JPH09169734A

JPH09169734A - 新規キノリン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH09169734A
Application number: JP1142097A
Authority: JP
Inventors: Takashi Soda; 隆左右田; Haruhiko Makino; 治彦牧野; Atsuo Baba; 厚生馬場
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1997-01-24
Publication date: 1997-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】抗炎症剤、特に関節炎治療剤に有用な新規キ
ノリン誘導体またはその塩、および該誘導体の製造法の
提供。【解決手段】一般式（Ｉ'）【化１】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。)を、Ｘは酸化されていてもよい
硫黄原子または−(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整数を示
す。)を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または
環構成炭素原子によりＸと結合する置換されていてもよ
い複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を
有していてもよい。kは０または１を示す。]で表される
化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キノリンまたはキ
ナゾリン誘導体を含有する抗炎症剤、特に関節炎治療
剤、および抗炎症剤として有用な新規キノリン誘導体ま
たはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節包内層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法としてコーチゾンその他の副腎皮質
ホルモンなどのステロイド、アスピリン、ピロキシカム
やインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤、金チ
オマレートその他金剤、クロロキン製剤やＤ−ペニシラ
ミンなどの抗リウマチ剤、コルヒチンなどの抗痛風剤、
サイクロホスファマイド、アザチオプリン、メトトレキ
セート、レバミソールなどの免疫抑制剤などが用いられ
てきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作
用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に
発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問題
点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒性
でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今なお
望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、酸化され
ていてもよい硫黄原子、酸素原子またはアルキレン基が
メチレン基を介して２位に結合しているキノリンまたは
キナゾリン誘導体が、抗関節炎作用、抗炎症作用、解熱
・鎮痛作用、さらに抗ＩＬ−１活性、抗原応答性Ｔ細胞
増殖抑制能等を有し抗炎症剤として有用であることを見
いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】[式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。)、
Ｘは酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子または−
(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整数を示す。)を、Ｒは置換さ
れていてもよい炭化水素基または環構成炭素原子により
Ｘと結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ａ
環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。k
は０または１を示す。]で表される化合物またはその塩
を含有してなる抗炎症剤、（２）一般式（Ｉ'）

【０００７】

【化７】

【０００８】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)、Ｘは酸化されて
いてもよい硫黄原子または−(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整
数を示す。)を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基
または環構成炭素原子によりＸと結合する置換されてい
てもよい複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置
換基を有していてもよい。kは０または１を示す。]で表
される化合物またはその塩、（３）一般式（II）

【０００９】

【化８】

【００１０】[式中、Ｑ¹は脱離基を、ＹはＣ−Ｇ(Ｇは
エステル化されていてもよいカルボキシル基を示
す。)、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
もよい。kは０または１を示す。]で表される化合物また
はその塩と一般式（III）Ｒ−ＳＨ（III） [式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または環
構成炭素原子により硫黄原子に結合する置換されていて
もよい複素環基を示す]で表される化合物またはその塩
とを反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴と
する、一般式（Ｉ−１）

【００１１】

【化９】

【００１２】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)、Ｚは酸化されて
いてもよい硫黄原子を、Ｒは置換されていてもよい炭化
水素基または環構成炭素原子によりＺに結合する置換さ
れていてもよい複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれ
ぞれ置換基を有していてもよい。kは０または１を示
す。]で表される化合物またはその塩の製造法、および
（４）一般式（IV）

【００１３】

【化１０】

【００１４】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)を、Ｑ²はハロゲン
原子を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有して
いてもよい。kは０または１を示す。]で表される化合物
と一般式（Ｖ）Ｒ−(ＣＨ₂)_q-1−ＣＨＯ（Ｖ） [式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または環
構成炭素原子により−(ＣＨ₂)_q-1−と結合する置換され
ていてもよい複素環基を、qは１〜５の整数を示す。]で
表される化合物と反応させ、ついで還元反応に付すこと
を特徴とする一般式（Ｉ−２）

【００１５】

【化１１】

【００１６】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)を、Ｒは置換され
ていてもよい炭化水素基または環構成炭素原子により−
(ＣＨ₂)q−に結合する置換されていてもよい複素環基を
示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していても
よい。qは１〜５の整数を、kは０または１を示す。]で
表される化合物またはその塩の製造法を提供するもので
ある。

【００１７】

【発明の実施の形態】一般式(Ｉ)、（Ｉ'）、(Ｉ−
１)、(Ｉ−２)、(III)および(Ｖ)中、Ｒで表される炭化
水素基としては脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。脂肪族鎖式炭化
水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
素基、例えば、アルキル基、好ましくは、炭素数１〜１
０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは、炭素数２
〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基
などが挙げられる。アルキル基の好適な例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチル
ブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチ
ル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の
好適な例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、
１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げら
れる。

【００１８】脂環式炭化水素基としては、飽和または不
飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シ
クロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げ
られる。シクロアルキル基の好適な例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.
２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシク
ロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[３.２.２]ノニル、ビ
シクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[４.２.１]ノニル、
ビシクロ[４.３.１]デシルなどが挙げられる。シクロア
ルケニル基の好適な例としては、２−シクロペンテン−
１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロ
ヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルな
どが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４
−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキ
サジエン−１−イルなどが挙げられる。

【００１９】芳香族炭化水素基には単環式または縮合多
環式芳香族炭化水素基を包含し、好適な例としては、フ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセ
ナフチレニルなどのような炭素数６〜１４のアリール基
が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどが好ましい。一般式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ−
１)、(Ｉ−２)、(III)および(Ｖ)中、Ｒで表される複素
環基とは、環系を構成する原子(環原子)として、酸素、
硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳
香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複
素環基(脂肪族複素環基)を意味する。

【００２０】芳香族複素環基は、芳香族単環式複素環
基、芳香族縮合複素環基などを包含する。芳香族単環式
複素環基の好適な例としては、フリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３
−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−
チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４
−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４
−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙
げられる。芳香族縮合複素環基の好適な例としては、ベ
ンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
[１,２−b]ヒ゜リタ゛シ゛ニル、ヒ゜ラソ゛ロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ
[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イ
ミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピ
リミジニル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジ
ル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダジニルなど
が挙げられる。

【００２１】非芳香族複素環基の好適な例としては、オ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。前記
の脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール
基、複素環基などは、それぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよい。該置換基と
しては、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素
数２〜６の低級アルケニル基、炭素数２〜６の低級アル
キニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素
環基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ
−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジ
ノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバ
モイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基、スルファモ
イル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置
換スルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシ基の
炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニル基、ヒドロ
キシル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数２
〜６の低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプ
ト基、炭素数１〜６の低級アルキルチオ基、アラルキル
チオ基、アリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられ
る。

【００２２】一般式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ−１)、(Ｉ−
２)、(II)および(IV)中、ＹがＣ−Ｇで表されるキノリ
ン誘導体であるとき、Ｇで表されるエステル化されたカ
ルボキシル基としては、アルキルオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。該アルキ
ルオキシカルボニル基におけるアルキル基としては、炭
素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル等が挙げられる。該アラルキルオキ
シカルボニル基におけるアラルキル基は、アリール基を
置換基として有するアルキル基(アリールアルキル基)を
意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが挙げられ、これらは前記Ｒにおけるアリ
ール基が有するのと同様の置換基を有していてもよい。
該アルキル基としては炭素数１〜６の低級アルキル基が
好ましい。該アラルキル基の好適な例としては、例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、(１−
ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メチルなどが挙げら
れ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好ましい。Ｘ
およびＺで表される酸化されていてもよい硫黄原子に
は、チオ基、スルフィニル基およびスルホニル基が包含
される。

【００２３】一般式(II)中、Ｑ¹で表される脱離基とし
ては、例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
ウ素やエステル化することにより活性化されるヒドロキ
シル基、例えば、有機スルホン酸の残基(例、p−トルエ
ンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等)
や有機リン酸の残基であるジフェニルホスホリルオキシ
基、ジベンジルホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリ
ルオキシ基などが挙げられる。一般式(IV)中、Ｑ²で表
されるハロゲン原子としては塩素、臭素またはヨウ素が
挙げられる。

【００２４】一般式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ−１)、(Ｉ−
２)、(II)および(IV)中、環Ａおよび環Ｂは置換基を有
してもよく、このような置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されて
いてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳
香族環基が挙げられる。

【００２５】このような置換基としてのハロゲンの例と
してはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、と
りわけフッ素および塩素が好ましい。置換されていても
よいアルキル基は直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよ
い炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
が挙げられる。

【００２６】置換されていてもよいヒドロキシル基とし
ては、ヒドロキシル基およびこのヒドロキシル基に適宜
の置換基、特にヒドロキシル基の保護基として用いられ
る基を有した、例えば、アルコキシ、アルケニルオキ
シ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリ
ールオキシがあげられる。該アルコキシとしては、炭素
数１〜１０のアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペント
キシ、シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。該アル
ケニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、クロチ
ルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキ
シ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセ
ニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、該アラルキ
ルオキシとしては、例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキル
オキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)が
挙げられる。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、n−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシな
ど)が好ましい。該アリールオキシとしてはフェノキ
シ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００２７】置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基およびこのチオール基に適宜の置換基、
特にチオール基の保護基として用いられる基を有した、
例えば、アルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオな
どが挙げられる。該アルキルチオとしては、炭素数１〜
１０のアルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチ
オ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど)が
好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニル
−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチ
オなど)が挙げられる。該アシルチオとしては、炭素数
２〜４のアルカノイルチオ(例、アセチルチオ、プロピ
オニルチオ、n−ブチリルチオ、iso−ブチリルチオな
ど)が好ましい。

【００２８】置換されていてもよいアミノ基としては、
炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニ
ルまたは芳香族基が１または２個アミノ基(−ＮＨ₂基)
に置換したもの(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジア
リルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等)が挙げられる。

【００２９】置換されていてもよいアシルとしては、ホ
ルミルまたは炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１
０のアルケニルまたは芳香族基とカルボニル基の結合し
たもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタノ
イル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シク
ロヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカル
ボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等)が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
カルボキシル基およびアルキルオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。該アルキル
オキシカルボニル基におけるアルキル基としては、炭素
数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等が挙げられる。該アラルキルオキシ
カルボニル基におけるアラルキル基は、アリール基を置
換基として有するアルキル基（アリールアルキル基）を
意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが挙げられ、これらは前記環Ｒにおけるア
リール基が有するのと同様の置換基を有していてもよ
い。該アルキル基としては、炭素数１〜６の低級アルキ
ル基が好ましい。該アラルキル基の好適な例としては、
例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、（１−ナフチルメチル）メチル、（２−ナフチル）
メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチル
などが好ましい。

【００３０】置換されていてもよい芳香族環基として
は、フェニル、ナフチル、アントリル等Ｃ_6-14芳香族炭
化水素残基に加えてピリジル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル等の芳香族複素環残基が挙げられ
る。

【００３１】かかるＡ環およびＢ環の置換基は、それぞ
れの環のいずれの位置に置換していてもよく、かつそれ
ぞれ同一または異なって１〜４個置換していてもよい。
環Ａまたは環Ｂ上の置換基が互いに隣接しているとき
は、隣接する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)m−または−
Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−（ここに、mは３〜５の整数、nは１
〜３の整数を示す）で示される環を形成していてもよ
く、かかる環は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成さ
れる５〜７員環を含む。

【００３２】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一
般式（Ｉ'）で表される化合物が新規である。一般式
（Ｉ'）で表される化合物の好ましい例として以下の化
合物が挙げられる（括弧内の実施例番号は下記実施例で
開示されるものを示す）。６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル]キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２）、６,７
−ジメトキシ−４−（４−メチルフェニル）−２−
[（１−メチル−イミダゾール−２−イル）チオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例３
３）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−２−[（４−メチル−１,２,４−トリアゾー
ル−３−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル（実施例３５）、

【００３３】６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメト
キシフェニル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例３６）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２−[（１−メ
チルイミダゾール−２−イル）チオメチル]キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（実施例６９）、６,７
−ジエトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例
７２）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−２−[２−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）エチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（実施例８７）、

【００３４】２−[（２−ベンゾイミダゾリル）スルフ
ィニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（実施例３）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４
−ジメトキシフェニル）−２−[（５−フルオロベンゾ
イミダゾール−２−イル）チオメチル]キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（実施例５４）、６,７−ジ
メトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−
[（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル]キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６０）、６,
７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−２−[（３,４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例６４）

【００３５】６,７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−[（ベンゾイミダゾール−２−イル）
チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例２７）、６,７−ジメトキシ−４−（４−メト
キシフェニル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例２８）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（４−クロロフ
ェニル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例４２）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（ピリド[１,２
−ａ][１,３,４]トリアゾール−５−イル）チオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６
６）、

【００３６】６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメト
キシフェニル）−２−[（４−クロロフェニル）メチル
チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４１）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−２−[（ベンゾイミダゾール−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例５３）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[[６（１Ｈ）−
ピリミドン−２−イル]チオメチル]キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（実施例４５）、６,７−ジメト
キシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（３
−ヒドロキシピリジン−２−イル）チオメチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４６）また
は６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（２−チアゾリン−２−イル）チオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４
７）。化合物（Ｉ'）の最も好ましい例としては、６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２
−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルが挙げられる。

【００３７】本発明の目的化合物(Ｉ)の塩としては薬理
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙
げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩
の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン
などとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例
としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が
挙げられる。

【００３８】上記化合物(Ｉ)は例えば次のようにして製
造できる。すなわちＡ法

【００３９】

【化１２】

【００４０】[式中、Ｙ'は窒素原子またはＣ−Ｇ'（Ｇ'
はエステル化されたカルボキシル基を示す）を示し、他
の記号は前記と同意義を有する。] 本法では、(II)と(III)とを適宜の溶媒中、塩基の存在
下に反応させて(Ｉ−３)を製造する。該溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、
１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエ
タン、アセトン、２−ブタノンおよびこれらの混合溶媒
が挙げられる。該塩基としては、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、炭酸銀
(Ag₂CO₃)、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアミン類などが挙げられる。これら塩
基の使用量は化合物(II)に対し１〜５モル程度が好まし
い。本反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約
−１０℃〜１００℃で行う。このようにして得られるキ
ノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−３)は公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。Ｂ法本法ではＡ法において得た化合物(Ｉ−３)のうちＸ'が
硫黄原子である化合物(Ｉ−４)を酸化反応に付すことに
より、化合物(Ｉ−４)を製造する。

【００４１】

【化１３】

【００４２】[式中、pは１または２を表し、他の記号は
前記と同意義を有する。] 本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えば、m−クロロ
過安息香酸、過酸化水素、過エステル(perester)、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行う。酸化剤は化合物
(Ｉ−４)に対して等モル量、もしくは、等モル量以下に
用いた場合、式(Ｉ−５)のうちpが１の化合物が優先し
て生成する。式(Ｉ−５)のうちpが２の化合物は、酸化
剤を等モル量より過剰に用いた場合に、式(Ｉ−５)のう
ちpが１の化合物がさらに酸化されて生成する。この酸
化は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば、ハロ
ゲン化された炭化水素(例、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等)、または芳香族炭化水素(例、ベ
ンゼン、トルエン等)、アルコール類(メタノール、エタ
ノール、プロパノール等)にて有利に行われる。本反応
は室温またはこれ以下、好ましくは約−５０℃〜２０℃
の温度で通常０.５〜１０時間かけて行う。このように
して得られるキノリン誘導体(Ｉ−５)は公知の分離精製
手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。Ｃ法

【００４３】

【化１４】

【００４４】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法ではホスホニウム塩(IV)とアルデヒド誘導体(Ｖ)を
縮合させて(VI)とし、(VI)を還元反応に付し、(Ｉ−２)
を製造する。(IV)と(Ｖ)の縮合反応は適宜の溶媒中、塩
基の存在下に行われる。該溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられ
る。該塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ
ウム tert.ブトキシドなどのアルコキシド類、メチルリ
チウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機
リチウム化合物ナトリウムアミド等が用いられる。これ
ら塩基の使用量は化合物(IV)に対して１〜１.５モル程
度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１００℃、好ま
しくは−２０℃〜５０℃で行う。反応時間は０.５〜２
０時間である。(VI)は、新しく生成した二重結合に関し
(Ｅ)体および(Ｚ)体の異性体の混合物として得られる
が、これら(Ｅ)体および(Ｚ)体は単離後それぞれを、ま
たは単離することなく混合物を還元反応に付し、(Ｉ−
２)を製造する。本還元反応は常法に従い溶媒中、パラ
ジウム触媒(パラジウム炭素、パラジウム黒等)、白金触
媒(二酸化白金等)、ラネーニッケル等の触媒の存在下、
水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
１,２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、アセトン、２−ブタノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合溶媒が
挙げられる。水素雰囲気圧は１〜１５０気圧、好ましく
は１〜２０気圧で行われる。このようにして得られるキ
ノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−２)は公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどに単離精製すること
ができる。本発明の原料化合物(II)および(IV)は例えば
次のような方法で製造することができる。Ｄ法

【００４５】

【化１５】

【００４６】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)と(VI
II)とを適宜の溶媒中、酸の存在下に反応させて(II−
１)を製造する。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジ
クロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、酢
酸等が挙げられる。該酸としては、塩化アルミニウム、
塩化亜鉛等のルイス酸、p−トルエンスルホン酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。これら酸の使
用量は化合物(VII)に対し０.０５〜０.５モル程度が好
ましい。本反応は、通常２０℃〜２００℃、好ましくは
約３０℃〜１５０℃で行う。反応時間は０.５〜２０時
間、好ましくは１〜１０時間である。このようにして得
られる化合物(II−１)は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Ｅ法

【００４７】

【化１６】

【００４８】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、まず２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)
を酸の存在下アセト酢酸エステル誘導体(IX)と反応させ
て(Ｘ)を得、ついで、これをブロム化して２−ブロモメ
チルキノリン誘導体(II−２)を製造する。(VII)と(IX)
の反応はＤ法と同様に行うことができる。(Ｘ)のブロム
化は、適宜の溶媒中、ラジカル反応開始剤の存在下、常
法に従って行うことができる。該溶媒としては、例え
ば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１,
２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。該ラジカル反
応開始剤としては、過酸化ベンゾイル、２,２'−アゾビ
ス(イソブチロニトリル)等などが挙げられる。これらラ
ジカル反応開始剤の使用量は化合物(Ｘ)に対し０.００
１〜０.０１モル程度が好ましい。本反応は通常２０℃
〜１５０℃、好ましくは約３０℃〜１００℃で行う。反
応時間は０.５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間で
ある。このようにして得られる化合物(II−２)は公知の
分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。Ｆ法

【００４９】

【化１７】

【００５０】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)とハ
ロゲノアセトニトリル誘導体(XI)を反応させて２−ハロ
ゲノメチルキナゾリン誘導体(II−３)を製造する。(VI
I)と(XI)の反応は過剰の(XI)を溶媒として用い、酸の存
在下に行われる。該酸としてはＤ法で挙げたものが用い
られる。これら酸の使用量は化合物(VII)に対し１〜５
モル程度、好ましくは１〜２モルである。本反応は通常
０.５〜３０時間、好ましくは１〜１０時間である。反
応温度は通常２０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１
５０℃である。このようにして得られるキナゾリン誘導
体(ＩＩ−３)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。Ｇ法

【００５１】

【化１８】

【００５２】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)とア
セトニトリルを反応させて２−メチルキナゾリン誘導体
(XII)を製造し、ついで(XII)をブロム化反応に付し２−
ブロモメチルキナゾリン誘導体(II−４)を製造する。(V
II)とアセトニトリルの反応はＦ法と同様に行われる。
(XII)のブロム化はＥ法での(Ｘ)のブロム化と同様に行
われる。このようにして得られるキナゾリン誘導体(II
−４)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どに単離精製することができる。Ｈ法

【００５３】

【化１９】

【００５４】［式中、各記号は前記と同意義を有す
る。］本法では、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法でそれぞれ製造した
化合物(II-１)、(II−２)、(II−３)および(II−４)を
酸化して化合物(II−５)を製造する。本酸化反応は常法
に従い、酸化剤、例えば、m−クロロ過安息香酸、過酸
化水素、過エステル(perester)、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等を用いて行う。酸化剤は化合物(II−１)、(II−
２)、(II−３)または(II−４)に対して１〜５モル量、
好ましくは１〜３モル量用いる。この酸化は反応条件下
で不活性である有機溶媒、例えば、ハロゲン化された炭
化水素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等)、または芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエ
ン等)、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパ
ノール等)中にて有利に行われる。反応温度は−１０℃
〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃で、通常０.
５〜１０時間かけて行う。このようにして得られるキノ
リン１−オキシド誘導体またはキナゾリン１−オキ
シド誘導体(II−５)は公知の分離精製手段、例えば、濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Ｉ法

【００５５】

【化２０】

【００５６】本法では、一般式(II−６)で表される化合
物と反応対応量のトリフェニルホスフィンを反応させ、
一般式(IV)で表されるホスホニウム塩誘導体を製造す
る。本反応は、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル類、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒が挙げ
られる。本反応は１０℃〜２００℃、好ましくは３０℃
〜１５０℃で、０.５〜５０時間で行われる。Ｊ法

【００５７】

【化２１】

【００５８】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、化合物（Ｉ−６）を加水分解に付して化合物
（Ｉ−７）を製造する。加水分解は、常法に従い、水中
または含水溶媒中で行う。該含水溶媒としては、水とア
ルコール（例、メタノールまたはエタノール）、エーテ
ル（例、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルまたはアセトンとの混合物が使用できる。
本反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの
ような塩基、または例えば塩酸、硫酸、酢酸または臭化
水素酸のような酸の存在下で行う。好ましくは、該酸ま
たは該塩基を化合物（Ｉ−６）に対して過剰量（塩基：
１.２〜６当量、酸：２〜５０当量）使用する。本反応
は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１
００℃で行う。

【００５９】本発明によって提供される化合物(Ｉ)また
はそれらの塩は、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、さ
らにヒトのリウマチ様関節炎に類似した関節炎を発症す
るアジュバント関節炎の実験モデルで優れた抗関節炎作
用が確認された。また、本発明の目的化合物の抗関節炎
作用の作用機序を示唆するものとして、抗ＩＬ−１作用
および抗原応答性Ｔ細胞増殖抑制効果が認められた。ま
た、本発明の化合物の毒性は低く、例えば後記実施例３
６、４５、４７、５４および６４で合成した化合物を３
００mg／kg、マウスに経口投与しても死亡例は認められ
なかった。従って、本発明の化合物はヒト、その他の哺
乳動物用の抗炎症剤、特に炎症症状を呈する関節炎の治
療剤として有用である。

【００６０】本発明の化合物(Ｉ)は、薬理学的に許容さ
れる担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤な
どの固形製剤、またはシロップ剤、注射剤などの液状製
剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣
用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製
剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤
における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝
剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加
物を用いることもできる。

【００６１】賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、
Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無
水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例として
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤
の好適な例としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナ
トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが
挙げられる。

【００６２】液状製剤における溶剤の好適な例として
は、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マ
クロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられ
る。溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安
息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コ
レステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水
性高分子などが挙げられる。

【００６３】等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリ
ウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭
酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛
化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙
げられる。防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、亜硫
酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【００６４】本発明の化合物(Ｉ)の投与量は、投与経
路、治療すべき患者の症状等により種々選択できるが、
通常成人１日あたり、経口投与の場合、５〜１０００m
g、非経口投与の場合、１〜１００mgの範囲から選択で
き、これらを１日１〜４回に分けて投与できる。

【００６５】つぎに本発明の化合物(Ｉ)またはそれらの
塩の薬理作用を裏付けるための試験方法およびその結果
を示す。試験例１ラット・アジュバント関節炎に対する作用雄性Ｌewis系ラット(７週令、日本チャールスリバー)の
右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント(Ｆreun
d's complete adjuvant)(０.５％結核死菌の流動パラフ
ィン懸濁液)０.０５mlを注射して感作した。被検薬剤
(５０mg／kg)を５％アラビアゴムに懸濁して感作直前
(Ｄay ０)から１４日間１日１回投与した。感作直前(Ｄ
ay ０)および１４日目(Ｄay １４)に左後肢容積および
体重を測定し、薬物未投与群ラットに対する足蹠の膨張
抑制率(％)及び体重増加率(％)を求めた。結果は、Ｄun
nett's testで比較・検定し、危険率５％未満を有意と
した。表１に示した通り、本発明の化合物は足蹠の浮腫
抑制及び体重増加に見られる全症状の改善において効果
を示した。

【００６６】

【表１】化合物膨張抑制率体重増加率 (実施例番号) (％) (％) ２７３＊＊３９＊＊３３６７＊＊１２３６４８＊＊３０＊＊６９６３＊＊１７７２５０＊＊２７＊＊３５６４＊＊１１８７７５＊＊２７＊＊８８６２＊＊２４＊＊＊＊;p＜０.０１, ＊;p＜０.０５

【００６７】試験例２ラット・カラゲニン足浮腫抑制作用Ｊcl:ＳＤ雄性ラット(６週令)の右後肢足蹠部の容積を
測定後、５％アラビアゴム液に懸濁した被検薬物(５０m
g／kg)を経口投与した。ついで総投与液量が５ml／ラッ
トとなるように水を追加投与し、１時間後に１％カラゲ
ニン含有生理食塩懸濁液０.０５mlを足蹠皮下に注射し
て浮腫を惹起した[ウィンター、シー・エイ(Ｗinter,
Ｃ.Ａ.)ら:Ｐroc.Ｓoc.Ｅxp.Ｂiol.Ｍed.,１１１,５４
４(１９６２)]。カラゲニン注射３時間後に再び右後肢
の容積を測定し、注射前の容積との差より浮腫抑制率を
算定した。結果は表２に示した通りで、本発明の化合物
はカラゲニン浮腫抑制効果を示した。

【００６８】

【表２】

【００６９】試験例３マウスにおける鎮痛作用Ｓlc:ＩＣＲ雄性マウス(４週令)に５％アラビアゴム液
に懸濁した薬物(５０mg／kg)を経口投与し、３０分後に
５％エタノールに溶解した０.０２％フェニルキノン溶
液０.１ml／１０g体重を腹腔内注射した。以後２０分間
のライジングおよびストレッチング反応を個々のマウス
について計算し被検薬物の鎮痛効果を判定した。[シー
グムント、イー(Ｓiegmund,Ｅ.)ら;Ｐroc.Ｓoc.Ｅxp.Ｂ
iol.Ｍed.,９５,７２９(１９５７)]。結果は表３に示し
た通りで、本発明の化合物はマウス・フェニルキノン・
ライジング・モデルにおいて有意な鎮痛効果を示した。

【００７０】

【表３】

【００７１】試験例４抗ＩＬ−１作用公知の方法[鈴木不二男ら:新生化学実験講座、１８,p.
８７１−８７５(１９９０)]に従ってウサギ軟骨細胞を
調製し、１０％牛胎児血清含有ダルベッコ培地(Ｄulbec
co's Ｍedium)中で培養した。８日後に種々の濃度の被
検薬物および０.２ng／mlのＩＬ−１βを添加し、さら
に３日間培養し産生された細胞外基質合成量を測定し
た。結果は表４に示した通りであった。ＩＬ−１βによ
り軟骨細胞の細胞外基質合成は阻害されるが、薬物の添
加によりＩＬ−１作用が抑制され細胞外基質合成量が回
復する。

【００７２】

【表４】

【００７３】試験例５抗原応答性Ｔ細胞増殖抑制能試験例１の方法に従って雄性Ｌewisラット(７週令)にア
ジュバント関節炎を誘導し、１４日後に鼠径部リンパ節
を摘出した。ついで５％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６
４０培養液を用いて単細胞懸濁液とした後、ナイロンウ
ール・カラム内で３７℃、１時間インキュベートした。
同じ培養液でカラムより細胞を溶出させ、非吸着性の細
胞画分をＴ細胞として用いた。一方、非感作雄性Ｌewis
ラット(８〜９週令)より採取し、２００００Ｒの軟Ｘ線
照射した脾臓細胞(１×１０⁵cells／well)に前記Ｔ細胞
(５×１０⁵cells／well)、ＰＰＤ(Ｐurified Ｐrotein
Ｄerivatives;最終濃度２μg／ml)および２％同系
ラット血清(５６℃、３０分処理)を添加し３７℃、５％
炭酸ガス・インキュベータ中で７２時間培養した。さら
に、³Ｈ−Ｔdr(０.５μＣi／well)を添加して２４時間
培養後、細胞を回収し取り込まれた³Ｈ−Ｔdrの放射活
性を測定した。被検薬物は、ＰＰＤ添加直前に細胞懸濁
液に加えて細胞内への³Ｈ−Ｔdrの取り込みに対する影
響を調べた。結果は表５に示した。本発明の化合物はＰ
ＰＤによるＴ細胞の増殖刺激に対して抑制効果を有す
る。

【００７４】

【表５】化合物抗原応答性Ｔ細胞増殖抑制率(％) (実施例番号) １μＭ１０μＭ３６３３７９４５３６７０４６３９９２４７６１９３５３５１９１６０５９９１６４５３７８

【００７５】

【実施例】つぎに、参考例および実施例により本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。参考例１２−アミノ−３',４'−ジメトキシ−４,５−エチレンジ
オキシベンゾフェノン(６.５g)、４−クロロアセト酢酸
エチル(３.７g)および酢酸(６０ml)の混合物に濃硫酸
(０.３ml)を加え、１００℃で３時間かきまぜた。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注いで２ＮＮa
ＯＨでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留
去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。クロロホルム−酢酸エチル(７:３,v／v)で溶出
する部分から２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−６,７−エチレンジオキシキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル(５.５g、６０％)を得た。こ
れをアセトンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１
９７〜１９８℃。元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＮＯ₆Ｃlとしての計算値:Ｃ,62.24;Ｈ,5.00;Ｎ,3.16。分析値 :Ｃ,61.95;Ｈ,5.15;Ｎ,3.01。

【００７６】参考例２〜参考例２５参考例１と同様にして表６〜表８の化合物を得た。

【００７７】

【表６】

【００７８】注１）ＮＭＲ(δppm)ＣＤＣl₃中：０.９２
(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)，４.０６(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.２
Ｈｚ)，５.０３(２Ｈ,ｓ)，７.３３−７.３７(２Ｈ,
ｍ)，７.５０−７.５５(３Ｈ,ｍ)，７.９０−７.９８
(２Ｈ,ｍ)，８.２６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.４Ｈｚ)．

【００７９】

【表７】

【００８０】

【表８】

【００８１】参考例２６２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸エチルおよび酢酸の混合物に濃硫酸
を加え、参考例１と同様に処理して６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル(８３％)を得た。
これをエタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１４７〜１４８℃。

【００８２】参考例２７２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸プロピルおよび酢酸の混合物に濃硫
酸を加え、参考例１と同様に処理して６,７−ジメトキ
シ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキ
ノリン−３−カルボン酸プロピルエステル(７９％)を得
た。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１５３〜１５５℃。

【００８３】参考例２８２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸ブチルおよび酢酸の混合物に濃硫酸
を加え、参考例１と同様に処理して６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキノ
リン−３−カルボン酸ブチルエステル(５３％)を得た。
これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１１９〜１２０℃。

【００８４】参考例２９６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−メチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(４１１mg)、Ｎ−ブロモスクシイミド(ＮＢＳ)(２１４m
g)、２,２'−アゾビス(イソブチロニトリル)(１０mg)お
よび四塩化炭素(１０ml)の混合物を５時間還流下にかき
まぜた。反応混合物は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:１,v
／v)で溶出する部分から２−ブロモメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル(２８５mg、５８％)を
得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｂrとしての計算値:Ｃ,56.34;Ｈ,4.93;Ｎ,2.86。分析値 :Ｃ,55.98;Ｈ,5.23;Ｎ,2.62。

【００８５】参考例３０参考例２９と同様にして２−ブロモメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン
−３−カルボン酸プロピルエステル(４８％)を得た。こ
れを酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＮＯ₆Ｂrとしての計算値:Ｃ,57.15;Ｈ,5.20;Ｎ,2.78。分析値 :Ｃ,56.75;Ｈ,5.30;Ｎ,2.68。

【００８６】参考例３１参考例２９と同様にして２−ブロモメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン
−３−カルボン酸ブチルエステル(５６％)を得た。これ
を酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１６０〜１６１℃。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＮＯ₆Ｂrとしての計算値:Ｃ,57.92;Ｈ,5.44;Ｎ,2.70。分析値 :Ｃ,57.96;Ｈ,5.53;Ｎ,2.50。

【００８７】参考例３２２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(３.０g)、メタクロロ過安息香酸(８５％、２.
３g)およびメタノール(４０ml)の混合物を２時間還流下
にかきまぜた。反応混合物は減圧下に溶媒を留去し、残
留物をクロロホルムに注いだ。クロロホルム層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホル
ム−酢酸エチル(６:４,v／v)で溶出する部分から２−ク
ロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル１−オキシド(２.０g、６５％)を得た。これをアセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１９３〜１９４℃。元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₇Ｃlとしての計算値:Ｃ,59.81;Ｈ,5.24;Ｎ,3.03。分析値 :Ｃ,59.69;Ｈ,5.32;Ｎ,3.05。

【００８８】参考例３３２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(８.０g)およびクロロアセトニトリル(２５ml)の
混合物に粉末塩化アルミニウム(６.７g)を加え１００℃
で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ
₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:
１,v／v)で溶出する部分より、２−クロロメチル−６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キ
ナゾリン(４.９g、５２％)を得た。アセトンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１８３〜１８４℃。

【００８９】参考例３４２−クロロメチル−６,７−ジエトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(７.１g)、トリフェニルホスフィン(３.９g)お
よびトルエン(７０ml)の混合物を還流下に２時間かきま
ぜた。冷却後、析出固体をろ取し[６,７−ジエトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカル
ボニルキノリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホ
ニウムクロリド(９.６g、８７％)を得た。融点１７２
〜１７４℃（分解）。

【００９０】参考例３５参考例３４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカルボニルキ
ノリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニウム
クロリドを得た。融点２００〜２０２℃（分解）。

【００９１】参考例３６参考例３４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(４
−メトキシフェニル)−３−エトキシカルボニルキノリ
ン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ドを得た。融点１７８〜１８０℃（分解）。

【００９２】参考例３７参考例３４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キナゾリン−２−イル]メチル
トリフェニルホスホニウムクロリドを得た。融点２０
８〜２１０℃（分解）。

【００９３】参考例３８参考例１と同様にして、２−クロロメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６−メチルキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１２５〜１２６℃。

【００９４】参考例３９ヨウ化ナトリウム(１.６８g)およびメチルエチルケトン
(１５ml)の混合物を８０℃で１時間かきまぜた後、２−
クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル(２.０g)を加え、さらに同温度で１２時間かきまぜ
た。不溶の固体をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留する
油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−酢酸エチル(１:１,v／v)で溶出する部分
から６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−２−ヨードメチルキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(１.４g, ５８％)を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７０〜
１７１℃。元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｉとしての計算値:Ｃ,51.41;Ｈ,4.50;Ｎ,2.61。分析値 :Ｃ,51.25;Ｈ,4.53;Ｎ,2.58。

【００９５】実施例１２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(３.０g)、１−エチル−２−メルカプトイミダ
ゾール(１.０g)、炭酸カリウム(１.１g)およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(３０ml)の混合物を室温で３時間
かきまぜた。反応混合物は水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に
溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル(３:２,v／
v)で溶出する部分から２−[(１−エチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(２.８g、７８％)を得た。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１
５７〜１５８℃。元素分析Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,62.55;Ｈ,5.81;Ｎ,7.82。分析値 :Ｃ,62.55;Ｈ,5.84;Ｎ,7.79。

【００９６】実施例２６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(３．０g)
のジクロロメタン(７５ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸(８５％、８３０mg)を少量づつ加えた。反応混
合物を室温で２.５時間かきまぜた後、５％ＮaＨＳＯ₃
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した。減圧下に溶媒を留去後残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−メタノール(１０:１,v／v)で溶出する部分から
６,7-シ゛メトキシ-4-(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(１
−メチルイミダゾール−２−イル)スルフィニルメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１．８g、５
８％)を得た。これをアセトン−エチルエーテルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１９３〜１９４℃。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,60.10;Ｈ,5.42;Ｎ,7.79。分析値 :Ｃ,59.80;Ｈ,5.60;Ｎ,7.51。

【００９７】実施例３実施例２と同様にして、２−[(２−ベンゾイミダゾリ
ル)スルフィニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを得た。これをアセトンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１６０〜１６１℃。元素分析Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,62.60;Ｈ,5.08;Ｎ,7.30。分析値 :Ｃ,62.21;Ｈ,5.10;Ｎ,7.09。

【００９８】実施例４６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２.５g)
のジクロロメタン(６０ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸(８５％、２.５g)を少量づつ加えた。反応混合
物を室温で４時間かきまぜた後、５％ＮaＨＳＯ₃水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、
乾燥(ＭgＳＯ₄)した。減圧下に溶媒を留去後残留物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−メタノール(１０:１,v／v)で溶出する部分から６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２
−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)スルホニルメ
チル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１.５
g、５８％)を得た。これをアセトン−エチルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１８３〜１８４
℃。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓとしての計算値:Ｃ,58.37;Ｈ,5.26;Ｎ,7.56。分析値 :Ｃ,58.46;Ｈ,5.24;Ｎ,7.20。

【００９９】実施例５実施例４と同様にして、２−[(２−ベンゾイミダゾリ
ル)スルホニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。これをアセトン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１８１〜
１８２℃。元素分析Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓとしての計算値:Ｃ,60.90;Ｈ,4.94;Ｎ,7.10。分析値 :Ｃ,60.76;Ｈ,4.86;Ｎ,7.09。

【０１００】実施例６６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(４.９g)
のエタノール(１００ml)溶液に塩化水素のエタノール溶
液(２７％、１.３g)を室温で滴下した。減圧下に約２／
３の溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加えて析
出する結晶をろ取した。ろ取した結晶をイソプロパノー
ルから再結晶し、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル塩酸塩１水和物(３.０g、５５％)を得た。無色
プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・HCl・H₂Oとしての計算値:Ｃ,56.10;Ｈ,5.58;Ｎ,7.27。分析値 :Ｃ,55.84;Ｈ,5.72;Ｎ,7.16。

【０１０１】実施例７２−ブロモメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−キノリン−３−カルボン酸プロ
ピルエステル(３.３g)、２−メルカプト−１−メチルイ
ミダゾール(８２１mg)、炭酸カリウム(１.０８g)および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ml)の混合物を室温
で３時間かきまぜた。反応混合物は水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
減圧下に溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル
(７:３,v／v)で溶出する部分から６,７−ジメトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチル
イミダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カ
ルボン酸プロピルエステル(１.７７g、５１％)を得た。
これをアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。元素分析Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,62.55;Ｈ,5.81;Ｎ,7.82。分析値 :Ｃ,62.18;Ｈ,5.72;Ｎ,7.73。

【０１０２】実施例８実施例７と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
ブチルエステル(６０％)を得た。これを酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３１〜
１３２℃。元素分析Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,63.14;Ｈ,6.03;Ｎ,7.62。分析値 :Ｃ,62.87;Ｈ,6.00;Ｎ,7.39。

【０１０３】実施例９実施例１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
メチルエステル(６９％)を得た。これをアセトン−エー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５９〜１
６０℃。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,61.28;Ｈ,5.34;Ｎ,8.25。分析値 :Ｃ,61.05;Ｈ,5.59;Ｎ,8.13。

【０１０４】実施例１０実施例１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(２−
メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(８９％)を油状物として得た。ＮＭＲ(δ pp
m)ＣＤＣl₃中:０.９０(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),３.３４(３
Ｈ,s),３.７０(３Ｈ,s),３.７４(３Ｈ,s),３.９８(２
Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),４.０３(３Ｈ,s),４.６４(２Ｈ,s),
６.６６(１Ｈ,s),６.８６(１Ｈ,s),７.０１−７.１６
(４Ｈ,m),７.３４(１Ｈ,s),７.４５(１Ｈ,double t,Ｊ
＝８ and ２Ｈz).

【０１０５】この油状物をエタノール(１５ml)に溶か
し、塩化水素のエタノール溶液(２３％、１.２g)を加え
た。溶媒を減圧下に留去し、６,７−ジメトキシ−４−
(２−メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾー
ル−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩(２.０g)を得た。これをエタノール
−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１
８０〜１８１℃。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・HCl・1/2H₂Oとしての計算値:Ｃ,57.93;Ｈ,5.42;Ｎ,7.80。分析値 :Ｃ,58.05;Ｈ,5.32;Ｎ,7.72。

【０１０６】実施例１１実施例１と同様にして、６,７−ジメチル−４−(３,４
−ジメチルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール
−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル(９７％)を油状物として得た。ＮＭＲ(δ p
pm)ＣＤＣl₃中:０.９３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),２.３１(３
Ｈ,s),２.３２(３Ｈ,s),２.３５(３Ｈ,s),２.４４(３
Ｈ,s),３.４２(３Ｈ,s),４.０３(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),
４.６１(２Ｈ,s),６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝１Ｈz),７.０３
−７.１０(３Ｈ,m),７.２３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),７.３
５(１Ｈ,s),７.７８(１Ｈ,s).

【０１０７】この油状物をエタノール(１０ml)に溶か
し、塩化水素のエタノール溶液(２３％、０.５８４g)を
加えた。溶媒を減圧下に留去し、６,７−ジメチル−４
−(３,４−ジメチルフェニル)−２−[(１−メチルイミ
ダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩(１.１g)を得た。エタノール
−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１
３３〜１３４℃。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・HCl・3/2H₂Oとしての計算値:Ｃ,62.00;Ｈ,6.36;Ｎ,8.03。分析値 :Ｃ,62.31;Ｈ,6.01;Ｎ,7.98。

【０１０８】実施例１２実施例１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル１−オキシド(６９％)を得た。これを
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１７１〜１７２℃。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,60.10;Ｈ,5.42;Ｎ,7.79。分析値 :Ｃ,60.29;Ｈ,5.53;Ｎ,7.49。

【０１０９】実施例１３〜７２実施例１と同様にして、表９〜表１７の化合物を得た。

【０１１０】

【表９】

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】

【表１１】

【０１１３】

【表１２】

【０１１４】

【表１３】

【０１１５】

【表１４】

【０１１６】

【表１５】

【０１１７】

【表１６】

【０１１８】

【表１７】

【０１１９】実施例７３〜７５実施例１と同様にして表１８の化合物を得た。

【０１２０】

【表１８】

【０１２１】実施例７６２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キナゾリン(４.５g)、２−メルカ
プトエタノール(１.１３g)、炭酸カリウム(２.８g)およ
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)の混合物を室
温で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後溶媒を留去し、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−[(２−ヒドロキシエチルチオ)
メチル]キナゾリン(４.１g、８２％)を得た。エタノー
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５４〜１５
５℃。

【０１２２】実施例７７〜８３実施例７６と同様にして表１９の化合物を得た。

【０１２３】

【表１９】実施例８４〜８６実施例２と同様にして表２０の化合物を得た。

【０１２４】

【表２０】

【０１２５】実施例８７ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル]メチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド(１７.４g)をナ
トリウムエトキシドのエタノール溶液[Ｎa(０.６２g)と
エタノール(１５０ml)から調製]に室温で加えた。つい
で２−ホルミル−１−メチルイミダゾール(３.７g)のエ
タノール(２０ml)溶液を滴下した。混合物を室温で３時
間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−メタノール(１００:１,v／v)で溶出
する部分より、(Ｅ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダ
ゾール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(８.３g、６７％)を得た。酢酸エチルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点２０６〜２０８℃。
ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４
−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチ
ルイミダゾール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル(２.６g、２１％)を油状物として
得た。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):０.９６(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),３.３５(３Ｈ,s),３.７８(３Ｈ,s),３.８
７(３Ｈ,s),３.９６(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),３.９８
(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２Ｈz),６.
８−７.１(７Ｈ,m),７.１３(１Ｈ,s)。(Ｅ)−および
(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イ
ル)ビニル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを
それぞれエタノール−テトラヒドロフラン(１:１,v／v)
中、５％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下１気圧で
水素添加反応に付し６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)エチル]−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。エタノールから再結晶した。無色
プリズム晶。融点１４７〜１４８℃。

【０１２６】実施例８８ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)キナゾリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニ
ウムクロリド(９.１g)をナトリウムエトキシドのエタ
ノール溶液[Ｎa(０.３９４g)とエタノール(１００ml)か
ら調製]に室温で加えた。ついで２−ホルミル−１−メ
チルイミダゾール(１.７g)のエタノール(１０ml)溶液を
滴下した。混合物を室温で３時間かきまぜた後、水に注
いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メ
タノール(２０:１,v／v)で溶出する部分より、(Ｅ)−
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)ビニ
ル]キナゾリン(５.１g、８２％)を得た。エタノール−
クロロホルムから再結晶した。無色プリズム晶。融点２
５４〜２５５℃。

【０１２７】ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２
−(１−メチルイミダゾール−２−イル)ビニル]キナゾ
リン(０.６１g、１０％)を得た。エタノール−クロロホ
ルムから再結晶した。無色板状晶。融点１８０〜１８１
℃。 (Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)ビニル]キナゾリンをそれぞれクロロホ
ルム−酢酸エチル(１:１,v／v)中、５％パラジウム炭素
存在下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に付し６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]
キナゾリンを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点１７０〜１７１℃。

【０１２８】実施例８９〜９４実施例８７と同様にして表２１の化合物を得た。

【０１２９】

【表２１】

【０１３０】実施例９５６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(９.０g)
をエタノール(４０ml)に懸濁しエタノール性塩化水素
(２２％、１０g)を加えた。混合物を５分間室温でかき
まぜた後、エーテル(１５０ml)を加え析出結晶をろ取、
エタノール−エーテルから再結晶、６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−
メチルイミダゾール−２−イル)エチル]キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル２塩酸塩(９.１g)を得た。
淡黄色プリズム晶。融点１５８〜１６０℃。元素分析Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・２ＨＣl・１／３Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ・１／２Ｈ₂Ｏとしての計算値 :Ｃ,57.11;Ｈ,6.02;Ｎ,6.97 分析値 :Ｃ,57.03;Ｈ,6.15;Ｎ,7.00

【０１３１】実施例９６ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル]メチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド(３.０g)をナト
リウムエトキシドのエタノール溶液[Ｎa(０.１３g)とエ
タノール(４５ml)から調製]に室温で加えた。ついで３
−(１−メチルイミダゾール−２−イル)プロピオンアル
デヒド(０.７８７g)を加えた。混合物を室温で３時間か
きまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸エチル−メタノール(３０:１,v／v)で溶出する部分よ
り、(Ｅ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−２−[２−[２−(１−メチルイミダゾール
−２−イル)エチル]ビニル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル(０.３６g,１５％)を油状物として得
た。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):１.０３(３Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz),２.７−３.０(４Ｈ,m),３.６０(３Ｈ,s),３.７
９(３Ｈ,s),３.８７(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),４.０５
(３Ｈ,s),４.０９(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.７−７.２(８
Ｈ,m),７.４３(１Ｈ,s)。ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４
−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−[２−(１−
メチルイミダゾール−２−イル)エチル]ビニル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル(０.２g、８％)を油
状物として得た。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):１.０２(３Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz),２.８−３.２(４Ｈ,m),３.５８(３Ｈ,s),３.８
０(３Ｈ,s),３.８８(３Ｈ,s),３.９６(３Ｈ,s),４.０５
(３Ｈ,s),４.０７(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.０８(１Ｈ,d
t,Ｊ＝７.４＆１１.４Ｈz),６.６−７.０(７Ｈ,m),７.
４２(１Ｈ,s)。 (Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−[２−(１−メチルイミ
ダゾール−２−イル)エチル]ビニル]キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの混合物をエタノール−テトラ
ヒドロフラン(１:４,v／v)中、５％パラジウム炭素存在
下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に付し、エタノ
ール性塩酸で処理して６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−[４−(１−メチルイミダ
ゾール−２−イル)ブチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。クロロホルム−酢酸エチルから再
結晶した。淡黄色結晶。融点１８０〜１８３℃。

【０１３２】実施例９７２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(１.５g)、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジ
ン(０.４g)、炭酸カリウム(０.５１１g)およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(２０ml)の混合物を１２０℃で２
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し
た。残留する油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分から６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(２−メチル−６−ピリジル)オキシメチル]キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル(0.７９g,４６％)を得
た。クロロホルム−ヘキサンから再結晶した。黄色プリ
ズム晶。融点１７３〜１７４℃。元素分析Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₇としての計算値:Ｃ,67.17;Ｈ,5.83;Ｎ,5.40 分析値 :Ｃ,66.97;Ｈ,6.02;Ｎ,5.16

【０１３３】実施例９８２−ヨードメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(９.０g)、２−ヒドロキシ−１−メチルイミダ
ゾール(１.８g)、炭酸銀(Ｉ)(Ａg₂ＣＯ₃)(５.１g)およ
びベンゼン(１００ml)の混合物を５０℃で１８時間かき
まぜた後、不溶の固体をろ別した。ろ液は、水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留する油状物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
酢酸エチル(５:１,v／v)で溶出する部分から６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(１−メチル−２−イミダゾリル)オキシメチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル(０.８g、９％)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１５１〜１５２℃。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇としての計算値:Ｃ,63.90;Ｈ,5.87;Ｎ,8.28 分析値 :Ｃ,63.74;Ｈ,5.87;Ｎ,7.99

【０１３４】実施例９９６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(０.６
ｇ)、２ＮＮaＯＨ(１.７ml)およびエタノール（１２m
l）の混合物を６時間還流した。反応混合物を真空中で
濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、２
Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水
洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、真空中で濃縮して結晶を得た。
エタノール−エチルエーテルから再結晶して６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチル]キノ
リン−３−カルボン酸(０.３g、５３％)を無色プリズム
晶として得た。融点２１３〜２１４℃。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・１/２Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,59.51;Ｈ,5.19;Ｎ,8.32 分析値 :Ｃ,59.38;Ｈ,5.40;Ｎ,7.93

【０１３５】

【発明の効果】本発明によれば、キノリンまたはキナゾ
リン誘導体を含有する新規抗炎症剤、特に関節炎治療
剤、それに用いる新規キノリン誘導体またはその塩、お
よび該誘導体の製造法が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号特願平5−37952 (32)優先日平５(1993)２月26日 (33)優先権主張国日本（ＪＰ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ'）【化１】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。)、Ｘは酸化されていてもよい硫
黄原子または−(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整数を示す。)
を、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族鎖式炭
化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基、
または環構成炭素原子によりＸと結合し、酸素、硫黄、
窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつそれぞれ
置換されていてもよい芳香族複素環基または飽和あるい
は不飽和の非芳香族複素環基を示し、Ａ環およびＢ環は
それぞれ置換基を有していてもよい。kは０または１を
示す。ただし、Ｘが−(ＣＨ₂)q−（qは１〜５の整数を
示す。）であり、かつＲが脂肪族鎖式炭化水素基または
芳香族炭化水素基である場合を除く。]で表される化合
物またはその塩。
【請求項２】Ｘが−(ＣＨ₂)q−である請求項１記載の
化合物またはその塩。
【請求項３】Ｘが−(ＣＨ₂)q−（qは１〜５の整数を
示す）であり、Ｒが、環構成炭素原子によりＸと結合
し、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原
子をもつそれぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】Ｘが、チオ基、スルフィニル基またはス
ルホニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】Ｘがチオ基である請求項４記載の化合物
またはその塩。
【請求項６】ｑが１である請求項１記載の化合物また
はその塩。
【請求項７】ＧがＣ_1-6アルキルオキシカルボニル基
である請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｇがエトキシカルボニルである請求項７
記載の化合物。
【請求項９】Ｇがアリール−Ｃ_1-6アルキルオキシカ
ルボニル基（このアリール基は置換基を有していてもよ
い）である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】Ｇで示されるアリール−Ｃ_1-6アルキ
ルオキシカルボニル基のアリール基が、それぞれ置換さ
れていてもよいベンジルまたはフェネチルである請求項
６記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】Ａ環およびＢ環がそれぞれ独立して、
ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換され
ていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基および置換されていてもよい
芳香族環基よりなる群から選ばれる同一または異なる１
〜４個の置換基で置換されていてもよく、さらに、隣接
する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)m−または−Ｏ−(Ｃ
Ｈ₂)n−Ｏ−（ここに、mは３〜５の整数、nは１〜３の
整数を示す）で示される環を形成していてもよい請求項
１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】Ａ環の置換基が、キノリン環の６位お
よび７位に位置するメトキシである請求項１１記載の化
合物またはその塩。
【請求項１３】Ｂ環の置換基がメトキシまたはメチレ
ンジオキシである請求項１１記載の化合物またはその
塩。
【請求項１４】メトキシ基がＢ環の３位および４位に
位置する請求項１３記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】ｋが０である請求項１記載の化合物ま
たはその塩。
【請求項１６】化合物が、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）ス
ルフィニルメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、６,７−ジメトキシ−４−（４−メチルフェニル）−２
−[（１−メチル−イミダゾール−２−イル）チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（４−メチル−１,２,４−トリアゾール−
３−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−メチレンジオキシフ
ェニル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、６,７−ジエトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[２−（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）エチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル、２−[（２−ベンゾイミダゾリル）スルフィニルメチル]
−６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（５−フルオロベンゾイミダゾール−２−
イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（３,４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
−２−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−
２−[（ベンゾイミダゾール−２−イル）チオメチル]キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−
２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（４−クロロフェニル）チオメチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（ピリド[１,２−ａ][１,３,４]トリアゾー
ル−５−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（４−クロロフェニル）メチルチオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（ベンゾイミダゾール−２−イル）チオメ
チル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[[６（１Ｈ）−ピリミドン−２−イル]チオ
メチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チ
オメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステルま
たは６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−２−[（２−チアゾリン−２−イル）チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステルである請
求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】一般式（II）【化２】 [式中、Ｑ¹は脱離基を、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。)、Ａ環および
Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。kは０また
は１を示す。]で表される化合物またはその塩と一般式
（III）Ｒ−ＳＨ（III） [式中、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族鎖
式炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素
基、または環構成炭素原子により硫黄原子に結合し、酸
素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をも
つそれぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基または
飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基を示す]で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させ、必要により酸化
反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ−１）【化３】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。)、Ｚは酸化されていてもよい硫
黄原子を、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族
鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水
素基、または環構成炭素原子によりＺに結合し、酸素、
硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつそ
れぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基または飽和
あるいは不飽和の非芳香族複素環基を示し、Ａ環および
Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。kは０また
は１を示す。]で表される化合物またはその塩の製造
法。
【請求項１８】Ｑ¹がハロゲン、または有機スルホン
酸または有機リン酸でエステル化されることにより活性
化されるヒドロキシル基である請求項１７記載の製造
法。
【請求項１９】Ｑ¹が塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ジフ
ェニルホスホリルオキシ、ジベンジルホスホリルオキシ
またはジメチルホスホリルオキシである請求項１８記載
の製造法。
【請求項２０】Ｑ¹が塩素または臭素である請求項１
９記載の製造法。
【請求項２１】一般式（IV）【化４】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。)を、Ｑ²はハロゲン原子を示し、
Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。
kは０または１を示す。]で表される化合物と一般式
（Ｖ）Ｒ−(ＣＨ₂)_q-1−ＣＨＯ（Ｖ） [式中、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族鎖
式炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素
基、または環構成炭素原子によりＸと結合し、酸素、硫
黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつそれ
ぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基または飽和あ
るいは不飽和の非芳香族複素環基を、ｑは１〜５の整数
を示す。］で表される化合物と反応させ、ついで還元反
応に付すことを特徴とする一般式【化５】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。)を、Ｒは、それぞれ置換されて
いてもよい脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基ま
たは芳香族炭化水素基、または環構成炭素原子により−
(ＣＨ₂)q−に結合し、酸素、硫黄、窒素のうち少なくと
も１個のヘテロ原子をもつそれぞれ置換されていてもよ
い芳香族複素環基または飽和あるいは不飽和の非芳香族
複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有
していてもよい。qは１〜５の整数を、kは０または１を
示す。]で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２２】Ｒが脂肪族鎖式不飽和炭化水素基、脂
環式炭化水素基または芳香族炭化水素基である請求項２
１記載の製造法。
【請求項２３】Ｒが芳香族複素環基または非芳香族複
素環基である請求項２１記載の製造法。
【請求項２４】Ｑ²が塩素または臭素である請求項２
１記載の製造法。