SK3362004A3 - Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a ich použitie ako antitrombotických zlúčenín - Google Patents
Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a ich použitie ako antitrombotických zlúčenín Download PDFInfo
- Publication number
- SK3362004A3 SK3362004A3 SK336-2004A SK3362004A SK3362004A3 SK 3362004 A3 SK3362004 A3 SK 3362004A3 SK 3362004 A SK3362004 A SK 3362004A SK 3362004 A3 SK3362004 A3 SK 3362004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acetate
- thieno
- chlorophenyl
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 title description 7
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 title description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 6,7-dihydro-4 H -thieno [3,2-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N hydron;4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1C=CS2 QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a ich použitie ako antitrombotických zlúčenín
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových polymorfov hydrochloridu clopidogrelu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené nové polymorfy a použitia nových polymorfov na inhibíciu agregácie krvných doštičiek a antitrombotický účinok.
Konkrétne sa predložený vynález týka nových kryštalických foriem I a II hydrochloridu mety 1-(S)-(+)-(2-chlór fény 1)-2-(6,7-dihy dro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu vzorca <?H3
a jeho hydrátov, spôsobu prípravy nových polymorfov, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené nové polymorfy na inhibíciu agregácie krvných doštičiek a antitrombotický účinok.
Doterajší stav techniky
Hydro gensulfát mety 1-(5)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihy dro-4//-tieno-[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu je známy inhibítor agregácie krvných doštičiek a antitrombotická farmaceutický aktívna zložka má INN (International NonProprietory Name) hydrogensulfát clopidogrelu.
Hydrogensulfát clopidogrelu bol prvý raz opísaný v patente EP 281,459 zodpovedajúcom HU 197,909. Hydrochlorid metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu bol tiež prvý raz opísaný v opise tohto patentu. Podľa uvedeného patentu sa hydrochlorid pripraví rozpustením clopidogrelovej zásady v dietyléteri a precipitáciou hydrochloridovej soli dietyléterom obsahujúcim hydrochlorid. V opise patentu je hydrochlorid mety 1-(5)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno [3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu charakterizovaný teplotou topenia 117 °C a optickou rotáciou [a]o2° = +62,23° (c = 1,82, metanol). Avšak v patente nie je nijako zmienená kryštalická forma produktu a údaje z IR alebo rontgenovej práškovej difrakcie charakterizujúce kryštalickú formu.
Podľa HU 215,957 sa hydrochlorid metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu pripraví podobným spôsobom rozpustením clopidogrelovej zásady v dietyléteri a precipitáciou soli s dietyléterom obsahujúcim chlorovodík. V patente je produkt charakterizovaný väčším rozpätím teploty topenia, t.j. 130 - 140 °C, a optickou otáčavosťou [cc]d2° = + 63° (c = 1, metanol). Avšak v patente nie je nijako zmienená kryštalická forma produktu a údaje z IR alebo rontgenovej práškovej difrakcie charakterizujúce kryštalickú formu.
Podľa WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689 a WO 2000/27840 sa hydrochlorid mety 1-(5)-(+)-(2-c hl órfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyrídín-5-yl)-acetátu pripraví rozpustením metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátovej zásady v dietyléteri, zavedením bezvodého plynného chlorovodíka do roztoku a izoláciou vzniknutých kryštálov filtráciou. Hydrochlorid je charakterizovaný teplotou topenia 130 - 132 °C a optickou rotáciou [oc]d2° = +60°. Avšak v patente nie je nijako zmienená kryštalická forma produktu a údaje z IR alebo rontgenovej práškovej difrakcie charakterizujúce kryštalickú formu.
Teda v doterajšej technike nebola ešte opísaná uniformná kryštalická forma hydrochloridu clopidogrelu. Na druhej strane farmaceutický priemysel veľmi potrebuje aktívne zložky uniformnej morfológie. Je známe, že sa rôzne polymorfy signifikantne líšia jeden od druhého v svojich dôležitých vlastnos3 tiach (napr. rýchlosť rozpúšťania, biologická dostupnosť, chemická stabilita). Tiež z technického hľadiska tu existuje silná potreba morfologicky uniformných, farmaceutický aktívnych zložiek, ktoré môžu byť vyrábané reprodukovateľným spôsobom tiež v priemyslovom meradle, pretože spracovanie a vlastnosti jednotlivých polymorfov (napr. filtrovateľnosť, sušenie, rozpustnosť, jednoduchosť lisovania do tabliet) sa od seba signifikantne líšia.
Podstata vynálezu
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť polyméry na báze hydrochloridu clopidogrelu, ktoré majú uniformnú morfológiu, spĺňajú hore uvedené požiadavky a môžu byť vyrábané reprodukovateľným spôsobom tiež v priemyselnom meradle.
Hore uvedený zámer spĺňajú nové kryštalické polymorfy hydrochloridu mety 1-(S)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2-u] pyridín-5-y 1)-acetátu podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že dve nové uniformné kryštalické formy hydrochloridu clopidogrelu môžu byť pripravené reprodukovateľným spôsobom podľa nižšie uvedeného spôsobu. Teplota topenia nových polymorfov podľa predloženého vynálezu je signifikantne odlišná od teploty topenia publikovaných v doterajšom stave techniky.
Predložený vynález teda poskytuje novú kryštalickú formu I hydrochloridu mety l-(S)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-47/-tieno [3,2-cjpyridín-5-y 1)acetátu všeobecného vzorca (I) a jeho hydrátov charakterizovaných dátami z rôntgenovej práškovej difrakcie uvedenými v tabuľke 1 a obrázku 1.
Tabuľka 1
Polohy difrakčných línií a relatívne intenzity (> 15% polymorfu I)
| Pík č. | 2*th [deg] | D(hkl) [Ľ] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] | Pík č. | 2*th [deg] | D(hkl) [Ľ] | I (abs) [cts] | I(rel) [%] |
| 1 | 9,64 | 9,1707 | 152 | 21,51 | 12 | 21,64 | 4,1075 | 107 | 15,16 |
| 2 | 11,22 | 7,8873 | 129 | 18,25 | 13 | 22,90 | 3,8841 | 476 | 67,21 |
| 3 | 12,98 | 6,8222 | 708 | 100 | 14 | 23,13 | 3,8455 | 469 | 66,30 |
| 4 | 13,89 | 6,3759 | 161 | 22,76 | 15 | 24,73 | 3,6006 | 245 | 34,67 |
| 5 | 15,05 | 5,8888 | 115 | 16,25 | 16 | 25,06 | 3,5540 | 302 | 42,62 |
| 6 | 16,82 | 5,2697 | 168 | 23,66 | 17 | 25,41 | 3,5059 | 471 | 66,49 |
| 7 | 17,16 | 5,1661 | 189 | 26,76 | 18 | 27,31 | 3,2655 | 111 | 15,73 |
| 8 | 17,65 | 5,0261 | 156 | 22,06 | 19 | 27,55 | 3,2372 | 179 | 25,25 |
| 9 | 19,58 | 4,5336 | 193 | 27,33 | 20 | 28,78 | 3,1021 | 143 | 20,16 |
| 10 | 19,88 | 4,4654 | 393 | 55,56 | 21 | 28,97 | 3,0822 | 123 | 17,39 |
| 11 | 20,57 | 4,3180 | 165 | 23,37 | 22 | 32,48 | 2,7570 | 190 | 26,77 |
Predložený vynález tiež poskytuje novú kryštalickú formu II hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)acetátu všeobecného vzorca (I) a jeho hydrátov charakterizovaných dátami z rontgenovej práškovej difrakcie uvedenými v tabuľke 2 a obrázku 2.
Tabuľka 2
Polohy difrakčných línií a relatívne intenzity (> 15% polymorfu I)
| Pík č. | 2*th [deg] | D(hkl) [Ľ] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] | Pík č. | 2*th [deg] | D(hkl) [Ľ] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] |
| 1 | 8,85 | 9,9923 | 88 | 15,83 | 19 | 22,25 | 3,9956 | 184 | 33,09 |
| 2 | 9,85 | 8,9800 | 535 | 96,22 | 20 | 22,58 | 3,9386 | 156 | 28,06 |
| 3 | 11,41 | 7,7575 | 358 | 64,39 | 21 | 22,85 | 3,8920 | 134 | 24,10 |
| 4 | 12,97 | 6,8260 | 101 | 18,17 | 22 | 23,26 | 3,8250 | 523 | 94,06 |
| 5 | 13,49 | 6,5640 | 123 | 22,12 | 23 | 23,80 | 3,7386 | 443 | 79,68 |
| 6 | 16,31 | 5,4362 | 248 | 44,60 | 24 | 24,21 | 3,6759 | 173 | 31,12 |
| 7 | 16,73 | 5,2988 | 182 | 32,73 | 25 | 26,10 | 3,4143 | 260 | 46,76 |
| 8 | 17,01 | 5,2128 | 142 | 25,54 | 26 | 26,62 | 3,3491 | 388 | 69,78 |
| 9 | 17,69 | 5,0139 | 446 | 80,22 | 27 | 27,14 | 3,2862 | 238 | 42,81 |
| 10 | 17,85 | 4,9693 | 556 | 100 | 28 | 27,72 | 3,2189 | 350 | 62,95 |
| 11 | 18,09 | 4,9039 | 403 | 72,48 | 29 | 28,09 | 3,1768 | 113 | 20,32 |
| 12 | 18,44 | 4,8103 | 123 | 22,12 | 30 | 28,67 | 3,1141 | 369 | 66,37 |
| 13 | 19,53 | 4,5455 | 363 | 65,29 | 31 | 29,21 | 3,0573 | 123 | 22,12 |
| 14 | 19,93 | 4,4547 | 482 | 86,69 | 32 | 29,54 | 3,0237 | 155 | 27,88 |
| 15 | 20,46 | 4,3407 | 140 | 25,18 | 33 | 31,42 | 2,8475 | 148 | 26,62 |
| 16 | 20,92 | 4,2457 | 365 | 65,65 | 34 | 32,54 | 2,7515 | 117 | 21,04 |
| 17 | 21,33 | 4,1662 | 232 | 41,73 | 35 | 34,13 | 2,6270 | 180 | 32,37 |
| 18 | 21,92 | 4,0546 | 401 | 72,12 |
Detailný opis vynálezu
Prášková difrakcia nového kryštalického polymorfu I bola zmeraná v na sledujúcich podmienkach:
Prístroj: Philips - Xpert PW3710 práškový difraktometer
Žiarenie: CuKa (λ: 1.54190Ľ)
Monochromátor: grafit
Excitačné napätie: 40 kV
Prúd na anóde: 30 mA
Metóda:
Štandardná referenčná látka: SRM 675
Mica prášok (syntetický fluórgrafit), Ser. No.: 981307
Meranie bolo kontinuálne: Θ/2Θ scan: 4.5° - 35.00° 2Θ
Veľkosť kroku: 0.04°
Vzorka: hladký povrch, šírka 0,5 mm, držanie vzorky v kryštáli, meranie a skladovanie pri izbovej teplote.
Predložený vynález tiež poskytuje spôsob prípravy kryštalickej formy I hydrochloridu mety 1-(5)-(+)-(2-chlórfény 1)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu všeobecného vzorca (I) a jeho hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
a) rozpustenie mety l-(S)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle alebo v menej polárnom aprotickom rozpúšťadle alebo v polárnom rozpúšťadle alebo v jeho zmesi, zmiešanie roztoku s roztokom hydrochloridu vytvoreného s dipolárnym aprotickým rozpúšťadlom alebo menej polárnym aprotickým rozpúšťadlom alebo polárnym rozpúšťadlom alebo ich zmesou a izolácia kryštalického polymorfu formy I; alebo
b) rekryštalizáciou hydrochloridu metyl-(ó’)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu z dipolárneho aprotického rozpúšťadla alebo menej polárneho aprotického rozpúšťadla alebo ich zmesi.
Ako dipolárne aprotické rozpúšťadlo je možné výhodne použiť acetón, acetonitril, etylacetát alebo dimetylformamid alebo ich zmesi.
Ako menej polárne aprotické rozpúšťadlo je možné výhodne použiť dioxán, tetrahydrofurán, diizopropyléter alebo ich zmesi.
Ako polárne rozpúšťadlo je možné výhodne použiť nižšie alifatické alkoholy (napr. etanol, n-propanol alebo 2-propanol).
Ί
Podľa spôsobu a) je možné veľmi výhodne ako rozpúšťadlo použiť acetón alebo etylacetát.
Podľa spôsobu b) je možné veľmi výhodne ako rozpúšťadlo použiť acetón a etylacetát.
Spôsob a) je možné výhodne vykonávať rozpustením metyl-(S')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátovej zásady v jednom z hore uvedených rozpúšťadiel, potom zmiešaním roztoku s roztokom chlorovodíka pripraveného s jedným z hore uvedených rozpúšťadiel. Tvorba soli sa výhodne vykonáva pri izbovej teplote, potom sa zmes ochladí. Precipitovaný kryštalický polymorf formy I sa izoluje filtráciou alebo centrifugáciou, premyje a suší.
Spôsob b) je možné vykonávať rekryštalizáciou hydrochloridu metyl-(ó')(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu z dipolárneho aprotického rozpúšťadla alebo menej polárneho aprotického rozpúšťadla alebo jeho zmesi. Ako východiskovú látku je možné použiť hydrochlorid metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu, ktorý je morfologicky neuniformný alebo amorfný alebo má kryštalickú formu II. Rozpustenie hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu je možné vykonávať zahrievaním, výhodne za varu reakčnej zmesi. Zmes sa filtruje, filtrát sa ochladí asi na izbovú teplotu alebo sa nechá vychladnúť. Precipitáciu kryštálov je možné výhodne naštartovať malým množstvom kryštálov kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(1S')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//’-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu. Je možné tiež výhodne vykonať zahrievanie roztoku metyl-(S')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu za varu, ochladenie roztoku najprv na izbovú teplotu, potom ochladenie na teplotu v rozmedzí od -20 °C a +15 °C, izoláciu precipitovaných kryštálov filtráciou alebo centrifugáciou, premývanie a sušenie.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy kryštalickej formy II hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu všeobecného vzorca (I) a jeho hydrá8 tov, ktorý zahrnuje rozpustenie metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle alebo jeho zmesi, zmiešanie roztoku s roztokom chlorovodíka s aprotickým rozpúšťadlom alebo jeho zmesou a izoláciu kryštalického polymorfu formy II.
Ako dipolárne aprotické rozpúšťadlo je možné výhodne použiť acetón, acetonitril, etylacetát alebo dimetylformamid alebo jeho zmesi.
Veľmi výhodne je možné spôsob prípravy vykonávať v zmesi acetónu a etylacetátu.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sa metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2c]pyridín-5-yl)-acetát rozpustí v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle alebo jeho zmesi, potom sa pridá roztok chlorovodíka vytvoreného s aprotickým rozpúšťadlom alebo jeho zmesou. Výhodne je možné tiež metyl-(5')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátovú zásadu rozpustiť v zmesi acetónu a etylacetátu a pridať etylacetát obsahujúci chlorovodík. Tvorba soli sa výhodne vykonáva pri izbovej teplote. Precipitovaná kryštalická forma II hydrochloridu metyl-(Sj(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2-c] pyridín-5-y 1)-acetátu sa izoluje filtráciou alebo centrifugáciou, premyje a suší.
Podľa ešte ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ako aktívnu zložku kryštalickú formu I alebo II hydrochloridu metyl-(ô)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihy dro-4/f-tieno [3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho hydrátu v zmesi s inertnými pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané výhodne perorálne alebo parenterálne. Perorálne prípravky môžu byť napr. tablety, kapsule, dražé, roztoky, liečivé nápoje, suspenzie alebo emulzie. Parenterálne farmaceutické kompozície môžu byť výhodne intravenózne alebo intramuskulárne injekcie.
Farmaceutické kompozície môžu obsahovať konvenčné farmaceutické nosiče a/alebo pomocné látky. Na ten účel môže byť napr. používaný uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo, atď. Mäkké želatínové kapsule môžu byť pripravené často bez nosiča v závislosti od vlastností aktívnej zložky, pretože stena kapsule môže fungovať ako nosič. Perorálne prípravky môžu byť všeobecne tablety, prášky, kapsule, pilule, tobolky a kocky.
Čapíky obsahujú ako nosič napr. vosky s nízkou teplotou topenia (napr. zmesi glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla). Čapíky môžu byť pripravené topením vosku a homogénnou distribúciou aktívnej zložky v topiacom sa vosku. Takto získaná roztavená zmes sa naleje do foriem s vhodným tvarom a veľkosťou a nechá sa chladením stuhnúť.
Tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s vhodnými nosičmi a lisovaním zmesi do tabliet s vhodným tvarom a veľkosťou.
Prášky môžu byť pripravené zmiešaním jemne rozomletej práškovej aktívnej zložky s jemne rozomletým práškovým nosičom.
Tekuté kompozície môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie, z ktorých môže byť aktívna zložka tiež uvoľnená postupným spôsobom. Výhodné sú vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky. Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie môžu byť výhodne vo forme vodného roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné na perorálne podanie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode, prípadne s pridaním vhodných stabilizátorov, zahusťovadiel, farbív a sladidiel.
Vodné suspenzie vhodné na perorálne podanie môžu byť pripravené suspendovaním aktívnej zložky v prítomnosti viskóznej látky (napr. prírodná alebo umelá guma, živica, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná alebo iné suspendačné látky) vo vode.
Iný typ pevných farmaceutických kompozícií je konvertovaný na tekutú formuláciu tesne pred použitím a je podávaný perorálne ako tekutina. Tekuté prípravky môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie, ktoré môžu prípadne obsahovať stabilizátory, pufre, farbivá, prírodné alebo umelé sladidlá, dispergátory, zahusťovadlá, atď.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť výhodne pripravené vo forme dávkovacích jednotiek, ktoré obsahujú požadované množstvo aktívnej zložky. Dávkovacie jednotky môžu byť dodávané na trh v balenej forme, ktorá obsahuje vhodné separované množstvá aktívnej zložky (napr. tablety alebo kapsule v baleniach alebo fľaštičkách alebo prášky v ampulkách). Termín dávkovacia jednotka zahrnuje kapsule, tablety, kocky a tiež balenia, ktoré obsahujú vhodný počet dávkovacích jednotiek.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy farmaceutických kompozícií, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie kryštalickej formy I alebo II hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a uvedenie zmesi do galenickej formy.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sú pripravené spôsobmi, ktoré sú známe z farmaceutického priemyslu ako také.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať okrem kryštalickej formy I alebo II hydrochloridu metyl-(Sj-(+)-(2-chlórfenyl)2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu ďalšie kompatibilné farmaceutický aktívne zložky.
Denná dávka kryštalickej formy I alebo II hydrochloridu metyl-(5)-(+)(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu závisí od konkrétneho prípadu (napr. stav a telesná hmotnosť pacienta, závažnosť stavu, ktorý má byť ošetrovaný, spôsob podania, atď.) a je určená lekárom.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie kryštalickej formy I alebo II hydrochloridu metyl-(iSj-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu ako farmaceutický aktívnej zložky.
Ešte podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie kryštalickej formy I alebo II hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu ako farmaceutický aktívnej zložky na inhibíciu agregácie krvných doštičiek a majúci antitrombotický účinok.
Podľa ešte ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob ošetrenia, pri ktorom dochádza k inhibícii agregácie krvných doštičiek a antitrombickému účinku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva kryštalickej formy I alebo II hydrochloridu metyl -(5)- (+)-(2-chlórfeny l)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c] pyridin-5-y 1)acetátu alebo jeho hydrátu pacientovi.
Výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že nové polymorfy hydrochloridu mety l-(5)-(+)-(2-chlór fény 1)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2c]pyridín-5-yl)-acetátu majú uniformnú morfológiu, a teda si udržujú reprodukovateľné vlastnosti čo sa týka rýchlosti rozpúšťania, biologickej dostupnosti, chemickej stability, spracovania a výroby (filtrovateľnosť, sušenie, tabletačné vlastnosti, atď.). Nové polymorfy podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je ľahko reprodukovateľný tiež v priemyselnom meradle.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu je možné nájsť v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú predložený vynález nijako limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu
3,21 g metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetát sa rozpusti v 35 ml tetrahydrofuránu, potom sa tento roztok tetrahydrofuránu nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a následne nechá stáť v chladničke počas 16 ho12 dín. Precipitované snehobiele kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným tetrahydrofuránom. Týmto spôsobom sa pripraví 2,6 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok je 75 %. Teplota topenia: 140 - 141 °C.
Príklad 2
Príprava kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyrídín-5-yl)-acetátu
3,21 g mety 1-(5)-(+)-(2-chlór fény 1)-2-(6,7-dihydro-4H-t i eno [3,2-cjpyridín-5-yl)-acetátu sa rozpustí v zmesi 4 ml acetónu a 5 ml etylacetátu, potom sa pridá 1,3 g 2-propanolu obsahujúceho chlorovodík (31 g HC1/100 g roztoku). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a následne nechá stáť v chladničke počas 16 hodín. Precipitované snehobiele kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným etylacetátom. Týmto spôsobom sa pripraví 2,92 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok je 85 %. Teplota topenia: 140 - 141 °C.
Príklad 3
Príprava kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/ŕ-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu
3,21 g metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu sa rozpustí v 20 ml etylacetátu, potom sa pridá 2,5 g etylacetátu obsahujúceho chlorovodík (14 g HC1/100 g roztoku). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a následne nechá stáť v chladničke počas 16 hodín. Precipitované snehobiele kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným tetrahydrofuránom. Týmto spôsobom sa pripraví 2,92 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok je 85 %. Teplota topenia: 140-141 °C.
Príklad 4
Príprava kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu g hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu sa rozpustí v 40 ml vriaceho tetrahydrofuránu. Horúci roztok sa filtruje, pomaly ochladí za miešania na izbovú teplotu, potom mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a nechá stáť v chladničke počas 16 hodín. Precipitované snehobiele kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným tetrahydrofuránom. Týmto spôsobom sa pripraví 2,5 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok je 70 %. Teplota topenia: 140 - 141 °C.
Príklad 5
Príprava kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(Sj-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu g hydrochloridu metyl-(Sj-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu sa rozpustí vo vriacej zmesi 70 ml acetónu a 30 ml diizopropyléteru. Horúci roztok sa filtruje, pomaly ochladí za miešania na izbovú teplotu, potom mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a nechá stáť v chladničke počas 16 hodín. Precipitované snehobiele kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným tetrahydrofuránom. Týmto spôsobom sa pripraví 2,2 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok je 65 %. Teplota topenia: 140 - 141 °C.
Príklad 6
Príprava kryštalickej formy H hydrochloridu metyl-(Sj-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu
3,21 g mety 1-(5)-(+)-(2-chlór fény l)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2-c] pyridín-5-yl)-acetátu sa rozpustí pri izbovej teplote v zmesi 10 ml acetónu a 1 0 ml etylacetátu, potom sa pridá 2,5 g etylacetátu obsahujúceho chlorovodík (14 g
HC1/100 g roztoku). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Precipitované snehobiele kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným etylacetátom. Týmto spôsobom sa pripraví 2,2 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok je 64 %. Teplota topenia: 143 - 144 °C.
ρρ WG-ZOO//
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštalická forma I hydrochloridu metyl-(S')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu vzorca charakterizovaná dátami z rontgenovej práškovej difrakcie uvedenými v tabuľke 1 a obrázku 1Tabuľka 1Polohy difrakčných línií a relatívne intenzity (> 15% polymorfu I)
Pík č. 2*th [deg] D (hkl) [Ľ] I (abs) [cts] I (rel) [%] Pík č. 2*th [deg] D (hkl) [Ľ] I (abs) [cts] I (rel) [%] 1 9,64 9,1707 152 21,51 12 21,64 4,1075 107 15,16 2 11,22 7,8873 129 18,25 13 22,90 3,8841 476 67,21 3 12,98 6,8222 708 100 14 23,13 3,8455 469 66,30 4 13,89 6,3759 161 22,76 15 24,73 3,6006 245 34,67 5 15,05 5,8888 115 16,25 16 25,06 3,5540 302 42,62 6 16,82 5,2697 168 23,66 17 25,41 3,5059 471 66,49 7 17,16 5,1661 189 26,76 18 27,31 3,2655 111 15,73 8 17,65 5,0261 156 22,06 19 27,55 3,2372 179 25,25 9 19,58 4,5336 193 27,33 20 28,78 3,1021 143 20,16 10 19,88 4,4654 393 55,56 21 28,97 3,0822 123 17,39 11 20,57 4,3180 165 23,37 22 32,48 2,7570 190 26,77 - 2. Spôsob prípravy kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2-c]pyr idín-5-yl)-acetátu vzorca (I) a jeho hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) rozpustenie mety 1-(5)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno-[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle alebo v menej polárnom aprotickom rozpúšťadle alebo v polárnom rozpúšťadle alebo v ich zmesi, zmiešanie roztoku s roztokom chlorovodíka vytvoreného s dipolárnym aprotickým rozpúšťadlom alebo menej polárnym aprotickým rozpúšťadlom alebo polárnym rozpúšťadlom alebo ich zmesi a izoláciu kryštalického polymorfu formy I; alebob) rekryštalizáciu hydrochloridu metyI-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu z dipolárneho aprotického rozpúšťadla alebo menej polárneho aprotického rozpúšťadla alebo jeho zmesi.
- 3. Spôsob podľa postupu a) alebo b) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie acetónu, acetonitrilu, etylacetátu alebo dimetylformamidu alebo ich zmesi ako dipolárneho aprotického rozpúšťadla.
- 4. Spôsob podľa postupu a) alebo b) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie dioxánu, tetrahydrofuránu alebo diizopropyléteru alebo ich zmesi ako menej polárneho aprotického rozpúšťadla.
- 5. Spôsob podľa postupu a) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie nižšieho alifatického alkoholu, výhodne etanolu, n-propanolu alebo 2-propanolu ako polárneho rozpúšťadla.
- 6. Spôsob podľa postupu a) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie acetónu a/alebo etylacetátu ako rozpúšťadla.
- 7. Spôsob podľa postupu b) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie zmesi acetónu a etylacetátu ako rozpúšťadla.
- 8. Spôsob podľa postupu a) podľa nároku 2 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tvorbu soli pri izbovej teplote a následné ochladenie reakčnej zmesi.
- 9. Spôsob podľa postupu b) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rekryštalizáciu zahriatím roztoku hydrochloridu metyl-(S’)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu a následne ochladenie roztoku.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zahriatie roztoku hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfény 1)-2-(6,7-dihydro-4/7-tieno-[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu na teplotu varu rozpúšťadla, potom ochladenie na izbovú teplotu a následne ochladenie na teplotu v rozmedzí od -20 °C do +15 °C.
- 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku kryštalickú formu I hydrochloridu metyl-(5')-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-477-tieno [3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu vzorca (1) alebo jeho hydrát v zmesi s inertnými pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 12. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie kryštalickej formy I hydrochloridu mety 1-(5)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno [3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo tekutými a/alebo pomocnými látkami a uvedenie zmesi do galenickej formy.
- 13. Kryštalická forma I hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu na použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.
- 14. Použitie kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu ako farmaceutický aktívnej zložky inhibujúcej agregáciu krvných doštičiek a majúcej antitrombotický účinok.
- 15. Spôsob ošetrenia, pri ktorom dochádza k inhibícii agregácie krvných doštičiek a antitrombotickému účinku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva kryštalickej formy I hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu.
- 16. Kryštalická forma II hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu vzorca (I) a jeho hydráty charakterizované dátami z rôntgenovej práškovej difrakcie uvedenými v tabuľke 2 a obrázku 2.Polohy difrakčných línií a relatívne intenzity (> 15% polymorfu I)Tabuľka 2
Pík č. 2*th [deg] D(hkl) [Ľ] I (abs) [cts] I (rel) [%] Pík č. 2*th [deg] D (hkl) [Ľ] I (abs) [cts] I(rel) [%] 1 8,85 9,9923 88 15,83 19 22,25 3,9956 184 33,09 2 9,85 8,9800 535 96,22 20 22,58 3,9386 156 28,06 3 11,41 7,7575 358 64,39 21 22,85 3,8920 134 24,10 4 12,97 6,8260 101 18,17 22 23,26 3,8250 523 94,06 5 13,49 6,5640 123 22,12 23 23,80 3,7386 443 79,68 6 16,31 5,4362 248 44,60 24 24,21 3,6759 173 31,12 7 16,73 5,2988 182 32,73 25 26,10 3,4143 260 46,76 8 17,01 5,2128 142 25,54 26 26,62 3,3491 388 69,78 9 17,69 5,0139 446 80,22 27 27,14 3,2862 238 42,81 10 17,85 4,9693 556 100 28 27,72 3,2189 350 62,95 11 18,09 4,9039 403 72,48 29 28,09 3,1768 113 20,32 12 18,44 4,8103 123 22,12 30 28,67 3,1141 369 66,37 13 19,53 4,5455 363 65,29 31 29,21 3,0573 123 22,12 14 19,93 4,4547 482 86,69 32 29,54 3,0237 155 27,88 15 20,46 4,3407 140 25,18 33 31,42 2,8475 148 26,62 16 20,92 4,2457 365 65,65 34 32,54 2,7515 117 21,04 17 21,33 4,1662 232 41,73 35 34,13 2,6270 180 32,37 18 21,92 4,0546 401 72,12 - 17. Spôsob prípravy kryštalickej formy II hydrochloridu metyl-(Sj-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu vzorca (I) a jeho hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie metyl(5’)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle alebo jeho zmesi, zmiešanie roztoku s roztokom chlorovodíka pripraveného s aprotickým rozpúšťadlom alebo jeho zmesou a izoláciu kryštalického polymorfu formy II.
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie acetónu, acetonitrilu, etylacetátu alebo dimetylformamidu alebo jeho zmesi ako aprotického rozpúšťadla.
- 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie zmesi acetónu a etylacetátu ako rozpúšťadla.
- 20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tvorbu soli pri izbovej teplote.
- 21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje ako aktívnu zložku kryštalickú formu II hydrochloridu metyí-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho hydrátu v zmesi s inertnými pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 22. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie kryštalickej formy II hydrochloridu mety 1-(S)-(+)-(2-chlór fény 1)-2-(6,7-dihy dro-4H-tieno [3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a uvedenie zmesi do galenickej formy.
- 23. Kryštalická forma II hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu na použitie ako farmaceutický aktívna zložka.
- 24. Použitie kryštalickej formy II hydrochloridu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4ŕ/-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-acetátu alebo jeho hydrátu ako farmaceutický aktívnej zložky inhibujúcej agregáciu krvných doštičiek a majúcej antitrombotický účinok.
- 25. Spôsob ošetrenia, pri ktorom dochádza k inhibícii agregácie krvných doštičiek a antitrombotickému účinku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie pacientovi, potrebujúcemu také ošetrenie, terapeuticky účinného množstva kryštalickej formy II hydrochloridu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfeny 1)-2-(6,7-dihy dr o-47/-tieno [3,2-c] pyridín-5-y l)-acetátu alebo jeho hydrátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0200438A HUP0200438A3 (en) | 2002-02-06 | 2002-02-06 | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000157 WO2003066637A1 (en) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3362004A3 true SK3362004A3 (sk) | 2005-03-04 |
Family
ID=89980128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK336-2004A SK3362004A3 (sk) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a ich použitie ako antitrombotických zlúčenín |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050113406A1 (sk) |
| EP (1) | EP1474427A1 (sk) |
| JP (1) | JP2005522441A (sk) |
| KR (1) | KR20040079987A (sk) |
| AU (1) | AU2002353251A1 (sk) |
| BG (1) | BG108868A (sk) |
| CZ (1) | CZ2004901A3 (sk) |
| EA (1) | EA007119B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20040741A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0200438A3 (sk) |
| IS (1) | IS7385A (sk) |
| PL (1) | PL370038A1 (sk) |
| SK (1) | SK3362004A3 (sk) |
| WO (1) | WO2003066637A1 (sk) |
| YU (1) | YU69604A (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1713812A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-10-25 | Zentiva, a.s. | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
| WO2005104663A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
| RU2328501C1 (ru) * | 2004-04-09 | 2008-07-10 | Ханми Фарм. Ко., ЛТД | Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
| CN1997647A (zh) * | 2004-04-20 | 2007-07-11 | 赛诺菲-安万特 | 氯吡格雷盐及其多晶型物 |
| CA2562507A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Sanofi-Aventis | Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
| WO2005117866A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| EP1674468A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-28 | Ratiopharm GmbH | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| WO2007029096A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride |
| WO2007029080A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride |
| KR20070066518A (ko) * | 2005-12-22 | 2007-06-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
| WO2008004249A2 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| US8343995B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-01-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US7985859B2 (en) * | 2007-05-30 | 2011-07-26 | Wockhardt Ltd. | Processes for the preparation of clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| KR20190071006A (ko) | 2009-05-13 | 2019-06-21 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| CN102120745B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-04-10 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸氯吡格雷的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
-
2002
- 2002-02-06 HU HU0200438A patent/HUP0200438A3/hu unknown
- 2002-12-20 JP JP2003566010A patent/JP2005522441A/ja active Pending
- 2002-12-20 PL PL02370038A patent/PL370038A1/xx unknown
- 2002-12-20 AU AU2002353251A patent/AU2002353251A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 KR KR10-2004-7012110A patent/KR20040079987A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 WO PCT/HU2002/000157 patent/WO2003066637A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 US US10/504,042 patent/US20050113406A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 SK SK336-2004A patent/SK3362004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 YU YU69604A patent/YU69604A/sh unknown
- 2002-12-20 EP EP02788271A patent/EP1474427A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-20 EA EA200401025A patent/EA007119B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 CZ CZ2004901A patent/CZ2004901A3/cs unknown
-
2004
- 2004-08-05 IS IS7385A patent/IS7385A/is unknown
- 2004-08-17 HR HRP20040741 patent/HRP20040741A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 BG BG108868A patent/BG108868A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002353251A1 (en) | 2003-09-02 |
| KR20040079987A (ko) | 2004-09-16 |
| EP1474427A1 (en) | 2004-11-10 |
| HU0200438D0 (en) | 2002-04-29 |
| IS7385A (is) | 2004-08-05 |
| EA200401025A1 (ru) | 2004-12-30 |
| WO2003066637A1 (en) | 2003-08-14 |
| US20050113406A1 (en) | 2005-05-26 |
| CZ2004901A3 (cs) | 2005-02-16 |
| JP2005522441A (ja) | 2005-07-28 |
| HRP20040741A2 (en) | 2004-12-31 |
| HUP0200438A3 (en) | 2003-10-28 |
| HUP0200438A2 (hu) | 2003-09-29 |
| YU69604A (sh) | 2006-08-17 |
| BG108868A (en) | 2005-09-30 |
| EA007119B1 (ru) | 2006-06-30 |
| PL370038A1 (en) | 2005-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3362004A3 (sk) | Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a ich použitie ako antitrombotických zlúčenín | |
| JP4494205B2 (ja) | カルシウム受容体調節化合物およびその用途 | |
| BG109361A (bg) | Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид | |
| WO1996014319A1 (en) | Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use | |
| JPH09169768A (ja) | チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 | |
| KR20070012676A (ko) | 클로피도그렐 염 및 그의 다형성 형태 | |
| FI84604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| EP1259515B1 (en) | Thienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents | |
| WO1997040050A1 (en) | Thienopyridine derivatives and their use | |
| JPH1036374A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| KR20070023185A (ko) | Ｓ-(＋)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염 및 그의제조방법 | |
| KR20050099445A (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH1059977A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| JPH08225577A (ja) | チエノピリジンまたはチエノピリミジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |