportja van, például a (2-dimetil-amino-metil)-származék és a 2-(morfolino-metil)-származék megtalálható a Synthesis 9. kötetének 718. oldalán (1979), és a 2-allil-amino-metil-kinolin-származék megtalálható a Farmaco, 44. kötet 555. oldalán (1989). Nincs azonban olyan vegyület, ahol a 4fenil-kinolin- vagy 4-fenil-kinazolin-váz 2-helyzete egy nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódna egy alkiléncsoporton keresztül, mint a jelen találmány szerint.
A jelen találmány célja olyan új kinolin- vagy kinazolinszármazék előállítása, amely hasznos gyulladásgátló szer.
A találmány további célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a fenti kinolin- vagy kinazolinszármazékokat elő lehet állítani.
A találmány további célja új gyulladásgátló szerek, melyek a fenti kinolin- vagy kinazolinszármazékot tartalmazzák.
A jelen találmány szerint azt találtuk, hogy egy vegyület, amely a 4-fenil-kinolin- vagy 4-fenil-kinazolinváz 2-helyzetében egy nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik egy alkiléncsoporton keresztül, artritisz ellen is hatással rendelkezik, és kiválóan szolgál ízületielváltozás-gátlóként.
Ennek megfelelően a jelen találmány
1. először is egy (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, ahol
Y jelentése nitrogénatom vagy C-G, - ahol G jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxijkarbonil-csoport az R gyűrű egy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 5-6 tagú, heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxocsoporttal és/vagy egy formil-, amino- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van,
R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R1 és R2 együttesen 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R* és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1-4; és k értéke 0 vagy 1; vagy ezen vegyületek sója.
2. A találmány további tárgya eljárás (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
Y jelentése nitrogénatom vagy C-G - ahol G jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxijkarbonil-csoport -, az R gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 5-6 tagú, heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxocsoporttal és/vagy egy formil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van,
R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Rl és R2 együttesen 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1-4, k értéke 0 vagy 1;
vagy ezen vegyületek sója, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése kilépőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
3. A találmány további tárgya gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol
Y jelentése nitrogénatom vagy C-G (ahol G jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport);
HU 217 907 Β az R gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált
5-6 tagú, heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxocsoporttal és/vagy egy formil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van,
R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R1 és R2 együttesen 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1-4, k értéke 0 vagy 1;
vagy ezen vegyületek sóját tartalmazza.
A (I) és (III) általános képletű vegyületekben a nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos gyűrű R jelentésében 1-3 nitrogénatomot tartalmaz gyűrűatomként, előnyös telítetlen heterociklusos csoportok lehetnek az 5 tagú nitrogéntartalmú, telítetlen heterociklusos gyűrűk, például a következők: imidazol-l-il-, pirazol-1-il-, 1,2,4-triazol-l-il-, 1,2,4-triazol-4-il-, 1,2,3-triazol-l-il-, 1,2,3-triazol-2-il-, pírról-1-il-, 2-pirrolin-l-il-, 3-pirrolin1-il-, 2-imidazolin-l-il-, 2-pirazolin-l-il-, 3-pirazolin-lil-gyűrű, melyek mindegyike egy kondenzált gyűrűt alkothat, ilyenek például a benzimidazol-l-il-, indol-1-il-, 1 H-indazol-1-il, benzotriazol-l-il, benzotriazol-2-il, izoindol-2-il-, 7-purinil-, lH-pirrolo[l,2-b]-[l,2,4]triaζοΐ-l-il-, l,8a-dihidro-imidazo[l,2-a]piridin-l-il-, 1,8adihidro-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-1 -il-, 3,3a-dihidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il-, 1,8a-dihiro-imidazo[ 1,2-a]pirimidin- 1-il-, 1 H-pirazolo[4,3-d]oxazol-1 -il-, 4H-imidazo[4,5-d]tiazol-4-il-gyűrű. Idetartoznak továbbá a 6 tagú, nitrogéntartalmú, telítetlen heterociklusos csoportok is, például 1,4-dihidro-piridin-l -il-, vagy 1,2dihidro-piridin-l-il-csoport. Ezek a telítetlen heterociklusosok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak bármelyik helyzetben. Ilyen szubsztituensek például az oxoés/vagy formil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös alkilcsoportok a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-etilpropil-, hexil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetíl-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil-, pentilcsoportok.
Az alkoxicsoport előnyösen 1-6 szénatomos, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, tere-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, hexil-oxi-csoport.
Az alkoxi-karbonil-csoportban lévő alkilcsoport lehet 1-6 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.
Az (I) és (II) általános képletekkel kapcsolatban, feltéve, hogy Y jelentése kinolinszármazék, melyet C-G csoporttal jelöltünk, a G jelentésében lévő karboxilcsoport lehet észterezve is, és lehet például karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport. Az alkilcsoport az alkoxi-karbonil-csoportban lehet 1-6 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport.
A (II) képlettel kapcsolatban Q jelentésében a kilépőcsoport lehet halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, vagy adott esetben szerves szulfonsavmaradékkal észterezett hidroxilcsoport, például paratoluolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoport, és lehet szerves foszforsavmaradék, például difenil-foszforil-oxi-csoport, dibenzil-foszforil-oxi-csoport, vagy di metil-foszfori 1-oxi-csoport.
Az (I) és (II) képletű vegyületekkel kapcsolatban az A és B gyűrűk szubsztituálva lehetnek, ezek a szubsztituensek lehetnek halogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom. Az alkilcsoport 1-6 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú, például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexilcsoport.
Az A és B gyűrű szubsztituensei lehetnek azonosak vagy különbözőek az egyes gyűrűkön. Feltéve, hogy az A vagy B gyűrűn lévő szubsztituensek együtt képezhetnek egy gyűrűt, amelynek képlete -O-(CH2),-O-, ahol 1 értéke 1 és 3 közötti egész szám, és a gyűrű 5 -7 tagú lehet, melyet a benzolgyűrű szénatomjaival együtt képez.
Az (I) általános képletű só előnyösen gyógyászatilag elfogadható, például szervetlen bázis vagy szerves bázis sója, továbbá szervetlen savakkal vagy szerves savakkal képezett sók, és bázikus vagy savas aminosavak kal képezett sók. A szervetlen bázissal képezett előnyös sók az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsó, alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsó, alumíniumsó és ammóniumsó. A szerves bázissal képezett előnyös sók például a trimetil-aminnal, trietilaminnal, piridinnel, pikolinnel, etanol-aminnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal és Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal képezett sók. A szervetlen savakkal képezett előnyös sók például a sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav és foszforsav sói. A szerves savakkal képezett előnyös sók a hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, fumársavval, oxálsavval, borkősavval, maleinsawal, citromsavval, borostyánkősavval, almasavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval és para-toluolszulfonsavval képezett sók. A bázikus aminosavakkal képezett előnyös sók az argininnel, lizinnel és omitinnel képezett sók. A savas aminosavakkal képezett előnyös sók az aszpartinsavval és glutaminsavval képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületet adagolhatjuk orálisan vagy nem orálisan, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt, szilárd készítmények formájában, például tabletta, kapszula, granulátum, por formájában, vagy folyékony készítmény formájában, például szirupban vagy injektálható készítményben.
Gyógyászatilag elfogadható hordozók különböző szerves vagy szervetlen hordozók, melyek a gyógyászatban használatosak, beleértve a segédanyagokat, ke3
HU 217 907 Β nést elősegítő szereket, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket szilárd készítményekben, oldószereket, illetve társoldószereket, szuszpendálószereket, izotonizálószereket, puffereket és folyékony készítményekhez való simítószereket. Más gyógyászati adalékok például a konzerválószerek és antioxidánsok, színezők, édesítőszerek. Előnyös segédanyagok még a laktóz, szacharóz, D-mannit, keményítő, kristályos cellulóz, könnyű kovasavanhidrid. Előnyös kenőanyagok a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, talkum és kolloid szilícium-dioxid. Előnyös kötőanyagok a kristályos cellulóz, szacharóz, D-mannit, dextrin, dihidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon). Előnyös, szétesést elősegítő szerek a keményítő, karboximetil-cellulóz és kalciumsója, crosscalmellóz nátrium, karboxi-metil-keményítő-nátrium-só. Előnyös oldószerek az injekciós víz, alkohol, propilénglikol, makrogol, szezámolaj és kukoricaolaj. Előnyös társoldószerek a polietilénglikol, propilénglikol, D-mannit, benzil-benzoát, etanol, triamino-metán, koleszterin, trietanolamin, nátrium-karbonát, nátrium-citrát. Előnyös szuszpendálószerek a felületaktív anyagok, például szteariltrietanol-amin, nátrium-lauril-szulfát, lauril-amino-propionsav, lecitin, benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, monosztearinsav-glikol, hidrofil polimerek, például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), karboxi-metil-cellulóz-nátrium-só, metil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz. Előnyös izotonizálószerek a nátrium-klorid, glicerin és D-mannit. Előnyös pufferek a foszfát-, acetát-, karbonát- vagy citrátpufferoldatok. Előnyös simítószerek a benzil-alkohol, előnyös konzerválószerek a p-oxi-benzoátok, klór-butanol, benzil-alkohol, fenetil-alkohol, dehidro-ecetsav és szorbinsav. Előnyös antioxidánsok a szulfitok és az aszkorbinsav.
A módszer
Az (I) általános képletű vegyület például az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő.
E szerint egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, és (I) általános képletű vegyületet kapunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját megfelelő oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogént, például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy propanolt; etil-acetátot; acetonitrilt; piridint, Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetilszulfoxidot; kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklóretánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt; acetont, 2-butanont és ezek elegyét. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját megfelelő bázis, például alkálifémsók, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátriumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, aminok, például piridin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, nátrium-hidrid és kálium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A bázis mennyisége előnyösen 1-5 mol/(II) általános képletű vegyület mólja. A reakciót rendszerint -20 és + 150 °C, előnyösen -10 és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az így kapott (I) általános képletű kinolint vagy kinazolinszármazékot izolálhatjuk és ismert módon elválaszthatjuk, és ily módon tisztítjuk, de tisztíthatjuk például koncentrálással, csökkentett nyomáson végrehajtott koncentrálással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatografálással.
A (II) általános képletű kiindulási anyagot például előállíthatjuk a B módszerrel a 2. reakcióvázlat szerint, ahol G’ jelentése észterezett karboxilcsoport, a többi szimbólum jelentése a fenti.
A G’ észterezett karboxilcsoport ugyanaz lehet, mint a G-nél megadott észterezett karboxilcsoportok. Ennek az eljárásnak a során egy (IV) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot sav jelenlétében (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így (II -1) képletű vegyületet kapunk. A (IV) és (V) képletű vegyületeket megfelelő oldószerben reagáltatjuk, az oldószer lehet aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol; éter, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán; Ν,Ν-dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid; kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán és ecetsav. A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket megfelelő sav jelenlétében reagáltathatjuk, ilyen sav lehet például a Lewis-sav, alumínium-klorid vagy cink-klorid, kénsav vagy trifluor-ecetsav. Ezen savak mennyisége lehet 0,01-2,0 mól, előnyösen 0.05-0,5 mol/(IV) általános képletű vegyület mólja. A reakciót rendszerint 20-200, előnyösen 30-150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő fél órától 20 óráig, előnyösen 1-10 óráig terjed.
Az így kapott (II-1) képletű vegyületet ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a tisztítás történhet koncentrálással, csökkentett nyomás alatti koncentrációval, oldószer-extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatografálással.
C módszer
3. reakcióvázlat
Ennek a reakciónak a során egy (IV) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot reagáltatunk (VI) általános képletű aceto-ecetsav-észter-származékkal, sav jelenlétében, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet brómozva (ΙΙ-2) képletű 2-(bróm-metil)-kinolint kapunk. A (IV) és (VI) képletű vegyületek reakcióját a B módszernek megfelelően hajtjuk végre. A (VII) általános képletű vegyület brómozásához megfelelő oldószert használunk ismert módon. Az oldószer lehet például halogénezett szénhidrogén, például széntetraklorid, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és 1.1,2,2-tetraklór-etán. A (VII) képletű vegyület brómozását gyökösreakció-iniciátor jelenlétében hajtjuk végre, például benzoil-peroxidot vagy 2,2’-azo-bisz(izobutironitrilt) használunk. Az ilyen gyökfogók mennyisége előnyösen 0,001-0,01 mólekvivalens/(VII) általános képletű vegyület mólja. A reakciót 20-150, előnyösen 30-100 °C hőmérsékleten végezzük, és a reakcióidő 0.5-20 óra, előnyösen 1-10 óra.
Az így kapott (II-2) képletű vegyületet ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például koncentrálással, csökkentett nyomáson végzett koncentrálással, ol4
HU 217 907 Β dószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatogafálással.
D módszer
4. reakcióvázlat, ahol Q’ jelentése halogénatom, a többi szubsztituens jelentése a fenti. A (VIII) és (II—3) képletű vegyületekben a halogénatom Q’ jelenlétében lehet klór-, bróm- vagy jódatom.
Az eljárás során egy (IV) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot reagáltatunk (VIII) általános képletű halogén-acetonitril-származékkal és (II—3) képletű 2-(halogén-metil)-kinazolint kapunk. A (IV) és (VIII) általános képletű vegyületek reakcióját (VIII) általános képletű vegyület feleslegében hajtjuk végre, mint oldószerben, sav jelenlétében. A savat úgy választjuk meg, mint a B módszernél. A sav mennyisége körülbelül 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mól a (IV) képletű vegyület móljára nézve. A reakcióidő fél órától 30 óráig, előnyösen 1-10 óra, a reakció-hőmérséklet 20-200 °C, előnyösen 30-150 °C.
Az így kapott (II—3) kinazolinszármazékot ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például rendes koncentrálással, csökkentett nyomáson végzett koncentrálással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatografálással.
E módszer
5. vegyület
Ennek az eljárásnak a során egy (IV) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot reagáltatunk acetonitrillel, és a kapott (IX) képletű 2-metil-kinazolin-származékot ezután (II—4) képletű 2-(bróm-metil)kinazolin-származékká brómozzuk. A (IV) képletű vegyület és az acetonitril reakcióját ugyanúgy hajtjuk végre, mint a D módszernél. A (IX) képletű vegyület brómozását pedig úgy hajtjuk végre, mint a C módszerrel a (VII) képletű vegyület brómozását.
Az így kapott (Π-4) képletű kinazolinszármazékot ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például koncentrálással, csökkentett nyomáson végzett koncentrálással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatografálással.
F módszer
6. reakcióvázlat
Az eljárás során egy (IV) képletű 2-amino-benzofenont (X) képletű ciano-ecetsav-észter-származékkal reagáltatunk, és (XI) képletű kinazolinszármazékot kapunk. A képletekben G’ jelentése az előzőkben megadott. A (IV) és (X) képletű vegyületeket úgy reagáltatjuk, mint a D módszerben. Az így kapott (XI) képletű kinazolinszármazékot ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a tisztítást például koncentrációval, csökkentett nyomáson történt bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással vagy kromatografálással végezhetjük.
G módszer
7. reakcióvázlat
A módszerben egy (IV) képletű 2-amino-benzofenon-származékot reagáltatunk (XII) képletű aceton-dikarbonsav-észter-származékkal, és (XIII) képletű kinolinszármazékot kapunk. A (IV) és (XII) képletű vegyületeket a B módszer szerint reagáltatjuk.
Az így kapott (XIII) képletű kinolinszármazékot ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például koncentrálással, csökkentett nyomáson végzett koncentrálással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatografálással.
H módszer
8. reakcióvázlat
Y’ jelentése nitrogénatom vagy C-G’, ahol G’ jelentése az előzőkben megadott.
Ebben a módszerben egy (XI) és (XIII) képletű vegyületet reagáltatunk, melyet az F, illetve G módszerrel kaptunk, és a redukció során (XIV) képletű alkoholt kapunk. A redukciót ismert módon, például fém-hidrides redukcióval vagy fém-hidrogén komplexvegyülettel végzett redukcióval, diboránnal vagy szubsztituált diboránnal és katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. Más szóval egy (XI) és (XIII) képletű vegyületet redukálószerrel kezelünk. Redukálószerként használhatunk fém-hidrogén komplex vegyületeket, például alkálifém-bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet, lítiumbór-hidridet és lítium-alumínium-hidridet, vagy fémhidrogén-vegyület eket, például nátrium-hidridet, szerves ónvegyületeket, például trifenil-ón-hidridet, nikkelvegyületeket, cinkvegyületeket vagy más fém- vagy fémsóvegyületeket, katalitikus redukálószereket, melyek hidrogén és egy átmenetifém katalizátor elegyéből állnak, például palládium, platina vagy ródium és diborán. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem reagál a reakció során, az oldószer lehet aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol, halogénezett szénhidrogén, például kloroform, szén-tetraklorid, diklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy 1,1,2,2-tetraklóretán, éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, 2-metoxi-etanol, amidok, például Ν,Ν-dimetilformamid és ezek elegye, aszerint, hogy milyen redukálószert használunk. A reakciót -20 °C és +150 °C, előnyösen 0-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 1-24 óra között van.
I módszer
9. reakcióvázlat
A reakció során egy (XIV) képletű vegyületet halogénezőszerrel vagy szulfonilezőszerrel reagáltatunk, és (11-5) képletű vegyületet kapunk. A képletekben Y’ jelentése az előzőekben megadott. Halogénezőszerként erre a célra használhatunk tionil-kloridot vagy foszfortribromidot. Ha ezeket a halogénezőszereket használjuk, akkor a (II—5) képletű vegyületet kapjuk, ahol Q jelentése klór- vagy brómatom.
A reakciót megfelelő inért oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban, diklór-metánban vagy a halogénezőszer feleslegében mint oldószerben hajtjuk végre -10- + 80 °C között. A halogénezószer mennyisége 1 mól (XIV) képletű vegyületre 1-20 mól. Szulfonilezőszerként előnyösen benzilkloridot, tozil-kloridot vagy benzolszulfonil-kloridot használunk. Ha ilyen szulfonilezőszereket alkalmazunk, akkor (ΙΙ-5) képletű vegyületet kapunk, amelyben Q jelentése mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy benzolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót megfelelő inért oldószer5
HU 217 907 Β ben, például benzolban, toluolban, xilolban, etil-éterben, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, kloroformban, diklór-metánban hajtjuk végre bázis, például trietilamin, N-metil-morfolin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, káliumkarbonát jelenlétében, -10- + 30 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonilezőszer vagy a bázis mennyisége 1 mól (XIV) képletű vegyületre 1-1,2 mól. Előállíthatjuk azt a (II—5) képletű vegyületet, ahol Q jelentése jódatom, oly módon, hogy 1 mól ily módon kapott (11-5) képletű vegyületet, amelyben Q jelentése klór-, brómatom vagy szulfonil-oxi-csoport, 1-1,5 mól nátriumhidriddel vagy kálium-jodiddal reagáltatunk. Ebben az esetben a reakciót oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban vagy etanolban végezzük 20-80 °C hőmérsékleten.
J módszer
10. reakcióvázlat
Az eljárás során a (II-1), (II—2), (II—3), (ΙΙ-4) és (II—5) képletű, B, C, D, E és I módszerrel kapott vegyületeket oxidálva kapjuk a (II-6) képletű vegyületet. Az oxidációt oxidálószer, például m-klór-perbenzoesav, hidrogén-peroxid, perészter vagy nátrium-metaperjodát jelenlétében hajtjuk végre ismert módon. Az oxidációt előnyösen szerves oldószerben végezzük, amely a reakciókörülmények között inért. Ilyen például a halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, szénhidrogén, például benzol, toluol vagy alkohol, például metanol, etanol, propanol. Oxidálószerként 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens oxidálószert használunk 1 mól (II-1), (H-2), (II-3), (II—4) vagy (Π-5) képletű vegyületre. A reakció-hőmérséklet -10-150 °C, előnyösen 0-100 °C, és a reakcióidő j óra-10 óra.
Az így kapott (II—6) képletű kinolin-1-oxidot vagy kinazolin-l-oxid-származékot ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például koncentrálással, csökkentett nyomáson végzett koncentrálással, oldószer-extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, újraoldással és kromatografálással.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az alábbi K, L és M módszerekkel is.
K módszer
11. reakcióvázlat
Ebben a módszerben egy (IV) általános képletű vegyületet először (XV) képletű vegyülettel reagáltatva (1-1) képletű vegyületet kapunk. A képletekben az egyes szimbólumok jelentése az előzőkben megadott.
A (IV) és (XV) képletű vegyület reakcióját úgy hajtjuk végre, mint a B módszernél.
Az (I— 1) képletű vegyületet ezután (1-2) képletű vegyületté oxidáljuk. Ezt az oxidációt a J módszernek megfelelően hajtjuk végre.
L módszer
12. reakcióvázlat
A reakció során az (I-1) és (1-2) képletű vegyületeket hidrolizálva (1-3) képletű karbonsavszármazékot kapunk. A hidrolízist vízben vagy vízzel elegyített oldószerben hajtjuk végre ismert módon. Az ilyen vízzel elegyített oldószer vizes alkohol elegye, például metanol, etanol elegye, továbbá éter, például tetrahidrofurán, dioxán vagy Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy aceton és víz elegye.
A reakciót bázis, például kálium-karbonát, nátriumkarbonát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy lítium jelenlétében, vagy savban, például sósavban, kénsavban, ecetsavban vagy hidrogén-bromidban hajtjuk végre. A savat vagy bázist feleslegben használjuk, előnyösen 1,2-6 ekvivalens a bázis esetében, és 2-50 ekvivalens a sav esetében 1 mól (I-1) vagy (1-2) képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót -20-150 °C, előnyösen -10-100 °C hőmérsékleten végezzük.
M módszer
A módszer során egy (I) általános képletű vegyületet, ahol az A és B gyűrű izopropoxiszubsztituenst tartalmaz, titán-tetrakloriddal, titán-trikloriddal, bór-trikloriddal, szilícium-tetrakloriddal kezeljük, és így az izopropoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk, vagyis olyan (I) képletű vegyületet kapunk, ahol A és B gyűrű szubsztituensként fenolos hidroxilcsoportot tartalmaz.
Ezt a reakciót megfelelő oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például szén-tetrakloridot, diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2,-tetraklór-etánt, acetonitrilt és ezek elegyét. A titán-tetraklorid, a bór-triklorid, a szilícium-tetraklorid mennyisége 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1-6 mólekvivalens egy izopropoxicsoportra nézve. A reakciót -50- + 100 °C, előnyösen -200- + 80 °C hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyület vagy sója kiváló gyulladásgátló hatással és antipiretikus fájdalomcsökkentő hatással rendelkezik, és azt találtuk, hogy kiváló antiartritiszes hatást mutat egy adjuváns artritisz kísérleti modellben, amely a humán reumatoid artritiszhez hasonló artritiszes tüneteket mutat. A találmány szerinti vegyület toxicitása alacsony, például egéren a 2. vagy 16. példa szerinti vegyületet 100 mg/kg dózisban orálisan adagolva vagy patkányon orálisan adagolva aló. példa szerinti vegyületet 200 mg/kg dózisban, azt találtuk, hogy nem lép fel pusztulás. Ennek folytán a találmány szerinti vegyületet az artritisz valamennyi, az ízületben gyulladásos tünetet mutató formája ellen alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület dózisa az adagolás módjától és a páciens tüneteitől függően változhat, azonban a dózis 5-1000 mg orális adagolásnál vagy 1-100 mg nem orális adagolásnál, mindkettő felnőttek esetében, és ezt a napi dózist egy-három részletben adagolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyület farmakológiai hatásának vizsgálatát részletezzük az alábbiakban, és leírjuk az ilyen teszt eredményeit is.
1. tesztpélda
Patkány adjuvánsartritisze elleni hatás hetes korú (Clea Japán fajtájú) hímnemű Lewispatkányokat 0,05 ml Freund-féle teljes adjuváns intrakután injekcióval szenzitizáltunk a hátsó jobb mancsán (0,5 tömeg/térfogat% elpusztult tuberkulózisbacilussejtszuszpenzió folyékony paraffinban). 1,25 mg/kg tesztgyógyszer 5 tömeg/térfogat%-os gumiarábikummal
HU 217 907 Β készített szuszpenzióját adagoljuk naponta egyszer orálisan 14 napig a 0. naptól számítva, azaz éppen a szenzitizálástól kezdődően. A 0. és 14. napon az állatok hátsó mancsának térfogatát és testsúlyát megmértük, és meghatároztuk a mancs megdagadásának megszűnését és a testsúlynövekedés százalékát a szenzitizált kontrolipatkányokhoz viszonyítva.
Az eredményeket csoportonként 6 állatnál átlagosan±S. E.-ban fejeztük ki, és összevetettük, és statisztikailag analizáltuk a Dunnett’-féle módszerrel. A szignifikancia szintjét 5% alá tettük. Amint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek hatékonyan szüntették meg a mancsödémát, és javította a szisztemikus állapotát a testsúlynövekedésből ítélve.
1. táblázat
A vegyület (pclda száma) A megdagadás megszüntetésének %-a A testsúlynövekedés1 mértéke (%)
1. 65** 5
2. 70** 21
3. 55** 16*
16. 66** 20*
hatóanyaggal kezelt patkányok I szenzitizált kontrollpatkányok χ ) normál patkányok-szenzitizált kontrollpatkányok **p>0,01, *p>0,05.
1. referenciapélda
6,5 g 2-amino-3’,4’-dimetoxi-4,5-(etilén-dioxi)-benzofenon, 3,7 g 4-klór-acetoecetsav-etil-észter és 60 ml ecetsav elegyéhez 0,3 ml koncentrált kénsavat adunk, majd 100 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízre öntjük, és 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, végül kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és klorofom és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 5,5 g (60% 2-(klór-metil)-4(3,4-dimetoxi-fenil)-6,7-(etilén-dioxi)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet acetonból átkristályosítva színtelen, prizma formájú kristályokat kapunk, olvadáspont: 197-198°.
Elemanalízis a C23H22NO6C1 képletre számítva: számított: C%=62,24, H%=5,00, N%=3,16;
talált: C%=61,95, H%=5,15, N%=3,01.
2-12. referenciapélda
Az 1. referenciapélda szerint járunk el, és a 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
13. referenciapélda
2-Amino-4,5,3 ’ ,4 ’ -tetrametoxi-benzofenon, acetoecetsav-etil-észter és ecetsav elegyéhez koncentrált kénsavat adunk, majd az 1. referenciapélda szerint 6,7dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk 83%-os termeléssel, melyet etanolból átkristályosítva színtelen prizmakristályokat kapunk. Olvadáspont: 147-148 °C.
14. referenciapélda
2-Amino-4,5,3 ’-4’-tetrametoxi-benzofenon, propilacetoacetát és ecetsav elegyéhez koncentrált kénsavat adunk, majd az 1. referenciapélda szerint kezelve 6,7dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-kinolin-3-karbonsav-propil-észtert kapunk 79%-os termeléssel, melyet etil-acetát és izopropil-észterből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 153-155 °C.
75. referenciapélda
2-Amino-4,5,3 ’ ,4 ’ -tetrametoxi-benzofenon, acetoecetsav-butil-észter és ecetsav elegyéhez koncentrált kénsavat adunk, majd az 1. referenciapélda szerint kezelve 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-kinolin-3-karbonsav-butil-észtert kapunk 53%-os termeléssel, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. Színtelen, prizma formájú kristályokat kapunk. Olvadáspont: 119-120 °C.
16. referenciapélda
411 mg 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2metil-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 214 mg N-brómszukcinimid, 10 mg 2,2’-azo-bisz(izobutironitril) és 10 ml szén-tetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, kloroform és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegy ével eluálva 285 mg (5 8%) 2-(bróm-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizma formájú kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 135-136°C.
Elemanalízis a C23H24NO6Br képletre számítva: számított: C%=56,34, H%=4,93, N%=2,86;
talált: C%=55,98, H%=5,23, N%=2,62.
17. referenciapélda
A 16. referenciapélda szerint járunk el, és 48%-os termeléssel 2-(bróm-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-propil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítunk. Színtelen, prizma formájú kristályokat kapunk. Olvadáspont: 144-145°C.
Elemanalízis a C24H26NO6Br képletre számítva: számított: C%=57,15, H%=5,20, N%=2,78; talált: C%=56,75, H%=5,30, N%=2,68.
18. referenciapélda
A 16. referenciapélda szerint járunk el, és így 2(bróm-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-butil-észtert kapunk 56%-os termelés7
HU 217 907 Β sel, melyet etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 160-161 °C.
Elemanalízis a C25H28NO6Br képletre számítva: számított: C%=57,92, H%=5,44, N%=2,70; talált: C% = 57,96, H%=5,53, N%=2,50.
19. referenciapélda
3,0 g 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 2,3 g 85 tömeg/térfogat%-os m-klór-perbenzoesav és 40 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az oldószert így eltávolítjuk. A maradékot kloroformra öntjük. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon oszlopkromatografáljuk, és kloroform és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 2 g (65%) 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3karbonsav-etil-észter-l-oxidot kapunk, melyet aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítunk. Színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 193-194°C.
Elemanalízis a C23H24NO7C1 képletre számítva: számított: C%=59,81, H%=5,24, N%=3,03; talált: C%=59,69, H%=5,32, N%=3,05.
20. referenciapélda
8,0 g 2-amino-4,5,3’,4’-tetrametoxi-benzofenon és 25 ml klór-acetonitril elegyéhez 6,7 g porított alumínium-kloridot adunk, majd 100 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopkromatografálásnak vetjük alá, és kloroform és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 4,9 g (52%) 2(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinazolint kapunk, melyet acetonból átkristályosítunk. Színtelen, prizma formájú kristályokat kapunk. Olvadáspont: 183-184 °C.
21. referenciapélda
50,0 g 2-amino-4,5,3’,4’-tetrametoxi-benzofenon, 35 g aceton-dikarbonsav-dietil-észter és 400 ml ecetsav elegyéhez hozzáadunk 1,5 ml koncentrált kénsavat, majd 100 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízre öntjük, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályokat etanolból átkristályosítva 55,6 g (73%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(etoxikarbonil)-kinolin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen, prizma formájú kristályok alakjában. Olvadáspont: 146-147°C.
22. referenciapélda
6,3 g 2-amino-4,5,3’,4’-tetrametoxi-benzofenon és 23 ml ciano-ecetsav-metil-észter elegyéhez hozzáadunk 5,3 g porított alumínium-kloridot, majd 100 °C hőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 4,4 g (55%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinazolin2-ecetsav-metil-észtert kapunk, melyet izopropil-éterből átkristályosítva színtelen tűkristályok keletkeznek. Olvadáspont: 152-153 °C.
23. referenciapélda
1,68 g nátrium-jodid és 15 ml 2-butanon elegyét 1 óra hosszat keverjük 80 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,68 g 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, és 80 °C hőmérsékleten keverjük 12 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Kloroform és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva 1,4 g (58%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(jód-metil)-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. Színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 170-171 °C.
24. referenciapélda
5,8 g 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(etoxikarbonil)-kinolin-2-ecetsav-etil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0 °C hőmérsékleten 0,455 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 2,5 ml vizet, és 30 percig keverjük. Az oldhatatlan, szilárd anyagot leszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk és kloroform és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 1.75 g (33%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2hidroxi-etil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. Színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 150-151 °C.
25. referenciapélda
1,0 g foszfor-tribromidot hozzácsepegtetünk 1,7 g 6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)kinolin-3-karbonsav-etil-észter 50 ml benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten. 1 óra hosszat keverjük 80 °C-on, majd jeges vízre öntjük, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül
HU 217 907 Β az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 0,49 g (26%) 2(2-bróm-etil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. Színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 132-133 °C.
26-32. referenciapélda
Az 1. referenciapélda szerint járunk el, és a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
33. referenciapélda
23,7 g 4-bróm-vajsav-benzil-észter, 8,1 g imidazol és 14 g kálium-karbonát, valamint 400 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldhatatlan, szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és etil-acetát, valamint metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva 7,3 g (33%) 4-(l-imidazolil)-vajsav-benzil-észtert kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ = 2,11 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99 (2H, mt, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,30-7,40 (5H, m).
34. referenciapélda
A 33. referenciapélda szerint járunk el, és olajos anyagként 88%-os termeléssel 4-(l,2,4-triazol-l-il)-vajsav-benzil-észtert kapunk.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=2,14-2,42 (4H, m), 4,24 (2H, t, J=6,4 Hz), 5,13 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m), 7,94 (1H, s), 7,99 (1H, s).
35. referenciapélda
A 33. referenciapélda szerint járunk el, és 5-(l-imidazolil)-valeriánsav-benzil-észtert kapunk olajos anyag formájában 5-bróm-valeriánsav-benzil-észter és imidazol reakciója eredményeképpen.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ= 1,55-1,90 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,11 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,25-7,50 (5H, m), 7,94 (1H, s), 7,99 (lH,s).
36. referenciapélda
7,4 g 4-(l-imidazolil)-vajsav-benzil-észter, 1 g 5 tömeg/térfogat%-os palládium-csontszén katalizátor és 400 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 1 atm nyomáson katalitikusán redukáljuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék kristályt etanolból átkristályosítva 3,4 g (75%) 4-(l-imidazolil)-vajsavat kapunk színtelen, prizmaszerű kristályok formájában. Olvadáspont: 125-126 °C.
37. referenciapélda
4-(l,2,4-triazol-l-il)-vajsav-benzil-észtert katalitikusán redukálunk a 36. referenciapélda szerint, és 4(l,2,4-triazol-l-il)-vajsavat kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. Színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 137-138 °C.
38. referenciapélda
A 36. referenciapélda szerint 5-(l-imidazolil)-valeriánsav-benzil-észtert katalitikusán redukálunk, és 5(l-imidazolil)-valeriánsavat kapunk, melyet etanolból átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek, melyek 157-158 °C-on olvadnak.
39. referenciapélda
0,5 g 4-(l-imidazolil)-vajsav 35 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,578 g 1,1’-karbonildiimidazolt adunk, majd 6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 1,02 g malonsav-monoetil-észter-magnézium-sót [Mg(OCOCH2COOC2H5)2], az elegyet szobahőmérsékleten még további 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform/metanol 30:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 0,32 g 6-(l-imidazolil)-3-oxohexánsav-etil-észtert kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=1,28 (3H, t, J==7,4 Hz), 2,08 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz) 4,19 (2H, q, J=7,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,46 (1H, s).
40. referenciapélda
A 39. referenciapélda szerint járunk el, és olajos anyagként 6-( 1,2,4-triazol-1 -il)-3-oxo-hexánsav-etilésztert kapunk 4-(l,2,4-triazol-l-il)-vajsavból.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,19 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,43 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, s).
41. referenciapélda
A 39. referenciapélda szerint járunk el, és 5-(limidazolil)-valeriánsavból 7-( 1 -imidazolil)-3-oxo-heptánsav-etil-észtert kapunk.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=1,27 (3H, t, J==7,4 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 2,58 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,41 (2H, s), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,47 (1H, s).
42. referenciapélda
Az 1. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő a 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-3-propoxifenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, melyet etanolból átkristályosítunk, és így 126-128 °C hőmérsékleten olvadó, színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk.
1. példa
0,123 g olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 0,776 g 2-etil-imidazol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához, majd szobahőmérsékleten 15 percig ke9
HU 217 907 Β verjük. Ezután 3 g 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert adunk hozzá, 80 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, végül a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kiváló kristályokat leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. 2,5 g (74%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-etilimidazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk színtelen, prizmaszerű kristályok formájában. Olvadáspont : 163 -164 °C.
2—11. példa
Az 1. példa szerint járunk el, és az 5. és 6. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
12. példa
0,044 g 60 tömeg/térfogat%-os olajos nátriumhidridet hozzáadunk 0,075 g imidazol 5 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 0,4 g 2-(2-bróm-etil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, 1 óra hosszat keverjük 80 °C-on, majd vízre öntjük az elegyet, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 0,295 g (66%) 2-[2-(limidazolil)-etil]-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek, melyek olvadáspontja: 173-174°C.
13-15. példa
A 12. példa szerint járunk el, és a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
16. példa
0,323 g 60 tömeg/térfogat%-os olajos nátriumhidridet hozzáadunk 0,558 g lH-l,2,4-triazol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Hozzáadunk 3 g 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, és 80 °C hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, majd vízre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 1,7 g (53%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(l,2,4-triazol-lil-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 176-177°C.
17. példa
Az oszlopkromatografálásból kapott második frakcióból a 16. példa szerint 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-4-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-metil-észter keletkezik 0,007 g mennyiségben 2%os termeléssel. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, és színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 226—227 °C.
18. példa
A 16. példa szerint járunk el, és 6,7-dimetoxi-4-(4metoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter keletkezik, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 150-151 °C
19. példa
A 18. példában az oszlopkromatografálásból kapott második frakcióból 6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2(1,2,4-triazol-4-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályok keletkeznek. Olvadáspont: 218-219 °C.
20-28. példa
A 12. példa szerint járunk el, és a 7. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
29. példa
55,6 mg 6,7-dimetoxi-4-(4-izopropoxi-3-metoxifenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsavetil-észter 2 ml diklór-metánnal készített oldatához 125 mg titán-tetrakloridot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd ugyanezen a hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz egymás utáni hozzáadásával mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és etilacetát és kloroform 3:2 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 24,5 mg (48%) 6,7-dimetoxi-4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetátból és hexánból átkristályosítva az olvadáspont 176-178 °C.
H-NMR (ppm, CDC13): δ = 0,88 (3H, t, J-7,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,96 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,05 (3H, s), 5,73 (2H, s), 5,80 (1H, széles s). 6,80-7,06 (4H, m), 7,42 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,27 (1H, s).
30-32. példa
A 29. példa szerint járunk el, és a 8. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
33. példa
116 mg 4-(3,4-diizopropoxi-fenil)-6,7-dimetoxi-2(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 2,5 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 288 mg titán-tetrakloridot, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 6 óra hosszat. A reakcióelegyet vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz egymás utáni hozzáadásával mossuk,
HU 217 907 Β majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 20 mg (21%) 4(3,4-dihidroxi-fenil)-6,7-dimetoxi-2-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 122-124 °C.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=0,78 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,86 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 5,71 (2H, s), 6,60 (1H, széles s), 6,68-6,79 (2H, m), 6,92 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,70 (1H, széles s).
34. példa
96,0 mg 4-(3,4-diizopropoxi-fenil)-6-izopropoxi-7metoxi-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 1 ml diklór-metánnal készített oldatához 316 mg titán-tetrakloridot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 10 óra hosszat. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz egymás utáni hozzáadásával mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és etilacetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 19 mg (26%) 4-(3,4-dihidroxi-fenil)-6-hidroxi-7metoxi-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 264-266 °C.
Ή-NMR (ppm, CDC13): δ = 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,93 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,94 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,2 és 2,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,21 (1H, s), 10,00 (1H, s).
35. példa
453 mg 2-amino-4,5,3’,4’-tetrametoxi-benzofenon, 320 mg 6-(l-imidazolil)-3-oxo-hexánsav-etil-észter és 5 ml ecetsav elegyéhez hozzáadunk 0,03 ml koncentrált kénsavat, majd 100 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot vízre öntjük, 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform/metanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 310 mg (43%) 6,7-dimetoxi4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-( 1 -imidazolil)-propil]-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk, és színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk, melyek 164-165 °C-on olvadnak.
36. példa
A 35. példa szerinti eljárást követjük, és így 6,7dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-( 1,2,4-triazol-1 il)-propil]-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk, és így színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek, melyek olvadáspontja 141-142°C.
7. példa
A 35. példa szerinti eljárást követjük, és 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(l-imidazolil)-butil]-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 119-120 °C.
38. példa
3,0 g 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 15,6 ml 2 n nátrium-hidroxid és 50 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 8 óra hosszat. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, pH=5-re állítjuk 2 n sósav hozzáadásával, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform/ metanol 4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 1,3 g (46%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(l,2,4triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsavat kapunk, ezt diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 270-271 °C (bomlik).
39. példa
0,156 g 60 tömeg/térfogat%-os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 0,27 g lH-l,2,4-triazol 20 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Hozzáadunk 1,5 g 2(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter-l-oxidot, és 80 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és kloroform/ metanol 30:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 0,8 g (50%) 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(l,2,4triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter-1 oxidot kapunk, melyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítunk, és így színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 221-222 °C.
40. példa
A 16. példa szerinti eljárással 6,7-dimetoxi-4-(3propoxi-4-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk, és így színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek, melyek olvadáspontja 127-128 °C.
41. példa
A 40. példa szerinti oszlopkromatografálásból kapott második frakcióból 6,7-dimetoxi-4-(3-propoxi-4metoxi-fenil)-2-(l,2,4-triazol-4-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etanolból átkristályosítva színtelen tűkristályok keletkeznek. Olvadáspont: 154-155°C.
HU 217 907 Β
42. példa
A 16. példa szerint járunk el és 4-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-(etilén-dioxi)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk, és így színtelen tűkristályok keletkeznek, melyeknek olvadáspontja 138-140 °C.
43. példa
A 42. példa szerint oszlopkromatográfiásan kapott második frakcióból kapunk 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6,7(etilén-dioxi)-2-( 1,2,4-triazol-4-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert, amelyet etanolból átkristályosítunk, és színtelen tűkristályokat kapunk. Olvadáspont: 237-239 °C.
44. példa
A 16. példa szerint járunk el, és így 6,7-dimetoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(l,2,3-triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etanol és diklór-etán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 195-196 °C. Analízis a C25H26N4O6.%C2H5OH képlet alapján: számított: C%=62,50, H%=5,66, N%= 11,43, talált: C%=62,29, H%=5,53, N%= 11,30.
43. referenciapélda
4,0 g 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinazolin-2-ecetsav-metil-észter, 1,9 g nátrium-bórhidrid és 80 ml tetrahidrofurán elegyéhez 15 ml metanolt csepegtetünk folyamatos reflux alatt, majd 2 óra hosszat a refluxálást folytatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 3 g (81%) 6,7-dimetoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-kinazolint kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva színtelen tűkristályok keletkeznek. Olvadáspont: 165-166 °C.
44. referenciapélda
A 25. referenciapélda szerint járunk el, és 2-(2-brómetil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinazolin keletkezik, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, és színtelen tűkristályokat kapunk. Olvadáspont: 166-167 °C.
45. példa
A 44. példa szerinti oszlopkromatografálásból kapott 2. frakcióból 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)2-( 1,2,3-triazol-2-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etilészter keletkezik, melyet etanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítunk, színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 163-164 °C.
Elemanalízis a C25H26N4O6 ^C2H5OH képletre számítva :
számított: C%=62,27, H%=5,83, N%= 11,17; talált: C%=61,98, H%=5,69, N%= 11,10.
46. példa
A 25. példa szerinti oszlopkromatografálással kapott második frakcióból 6,7-dimetoxi-4-(3-izopropoxi4-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-4-il-metil)-kinolin-3karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 170-171 °C.
7. példa
A 26. példa szerinti oszlopkromatografálásból kapott második frakcióból kapott 6,7-dimetoxi-4-(4-izopropoxi-3-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-4-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter keletkezik, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 178-179 °C.
48. példa
0,323 g 60 tömeg/térfogat%-os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 0,277 g 2-hidroxi-piridin 10 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához, majd 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 1,2 g 2-(jód-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert. Szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keveqük, majd vízre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és kloroform 10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 0,64 g (54%) 2-(l,2-dihidro-2-oxopiridin-l-il-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, etanolból átkristályosítjuk, színtelen, prizmaszerű, 154-156 °C hőmérsékleten olvadó kristályokat kapunk.
49. példa
A 12. példa szerinti eljárással 2-[2-(l-imidazolil)etil]-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinazolint kapunk, ezt etil-acetátból átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 147-148 °C.
50. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 2-(benzimidazol-l-ilmetil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3karbonsav-etil-észter keletkezik 2-bróm-metil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsavetil-észterből és benzimidazolból. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 99-100 °C.
51. példa
A 16. példa szerinti eljárással 6,7-dimetoxi-4-(3,4dimetoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3karbonsav-metil-észter keletkezik 2-(klór-metil)-6,7dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsavmetil-észterből és lH-l,2,4-triazolból. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 218-220 °C.
52. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 6,7-dimetoxi-4-(3,4dimetoxi-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-propil-észtert kapunk 2-(bróm-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin és 3-karbonsav-propil-észter imidazollal történő reagáltatásával, és a ter12
HU 217 907 Β méket etanolból átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 166-168 °C.
53. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 6,7-dimetoxi-4-(3,4dimetoxi-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-butil-észtert kapunk 2-(bróm-metil)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karbonsav-butilészter és imidazol reakciójából. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 140-141 °C.
54. példa
A 16. példa szerint járunk el, 6-klór-4-fenil-2-( 1,2,4triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk 6-klór-2-(klór-metil)-4-fenil-kinolin-3-karbonsavetil-észter és lH-l,2,4-triazol reagáltatásával. A terméket etanolból átkristályosítjuk, és színtelen, prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 114-116 °C.
55- 62. példa
Az 1. példa szerinti eljárással a 9. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
63. példa
0,172 g sósav etanolos oldatát hozzácsepegtetjük 0,5 g 6,7-dimetoxi-4-(3-izopropoxi-4-metoxifenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 10 ml etanol és 2 ml diklór-metán ele10 gyével készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropil-észterrel kezeljük, a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,211 g (39%) 6,7-di15 metoxi-4-(3-izopropoxi-4-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol- 1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 93-95 °C.
2. táblázat (IIA) általános képletű vegyületek
A referenciapéldák száma R1, R2 -0 G Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
2. 6-C1.H COOC2H5 61 105-106 etanol-víz
3. 6-C1, H cooc2h5 42 140-141 etil-acetát-hexán
4. 6 CH3,H COOC2Hj 42 78-79 etil-acetát-hexán
5. 6,7-(CH3)2 -<§ÁCl COOC2H5 70 170-171 etil-acetát
I. Megjegyzés: ‘H-NMR (ppm, CDC13): 5=0,92 (3H, t, J=7,2 Hz, 4,06 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,03 (2H, s), 7,33-7,37 (2H, m), 7,50-7,55 (3H, m), 7,90-7,98 (2H, m), 8,26 (IH, d, J=9,4 Hz).
3. táblázat (IIA) általános képletű vegyületek
A példák száma R',R2 -e G Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
6. 6,7-(OCH2CH2O) -@>-OCH3 COOC2Hs 44 155-156 aceton-éter
7. 6,7-(CH3O)2 -<g> cooc2h5 23 153-155 aceton-éter
8. 6,7-(CH3O)2 ÁgyOCHa cooc2h5 48 108-109 éter
9. 6,7-(CH3O)2 -©-Cl cooc2h5 53 160-161 etil-acetát- hexán
HU 217 907 Β
3. táblázat (folytatás)
A példák száma R>, R2 G Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
10. 6.7(CH,O)2 -0-ch3 COOC2H5 35 126127 aceton-éter
11. 6,7-(CH3O)2 /0CH3 -@-och3 COOCHj 44 181-182 aceton-éter
12. 6,7-(CH3O)2 och3 -<@hOCH3 COOC2H5 53 147-148 aceton-éter
4. táblázat (IIB) általános képletű vegyületek
Refercnciapclda száma R2 R1 R3 R4 Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
26. CH3O ch3o Cl Cl 57 159-160 etil-acetát-hexán
27. (CH3)2CHO ch3o ch3o ch3o 66 138-140 etil-acetát-hexán
28 ch3o (CH3)2CHO ch3o ch3o 48 125-126 etil-acetát-hexán
29. ch3o ch3o (CH3)2CHO ch3o 50 126-127 etanol
30. ch3o CHjO ch3o (CH3)2CHO 48 149-150 etanol
31. ch3o ch3o (CH3)2CHO (CH3)2CHO 48 118-119 etil-acetát-hexán
32. ch3o (CH3)2CHO (CH3)2CHO (CH3)2CHO 60 99-100 etil-acetát-hexán
5. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
A példák száma -0 Y -Γ0 Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
2. /°ch3 -<^J/-och3 C-COOC2H5 /=N NJ 208-209 diklór-metán - hexán
3. z°CH3 -<^J~och3 c-cooc2h5 CHo >=N -NJ 177-178 etil-acetát-hexán
4. och3 -0-OCH3 c-cooc2h5 aj 134-135 etanol
5. -<Q>-OCH3 c-cooc2h5 •NJ 200-201 etil-acetát-hexán
6. -<0-och3 c cooc2h5 CHgt >=N -NJ 148-149 etil-acetát-hexán
HU 217 907 Β
5. táblázat (folytatás)
A példák száma 0 Y -N0 Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
7. -<θ-00Η3 c-cooc,h5 -Ü 157-158 etanol
8. _/0CH3 'Cv 0CH3 N -€j 184-185 diklór-metán - etiléter
9. y0CH3 -/-yocH3 N CH, Vn -NJ 223-224 diklór-metán éti 1 éter
6. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
A példák száma 0 Y -N0 Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
10. .och3 -£>OCH3 N C2H5 >=N -NJ 188-189 etil-acetát-hexán
11. /°CH3 -<^J-och3 N -’d 198-199 diklór-metán - etiléter
13. OCH3 Cv 0CH3 C COOC2H5 h2n >=N -NJ 209-210 diklór-metán - hexán
14. och3 —^~y-OCH3 c-cooc2h5 -NJ 198-199 etanol
15. ^Qh-0CH3 c-cooc2h5 -NJ 124-125 etil-acetát-hexán
7. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
A példák száma R2 R1 R3 R4 w Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
20. CH3O CHjO H Cl CH 65 156-157 etil-acetát-hexán
21. CHjO CH3O Cl Cl CH 64 183-184 etil-acetát-hexán
22. CHjO CHjO Cl Cl N 48 160-161 etil-acetát-hexán
23. (CH3)2CHO CHjO CHjO CHjO N 58 154-155 etil-acetát-hexán
HU 217 907 Β
7. táblázat (folytatás)
A példák száma R2 R' R3 R4 w Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályositáshoz használt oldószer
24. CH3O (CH3)2CHO CH3O ch3o N 62 _I.
25. ch3o ch3o (CH3)2CHO ch3o N 65 183-185 etil-acetát-hexán
26. ch3o ch3o ch3o (CH3)2CHO N 75 165-166 etil-acetát-hexán
27. ch3o ch3o (CH3)2CHO (CH3)2CHO N 50 134-135
28. ch3o (CH3)2CHO (CH3)2CHO (CH3)2CHO N 66 olajos anyag2-
1. Amorf szilárd anyag. Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=0,87 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (6H, d, J=6,0 Hz), 3,85 (3H, s), 3,93 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,43 (1H, m), 5,68 (1H, d, J= 14,8 Hz), 5,77 (1H, d, J== 14,8 Hz), 6,82-7,01 (4H, m), 7,41 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,27 (lH,s).
2. Ή-NMR (ppm, CDClj): δ=0,84 (3H, t, .1=7,2 Hz), 1,26-1,45 (18H, m), 3,93 (2H,q, J=7,2 Hz), 4,02 (3H, s),4,21 (1H, m),4,51 (1H), 8,27 (lH,s).
8. táblázat (IC) általános képletű vegyületek
A példák száma R2 R' R3 R1 Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályositáshoz használt oldószer
30. HO ch3o ch3o CH,O 35 165-166'
31. CH3O HO ch3o CH,0 38 215-2162
32. ch3o CH3O HO CH,O 62 232-233 diklór- metán hexán
1. Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=0,88 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,97 (3H, s), 5,73 (2H, s),
6,88-7,01 (5H, m), 7,52 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,37 (1H, s).
2. Ή-NMR (ppm, CDC13): δ=0,86 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 3,94 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,98 (3H, s), 4,07 (3H, s), 5,73 (2H, s), 6,20 (IH, széles), 6,82-6,98 (3H, m), 7,08 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, s).
9. táblázat (ID) általános képletű vegyületek
A példák száma R', R2 -N0 Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályositáshoz használt oldószer
55. 6-C1, H /= —N 34 112-114 etanol
56. 6-CH3, H /=N -v 30 121-123 etanol
57. 6-(CH3)2 /=í ív í 40 133-135 etanol
58. 6,7-(CH3O)2 -o Λ=Ν -v 57 143-144 etanol
59. 6,7-(CH3O)2 /=N -V 43 139-141 etil-acetát-hexán
60. 6,7-(OCH2CH2O) ~<C/^OCH3 — N 4 68 154-156 etanol
HU 217 907 Β
9. táblázat (folytatás)
A példák száma R'.R2 -θ -€) Hozam (%) Olvadáspont (°C) Az átkristályosításhoz használt oldószer
61. 6,7-(CH3O)2 hQhoch3 70 143-144 etanol-hexán
62. 6,7-(CH3O)2 ^A)CH3 ~V#~0CH3 ©y 1 75 160-161 diklór- metán-izopropiléter
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (22)

1. (I) általános képletű kinolin- vagy kinazolinszármazékok és sóik, amely vegyület képletében
Y jelentése nitrogénatom vagy C-G - ahol G jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport az R gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5-6 tagú, heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxocsoporttal és/vagy egy formil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van,
R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy
R1 és R2 együttesen 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 -4, és k értéke 0 vagy 1; vagy sója.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos gyűrű 5 tagú gyűrű.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos csoport a következő;
imidazol-l-il-, pirazol-1-il-, 1,2,4-triazol-1 -il-, 1,2,4-triazol-4-il-, 1,2,3-triazol-l-il-, pírról-1-il-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése C-G és G jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése etoxi-karbonil-csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A és B gyűrű egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1 -4 szubsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szén20 atomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, és a szomszédos szubsztituensek -O-(CH2)|-O- csoportot képezhetnek, ahol 1 értéke 1-3 közötti egész szám, amely gyűrűt képez.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alkoxicsoport metoxicsoport.
9. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol a szubsztituens hidroxilcsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű szubsztituense a kinolingyűrű 6- vagy 7-helyzetében lévő metoxicsoport.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a B gyűrű szubsztituense a 3- vagy 4-helyzetben lévő metoxicsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
6.7- dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter,
6.7- dimetoxi-4-(3-izopropoxi-4-metoxi-fenil)-2-(l,2,4triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter,
6.7- dimetoxi-4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4triazol-l-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter,
6.7- dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-etil-imidazoll-il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter,
6.7- dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(pirazol-l-ilmetil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter,
6.7- dimetoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-kinolin-3 -karbonsav-etil-észter, vagy
6.7- dimetoxi-4-(4-izopropoxi-3-metoxi-fenil)-2-( 1,2,4triazol- 1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(l,2,4-triazol-1 -il-metil)-kinolin-3-karbonsav-etil-észter.
14. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Y jelentése nitrogénatom vagy C-G [ahol G jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport];
az R gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált
5-6 tagú, heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxocsoporttal és/vagy egy formil-,
HU 217 907 Β amino- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van,
R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R1 és R2 együttesen 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 -4; és k értéke 0 vagy 1;
vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése kilépőcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az R gyűrű jelentése a fenti, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q jelentése halogénatom, szerves szulfonsavval vagy szerves foszforsavval észterezett hidroxilcsoport.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol Q jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, para-toluolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, difenil-foszforil-oxi-, dibenzilfoszforil-oxi- vagy dimetil-foszforil-oxi-csoport.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, ahol Q jelentése klór- vagy brómatom.
18. Gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése nitrogénatom vagy C -G, ahol G karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, az R gyűrű egy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5-6 tagú, heteroatomként 1- 3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxocsoporttal és/vagy egy formil-, amino- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy R1 és R2 együttesen 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1-4 közötti egész szám, k értéke 0 vagy 1, vagy sóját tartalmazza gy ógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt.
19. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely gyulladásos betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.
20. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatás elősegítésére alkalmas.
21. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely ízületi gyulladás megelőzésére és kezelésére alkalmas.
22. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely reumaszerű ízületi gyulladás megelőzésére és kezelésére alkalmas.
HU9400250A 1993-01-28 1994-01-28 Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU217907B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1262893 1993-01-28
JP20612893 1993-08-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400250D0 HU9400250D0 (en) 1994-05-30
HUT70194A HUT70194A (en) 1995-09-28
HU217907B true HU217907B (hu) 2000-05-28

Family

ID=26348258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400250A HU217907B (hu) 1993-01-28 1994-01-28 Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5436247A (hu)
EP (1) EP0608870B1 (hu)
KR (1) KR100224135B1 (hu)
CN (1) CN1041520C (hu)
AT (1) ATE205199T1 (hu)
AU (1) AU673213B2 (hu)
CA (1) CA2114300C (hu)
DE (1) DE69428142T2 (hu)
FI (1) FI940414A (hu)
HU (1) HU217907B (hu)
NO (2) NO306992B1 (hu)
NZ (1) NZ250761A (hu)
RU (1) RU2132330C1 (hu)
SG (1) SG50546A1 (hu)
TW (1) TW256832B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW232013B (hu) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
WO1995024394A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives as anti-inflammatory agents, in particular for treating arthritis
US5641788A (en) * 1994-06-07 1997-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
US5698699A (en) * 1994-06-24 1997-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Processes for production of quinoline or quinazoline derivatives and intermediates therefor
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
EP0830133A1 (en) * 1995-04-28 1998-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Therapeutic composition for arthritis
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2436739A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
ATE394398T1 (de) * 2002-07-15 2008-05-15 Scinopharm Taiwan Ltd Verfahren zur herstellung von imidazo(1,2- a)pyridin-3-acetamiden
WO2004041787A1 (ja) * 2002-11-06 2004-05-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. キノリンカルバルデヒド類の製造方法
ATE372324T1 (de) * 2003-04-30 2007-09-15 Inst For Pharm Discovery Inc Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen
US7937406B2 (en) * 2003-09-11 2011-05-03 Oracle America, Inc. Mechanism for automatically establishing a resource grid
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AU2007227312A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Alza Corporation Hydratable polymeric ester matrix for drug electrotransport
WO2010151740A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
MX2013005567A (es) * 2010-11-17 2013-10-30 Amgen Inc Derivados de quinolina como inhibidores de pik3.
BR112015002950A2 (pt) * 2012-08-24 2017-08-08 Hoffmann La Roche novos derivados de bicíclico-piridina

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
TW232013B (hu) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
US5698699A (en) * 1994-06-24 1997-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Processes for production of quinoline or quinazoline derivatives and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
KR100224135B1 (ko) 1999-10-15
NO940245D0 (no) 1994-01-24
US5932592A (en) 1999-08-03
NO940245L (no) 1994-07-29
CA2114300A1 (en) 1994-07-29
TW256832B (hu) 1995-09-11
FI940414A0 (fi) 1994-01-27
RU2132330C1 (ru) 1999-06-27
AU673213B2 (en) 1996-10-31
DE69428142D1 (de) 2001-10-11
CA2114300C (en) 2000-10-17
EP0608870A1 (en) 1994-08-03
KR940018381A (ko) 1994-08-16
US5436247A (en) 1995-07-25
CN1105363A (zh) 1995-07-19
HUT70194A (en) 1995-09-28
US5770602A (en) 1998-06-23
DE69428142T2 (de) 2002-07-04
FI940414A (fi) 1994-07-29
SG50546A1 (en) 1998-07-20
NZ250761A (en) 1995-03-28
HU9400250D0 (en) 1994-05-30
ATE205199T1 (de) 2001-09-15
EP0608870B1 (en) 2001-09-05
CN1041520C (zh) 1999-01-06
AU5474294A (en) 1994-08-04
NO306992B1 (no) 2000-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217907B (hu) Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0178035B1 (en) Anti-inflammatory 1,n-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
TWI449696B (zh) 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
HUT77348A (hu) Tienopiridin- és tienopirimidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
JPH04243877A (ja) チオキソ複素環式化合物、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品
HU210870A9 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
HU220608B1 (hu) 1,3-Dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra valamint intermedierjeik
KR19990063989A (ko) 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물
SK109993A3 (en) Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
HU211852A9 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
KR100204697B1 (ko) 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염
JPH0641095A (ja) 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
CA2977752A1 (en) Benzimidazole compound for preventing or treating a disease caused by abnormal prs activity, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JPH11130761A (ja) ベンゾチアゾール誘導体
WO1999065916A1 (en) Thienodipyridine derivatives, production and use thereof
JP2010501641A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤として有用な１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
JP2646995B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
US20050054707A1 (en) Pyrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee