JPH04356486A

JPH04356486A - ピラゾロキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH04356486A
Application number: JP3219821A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Nobusuke Nakazato; 宜資中里; Takemori Oomori; 健守大森; Tadashi Tamura; 忠史田村; Hisashi Hosoe; 細江　久; Kazuhiro Kubo; 久保　和博; Ikufumi Yoshitake; 吉竹　郁文
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1990-09-14
Filing date: 1991-08-30
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: JP3006925B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症薬および肝疾患
治療剤として有用な３−アミノピラゾロ〔４，３−ｃ〕
キノリン−４−オン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノ
リン−４−オン骨格を有する化合物はこれまで知られて
いない。また、次式（Ａ）

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ｒは水素、メチルを表わす。）で
表わされる３−アミノ−５，６，７，８　−テトラヒド
ロピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン誘導体が
、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（　Ｊ．
　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　　Ｐｉｒ
ｋｉｎ　Ｉ）８５７　頁（１９７８年）に記載されてい
るが、薬理作用については全く知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗炎症作用および肝疾患治療作用を有する３−アミノ
ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン誘導体を提
供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式（Ｉ
）

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は、
同一または異なって水素または低級アルキルを表わし、
Ｒ４　は水素、低級アルキル、ハロゲン置換アルキルま
たは低級アルコキシカルボニルを表わす。破線はピラゾ
ール環に２個の二重結合が共役して存在していることを
表わし、Ｒ４　は１位または２位のいずれかの窒素原子
に結合している。〕で表わされるピラゾロキノリン誘導
体またはその薬理上許容される塩を提供することができ
る。

【０００９】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キル、ハロゲン置換アルキルおよび低級アルコキシカル
ボニルのアルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１
〜６のアルキルであり、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどがあげられる。ハロゲン置換低級アルキル
のハロゲン部分としては、同一または異なって置換数１
〜３のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩な
どの有機酸塩があげられる。

【００１１】なお、Ｒ４　が水素である化合物（Ｉ）は
、互変異性体

【００１２】

【化４】

【００１３】の関係にある化合物（Ｉ−１）および／ま
たは（Ｉ−２）として通常存在し得るが、以降の記載に
おいては、便宜上（Ｉ−１）として表わす。

【００１４】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）は、たとえば以下に示す（ａ）　〜（
ｅ）の方法によって製造することができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
は前記と同義であり、Ｒ４ａは水素以外のＲ４　を、Ｒ
３ａはＲ３　中の低級アルキルを表わす。）前記（ａ）
　の工程１においては、メタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコール類を溶媒として、化合物（Ｉ
Ｉ）１モルに対してヒドラジン１水和物２〜５モルを反
応させて化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応は
室温〜１００　℃で３０分〜３時間である。

【００１７】化合物（ＩＩ）において、Ｒ１　がメチル
基である化合物は公知であり〔インディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｂ），　　２４Ｂ（１），６２
（１９８５）〕，Ｒ１　がメチル基以外の化合物（ＩＩ
）も該公知技術と同様にして合成することができる。

【００１８】前記（ａ）　の工程２においては、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシドなどを溶媒として、化合物（ＩＩＩ
）　１モルに対してイソチオシアネート類（Ｒ２　−Ｎ
ＣＳ）１〜５モルを反応させて化合物（Ｉａ）を得るこ
とができる。反応は５０〜１３０℃で３〜４０時間であ
り、好ましくは、最初５０〜７０℃で１〜３時間程度反
応させた後、９０〜１３０℃に温度を上げて３〜４０時
間反応させる。

【００１９】前記（ｂ）　においては、化合物（Ｉａ）
　のピラゾール環の水素をアルキル基またはアルコキシ
カルボニル基で置換して目的物（Ｉｂ）、（Ｉｃ）を得
ることができる。

【００２０】アルキル基導入のためのアルキル化剤とし
ては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、
ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチル、臭化ブチルなどの
ハロゲン化アルキルが用いられ、アルコキシカルボニル
基の導入には、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルな
どを用いるのが好ましい。該試薬をジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、ジオキサンなどの溶媒中、化
合物（Ｉａ）１モルに対して１〜１０モル反応させる。反応は室温〜５０℃で１〜２０時間おこなわれる。この
際、脱酸剤として水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、トリエチルアミンなどを用いるか、ある
いは脱酸剤と溶媒を兼ねてピリジンを用いても良い。

【００２１】（ｂ）の反応において、一般には化合物（
Ｉｂ）　が主生成物となり、化合物（Ｉｂ）と化合物（
Ｉｃ）との分離をおこなう場合には、シリカゲルクロマ
トグラフィーなどの手段で精製することができる。

【００２２】前記（ｃ）の工程１においては、化合物（
ＩＶ）をオキシ塩化リンと、室温〜１４０℃で１〜５時
間反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができ
る。

【００２３】化合物（ＩＶ）において、Ｒ１　がメチル
基である化合物は公知であり〔ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ　Ｃｈｅｍ．），　１６（８），１６０５，　（
１９７９）〕Ｒ１　がメチル基以外の化合物（ＩＶ）も
該公知技術と同様にして合成することができる。

【００２４】前記（ｃ）の工程２の反応においては、メ
タノール、エタノール、プロパノール、２−メトキシエ
タノールなどのアルコール類を溶媒として、化合物（Ｖ
）１モルに対して置換ヒドラジン（Ｒ　４　ＮＨＮＨ２
　）　２〜５モルを反応させて化合物（Ｉｄ）と（Ｉｅ
）を得ることができる。反応は室温〜１００℃で１〜５
時間おこなわれる。生成した化合物（Ｉｄ）と（Ｉｅ）
の分離はシリカゲルクロマトグラフィーなど、通常の分
離手段によりおこなうことができる。

【００２５】前記（ｄ）　においては、化合物（Ｉｂ）
または（Ｉｄ）を好ましくは脱酸剤の存在下、アルキル
化剤と反応させてモノまたはジ置換体の化合物（Ｉｆ）
　を得ることができる。アルキル化剤としては前記（ｂ
）に記載したものと同様なハロゲン化アルキルが用いら
れる。該試薬を、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドなどの溶媒中、化合物（Ｉｂ）　ま
たは（Ｉｄ）　１モルに対して１〜１０モル反応させる
。反応は室温〜１００℃で１〜１０時間である。脱酸剤
としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジンなどがあげられる。

【００２６】前記（ｅ）においては、化合物（Ｉｃ）　
または（Ｉｅ）　を化合物（Ｉｂ）　または化合物（Ｉ
ｄ）　の代わりに用い、（ｄ）の方法と同様にして化合
物（Ｉｇ）　を得ることができる。

【００２７】上述した製法における中間体および目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、たとえば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどに付して単離精製することができる。また
中間体においては、とくに精製することなく次の反応に
供することも可能である。

【００２８】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解もしくは懸濁させ、酸を加えて塩を形成させれ
ばよい。

【００２９】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。

【００３０】各製法によって得られる化合物（Ｉ）の具
体例を第１表および第２表に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】次に化合物（Ｉ）の代表的な薬理作用につ
いて試験例１および２で説明する。試験例１．ＩＩＩ　型アレルギー反応ラット胸膜炎に対する影響

【
００３４】１．ウサギ抗卵白アルブミン（ＯＡ）ＩｇＧ
画分の調製江田ら〔日薬理誌、６６巻、２３７　頁（１９７０　年
）〕の方法により、ウサギ抗ＯＡ血清を作成した。得ら
れたウサギ抗ＯＡ血清に対して２分の１容の飽和硫酸ア
ンモニウム（３３％飽和）溶液を加え、４℃で１時間放
置した。その後遠心（３０００ｒｐｍ，３０分，４℃）
分離し、得られた沈澱をリン酸緩衝液に溶解した。さら
に飽和硫酸アンモニウム溶液を用いて計３回飽和硫酸ア
ンモニウム分画をおこなった後、生理食塩水で透析しＩ
ｇＧ分画を採取した。蛋白質濃度を測定し、５ｍｇ／ｍ
ｌに生理食塩水で希釈して使用した。

【００３５】２．ＩＩＩ　型アレルギー性ラット胸膜炎
モデル室温２３±１℃、湿度５５±５％の動物室で自動給水下
固形飼料の条件で、数日間予備飼育した　Ｗｉｓｔｅｒ
　系雄性ラット（２２５　〜２７０　ｇ）を一晩絶食さ
せ、体重が２２５〜２５０ｇになったラットを使用した
。５％アラビアゴム蒸留水に懸濁し、投与量が５ｍｌ／
Ｋｇとなるように濃度を調節した化合物（Ｉ）を１００
ｍｇ／Ｋｇ経口投与し、３０分後に先に調整したウサギ
抗ＯＡＩｇＧ溶液０．２ｍｌをエーテル麻酔下で右胸部
より胸腔内に注入した。ＩｇＧ注入３０分後にＯＡ１５
ｍｇ／Ｋｇを静脈内投与し胸膜炎を惹起させた。その２
時間後にエバンスブルー（和光純薬工業社製）２５ｍｇ
／Ｋｇを静脈内投与した。胸膜炎惹起から４時間３０分
後に放血致死させた。

【００３６】胸腔内浸出液を採取し、胸腔内浸出液量を
測定した。胸腔内を５ｍｌの生理食塩水で洗浄し、先の
胸腔内浸出液に加え、遊走細胞数および漏出色素量を測
定した。色素量は、６２５ｎｍの吸光度を測定し算出し
た〔エイジェンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔ
ｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ），２５，３２６　（１９
８８年）〕。

【００３７】結果は第３表に各々コントロールに対する
抑制率で示した。なお、コントロールは化合物（Ｉ）を
含まない５％アラビアゴム蒸留水を同量経口投与する以
外は上記と同様におこなった。抑制率は次式により算出
した。

【００３８】

【数１】

【００３９】Ｓ．Ｖ　：　　化合物（Ｉ）投与群Ｎ．Ｖ
　：　　胸膜炎非惹起群Ｐ．Ｖ　：　　化合物（Ｉ）非投与群

【００４０】

【表３】

【００４１】試験例２．肝障害モデルに対する影響８週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス１群３０匹を用いて、
それぞれのマウス尾静脈から１ｍｇ／マウス量のプロピ
オニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ　ａｃｎｅｓ）加熱死菌を静注した。７日
後にサルモネラ・エンテリタイディス（Ｓａｌｍｏｎｅ
ｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）由来のリポ多糖１μｇ
／マウス量をさらに静注して急性肝不全を惹起させると
同時に、０．３％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）に１００ｍｇ／Ｋｇの化合物（Ｉ）を懸濁させた溶
液を経口投与した。処置後、７時間目および２４時間目
の致死抑制効果を第４表に死亡率で表示した。なおコン
トロールは化合物（Ｉ）を含まない０．３％ＣＭＣ溶液
を同量経口投与する以外は前記と同様におこなった。

【００４２】

【表４】

【００４３】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な
量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理
上許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して
適する単位服用形態にあることが望ましい。

【００４４】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。たとえば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体
調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラク
トースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油
、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤
、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコ
ース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、で
ん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結
合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンな
どの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセ
ル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位
経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には
固体の製薬担体が用いられる。

【００４５】また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グ
ルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。

【００４６】吸入投与用のエアロゾルに関しては、本化
合物を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチル
アルコールまたはこれらを混合した溶媒の組合せに溶解
し、製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合して調製する
。

【００４７】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状などにより異なるが、通常１日当り、
１〜５０ｍｇ／Ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好
ましい。

【００４８】以下に、本発明の実施例、参考例および製
剤例を示す。

【００４９】

【実施例】

実施例１．３−メチルアミノ−５−プロピル−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）−オン（化
合物１）参考例１で得られる化合物ａ　　２．０８ｇ（９．６ミ
リモル）とメチルチオイソシアナート１．５９ｇ（２１
．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　１８ｍｌ中、１４０℃で２０時間攪拌した。その
後水を加え、冷却放置して得られた結晶を酢酸エチル洗
浄し、その後ＤＭＦ−エタノールより再結晶して淡黄色
結晶０．７６ｇ（３０％）を得た。

【００５０】融　　点　　　　２６７〜２７０℃元素分
析　　　　Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏとして理論値（％）　　
　　Ｃ　６５．６０，　　Ｈ　６．２９，　　Ｎ　２１
．８６実測値（％）　　　　Ｃ　６５．３９，　　Ｈ　
６．５８，　　Ｎ　２１．７１ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａ
ｘ（ｃｍ−１）：　１６４５，　７４８　１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ）　δ（ｐｐｍ）
　：　１２．６８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．０４　〜
８．０１（１Ｈ，　ｍ），７．５７　〜７．５１（２Ｈ
，　ｍ），　７．２８　〜７．２３（１Ｈ，　ｍ），　
５．５３（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．２０〜４．１４（
２Ｈ，　ｍ），　２．８８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ
），　２．５６　〜２．４９（２Ｈ，　ｍ），　０．９
４（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ／ｅ　２５６（Ｍ＋）

【００５１】実施例２．３−ブチルアミノ−５−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ
）−オン（化合物２）化合物ａ　　１５．０ｇ（６９ミリモル）とブチルチオ
イソシアナート１８．９ｇ（１５７ミリモル）をＤＭＦ
１５０ｍｌ中で４０時間攪拌した。水を加え、冷却後、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール混合溶媒（３０：１）で溶出し
た。主画分を集めて減圧乾固後、含水エタノールから再
結晶し、淡黄色結晶２．０ｇ（１０％）を得た。

【００５２】融　　点　　　　１６９〜１７２℃ＩＲ（
ＫＢｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１６６０，　１５
８１，　７４７　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　
２７０ＭＨｚ）　δ（ｐｐｍ）　：　１２．６（１Ｈ，
　ｂｒｓ），８．０３〜８．００（１Ｈ，　ｍ），　７
．５８　〜７．５２（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　〜７
．２３（１Ｈ，　ｍ），　５．６０（１Ｈ，　ｂｒｓ）
，　４．１９〜４．１３（２Ｈ，　ｍ），３．３０〜３
．２５（２Ｈ，　ｍ），　１．７０　〜１．５４（４Ｈ
，　ｍ），　１．４４　〜１．３０（２Ｈ，　ｍ），　
０．９７　〜０．８７（６Ｈ，　ｍ）ＭＳ，　ｍ／ｅ　
２９８（Ｍ＋　）

【００５３】実施例３．１−メトキシカルボニル−３−
メチルアミノ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）−オン（化合物３）化合物
１　　１．６９ｇ（６．６ミリモル）をＤＭＦ７０ｍｌ
に懸濁させ、６０％水素化ナトリウム０．３３ｇ（８．
３ミリモル）を加え溶解した後、クロル炭酸メチル０．
８０ｍｌ（１０ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧乾固し、残査をクロロホルムと水に分
配し、クロロホルム層を減圧乾固後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出した。主分画を集めて減圧乾固後、含水エタノールから再結晶
して、無色結晶１．０３ｇ（５０％）を得た。

【００５４】融　　点　　　　１６０〜１６３℃元素分
析　　　　Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３　として理論値（％）
　　　　Ｃ　６１．１３，　　Ｈ　５．７７，　　Ｎ　
１７．８２実測値（％）　　　　Ｃ　６１．０８，　　
Ｈ　６．０１，　　Ｎ　１７．９４ＩＲ（ＫＢｒ）　ν
ｍａｘ（ｃｍ−１）：　１７４９，　１６６０　１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ）　δ（ｐ
ｐｍ）　：　８．９３　〜８．８９（１Ｈ，　ｍ），　
７．６９〜７．６７（２Ｈ，ｍ），　７．３５　〜７．
２９（１Ｈ，　ｍ），　６．２６（１Ｈ，　ｂｒｑ，　
Ｊ＝５Ｈｚ），　４．３０　〜４．２４（２Ｈ，　ｍ）
，　４．０２（３Ｈ，　ｓ），　２．９０（３Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．７２〜１．６３（２Ｈ，　ｍ
），　０．９６（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ／ｅ　　　３１４（Ｍ＋　）

【００５５】実
施例４．１−ブチル−３−メチルアミノ−５−プロピル
−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）
−オン（化合物４）化合物１　　１．００ｇ（３．９ミリモル）をＤＭＦ７
０ｍｌに懸濁させ、６０％水素化ナトリウム０．２０ｇ
（５０ミリモル）を加え、溶解した後、ヨウ化ブチル０
．８８ｍｌ（７７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応液を減圧乾固し、残査をクロロホルムと水に
分配し、クロロホルム層を減圧乾固後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出した
。主分画を集めて減圧乾固後、含水エタノールから再結
晶して無色結晶０．５５ｇ（４５％）を得た。

【００５６】融　　点　　　　１２５〜１２７℃ＩＲ（
ＫＢｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１６４５，　７５
０　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ
）　δ（ｐｐｍ）　：　８．０６　〜８．０３（１Ｈ，
　ｍ），　７．６０〜７．５５（２Ｈ，ｍ），　７．３
６　〜７．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．４５（２Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　４．２２　〜４．１７（２Ｈ，
　ｍ），　２．８８　（３Ｈ，　ｓ），　１．８３　〜
１．５９（４Ｈ，　ｍ），　１．４２　〜１．３４（２
Ｈ，　ｍ），　０．９５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
，　０．９２（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ
／ｅ　　　３１２

【００５７】実施例５．３−ブチルアミノ−１−メトキ
シカルボニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）−オン（化合物５）化合物
２　　１．４０ｇ（４．７ミリモル）をジオキサン６０
ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２
ミリモル）とクロル炭酸メチル０．７３ｍｌ（９．４ミ
リモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧
乾固し、残査をクロロホルムと水に分配し、クロロホル
ム層を減圧乾固後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（３：１）で
溶出した。主分画をヘキサン−酢酸エチルで再結晶して
無色結晶０．６７ｇ（４０％）を得た。

【００５８】融　　点　　　　１４７〜１４９℃ＩＲ（
ＫＢｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１７４０，　１６
６１，　７６２　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，２
７０ＭＨｚ）　δ（ｐｐｍ）　：　８．９３　〜８．９
０（１Ｈ，　ｍ），　７．７０　〜７．６７（２Ｈ，ｍ
），　７．３６　〜７．３０（１Ｈ，　ｍ），　６．１
４（１Ｈ，　ｂｒｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　４．３０　〜
４．２７（２Ｈ，　ｍ），　４．０２（３Ｈ，　ｓ），
　３．３５〜３．２３（２Ｈ，　ｍ），　１．７２　〜
１．５７（４Ｈ，　ｍ），　１．４３　〜１．３４（２
Ｈ，　ｍ），　０．９７（３Ｈ，　ｓ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
，　０．９３（３Ｈ，　ｓ，　Ｊ＝７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ
／ｅ　　　３５６（Ｍ＋　）

【００５９】実施例６．３
−アミノ−２−メトキシカルボニル−５−プロピル−２
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）−オ
ン（化合物６）参考例２で得られる化合物ｂ　　２．０
０ｇ（８．１ミリモル）とメトキシカルボニルヒドラジ
ン１．１０ｇ（１２．２ミリモル）をメタノール６０ｍ
ｌ中、６時間還流させた。反応液を冷却して、無色結晶
１．３２ｇ（５４％）を得た。

【００６０】融　　点　　　　１８０〜１８４℃元素分
析　　　　Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４　Ｏ３　として理論値（％
）　　　　Ｃ　５９．９９，　　Ｈ　５．３７，　　Ｎ
　１８．６６実測値（％）　　　　Ｃ　６０．２１，　
　Ｈ　５．４２，　　Ｎ　１８．３６ＩＲ（ＫＢｒ）　
νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１７４６，　１６５１　１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ）　δ（
ｐｐｍ）　：　８．０３　〜８．００（１Ｈ，　ｍ），
　７．６１〜７．５４（１Ｈ，ｍ），　７．４７　〜７
．４４（１Ｈ，　ｍ），　７．３６（２Ｈ，　ｂｒｓ）
，　７．２６〜７．２１（１Ｈ，　ｍ），４．１４　〜
４．０８（２Ｈ，　ｍ），　４．０２（３Ｈ，　ｓ），
　１．６７〜１．６２（２Ｈ，　ｍ），　０．９５（３
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ／ｅ　　　３００
（Ｍ＋　）

【００６１】実施例７．３−アミノ−２−ｔ
−ブチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ
〕キノリン−４（５Ｈ）−オン（化合物７）化合物ｂ　　２．００ｇ（８．１ミリモル）とｔ−ブチ
ルヒドラジン塩酸塩２．００ｇ（１６ミリモル）をエタ
ノール６０ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌ中、４時間還
流した。反応液を減圧乾固し、残査をクロロホルムと水
に分配し、クロロホルム層を減圧乾固後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
混合溶媒（３：１）で溶出し主分画を集めて減圧乾固さ
せ、化合物７の無色結晶２．１１ｇ（８７％）を得た。このものを塩化水素飽和の酢酸エチルで処理し、塩酸塩
とした。

【００６２】融　　点　　　　１７５〜１７７℃元素分
析　　　　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４　Ｏ・ＨＣｌとして理論値
（％）　　　　Ｃ　６０．９８，　　Ｈ　６．９２，　
　Ｎ　１６．７３実測値（％）　　　　Ｃ　６１．１０
，　　Ｈ　７．２２，　　Ｎ　１６．８０ＩＲ（ＫＢｒ
）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１６６２，　７６０　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ）　δ
（ｐｐｍ）　：　８．００　〜７．９７（１Ｈ，　ｍ）
，　７．５１〜７．４１（２Ｈ，ｍ），　７．２２　〜
７．１６（１Ｈ，　ｍ），　６．１７（２Ｈ，　ｂｒｓ
），　４．１５〜４．１０（２Ｈ，　ｍ），１．７１　
〜１．５８（２Ｈ，　ｍ），　１．６５（９Ｈ，　ｓ）
，　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ
／ｅ　　　２９８（Ｍ＋　）

【００６３】実施例８．３
−アミノ−５−プロピル−２−（２，２，２　−トリフ
ルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリ
ン−４（５Ｈ）−オン（化合物８）化合物ｂ　　２．０
０ｇ（８．１ミリモル）と２，２，２　−トリフルオロ
エチルヒドラジン１．９４ｍｌ（１６ミリモル）をエタ
ノール６０ｍｌ中、６時間還流させた。反応液を冷却し
て無色結晶の化合物８を１．７３ｇ（６６％）得た。こ
のものを塩化水素飽和の酢酸エチルで処理し、塩酸塩と
した。

【００６４】融　　点　　　　２３５〜２３７℃元素分
析　　　　Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ４　Ｏ・ＨＣｌとして理
論値（％）　　　　Ｃ　４９．９４，　　Ｈ　４．４７
，　　Ｎ　１５．５３実測値（％）　　　　Ｃ　５０．
２３，　　Ｈ　４．４０，　　Ｎ　１５．１８ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１６４０，　７６６
　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ）
　δ（ｐｐｍ）　：　７．９７　〜７．９４（１Ｈ，　
ｍ），　７．５４〜７．４２（２Ｈ，ｍ），　７．２３
　〜７．１７（１Ｈ，ｍ），　６．８１（２Ｈ，　ｂｒ
ｓ），　５．１０（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　４
．１６　〜４．１０（２Ｈ，　ｍ），　１．７０〜１．
５６（２Ｈ，　ｍ），　０．９５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝
７Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ／ｅ　　　３２４（Ｍ＋　）

【００
６５】実施例９．３−ジメチルアミノ−５−プロピル−
２−（２，２，２　−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピ
ラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）−オン（化
合物９）および３−メチルアミノ−５−プロピル−２−
（２，２，２　−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４（５Ｈ）−オン（化合物
１０）実施例８で得られた化合物８　　２．２６ｇ（７
．０ミリモル）をＤＭＦ　１５０ｍｌに溶かし、６０％
水素化ナトリウム０．４２ｇ（１１ミリモル）を加え、
室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル０．８７ｍｌ
（１４ミリモル）を加えさらに１時間攪拌した。反応液
を減圧乾固し、残渣をクロロホルムと水に分配し、クロ
ロホルム層を減圧乾固後、シリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出した。第１主分画を集め
て減圧乾固することにより化合物９を無色結晶として０
．６５ｇ（２５％）得た。

【００６６】融　　点　　　　１４２．５〜１４５．５
℃ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　１６６１
，　１１７４，　７４７　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６　）　δ（ｐｐｍ）　：　　８．１４〜８．１１（１
Ｈ，　ｍ），　７．６２〜７．５２（２Ｈ，　ｍ），　
７．３１　〜７．２５（１Ｈ，　ｍ），　５．２１（２
Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　４．２４　〜４．１８（
２Ｈ，　ｍ），２．８６（６Ｈ，　ｓ），　１．７１〜
１．６２（２Ｈ，　ｍ），　０．９８（３Ｈ，　ｔ，　
Ｊ＝７Ｈｚ）元素分析　　　　Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４　
Ｏとして理論値（％）　　　　Ｃ　５７．９５，　　Ｈ
　５．４３，　　Ｎ　１５．９０実測値（％）　　　　
Ｃ　５７．９７，　　Ｈ　５．１０，　　Ｎ　１５．９
０ＭＳ，　ｍ／ｅ　　　３５２（Ｍ＋　），３３７，３
２３

【００６７】該クロマトグラフィーで得られた第２
主分画を集めて、減圧乾固することにより無色結晶の化
合物１０を１．１０ｇ（４７％）得た。このものを塩化
水素飽和の酢酸エチルで処理し、化合物１０の塩酸塩と
した。

【００６８】融　　点　　　　１６８．０〜１６８．５
℃ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　３３２４
，　１６１６，　１１５９，　７５２　１Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ（ｐｐｍ）　：　８．０１　〜
７．９７（１Ｈ，　ｍ），　７．５３　〜７．４０（２
Ｈ，　ｍ），　７．２２　〜７．１６（１Ｈ，　ｍ），
　５．１３（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　４．１５
　〜４．０９（２Ｈ，　ｍ），３．９０（ｂｒｓ，　１
Ｈ），３．２７（３Ｈ，　ｓ），　１．６６　〜１．５
８（２Ｈ，　ｍ），　０．９６（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
Ｈｚ）ＭＳ，　ｍ／ｅ　　　３３８（Ｍ＋　），３０９
，２９６

【００６９】参考例１．４−ヒドラジノ−１−
プロピルキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物ａ）４−
クロロ−１−プロピルキノリン−２（１Ｈ）−オン６．
０２ｇ（２７ミリモル）をエタノール１４０ｍｌに溶解
させ、抱水ヒドラジン１４０ｍｌを加え、３時間還流さ
せた。反応液を約半分量まで濃縮後、放冷すると淡黄色
結晶５．５３ｇ（９４％）得た。

【００７０】融　　点　　　　１８１〜１８６℃元素分
析　　　　Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３　Ｏとして理論値（％）　
　　　Ｃ　６６．３４，　　Ｈ　６．９６，　　Ｎ　１
９．３４実測値（％）　　　　Ｃ　６６．５０，　　Ｈ
　７．１８，　　Ｎ　１９．６２ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍ
ａｘ（ｃｍ−１）：　１６４２，　７４８　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７０ＭＨｚ）　δ（ｐｐｍ
）　：　８．１２（１Ｈ，　ｓ），　７．９４〜７．９
１（１Ｈ，　ｍ），　７．５７　〜７．５０（１Ｈ，　
ｍ），　７．４３　〜７．４０（１Ｈ，　ｍ），　７．
１６　〜７．１０（１Ｈ，　ｍ），５．８６（１Ｈ，　
ｓ），４．２４（２Ｈ，　ｂｒｓ），　４．１３　〜４
．０７（２Ｈ，　ｍ），　１．６２　〜１．５３（２Ｈ
，　ｍ），０．９２（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）

【００７１】参考例２．４−クロロ−１，２−ジヒドロ
−１−プロピル−２−オキソ−３−キノリンカルボニト
リル（化合物ｂ）１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−プロピル−２
−オキソ−３−キノリンカルボニトリル１．０ｇ（４．
１ミリモル）をオキシ塩化リン１０ｍｌ中、１時間還流
させた。反応液を減圧乾固し、残査をクロロホルムと水に分配し
、クロロホルム層を減圧乾固させ黄色結晶０．４４ｇ（
４１％）を得た。融　　点　　　　２０３〜２０５℃ 元素分析　　　　Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２　Ｏとして理論
値（％）　　　　Ｃ　６３．２９，　　Ｈ　４．４９，
　　Ｎ　１１．３６実測値（％）　　　　Ｃ　６３．２
３，　　Ｈ　４．３３，　　Ｎ　１１．４５ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　２２３２，　１６４５
，　７６２　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　２７
０ＭＨｚ）　δ（ｐｐｍ）　：　８．１２　〜８．０８
（１Ｈ，　ｍ），　７．９４〜７．８７（１Ｈ，ｍ），
　７．７９　〜７．７６（１Ｈ，　ｍ），　７．５３　
〜７．４７（１Ｈ，　ｍ），　４．２７　〜４．２２（
２Ｈ，　ｍ），　１．７１　〜１．６３（２Ｈ，　ｍ）
，　０．９７（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）

【００７２
】製剤例１．錠　　剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１１３ｍｇ馬れい薯でんぷん　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキ
シプロピルセルロース　　　　　　　　６ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．６ｍｇ

【０
０７３】製剤例２．散　　剤常法により、次の組成からなる散剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７５０ｍｇ

【００７４】製剤例
３．シロップ剤常法により、次の組成からなるシロップを作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ精製白糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７５ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエス
テル　　　　１００ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ルエステル　　　　２５ｍｇストロベリーフレーバー　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５ｃｃこれ
に水を加えて全量１００ｃｃとする。

【００７５】製剤例４．カプセル剤常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇアビセル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６９．５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　０．５ｍｇこれを混合
しゼラチンカプセルに充填する。

【００７６】製剤例５．注射剤常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０ｍｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適　　量水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１．０ｍ
ｌとする。

【００７７】

【発明の効果】本発明により、優れた抗炎症作用および
肝疾患治療作用を示す３−アミノピラゾロ〔４，３−ｃ
〕キノリン−４−オン誘導体を提供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式【化１】〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は、同一または異
なって水素または低級アルキルを表わし、Ｒ４　は水素
、低級アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは低級アル
コキシカルボニルを表わす。破線はピラゾール環に２個
の二重結合が共役して存在していることを表わし、Ｒ４
　は１位または２位のいずれかの窒素原子に結合してい
る。〕で表わされるピラゾロキノリン誘導体またはその
薬理上許容される塩。