KR20190071006A - 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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제롤드 모셔
스티븐 지. 마차타
다니엘 제이. 쿠싱
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사이덱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING PRASUGREL AND CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}
본 발명은, 예를 들어 프라수그렐에 대해 치료학적으로 반응성인 질환 및 질병을 치료하기 위한, 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
혈소판은 죽상 동맥경화증의 병인, 및 스텐트 이식의 존재 및 부재 하의 관상동맥 혈관성형술에 따른 혈전의 형성에서 중심적인 역할을 한다. 혈소판은 초기에 혈관 손상, 죽상 동맥경화 플라크 파열, 풍선 혈관성형술, 및 스텐트 삽입 부위에 유착된다. 이들 상호작용에 따른 혈소판 활성화는 아데노신 다이포스페이트(adenosine diphosphate, "ADP"), 트롬복산 A2, 및 다른 매개체들의 방출을 생성시킨다. 방출된 ADP는 G-단백질 결합된 P2Y1 및 P2Y12 퓨린 수용체를 통한 혈소판 활성화를 촉진하여 추가적인 혈소판 활성화, 응집, 및 다른 혈소판 작용들, 예를 들어 혈소판 모양 변화, 분비, 및 응고 전 및 염증 전 활성의 발생을 유도한다. 활성화된 혈소판은 관상동맥 플라크 파열 및 동맥 내 스텐트 삽입 부위로 모여들고, 이에 의해 응집체를 형성하며, 이는 혈소판 풍부 혈전, 혈관 폐쇄, 조직 허혈, 및 심근 괴사(이는 집합적으로 급성 관상동맥 증후군(Acute Coronary Syndrome, "ACS")으로서 공지되어 있다)를 유도할 수도 있다. 상기 ACS란 용어는 갑작스런 발병 및 악화를 수반하는 허혈성 심장 통증에서부터, 지속적인 ST-분절 상승 없이 심장 생물 마커에 의해 검출되는 비가역적인 심근 손상을 일으키기에 충분히 심한 허혈, 지속적인 ST-분절 상승과 함께 문제 관상동맥의 완전한 폐쇄로 진행하여, 심근 괴사 및 상승된 생물 마커를 생성시키는 병태 생리학적 연속체이다. ACS는 다양한 전 세계 집단에서 발생하며, 환자들이 입원, 사회복귀를 요하고 종종 후속의 허혈 사건들을 앓기 때문에 의미심장한 사회경제학적 영향을 갖는다.
ACS의 초기 관리를 위한 선택사항은 단독 약물 요법 또는 관상동맥 혈관성형술의 결과에 의해 좌우되는 바와 같은 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, "PCI", 관상동맥 스텐트 삽입의 존재 또는 부재 하의) 또는 관상동맥 우회 이식술(coronary artery bypass grafting, CABG)에 의한 조기 침습적인 전략을 포함한다. 현행 미국 심장학 학회/미국 심장 협회 및 유럽 심장학회 지침은 중간 내지 고 위험 특징을 갖는 ACS 환자들에게 조기 침습 전략을 권장한다. 약물 요법은 항응고제 및 항혈소판제 모두를 포함한다. ACS 환자에 대한 현행 치료 기준은 급성 및 만성 치료 단계 모두에 있어서 아스피린 및 티에노피리딘에 의한 이중 항혈소판 요법을 포함한다. 상기 요법은 ACS 환자 및 PCI 중인 환자에게서 결과를 개선시키며; 초기 스텐트-관련된 혈전증의 높은 위험성이 이중 항혈소판 요법에 의해 실질적으로 감소된다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 현재 승인된 2 개의 티에노피리딘이다. 클로피도그렐은 그의 하루 1회 투여 섭생으로 인해 ACS를 앓고 있는 환자의 치료에 우세하게 처방되는 치료제이다.
상기 클로피도그렐의 부하 용량에도 불구하고 클로피도그렐 요법의 여러 가지 잠재적인 한계가 확인되었다. 이는 혈소판 억제에 있어서 현저한 개인 간 변동 및 비교적 느린 작용 개시를 포함한다. PCI에 따른 혈전 합병증과 승인된 표준 클로피도그렐 투여 섭생(부하 용량(loading dose, "LD") 300 ㎎ 및 유지 용량(maintenance dose, "MD") 75 ㎎)에 대한 불충분한 항혈소판 반응 간의 관계가 제시되었다. 더욱이, 클로피도그렐 600 ㎎ LD에 대한 "비 반응성"은 약물 용출 스텐트를 수용한 환자들에 있어서 스텐트 혈전증의 강한 예견 인자이며, 또한 PCI 대기 중인 환자에게서 1 개월 추적 조사 시 중간 이상의 잔류 혈소판 응집이 주요 심장 사건들(사망, 심근 경색 및 표적 혈관 재생)의 6.7 배 증가된 위험과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이러한 관찰은 보다 높고 보다 일관된 수준의 혈소판 억제가 PCI 중인 ACS 환자들에게서 임상적 결과를 개선시킬 수도 있음을 암시한다.
프라수그렐(prasugrel)은 경구 또는 비경구 투여될 수 있는 티에노피리딘 ADP 수용체 길항물질이며, 화학명 5-[(1RS)-2-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일 아세테이트(화학식: C20H20FNO3S; 분자량 373.44 g/mol)를 갖는다. 프라수그렐의 임상 시험은 하이드로클로라이드 염(이는 약간 흡습성인 백색 내지 밝은 갈색의 결정성 고체이다)의 라세미 혼합물을 사용하였다. 프라수그렐 하이드로클로라이드는 pH 1 내지 4에서 수용성 내지 약간 수용성이고, pH 5에서 매우 약간 수용성이며, pH 6 내지 7에서 사실상 불용성이다. 프라수그렐 하이드로클로라이드의 pKa 값은 5.1이다. 프라수그렐은 또한 다형성을 나타내는 것으로 공지되어 있다.
프라수그렐은 카복실에스테라제 및 이어서 다수의 시토크롬 P450 효소에 의한 가수분해를 통해 생체 내 대사되어 활성 대사 산물을 형성하며 이는 상기 P2Y12-수용체에 의해 매개되는 응집 및 혈소판 활성화를 비가역적으로 억제한다. 혈소판은 일단 결합되면 그의 남은 수명 동안 억제된다. 프라수그렐 투여가 중단된 후에, 새로운 혈소판이 형성됨에 따라 혈소판 응집의 기준선 수준으로의 복귀가 일어날 것이며, 이 과정은 전형적으로 치료 중단 후 약 7 내지 10일에 걸쳐 발생한다.
비-임상 연구는 생체 외 혈소판 응집 및 생체 내 혈전 형성의 억제에 관하여, 프라수그렐이 클로피도그렐 및 티클로피딘 보다 각각 대략 10 배 내지 100 배 이상 효능이 있음을 가리킨다. 프라수그렐 조성물, 투여형, 및 이를 사용하는 치료 방법들이 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제 5,288,726, 5,436,242 및 6,693,115 호, 미국 특허 공보 제 2008/0108589 및 2008/0176893 호, 및 WO 2004/098713, WO 2006/138317 및 WO 2008/073759(이들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)를 참조하시오. 건강한 피실험자의 임상 데이터는 클로피도그렐에 비해 프라수그렐에 대한 보다 큰 혈소판 억제 및 보다 일관된 반응을 입증하였다. 프라수그렐 및 클로피도그렐의 활성 대사 산물들이 시험관 내에서 유사한 수준의 혈소판 억제를 생성시키지만, 생체 내에서 생성된 각각의 활성 대사 산물의 양은 현저하게 상이하다, 즉 60 ㎎의 프라수그렐 부하 용량은, 밀리그램 기준으로, 300 ㎎의 클로피도그렐 부하 용량에 비해 그의 활성 대사 산물에 대해 대략 50 배 이상의 노출을 생성시킨다.
클로피도그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물들이 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제 5,989,578 호, WO 2008/072836, WO 2008/134600 및 WO 2008/134601(이들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오.
프라수그렐은 경피적 관상동맥 중재술을 경험했거나 또는 경피적 관상동맥 중재술이 계획되어 있는, 급성 관상동맥 증후군을 앓고 있는 환자들의 치료와 관련된 하나 이상의 임상 시험을 완료하였다. 예를 들어 문헌[Wiviott, S.D. et al., N. Engl. J. Med. 357:2001(2007)]을 참조하시오. 급성 관상동맥 증후군은 심장 발작 및 불안정한 협심증(흉통)을 포함한다. 프라수그렐은 클로피도그렐에 비해 치명적이지 않은 발작뿐만 아니라, 심혈관 원인들 및 치명적이지 않은 심근 경색으로부터의 결합된 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, 프라수그렐 투여된 환자들은 또한 증가된 비율의 심한 출혈 사건들을 나타내었다. 상기 임상 시험에서, 3 개의 하위 그룹들은 전체 치료 그룹보다 적은 효능 및 큰 절대 출혈 수준을 가져, 감소된 전체 임상 이점 또는 임상적 해악을 발생시켰다. 출혈 관련된 부작용의 위험은 등록 전에 발작 또는 일시적인 허혈성 발작의 전력이 있는 환자, 노인(75 세 이상의 환자), 및 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게서 가장 뚜렷하였다. 노인 환자 및 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에 있어서 증가된 출혈 위험성은, 상기 약물에 대한 변경된 소인 및/또는 보다 작은 신체 크기로부터 발생하는 증가된 수준의 활성 대사 산물에 기인한 것으로 추정되었다.
필요한 것은, 예를 들어 활성 종들의 증가된 생물학적 이용 효능을 제공하고/하거나 개선된 치료 개시 속도를 제공함으로써 보다 안전하고/하거나 용이하게 치료학적으로 유효한 투여량으로 적정될 수 있는 프라수그렐 제형을 제공함으로써, 프라수그렐의 독성학 및 부작용 프로파일을 최소화할 수 있는 프라수그렐 제형이다. 본 발명에 개시된 바와 같이, 프라수그렐 및 사이클로덱스트린을 포함하는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물들이 개발되었다.
본 발명은 프라수그렐 및 하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -OH, 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹, 및 사카라이드 중에서 선택되고, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 100:1 이상의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 프라수그렐에 대해 몰 기준으로 50:1 이상의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 약학 조성물은 약 2 내지 약 4의 pH를 가지며, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 약 100:1 내지 약 700:1의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, 약학 조성물은 약 4 내지 약 9의 pH를 가지며, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 700:1 이상의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 -O-(하이드록시-치환된-C3) 그룹이다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 가 독립적으로 사이클로덱스트린 유도체 당 약 4 내지 약 8의 치환도를 갖는 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹이고 나머지 치환체들은 -H이다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 -O-(직쇄 C4-(알킬렌))-SO3 - 그룹으로 치환된다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인 약학 조성물:
Figure pat00002
상기 식에서, R은 (H)21-X 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)X이다. 일부 실시태양에서, x 가 6.0 내지 7.1이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 담체, 보존제, 산화방지제, 제 2 치료제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 증량제, 착화 향상제(complexation enhancing agent), 동결방지제, 밀도 개질제, 전해질, 풍미제, 향료, 동결건조 보조제, 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 감미료, 표면 장력 개질제, 휘발성 개질제, 점도 개질제, 및 이들의 조합 중에서 선택된 작용제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 비스테로이드성 소염 약물, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 프로스타글란딘 동족체, 아데노신 다이포스페이트(ADP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, 항혈소판제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 길항물질, 겸상적혈구 빈혈 억제제, 혈류작용제, 혈전용해제, 혈전용해 효소, 트롬복산 A2 생합성 억제제, 트롬복산 길항물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항물질, 엔도텔린 길항물질, 포스포다이에스테라제 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 조직 플라스미노겐 활성제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성제, 생물 반응 개질제, 스타틴, 칼슘 채널 차단제, 부정맥 치료제, α-아드레날린 작용물질, β-아드레날린 길항물질, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 프라수그렐의 동족체 또는 유도체, 클로프리도그렐, 디클로페낙, 드록시캄, 에톨로닥, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 아이속시캄, 케토프로펜, 롤녹시캄, 멜록시캄, 메페나메이트, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 슐린닥, 테녹시캄, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, 엡티피바티드, 베라프로스트, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 티카그렐로어, 티클로피딘, 아브식시맵, 클로리크로멘, 디타졸, 인도부펜, 피코타미드, 설핀피라존, 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 세티딜, 알테플라세, 아니스트레플라세, 브리나세, 드로트레코긴 알파, 몬테플라세, 레테플라세, 사루플라세, 스트렙토키나제, 테넥테플라세, 유로키나제, 피브리놀리신, 안크로드, 아스피린, 피코타미드, 라마트로반, 세라트로다스트, 알록시프린, 카바살레이트 칼슘, 셀레콕시브, 이부프로펜, 로페콕시브, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사탄, 발사탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 실로스타졸, 디피리다몰, 에녹시몬, 밀리논, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 미분획 헤파린, 알데파린, 베미파린, 써토파린, 달테파린, 에녹사파린, 폰다파린, 프라그민, 멜라가트란, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 알가트로반, 다비가트란, 멜라가트란, 지멜라가트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롬빈 III, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 다나파로이드, 슐로덱시드, 더마탄 설페이트, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 다이설페이토히루딘 바이발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, 아세노쿠마롤, 쿠마테트랄릴, 다이쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 클로린디온, 다이페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 퓨로세미드, 아밀로리드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 베프리딜, 베라파밀, 도페틸리드, 이부틸리드, 메토프롤올, 프로프라놀올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카베디올, 나돌올, 네비볼올, 티몰올, 아즈말린, 디소피라미드, 프라즈말린, 프로카인아미드, 퀴니딘, 스파테인, 아프린딘, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 엔카이니드, 플레카이니드, 로카이니드, 모리시진, 프로파페논, 아세부톨올, 핀돌올, 아미도다론, 브레틸륨, 부나프틴, 도페틸리드, 소탈올, 아데노신, 아트로핀, 디곡신, 독사조신, 테트라조신, 프라조신, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 포함한다.
본 발명은 또한 프라수그렐 약 1 ㎎ 내지 약 120 ㎎, 및 하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 단위 투여형에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00003
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -OH, 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹, 및 사카라이드 중에서 선택되고, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 100:1 이상의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 단위 투여형은 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 프라수그렐을 포함한다. 일부 실시태양에서, 단위 투여형은 약 20 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 프라수그렐을 포함한다.
일부 실시태양에서, 단위 투여형은 고체이다.일부 실시태양에서, 단위 투여형은 동결 건조된 고체 또는 무균성 분무 건조된 고체이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 약 0.005% 내지 약 2% w/v 농도의 프라수그렐과, 약 5% 내지 약 40% w/v 농도의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하고, 상기 단위 투여형은 약 2 내지 약 4의 pH를 갖는 수용액이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 0.1M 완충제를 포함하고, 상기 단위 투여형 내의 프라수그렐이 24 시간의 기간에 걸쳐 10% 이하까지 분해된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 약 0.005% 내지 약 1% w/v 농도의 프라수그렐과, 약 5% 내지 약 40% w/v 농도의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하고, 상기 단위 투여형은 약 4 내지 약 9의 pH를 갖는 수용액이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 0.1M 완충제를 포함하고, 상기 단위 투여형 내의 프라수그렐이 24 시간의 기간에 걸쳐 20% 이하까지 분해된다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 단위 투여형을 경구 또는 비경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 단위 투여형을 수성 담체로 희석하고, 이어서 상기 희석된 단위 투여형을 비경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 농축된 액체 단위 투여형, 동결건조된 고체 단위 투여형, 무균성 분무 건조된 고체 단위 투여형, 및 재조성 가능한 단위 투여형 중에서 선택된 단위 투여형을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 투여에 따른 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 경구 또는 비경구 투여된 조성물에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간이, 상기 사이클로덱스트린 유도체를 제외하고 동등한 용량의 프라수그렐을 함유하는 경구 투여된 비교 조성물에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간보다 적다.
본 발명은 또한 혈소판 응집과 관련된 병인학을 갖는 질병, 장애 또는 상태(condition), 또는 프라수그렐에 치료학적으로 반응성인 질병, 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 적정이 필요한 환자를 치료 유효 용량의 프라수그렐로 적정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 적정이 필요한 환자에게 제 1 용량의 본 발명의 약학 조성물을 비경구 투여하고; 상기 제 1 용량의 상기 약학 조성물에 대한 상기 환자의 반응을 측정하고; 상기 환자에게 제 2 용량의 상기 약학 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 제 2 용량은 상기 제 1 용량에 비해 증가 또는 감소된 양의 프라수그렐을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 상기 측정을 반복하고, 목적하는 치료 효과를 성취할 때까지 추가 용량의 본 발명의 약학 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 프라수그렐의 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 약 20 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 프라수그렐을 포함하는 부하 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 급성 관상동맥 증후군(예를 들어 불안정형 협심증/비-Q-파 심근 경색, 심장 발작, 협심증 등), 최근의 심근 경색, 최근의 발작, 확정된 말초 동맥 질병, ST-분절 상승 급성 심근 경색, 비-ST-분절 상승 급성 관상동맥 증후군, 최근의 경피적 관상동맥 중재술(recent percutaneous coronary intervention), 최근의 혈관성형술, 혈전색전증, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 일시적 허혈 사건, 2차 허혈 사건, 확정된 말초 동맥 질병으로 인한 혈관사, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 협심증, 심부정맥, 겸상 적혈구 증발증, 및 이들의 조합 중에서 선택된 질병, 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자를 치료함을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 비스테로이드성 소염 약물, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 프로스타글란딘 동족체, 아데노신 다이포스페이트(ADP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, 항혈소판제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 길항물질, 겸상적혈구 빈혈 억제제, 혈류작용제, 혈전용해제, 혈전용해 효소, 트롬복산 A2 생합성 억제제, 트롬복산 길항물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항물질, 엔도텔린 길항물질, 포스포다이에스테라제 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 조직 플라스미노겐 활성제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성제, 생물 반응 개질제, 스타틴, 칼슘 채널 차단제, 부정맥 치료제, α-아드레날린 작용물질, β-아드레날린 길항물질, 및 이들의 조합을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 프라수그렐의 동족체 또는 유도체, 클로프리도그렐, 디클로페낙, 드록시캄, 에톨로닥, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 아이속시캄, 케토프로펜, 롤녹시캄, 멜록시캄, 메페나메이트, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 슐린닥, 테녹시캄, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, 엡티피바티드, 베라프로스트, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 티카그렐로어, 티클로피딘, 아브식시맵, 클로리크로멘, 디타졸, 인도부펜, 피코타미드, 설핀피라존, 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 세티딜, 알테플라세, 아니스트레플라세, 브리나세, 드로트레코긴 알파, 몬테플라세, 레테플라세, 사루플라세, 스트렙토키나제, 테넥테플라세, 유로키나제, 피브리놀리신, 안크로드, 아스피린, 피코타미드, 라마트로반, 세라트로다스트, 알록시프린, 카바살레이트 칼슘, 셀레콕시브, 이부프로펜, 로페콕시브, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사탄, 발사탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 실로스타졸, 디피리다몰, 에녹시몬, 밀리논, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 미분획 헤파린, 알데파린, 베미파린, 써토파린, 달테파린, 에녹사파린, 폰다파린, 프라그민, 멜라가트란, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 알가트로반, 다비가트란, 멜라가트란, 지멜라가트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롬빈 III, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 다나파로이드, 슐로덱시드, 더마탄 설페이트, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 다이설페이토히루딘 바이발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, 아세노쿠마롤, 쿠마테트랄릴, 다이쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 클로린디온, 다이페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 퓨로세미드, 아밀로리드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 베프리딜, 베라파밀, 도페틸리드, 이부틸리드, 메토프롤올, 프로프라놀올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카베디올, 나돌올, 네비볼올, 티몰올, 아즈말린, 디소피라미드, 프라즈말린, 프로카인아미드, 퀴니딘, 스파테인, 아프린딘, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 엔카이니드, 플레카이니드, 로카이니드, 모리시진, 프로파페논, 아세부톨올, 핀돌올, 아미도다론, 브레틸륨, 부나프틴, 도페틸리드, 소탈올, 아데노신, 아트로핀, 디곡신, 독사조신, 테트라조신, 프라조신, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명의 추가적인 실시태양, 특징 및 이점뿐만 아니라, 본 발명의 다양한 실시태양의 조성, 구조 및 작에 대해 첨부한 도면을 참조하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시태양을 예시하며, 설명과 함께, 본 발명의 원리를 추가로 설명하고 관련 분야의 숙련가가 본 발명을 사용하고 이용할 수 있게 한다.
도 1은 일반화된 용해도 식을 사용하여 측정된 바와 같은, pH의 함수로서 프라수그렐의 이론적인 용해도 프로파일의 그래프 표현을 제공한다.
도 2는 SBE6.5-β-CD에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 농도(% w/v)의 함수로서, pH 7.4에서 수용액 중의 프라수그렐의 상 용해도(㎎/㎖)의 그래프 표현을 제공한다.
도 3은 HP4.3-β-CD 및 SBE6.5-β-CD에 대한 사이클로덱스트린 유도체 농도(% w/v)의 함수로서, pH 4에서 수용액 중의 프라수그렐의 상 용해도(㎎/㎖)의 그래프 표현을 제공한다.
도 4는 HP4.3-β-CD 및 SBE6.5-β-CD에 대한 사이클로덱스트린 유도체 농도(M)의 함수로서, pH 4에서 수용액 중의 프라수그렐의 상 용해도(M)의 그래프 표현을 제공한다.
도 5 및 6은 다양한 pH에서 수용액들 중의 프라수그렐의 안정성의 그래프 표현을 제공하며, 상기 수용액들은 사이클로덱스트린 유도체를 함유한다.
본 발명은 본 발명에 개시된 다양한 태양들 및 실시태양들의 조합 및 하위 조합들을 포함한다. 더욱이, 특정한 특징, 구조 또는 특성을 실시태양과 관련하여 개시할 때, 상기와 같은 특징, 구조 또는 특성을, 명백히 개시하였는지의 여부와 관계없이, 다른 실시태양들과 관련하여 수행하는 것이 당해 분야의 숙련가의 지식 내에 있음은 물론이다. 본 발명의 상기 및 다른 태양들은 하기 상세한 설명, 실시예, 청구의 범위 및 첨부된 도면을 참고로 자명해질 것이다.
프라수그렐
본 발명의 조성물, 제형 및 단위 투여형은 하기 화학식을 갖는 프라수그렐을 포함한다:
Figure pat00004
본 발명에 사용된 바와 같이, "프라수그렐"이란 용어는 상기 화합물, 5-[(1RS)-2-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일 아세테이트뿐만 아니라, 프라수그렐의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그의 다형체, 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공-결정, 무수 및 비결정성 형태들을 지칭한다. 프라수그렐은 키랄 원자를 함유하며, 따라서 본 발명에 사용된 바와 같이, "프라수그렐"은 좌선성 거울상 이성체, 우선성 거울상 이성체, 이들 거울상 이성체들의 라세미 혼합물, 및 이들의 조합을 지칭한다. 따라서 본 발명은 프라수그렐의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 프라수그렐의 다형체, 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공-결정, 무수 및 비결정성 형태를 사이클로덱스트린 유도체와 함께 포함하는 약학 조성물 및 투여형을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 가능한 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 부형제, 화합물, 부가염, 물질 및/또는 조성물에 대해 언급된다.
사이클로덱스트린 유도체
본 발명의 조성물, 제형 및/또는 단위 투여형은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "사이클로덱스트린 유도체"는 환상의 1 → 4 원자 배열로 결합된 5 개 이상의 α-D-글루코피라노사이드 단위를 포함하고 에테르 결합(-O-R-, 여기에서 R은 치환체 그룹을 지칭한다)을 통해 2, 3 및/또는 6 번 위치(들)에서 상기 글루코피라노사이드들 중 하나 이상에 결합된 치환체 그룹을 포함하는 환상 올리고사카라이드를 지칭한다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 1의 화합물이다:
화학식 1
Figure pat00005
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -OH, 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹, 및 사카라이드 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 본 발명과 함께 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 평균 치환도("ADS")를 기준으로 선택되며, 상기 용어는 본 발명에 사용된 바와 같이 사이클로덱스트린 분자당 평균 치환체 그룹의 수를 지칭한다. 상기 사이클로덱스트린 유도체에 대한 평균 치환도는 WO 2009/018069에 상세히 개시되어 있으며, 상기 공보는 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 본 발명과 함께 사용하기 위한 사이클로덱스트린 유도체 조성물은 하기의 기호에 의해 지칭된다: 치환체(들)를 상기 치환체의 ADS를 표시하는 아래 첨자와 함께 약기하고(예를 들어 설포부틸 에테르 그룹을 "SBE"로 약기한다), 사이클로덱스트린 구조를 정의한다. 예를 들어, 6.5의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르-유도체화된 β-사이클로덱스트린 조성물을 "SBE6.5-β-CD"로서 지칭한다. 두 번째 예로서, 설포부틸 에테르와 하이드록시프로필 그룹 모두에 의해 유도체화된 사이클로덱스트린 분자를 포함하는 β-사이클로덱스트린 조성물을 "SBE4.2-HP2.5-β-CD"로서 지칭하며, 여기에서 상기 설포부틸 에테르 그룹의 ADS는 4.2이고 상기 하이드록시프로필 그룹의 ADS는 2.5이다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 -O-(C4-(알킬렌))-SO3 - 그룹으로 치환된다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 예시적인 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹으로는 비제한적으로 설포에틸 에테르, 설포프로필 에테르, 1-메틸-설포프로필 에테르, 설포부틸 에테르, 1-메틸-설포부틸 에테르, 2-메틸-설포부틸 에테르, 1-메틸-설포부틸-3-일 에테르, 2-에틸-설포부틸 에테르, 3-에틸-설포부틸 에테르, 설포펜틸 에테르, 1-설포펜트-3-일 에테르, 설포헥실 에테르, 설포헵틸 에테르, 설포옥틸 에테르 등 및 이들의 조합이 있다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 사이클로덱스트린 유도체 당 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7.5, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 8, 약 4.5 내지 약 7.5, 약 4.5 내지 약 7, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7.5, 약 5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 8, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7.5, 약 6 내지 약 7.1, 약 6.5 내지 약 8, 또는 약 6.5 내지 약 7.5의 ADS를 갖는 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹이며, 나머지 치환체들은 -H이다.
일부 실시태양에서, 치환체는 임의로 치환된 직쇄, 분지, 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹이다. 일부 실시태양에서, 치환체는 임의로 치환된 직쇄, 분지, 또는 환상 -O-(C1-C8) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지, 또는 환상 -O-(C2-C6) 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄, 분지, 또는 환상 -O-(C3-C5) 그룹이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"은 할로겐(즉 -F, -Cl, -Br, -I), -NO2,
Figure pat00006
, -OR22, -SR22, -SO2R22, -C(=O)OR22, -C(=O)R22, -C(=O)N(R22)2, -SO2N(R22)2, -SO2N(H)C(=O)R22, -SO2N(H)C(=O)OR22 (여기에서 R22 는 H가 아니다), -N(R22)2, -N(R22)SO2R22, -N(R22)C(O)mR22 (여기에서 m은 1 또는 2이다), -N(R22)C(O)N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -O-C(=O)R22, -O-C(=O)OR22, -O-C(=O)N(R22)2, -C(=O)N(H)SO2N(R22)2, -C(=O)N(H)SO2R22, 옥소 (또는 케토, 즉, =O), 티옥소 (즉, =S), 이미노 (즉, =NR22), -NR22-C(=NR22)R22, -NR22-C(=NR22)N(R22)2, -C(=NR22)N(R22)2, -O-C(=NR22)N(R22)2, -O-C(=NR22)R22, -C(=NR22)R22, -C(=NR22)OR22, 및 이들의 이온 형태(예를 들어, -N+(R22)2X- 등, 여기에서 X- 는 약학적으로 허용 가능한 음이온이다) 중에서 선택된 하나 이상의 임의의 치환체를 지칭하고, 여기에서 R22 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬 중에서 선택된다.
예시적인 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C10) 그룹은 비제한적으로 2-하이드록시프로필 에테르, 3-하이드록시프로필 에테르, 2,3-다이하이드록시프로필 에테르, 3-옥소부틸 에테르, 및 2-에톡시-에틸 에테르를 포함한다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 -O-(하이드록시-치환된 -C3) 그룹이다. 일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 약 1 내지 약 8, 약 2 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 4 내지 약 7.5, 약 4.3 내지 약 7.5, 약 1, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.3, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 또는 약 7.5의 ADS를 갖는 -O-(하이드록시-치환된-C3) 그룹을 포함하는 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 임의로 치환된 직쇄, 분지, 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹이다. 예를 들어, 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린은 하나 이상의 카복시-치환된 알킬티오에테르 그룹으로 임의로 치환된 β- 및 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 전형적인 구조는 8 개의 카복시프로필 티오에테르 그룹으로 치환된 γ-사이클로덱스트린인 수감마덱스(즉 CAS Reg. No. 343306-79-6, 브리디온(BRIDION)(등록상표)(N.V. Organon, Oss, NL)으로서 입수할 수 있음)를 포함한다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 사카라이드이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "사카라이드"는 천연 및 합성 모노사카라이드, 다이사카라이드, 트라이사카라이드, 테트라사카라이드, 및 펜타사카라이드뿐만 아니라, 미국 식품 의약품 안전청에 의해 인간의 식용으로 안전한 것으로서 일반적으로 승인된 당 알콜 및 폴리올을 지칭하며, 여기에서 상기 사카라이드는 상기 사이클로덱스트린 상에 존재하는 하이드록시 그룹을 통해 상기 사이클로덱스트린에 공유 결합된다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 모노사카라이드는 비제한적으로 알로오스, 알트로스, 아라비노스, 에리쓰로스, 에리쓰룰로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 글리세르알데하이드, 아이도스, 릭소스, 프시코스, 리보오스, 리불로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 쓰레오스, 자일로스, 자일룰로스 등 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 다이사카라이드는 비제한적으로 셀로비오스, 락토오스, 말토오스, 슈크로스, 트레할로스, 튜라노스 등 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 트라이사카라이드는 비제한적으로, 상기 나열된 모노사카라이드들의 임의의 조합을 포함하여, 라피노스, 멜레지토스, 말토트리오스 등뿐만 아니라, 니제로트리오스, 젠티오트리오스 등을 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 테트라사카라이드는 비제한적으로 상기 나열된 모노사카라이드들의 임의의 조합을 포함하여, 아카보스, 니스토스, 스타치오스 등뿐만 아니라, 니제로테트라오스, 젠티오테트라오스 등을 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 펜타사카라이드는 비제한적으로 상기 나열된 모노사카라이드들의 임의의 조합을 포함하여, 니제로펜타오스, 젠티오펜타오스 등을 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 상기 다이-, 트라이-, 테트라- 및 펜타사카라이드는 말토-올리고사카라이드(즉 오직 α-1,4 글루코사이드 결합만을 포함하는 올리고머), 아이소말토-올리고사카라이드(즉 α-1,4 및 α-1,6 글루코사이드 결합을 모두 포함하는 "분지된" 올리고머), 니제로-올리고사카라이드(즉 α-1,3 결합된 올리고머), 젠티오-올리고사카라이드(즉 β-1,6 결합된 올리고머)를 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 당 알콜은 비제한적으로 아라비톨, 에리쓰리톨, 글리세롤, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 등, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 폴리올은 비제한적으로 이노시톨 등을 포함한다.
일부 실시태양에서, 사이클로덱스트린 유도체는 β-사이클로덱스트린의 1차 하이드록실 그룹들 중 하나가 α-1,6 글리코사이드 결합을 통해 말토오스에 의해 치환된 말토실-β-사이클로덱스트린이다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 예시적인 사이클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 방법은 또한 미국 특허 제 5,134,127, 5,241,059, 5,376,645, 5,874,418, 6,046,177, 6,133,248, 6,153,746, 6,204,256, 7,034,013 호, 미국 특허 공개 제 2009/0012042 호, WO　2005/117911, 및 미국 특허 출원 제 12/363,719 및 12/404,174 호(이들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시된 것들을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 2의 화합물이다:
화학식 2
Figure pat00007
상기 식에서, R은 (H)21-X 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)X이다.
일부 실시태양에서, x는 6.0 내지 7.1이다. 일부 실시태양에서, 상기 화학식 2의 사이클로덱스트린 유도체는 약 2163 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 약 6.5의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(예를 들어 캡티솔(CAPTISOL)(등록상표), CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS)이다. 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린은 부틸 에테르 이격자 그룹, 또는 설포부틸에테르(SBE)에 의해 친지성 사이클로덱스트린 공동으로부터 분리된 나트륨 설포네이트 염을 갖는 다중 음이온 β-사이클로덱스트린 유도체이다. 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린은 비경구, 경구 또는 흡입을 통해 투여될 때 안전한 것으로 나타났으며, β-사이클로덱스트린과 관련된 신장 독성을 나타내지 않는다. β-사이클로덱스트린에 비해, 캡티솔(등록상표) 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 필적할만한 또는 더 높은 복합체 형성 특징 및 100 ㎖ 당 90 g 과잉의 우수한 수 용해도(50 배 개선)를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 약학적으로 허용 가능한 음이온 또는 양이온과 임의로 염을 형성할 수 있는 이온 그룹을 갖는 치환체를 포함한다. 본 발명의 음으로 하전된 사이클로덱스트린 유도체와 염을 형성하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 양이온은 비제한적으로 H+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, 암모늄 및 아민 양이온, 예를 들어 (C1-C6)-알킬아민, (C4-C8)-사이클로알킬아민(예를 들어 피페리딘, 피라진 등), (C1-C6)-알칸올아민, 및 (C4-C8)-사이클로알칸올아민 등의 양이온, 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 양으로 하전된 사이클로덱스트린 유도체와 염을 형성하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 음이온은 비제한적으로 할라이드(예를 들어 Cl- 등), (C1-C6)-알킬 산의 음이온(예를 들어 아세테이트, 옥살레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트 등), 및 이들의 조합을 포함한다.
약학 조성물 및 단위 투여형
본 발명은 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 단위 투여형에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 환자에게 경구 및/또는 비경구 투여하기에 적합하다. 상기 약학 조성물의 비경구 투여는 비제한적으로 정맥 내(일시주사 포함), 동맥 내, 근육 내, 점막 통과(예를 들어 코, 직장 등), 및 피하 투여를 포함할 수 있다. 본 발명 조성물의 비경구 투여는 전형적으로는 오염물질에 대한 환자의 천연 방어를 우회하기 때문에, 상기 약학 조성물은 무균성이거나 투여 전에 살균될 수 있다.
예시적인 약학 조성물은 비제한적으로 바로 투여되는 용액, 현탁액 또는 유화액, 약학적으로 허용 가능한 비히클에 바로 용해되거나 현탁되어 사용될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유화액, 및 약학적으로 허용 가능한 비히클에 바로 용해되거나 현탁되어 사용될 수 있는 건조 제품을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 프라수그렐을, 상기 프라수그렐로 치료될 수 있는 상태의 치료에 적합한 농도로 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 사용하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하기 위한 치료 유효량의 프라수그렐을 포함하는 단위 투여형을 제조할 수 있다. 일부 실시태양에서, 단위 투여형은 희석 없이 투여하기에 적합한 농도의 프라수그렐을 포함하는 약학 조성물을 포함할 수 있다.
멸균 용액, 현탁액, 유화액 등은 프라수그렐을 본 발명에서 열거한 다른 임의의 성분들과 함께 적합한 용매 또는 담체에 혼입시킨 다음 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 분말을, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액을 분무 건조, 무균 분무 건조, 진공 건조, 또는 동결 건조시켜 프라수그렐을 임의의 추가적인 부형제들과 함께 포함하는 건조된 고체(예를 들어 분말)를 제공함으로써 제조할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 환자에게 투여하기 전에 액체 담체 또는 희석제로 희석되는 모 용액을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 멸균 수용액, 현탁액 및 분산액뿐만 아니라, 즉석에서 희석되거나 용해되어 멸균 용액, 현탁액 또는 분산액을 제공할 수 있는 프라수그렐을 포함하는 멸균 고체(예를 들어 분말)를 포함한다.
일부 실시태양에서, 프라수그렐은 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에 약 0.001　mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.005 mg/mL 내지 약 1　mg/mL, 약 0.01　mg/mL 내지 약 1　mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.001　mg/mL 내지 약 0.5　mg/mL, 약 0.005　mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.01　mg/mL 내지 약 0.5　mg/mL, 약 0.05　mg/mL 내지 약 0.5　mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 0.5　mg/mL, 약 0.001　mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.005　mg/mL 내지 약 0.1　mg/mL, 약 0.01　mg/mL 내지 약 0.1　mg/mL, 또는 약 0.05　mg/mL 내지 약 0.1　mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에 0.1　mg/mL 내지 약 1000 mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 250　mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 100　mg/mL, 약 0.1　mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 1000 mg/mL, 약 1　mg/mL 내지 약 700　mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 500　mg/mL, 약 1　mg/mL 내지 약 250　mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 1　mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1　mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 10　mg/mL 내지 약 1000 mg/mL, 약 10　mg/mL 내지 약 700 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 10　mg/mL 내지 약 250　mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 10　mg/mL 내지 약 150　mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 100　mg/mL, 약 10　mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 1000　mg/mL, 약 50　mg/mL 내지 약 700　mg/mL, 약 50　mg/mL 내지 약 500　mg/mL, 약 50　mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200　mg/mL, 약 50　mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 100　mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 1000　mg/mL, 약 100　mg/mL 내지 약 700　mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 100　mg/mL 내지 약 250　mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 1000　mg/mL, 약 200　mg/mL 내지 약 700　mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 500　mg/mL, 약 200　mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 1000　mg/mL, 또는 약 500　mg/mL 내지 약 700 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐 및 하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00008
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -OH, 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹, 및 사카라이드 중에서 선택되고,
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 100:1 이상의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 100:1 이상, 125:1 이상, 150:1 이상, 200:1 이상, 250:1 이상, 300:1 이상, 400:1 이상, 500:1 이상, 600:1 이상, 700:1 이상, 800:1 이상, 900:1 이상, 또는 1000:1 이상의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 약 100:1 내지 약 8000:1, 약 100:1 내지 약 5000:1, 약 100:1 내지 약 1000:1, 약 100:1 내지 약 900:1, 약 100:1 내지 약 700:1, 약 100:1 내지 약 600:1, 약 100:1 내지 약 500:1, 약 100:1 내지 약 400:1, 약 100:1 내지 약 300:1, 약 100:1 내지 약 250:1, 약 100:1 내지 약 200:1, 약 100:1 내지 약 175:1, 약 100:1 내지 약 150:1, 약 100:1 내지 약 125:1, 약 125:1 내지 약 700:1, 약 125:1 내지 약 500:1, 약 125:1 내지 약 250:1, 약 150:1 내지 약 700:1, 약 150:1 내지 약 500:1, 약 150:1 내지 약 300:1, 약 175:1 내지 약 700:1, 약 175:1 내지 약 500:1, 약 150:1 내지 약 300:1, 약 200:1 내지 약 700:1, 약 200:1 내지 약 500:1, 약 250:1 내지 약 700:1, 약 250:1 내지 약 500:1, 약 300:1 내지 약 700:1, 약 300:1 내지 약 500:1, 약 700:1 내지 약 8000:1, 약 700:1 내지 약 5000:1, 약 700:1 내지 약 1000:1, 약 700:1 내지 약 900:1, 또는 약 700:1 내지 약 800:1의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에 상기 프라수그렐에 대해 몰 기준으로 50:1 이상, 75:1 이상, 100:1 이상, 125:1 이상, 150:1 이상, 200:1 이상, 또는 250:1 이상의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에 상기 프라수그렐에 대해 몰 기준으로 약 50:1 내지 약 300:1, 약 50:1 내지 약 250:1, 약 50:1 내지 약 200:1, 약 50:1 내지 약 150:1, 약 50:1 내지 약 125:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 약 50:1 내지 약 75:1, 약 75:1 내지 약 300:1, 약 75:1 내지 약 250:1, 약 75:1 내지 약 200:1, 약 75:1 내지 약 150:1, 약 75:1 내지 약 125:1, 약 75:1 내지 약 100:1, 약 100:1 내지 약 300:1, 약 100:1 내지 약 250:1, 약 100:1 내지 약 200:1, 약 100:1 내지 약 150:1, 약 100:1 내지 약 125:1, 약 150:1 내지 약 300:1, 약 200:1 내지 약 300:1, 또는 약 250:1 내지 약 300:1의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 실질적으로 균질하다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "균질한"은 성분들이 전체를 통해 균일하게 분포되어 있는 본 발명의 혼합물, 용액, 현탁액, 조성물, 투여형 및/또는 제형을 지칭한다. 균질성은 균일성과 동의어이며 샘플 내 균일성, 배치 간 균일성, 실험 간 균일성 및/또는 투여형 간 균일성을 지칭할 수 있다. 예를 들어 샘플 내 균일성을, 첫 번째 분취량의 샘플, 혼합물 또는 조성물을 분석하고 이를 두 번째 분취량의 상기 동일한 샘플, 혼합물 또는 조성물과 비교함으로써 측정할 수 있다. 실질적으로 균질한 조성물의 전형적인 조성 편차(예를 들어 부형제 등의 중량% 변화)는 5% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하 또는 실험 오차 이내이다.
일부 실시태양에서 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 상기 약학 조성물의 제조를 위해 프라수그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 배합될 수 있는 임의의 불활성 물질을 지칭한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 비제한적으로 담체, 보존제, 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 증량제, 착화 향상제, 동결방지제, 밀도 개질제, 전해질, 풍미제, 향료, 동결건조 보조제(예를 들어 증량제 및/또는 안정제), 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 감미료, 표면 장력 개질제, 휘발성 개질제, 점도 개질제, 및 이들의 조합이 있다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., The Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, London, UK and Washington, DC(2006)](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 나열된 것들을 포함하여 약학적으로 허용 가능한 부형제를 본 발명에 사용할 수 있음을 알 것이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형(unit dosage form)은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "담체"는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 운반 및/또는 희석하기에 적합한 비히클을 지칭한다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체로는 비제한적으로 액체, 고체, 콜로이드, 젤 및 이들의 조합이 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 액체 담체는 용매, 액체 분산 매질 등, 예를 들어 비제한적으로 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시태양에서, 액체 담체는 덱스트로스 용액, 염수 용액, 혈장 및 락테이트화된 링거액 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 약학 조성물 또는 단위 투여형의 pH를 조절한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약학적으로 허용 가능한 완충제 및/또는 pH 조절제(예를 들어 산성화제 및/또는 알칼리화제)를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 4, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 또는 약　8의 pH를 갖는다.
일부 실시태양에서, 환자에게 투여하기 전에 희석해야 하는 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 또는 약 2 내지 약 4의 pH를 갖는다. 일부 실시태양에서, 희석(예를 들어 액체 담체에 의해) 후에 본 발명의 단위 투여형은 투여가 필요한 환자에게 투여 시 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 8의 pH를 갖는다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 완충제를 포함한다. 일부 실시태양에서, 완충제는 약 0.01 M 내지 약 10 M, 약 0.02 M 내지 약 5 M, 약 0.03 M 내지 약 2 M, 약 0.05 M 내지 약 1 M, 약 0.1　M 내지 약 0.5 M, 약 0.05 M, 약 0.1 M, 약 0.15 M, 약 0.2 M, 약 0.25　M, 또는 약 0.3　M의 농도로 존재한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 완충제는 비제한적으로 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 카보네이트 완충제, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충제, 하이드록사이드 완충제 등, 및 이들의 조합을 포함한다.
수용액 중의 프라수그렐의 용해도는 pH 의존성이므로, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중의 사이클로덱스트린 유도체의 농도는 pH에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 상기 약학 조성물의 pH가 감소함에 따라, 상기 프라수그렐을 용해하기 위해서는 보다 낮은 농도의 사이클로덱스트린 유도체가 필요할 수 있다. 따라서 일부 실시태양에서 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 4 이하, 또는 약 2 내지 약 4의 pH를 가지며, 상기 사이클로덱스트린 유도체 대 프라수그렐의 비는 중량 기준으로 100:1 이상, 또는 약 100: 1 내지 약 700:1, 또는 상기 사이의 본 발명에 개시된 임의의 다른 중량비이다. 일부 실시태양에서 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 4 이상의 pH, 또는 약 4 내지 약 9의 pH를 가지며, 상기 사이클로덱스트린 대 프라수그렐의 비는 중량 기준으로 700:1 이상, 또는 약 700:1 내지 약 1000:1, 또는 상기 사이의 본 발명에 개시된 임의의 다른 중량비이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 혈전 억제, 혈소판 응집 억제, 죽상동맥경화 억제, 재협착 억제 및/또는 응고 억제 활성을 갖는 제 2 치료제를 포함한다. 상기와 같은 약물은 혈전증, 죽상동맥경화증, 재협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 사구체신염, 혈전 및 혈전 색전성 발작, 말초 혈관 질병, 다른 심혈관 질병, 대뇌 허혈, 염증성 질환 및 암뿐만 아니라, 트롬빈 및 그의 수용체가 병리학적 역할을 하는 다른 질환들을 포함한 혈전증 관련 질병들의 치료에 유용하다.
적합한 제 2 치료제로는 비제한적으로 비스테로이드성 소염 약물의 동족체 또는 유도체, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 프로스타글란딘 동족체, 아데노신 다이포스페이트(ADP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, 항혈소판제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 길항물질, 겸상적혈구 빈혈 억제제, 혈류작용제, 혈전용해제, 혈전용해 효소, 트롬복산 A2 생합성 억제제, 트롬복산 길항물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항물질, 엔도텔린 길항물질, 포스포다이에스테라제 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 조직 플라스미노겐 활성제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성제, 생물 반응 개질제, 스타틴, 칼슘 채널 차단제, 부정맥 치료제, α-아드레날린 작용물질, β-아드레날린 길항물질, 및 이들의 조합이 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 제 2 치료제, 예를 들어 비제한적으로 디클로페낙, 드록시캄, 에톨로닥, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 아이속시캄, 케토프로펜, 롤녹시캄, 멜록시캄, 메페나메이트, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 슐린닥, 테녹시캄, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, 엡티피바티드, 베라프로스트, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 프라수그렐의 동족체 또는 유도체, 클로프리도그렐, 티카그렐로어, 티클로피딘, 아브식시맵, 클로리크로멘, 디타졸, 인도부펜, 피코타미드, 설핀피라존, 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 세티딜, 알테플라세, 아니스트레플라세, 브리나세, 드로트레코긴 알파, 몬테플라세, 레테플라세, 사루플라세, 스트렙토키나제, 테넥테플라세, 유로키나제, 피브리놀리신, 안크로드, 아스피린, 피코타미드, 라마트로반, 세라트로다스트, 알록시프린, 카바살레이트 칼슘, 셀레콕시브, 이부프로펜, 로페콕시브, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사탄, 발사탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 실로스타졸, 디피리다몰, 에녹시몬, 밀리논, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 미분획 헤파린, 알데파린, 베미파린, 써토파린, 달테파린, 에녹사파린, 폰다파린, 프라그민, 멜라가트란, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 알가트로반, 다비가트란, 멜라가트란, 지멜라가트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롬빈 III, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 다나파로이드, 슐로덱시드, 더마탄 설페이트, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 다이설페이토히루딘 바이발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, 아세노쿠마롤, 쿠마테트랄릴, 다이쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 클로린디온, 다이페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 퓨로세미드, 아밀로리드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 베프리딜, 베라파밀, 도페틸리드, 이부틸리드, 메토프롤올, 프로프라놀올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카베디올, 나돌올, 네비볼올, 티몰올, 아즈말린, 디소피라미드, 프라즈말린, 프로카인아미드, 퀴니딘, 스파테인, 아프린딘, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 엔카이니드, 플레카이니드, 로카이니드, 모리시진, 프로파페논, 아세부톨올, 핀돌올, 아미도다론, 브레틸륨, 부나프틴, 도페틸리드, 소탈올, 아데노신, 아트로핀, 디곡신, 독사조신, 테트라조신, 프라조신, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "단위 투여형"은 전체가 단일 용량으로 환자에게 투여되도록 되어 있는 특정 량의 프라수그렐을 함유하는 조성물을 지칭한다. 단위 투여형은 약학 조성물의 수회 용량의 양의 공급, 예를 들어 한 병의 약물(이로부터 단위 용량이 측정된다)과 구분될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 치료 유효량의 프라수그렐을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상들의 경감을 포함하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의들이 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에게서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 프라수그렐의 양을 지칭한다.
단위 투여형은 전형적으로는 본 발명의 약학 조성물 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 여기에서 단위 투여형 중에 존재하는 상기 프라수그렐의 양은 상기 투여를 필요로 하는 환자의 단일 투여에 충분하다. 본 발명의 단위 투여형은 비제한적으로 액체 용액, 액체 현탁액, 액체 분산액, 유화액, 젤, 분말, 정제, 캡슐, 캐플릿 등을 포함한다. 프라수그렐로 치료될 수 있는 질병 또는 상태의 치료는 본 발명의 단위 투여형의 주기적인 투여, 예를 들어 하루에 1 회, 하루에 2 회, 하루에 3 회, 하루에 4 회를, 1 회 이상의 식사와 함께, 적어도 1 회 이상의 식사 1 시간 전 또는 상기 식사 후 2 시간째에, 매 4 내지 6 시간마다, 매 8시간 마다, 매 12시간 마다, 또는 일부 다른 간격의 투여를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 1 ㎎ 내지 120 ㎎의 프라수그렐을 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 유지 용량의 프라수그렐을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "유지 용량"은 프라수그렐로 치료될 수 있는 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자에게서 프라수그렐 또는 활성 대사 산물의 생체 내 농도를 유지시키기 위해 주기적인 방식(예를 들어 하루에 1 회, 하루에 2 회 등)으로 투여될 수 있는 프라수그렐의 양을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8　mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1　mg 내지 약 2.5 mg, 약 1 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 약 20 mg, 약 2 mg 내지 약 10　mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 6　mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20　mg, 약 20 mg, 약 15 mg, 10　mg, 약 8 mg, 약 7.5 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4　mg, 약 2.5　mg, 또는 약 2 mg의 프라수그렐을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 프라수그렐의 부하 용량을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "부하 용량"은 보다 낮은 유지 용량을 시작하기 전에 치료 과정의 시작 시 투여되는 프라수그렐의 보다 높은 초기 용량을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 120 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 120 mg, 약 50 mg 내지 약 100　mg, 약 50 mg 내지 약 80 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 60 mg 내지 약 120　mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 120　mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 120 mg, 약 100 mg, 약 80 mg, 약 70 mg, 약 60 mg, 약 50 mg, 약 40　mg, 또는 약 20 mg의 프라수그렐을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 고체이다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 고체 단위 투여형은 동결건조된 고체 또는 무균성 분무 건조된 고체이다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 투여형은 소정 량의 액체 담체로 희석 및/또는 재조성하기에 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 단위 투여형(예를 들어 액체 또는 고체)을 약 10 ㎖ 내지 약 500 ㎖, 약 10 ㎖ 내지 약 250 ㎖, 약 10 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 또는 약 10 ㎖ 내지 약 50 ㎖의 액체 담체로 희석할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 약 0.005% 내지 약 2% w/v 농도의 프라수그렐, 약 5% 내지 약 40% w/v 농도의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하며, 상기 단위 투여형은 약 2 내지 약 4의 pH를 갖는 수용액이다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 약 0.005% 내지 약 1% w/v 농도의 프라수그렐, 약 5% 내지 약 40% w/v 농도의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하며, 상기 단위 투여형은 약 4 내지 약 9의 pH를 갖는 수용액이다.
본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 안정하다. 따라서, 고체 또는 액체 단위 투여형을 희석하는 실시태양들에서, 상기 희석을 치료 효능의 어떠한 현저한 손실도 없이, 투여 직전에 또는 투여 얼마 전에 수행할 수 있다.
일부 실시태양에서, 약 2 내지 약 4의 pH를 갖는 본 발명의 액체 약학 조성물 또는 단위 투여형 중의 프라수그렐은 24 시간의 기간에 걸쳐 10% 이하까지, 또는 48 시간의 기간에 걸쳐 15% 이하까지 분해된다.
일부 실시태양에서, 약 4 내지 약 9의 pH를 갖는 본 발명의 액체 약학 조성물 또는 단위 투여형 중의 프라수그렐은 24 시간의 기간에 걸쳐 20% 이하까지, 또는 48 시간의 기간에 걸쳐 40% 이하까지 분해된다.
따라서, 본 발명의 액체 약학 조성물 또는 액체 단위 투여형을 사용에 앞서(즉 투여가 필요한 환자에게 투여하기에 앞서) 적어도 24 시간 또는 약 48 시간째에 제조할 수 있다. 따라서, 일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 액체 프라수그렐 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 조성물은 약 25 ℃에서 1 시간 이상, 2 시간 이상, 4 시간 이상, 8 시간 이상, 12 시간 이상, 16 시간 이상 또는 24 시간 이상의 기간 동안 보관 후 10% 이하의 프라수그렐 분해물을 함유한다.
투여 및 치료 방법
일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐 전달이 필요한 환자에게 프라수그렐을 전달하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐의 경구 조성물이 하나 이상의 이유로 적합하지 않은 환자에게 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 비경구 투여하는 것에 관한 것이다. 예를 들어 프라수그렐의 경구 조성물은 환자가 너무 어리거나, 삼킬 수 없거나, 수술 중이거나, 능력이 없거나, 또는 경구 경로를 통해 투여되는 프라수그렐의 흡수를 차단하는 장애가 있을 수도 있기 때문에 적합하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물의 비경구 투여는 프라수그렐의 생체 내 농도의 빠른 증가가 필요한 환자, 예를 들어 상기 약물 투여 수초 또는 수 분 이내에 상기 농도 증가가 필요한 환자에게서 병을 치료하는데 유용하다. 더욱이, 비경구 투여는 프라수그렐이 혈류로 직접 전달되어, 위장 흡수 및 분배를 피하기 때문에 경구 투여보다 더 빠른 개시를 제공할 수 있다.
또한, 과잉의 불리한 출혈 효과를 피하기 위해서 목적하는 혈소판 응집 억제 효과 수준을 성취하기에 유효한 용량의 프라수그렐에 대한 적정이 필요하다. 따라서, 비경구 투여에 적합한 프라수그렐 제형은 보다 효율적인 투여량 적정을 유효하게 제공할 수 있으며, 이에 의해 불리한 출혈 사건이 최소화될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 인간 환자에게 본 발명의 약학 조성물 및/또는 단위 투여형을 투여함으로써 상기 인간 환자에게서 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐로 치료될 수 있는 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약학 조성물 또는 단위 투여형을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"란 용어들은 질병 상태/병의 임상 증상들의 개시 전에 임의의 증상의 발생을 방지하기 위해서 본 발명의 조성물을 투여하는 것뿐만 아니라, 질병 상태/병의 임의의 상기와 같은 증상, 태양 또는 특징들을 감소 또는 제거하기 위해서 상기 질병 상태/병의 하나 이상의 임상 증상들의 개시 후에 상기 조성물을 투여함을 지칭한다. 상기와 같은 치료가 절대적으로 유용할 필요는 없다. 또한, "치료하다" 및 "치료"란 용어는 모두 치료학적 치료 및 예방학적, 유지, 또는 방지 수단을 지칭하며, 여기에서 목적은 원하지 않는 생리학적 병, 질환 또는 질병을 예방하거나 늦추거나(줄이거나), 또는 유리하거나 원하는 임상 결과를 획득하는 것이다. 본 발명의 목적을 위해서, 이로운 또는 원하는 임상 결과는 비제한적으로 증상 또는 징후의 경감; 상태, 장애 또는 질병 정도의 감소; 상태, 장애 또는 질병 상태의 안정화(즉 악화되지 않음); 상태, 장애 또는 질병 진행의 늦춤 또는 발병 지연; 상태, 장애 또는 질병 상태의 개선; 탐지할 수 있든 탐지할 수 없든 간에 완화(부분적인 또는 완전한); 또는 상태, 장애 또는 질병의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 현저한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "환자"란 용어는 온혈 동물, 예를 들어 인간 및 비-인간을 포함한 포유동물, 예를 들어 가축 및 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠용 동물, 및 애완동물(예를 들어 고양이, 개, 쥐, 기니 피그, 말, 소 및 양)을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 환자는 인간 환자이다. 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형을 투여하기에 적합한 인간 환자는 비제한적으로 소아, 성인, 노인 및 고령의 환자를 포함한다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 환자는 소아 환자이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "소아" 환자는 17 세 이하이며, 신생아(0 내지 약 1 개월 월령), 유아(약 1 개월 내지 약 2 세의 연령), 아동(약 2 내지 약 12 세의 연령) 및 청소년(약 12 내지 17 세의 연령)을 포함한다. 성인 환자는 18 세 이상이다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 환자는 성인이다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 환자는 노인이다. 노인 환자는 65 세 이상이다. 고령의 환자는 75 세 이상이다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐로 치료될 수 있는 병이 있거나 상기 병이 발병할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량(즉 치료 유효량)의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 프라수그렐의 치료 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 1 ㎎/㎏/일, 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 0.5 ㎎/㎏/일, 약 0.05 ㎎/㎏/일 내지 약 0.5 ㎎/㎏/일, 약 0.05 ㎎/㎏/일, 또는 약 0.1 ㎎/㎏/일을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 혈소판 응집과 관련된 병인학을 갖는 질병, 질환 또는 상태, 또는 프라수그렐에 치료학적으로 반응성인 질병, 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 급성 관상동맥 증후군(예를 들어 불안정형 협심증/비-Q-파 심근 경색, 심장 발작, 협심증 등), 최근의 심근 경색, 최근의 발작, 확정된 말초 동맥 질병, ST-분절 상승 급성 심근 경색, 비-ST-분절 상승 급성 관상동맥 증후군, 최근의 경피적 관상동맥 중재술, 최근의 혈관성형술, 혈전색전증, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 일시적 허혈 사건, 2차 허혈 사건, 확정된 말초 동맥 질병으로 인한 혈관사, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 협심증, 심부정맥, 겸상 적혈구 증발증, 및 이들의 조합 중에서 선택된 질환을 앓고 있는 환자에게 약학 조성물 및 단위 투여형을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 상기 질환 및 질병을 포함한, 프라수그렐로 치료될 수 있는 병의 치료에 유용하다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 경피적 관상동맥 중재술을 권장받거나 상기 중재술이 실행된(관상동맥 스텐트 삽입과 함께 또는 상기 없이) 환자 또는 관상동맥 우회 이식술을 권장받거나 상기 이식술이 실행된 환자를 포함한, 급성 관상동맥 증후군을 앓고 있는 환자에게 약학 조성물 또는 단위 투여형을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 환자를 치료하기 위해 치료 유효량의 약학 조성물 또는 단위 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 급성 관상동맥 증후군의 치료를 위한 치료 유효량은, 투여시 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상들을 감소시키는 양을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 또는 약 10 ㎎의 프라수그렐의 유지 용량을 포함하는 본 발명의 단위 투여형을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 프라수그렐 농도를 획득하기 위해서 환자를 부하(loading)하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 투여함(예를 들어 정맥 내 또는 경구)을 포함한다. 본 발명은 또한 경구 프라수그렐 요법을 중단한(의도적으로 또는 의도하지 않고) 환자를 치료하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 소정의(즉 표적화된 또는 목적하는) 혈장 프라수그렐 농도를 신속하게 획득하거나 다시 획득할 필요가 있는 환자, 예를 들어 프라수그렐의 농도가 일정 기간 동안 프라수그렐 유지 용량을 취하지 않은 결과로서 감소한 경우의 환자를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을, 환자에게서 보조요법 및 단독요법 중 어느 하나로서 프라수그렐의 투여를 다시 시작할 때 상기 환자에게 비경구로 투여할 수 있다. 따라서, 일부 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 약 20 ㎎ 내지 약 120 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 80 ㎎, 또는 약 60 ㎎의 프라수그렐의 부하 용량을 포함하는 본 발명의 단위 투여형을 투여함에 관한 것이다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 프라수그렐의 부하 용량을 제공함에 관한 것이며, 여기에서 프라수그렐의 용량은 소정의 프라수그렐의 혈액 전신 농도를 제공하기 위해 환자에게 비경구로 투여된다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 적정이 필요한 환자를 치료 유효 용량의 프라수그렐로 적정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 적정(titration)이 필요한 환자에게 제 1 용량의 본 발명의 약학 조성물을 비경구 투여하고; 상기 제 1 용량의 상기 약학 조성물에 대한 상기 환자의 반응을 측정하고; 상기 환자에게 제 2 용량의 상기 약학 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 제 2 용량은 상기 제 1 용량에 비해 증가 또는 감소된 양의 프라수그렐을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 상기 측정을 반복하고, 목적하는 치료 효과를 성취할 때까지 추가 용량의 본 발명의 약학 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함한다. 목적하는 치료 효과는 환자의 혈장에서 목적하는 또는 소정 수준의 혈소판 응집을 성취하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 적정 방법은 발작 또는 일시적인 허혈성 발작의 전력이 있는 상기 적정이 필요한 환자, 고령의 환자, 또는 약 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 투여된다.
프라수그렐에 대한 환자의 반응을 측정하는 것은 상기 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고; 상기 환자의 혈장에서 혈소판 응집의 정도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 환자의 혈장에서 혈소판 응집의 정도를 측정하기에 적합한 방법은 예를 들어 응집측정, 예를 들어 광 투과 또는 임피던스 응집측정, 및 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 방법들을 포함한다.
임의의 특정 이론에 얽이고자 하는 것은 아니지만, 적정이 필요한 환자를 치료학적으로 유효한 프라수그렐 용량으로 적정하는 것은, 사이클로덱스트린 유도체 및 그의 조합이 없는 조성물에 비해, 특히 비경구 투여된 프라수그렐 용량에 의해 제공된 보다 빠른 치료 개시, 본 발명의 약학 조성물에 의해 제공된 향상된 생물학적 이용효능, 본 발명의 약학 조성물에 의해 제공된 보다 빠른 개시 속도로 인해 본 발명의 약학 조성물을 사용하여 보다 안전하고 효율적으로 성취될 수 있다. 따라서, 비경구 투여된 프라수그렐 조성물은 상기 투여가 필요한 환자에게 투여되는 프라수그렐의 보다 낮은 제 1 용량을 가능하게 하고, 이어서 예를 들어 상기 제 1 프라수그렐 용량의 혈소판 응집 억제 효과를 측정함으로써 상기 프라수그렐의 제 1 용량의 치료 효과를 측정할 수 있게 한다. 따라서 목적하는 치료 효과를 성취하는데 필요한 프라수그렐 용량을 보다 안전하고 효율적으로 성취할 수 있으며, 그 결과 위험 환자 집단에서 불리한 출혈 사건들의 비율을 실질적으로 감소시킬 수 있다.
일부 실시태양에서, 프라수그렐의 치료학적으로 유효한 용량으로의 적정에 적합한 초기 프라수그렐 용량은 약 1 mg 내지 약 60 mg, 약 2 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 60　mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 60　mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 2 mg 내지 약 40 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 또는 약 60 mg 프라수그렐이다.
본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형을 단독으로 또는 다른 약제 또는 약학 조성물과 함께 투여할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 환자에게 비 스테로이드성 소염 약물, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 프로스타글란딘 동족체, 아데노신 다이포스페이트(ADP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, 항혈소판제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 길항물질, 겸상적혈구 빈혈 억제제, 혈류작용제, 혈전용해제, 혈전용해 효소, 트롬복산 A2 생합성 억제제, 트롬복산 길항물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항물질, 엔도텔린 길항물질, 포스포다이에스테라제 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 조직 플라스미노겐 활성제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성제, 생물 반응 개질제, 스타틴, 칼슘 채널 차단제, 부정맥 치료제, α-아드레날린 작용물질, β-아드레날린 길항물질, 및 이들의 조합을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 환자에게 프라수그렐의 동족체 또는 유도체, 클로프리도그렐, 디클로페낙, 드록시캄, 에톨로닥, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 아이속시캄, 케토프로펜, 롤녹시캄, 멜록시캄, 메페나메이트, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 슐린닥, 테녹시캄, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, 엡티피바티드, 베라프로스트, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 티카그렐로어, 티클로피딘, 아브식시맵, 클로리크로멘, 디타졸, 인도부펜, 피코타미드, 설핀피라존, 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 세티딜, 알테플라세, 아니스트레플라세, 브리나세, 드로트레코긴 알파, 몬테플라세, 레테플라세, 사루플라세, 스트렙토키나제, 테넥테플라세, 유로키나제, 피브리놀리신, 안크로드, 아스피린, 피코타미드, 라마트로반, 세라트로다스트, 알록시프린, 카바살레이트 칼슘, 셀레콕시브, 이부프로펜, 로페콕시브, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사탄, 발사탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 실로스타졸, 디피리다몰, 에녹시몬, 밀리논, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 미분획 헤파린, 알데파린, 베미파린, 써토파린, 달테파린, 에녹사파린, 폰다파린, 프라그민, 멜라가트란, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 알가트로반, 다비가트란, 멜라가트란, 지멜라가트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롬빈 III, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 다나파로이드, 슐로덱시드, 더마탄 설페이트, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 다이설페이토히루딘 바이발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, 아세노쿠마롤, 쿠마테트랄릴, 다이쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 클로린디온, 다이페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 퓨로세미드, 아밀로리드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 베프리딜, 베라파밀, 도페틸리드, 이부틸리드, 메토프롤올, 프로프라놀올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카베디올, 나돌올, 네비볼올, 티몰올, 아즈말린, 디소피라미드, 프라즈말린, 프로카인아미드, 퀴니딘, 스파테인, 아프린딘, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 엔카이니드, 플레카이니드, 로카이니드, 모리시진, 프로파페논, 아세부톨올, 핀돌올, 아미도다론, 브레틸륨, 부나프틴, 도페틸리드, 소탈올, 아데노신, 아트로핀, 디곡신, 독사조신, 테트라조신, 프라조신, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 프라수그렐의 생물학적 이용효능, 치료 개시 속도 및/또는 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 투여에 따른 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 경구 또는 비경구 투여된 조성물 또는 단위 투여형에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시가지의 시간은 상기 사이클로덱스트린 유도체를 제외하고 동등한 용량의 프라수그렐을 함유하는 경구 투여된 비교 조성물에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간보다 적다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형의 투여에 따른 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간은 상기 사이클로덱스트린 유도체를 제외하고 동등한 용량의 프라수그렐을 함유하는 경구 투여된 비교 조성물에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간에 비해 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 또는 50% 이상까지 감소된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 투여형으로부터의 프라수그렐의 용해는 프라수그렐 및/또는 그의 대사 산물(들)의 약동학적 매개변수 및/또는 생체 내 농도와 관련될 수 있다. 프라수그렐 및 그의 대사 산물(들)의 생체 내 농도뿐만 아니라, 프라수그렐의 활성 형태와 관련된 약동학적 매개변수들을, 예를 들어 본 발명의 조성물을 투여한 후에 환자의 혈장을 샘플링함으로써 측정할 수 있다. 측정될 수 있는 약동학적 매개변수는 비제한적으로 AUCt, AUCinf 및 In(AUCLAST)를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "AUCt"는 프라수그렐 투여 후 농도 시간 곡선 하의 면적(즉 혈장 농도 대 시간의 플롯)을 지칭한다. 상기 면적을 편의상 "사다리꼴 법칙"에 의해 측정한다, 즉 데이터 점들을 직선 분절들에 의해 연결하고, 가로좌표로부터 각 데이터 점까지 수선을 세우고, 상기와 같이 작성된 삼각형과 사다리꼴의 면적들의 합을 계산한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "AUCinf"는 농도 시간 곡선 하의 면적을 지칭하며, 여기에서 최종 농도를 제거에 대한 속도 상수를 근거로 기준선에 대해 외삽한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "In(AUCLAST)"는 종점으로서 마지막에 측정한 혈장 농도를 사용하여, 자연 로그 스케일로 혈장 농도를 플롯팅함으로써 측정한 농도 시간 곡선 하의 면적을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "IntraCV"는 샘플 세트의 평균값으로 나눈 샘플 세트 내 표준 편차인 분석 내 변화 계수를 지칭하며, 결과는 퍼센트로서 보고된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터 프라수그렐의 생물학적 이용 효능은 동등한 투여량의 프라수그렐을 함유하는 에피엔트(EFFIENT)(등록상표)(Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN) 약학 제제의 투여 시 관찰되는 경우와 실질적으로 동등하다. 예를 들어, 본 발명의 투여형은 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 약 95% 내지 약 105% 이내, 또는 에피엔트(등록상표) 약학 제제를 동등한 투여량으로 투여할 때 관찰되는 경우와 대략적으로 동등한 AUCt 또는 AUCinf를 가질 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터 프라수그렐의 생물학적 이용 효능은 동등한 투여량의 프라수그렐을 함유하는 에피엔트(등록상표) 약학 제제의 투여 시 관찰되는 경우보다 더 크다. 예를 들어, 본 발명의 투여형은 에피엔트(등록상표) 약학 제제를 동등한 투여량으로 투여할 때 관찰되는 경우보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 또는 약 30% 더 큰 AUCt 또는 AUCinf를 가질 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터 프라수그렐의 치료 개시 속도는 동등한 투여량의 프라수그렐을 함유하는 에피엔트(등록상표) 약학 제제의 투여 시 관찰되는 경우보다 더 빠르다. 예를 들어, 본 발명의 투여형은 에피엔트(등록상표) 약학 제제를 동등한 투여량으로 투여할 때 관찰되는 Cmax에 대한 시간 보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 또는 약 30% 더 빠른 Cmax까지의 시간을 가질 수 있다.
본 발명을 일반적으로 개시하였지만, 본 발명에 제공된 실시예들을 참고로 추가적인 이해를 얻을 수 있다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되며 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
pH 1 내지 14의 프라수그렐의 용해도를 일반 용해도 식을 사용하여 측정하였다(예를 들어 문헌[T. Sanghvi et al., QSAR & Combinatorial Science 22:258(2003) 참조). 계산은 하기 데이터를 사용하여, ACD(등록상표) 소프트웨어(Advance Chemistry Development Inc., Toronto, Canada)를 사용하여 수행하였다: Log P = 3.17, pKa = 4.07, 및 융점 = 112 내지 114 ℃. 상기 결과를 도 1에 그래프로 나타낸다. 도 1을 참조하면, 프라수그렐 용해도(로그 용해도, ㎎/㎖) 대 pH의 플롯을 제공한다. 상기 일반 용해도 식을 사용하여 계산한 프라수그렐의 고유 용해도는 약 pH 5 이상에서 약 0.1 ㎎/㎖이다. 도시된 바와 같이, 프라수그렐의 용해도는 약 pH 4 이하에서 증가한다.
실시예 2
pH 7.4에서 다양한 양의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(약 6.5의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린, SBE6.5-β-CD)을 함유하는 수용액 중의 프라수그렐의 중량:부피 상 용해도(phase solubility)를 측정하였다.
pH 7.4에서 상 용해도 연구의 결과를 하기 표에 나타낸다:
SBE6.5-β-CD 농도 (% w/v) 프라수그렐 용해도 (mg/mL) 프라수그렐 용해도 (%　w/v) CD:프라수그렐 비 (w/w)
0 0 0 n/a
5% 0.054 0.0054% 926:1
10% 0.124 0.0124% 806:1
20% 0.252 0.0252% 793:1
30% 0.379 0.0379% 791:1
40% 0.515 0.515% 777:1
pH 7.4에서 상 용해도의 결과를 또한 도 2에 그래프로 나타낸다. 도 2를 참조하면, 상기 프라수그렐 용해도는 상기 유도체화된 사이클로덱스트린 농도의 함수로서 선형으로 증가하였다.
실시예 3
pH 4에서 다양한 양의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(약 6.5의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린, SBE6.5-β-CD) 또는 하이드록시프로필 에테르 사이클로덱스트린(약 4.3의 ADS를 갖는 2-하이드록시프로필 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린, HP4.3-β-CD)을 함유하는 수용액 중의 프라수그렐의 상 용해도를 측정하였다.
pH 4에서 상 용해도 연구의 결과를 하기 표에 나타낸다:
사이클로덱스트린 유도체 농도
(% w/v)		 프라수그렐 용해도 w/ HP4.3-β-CD (mg/mL) 프라수그렐 용해도 w/ SBE6.5-β-CD (mg/mL) SBE6.5-β-CD 대
프라수그렐 비
(w/w)
0 0.206 0.206 n/a
5% 0.256 0.268 187:1
10% 0.474 0.736 136:1
20% 0.524 0.58 345:1
30% 0.645 0.664 452:1
40% 0.875 0.927 431:1
pH 4에서 상 용해도 연구의 결과를 또한 도 3에 그래프로 나타낸다. 도 3을 참조하면, 상기 프라수그렐 용해도는 하이드록시프로필 에테르- 및 설포부틸 에테르-유도체화된 β-사이클로덱스트린 모두에 대한 상기 유도체화된 사이클로덱스트린 농도의 함수로서 선형으로 증가하였다. 10% w/v 사이클로덱스트린 유도체에 대해 획득된 데이터는 도 3에 나타나는 최 적합 라인에 포함되지 않았음에 주목한다.다양한 농도의 하이드록시프로필 에테르- 및 설포부틸 에테르-유도체화된 β-사이클로덱스트린을 함유하는 pH 4에서의 수용액 중의 프라수그렐 상 몰 용해도를 도 4에 나타낸다. 도 4를 참조하면, 프라수그렐의 몰 용해도는 하이드록시프로필 에테르 β-사이클로덱스트린 및 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 모두의 몰 농도에 관하여 선형으로 증가한다. 상기 유도체화된 사이클로덱스트린 농도의 함수로서 상기 프라수그렐 용해도에 대한 최 적합 라인의 기울기 데이터의 비교는 SBE6.5-β-CD가 HP4.3-β-CD에 비해, 몰 기준으로 프라수그렐의 개선된 용해를 제공하는 것을 보인다.
실시예 4
pH 4에서 20% w/v의 다양한 유도체화된 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액 중의 프라수그렐의 상 용해도를 측정하였다. 상기 검사된 사이클로덱스트린 유도체는 하기와 같다: 약 5.1의 ADS를 갖는 설포프로필 에테르 그룹으로 유도체화된 α-사이클로덱스트린(SPE5.1-α-CD), 약 5.6의 ADS를 갖는 설포프로필 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린(SBE5.6-β-CD), 약 5.4의 ADS를 갖는 설포프로필 에테르 그룹으로 유도체화된 γ-사이클로덱스트린(SPE5.4-γ-CD), 약 4.9의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린(SBE4.9-β-CD), 약 7의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린(SBE7-β-CD), 약 6.1의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르 그룹으로 유도체화된 γ-사이클로덱스트린(SBE6.1-γ-CD), 및 약 7.5의 ADS를 갖는 하이드록시프로필 에테르 그룹으로 유도체화된 β-사이클로덱스트린(HP7.5-β-CD).
상기 상 용해도 데이터를 하기 표에 나타낸다:
사이클로덱스트린 유도체 프라수그렐 용해도 (mg/mL) 프라수그렐 용해도 (%w/v) CD 대 프라수그렐 비 (w/w)
SPE5.1-α-CD 1.92 0.192% 104:1
SPE5.6-β-CD 0.96 0.096% 209:1
SPE5.4-γCD 0.90 0.09% 221:1
SBE4.9-β-CD 0.69 0.069% 288:1
SBE7-β-CD 0.59 0.059% 336:1
SBE6.1-γ-CD 0.29 0.029% 680:1
HP7.5-β-CD 0.54 0.054% 373:1
실시예 5
0.1M 포스페이트 완충제를 사용하여 pH 3, pH 4 및 pH 6에서 완충시킨, 30% w/v의 SBE6.5-β-CD를 함유하는 수용액 중에서의 프라수그렐의 안정성을 측정하였다. 초기 프라수그렐 농도는 0.09 ㎎/㎖(pH 3), 0.062 ㎎/㎖(pH 4), 및 0.048 ㎎/㎖(pH 6)이었다. 상기 용액을 0, 2, 7 및 53 시간째에 샘플링하였다. 상기 프라수그렐 분석은 UV/Vis 검출기(검출 파장, λ = 220 ㎚)와 함께 시마츠(Shimadzu) LC20AD HPLC를 사용하여 측정하였다. 상기 안정성 연구로부터 획득한 데이터를 도 5에 그래프로 나타낸다. 도 5를 참조하면, pH 3 및 4에서 30% w/v SBE6.5-β-CD 용액 중의 프라수그렐은 30 시간 후에 10% 미만 및 약 55 시간 후에 20% 미만의 프라수그렐 농도의 감소를 나타내었다. pH 6에서 30% w/v SBE6.5-β-CD 용액 중의 프라수그렐은 30 시간 후에 약 20% 및 약 55 시간 후에 약 36%의 프라수그렐 농도의 감소를 나타내었다. 상기 데이터는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린을 함유하는 수용액 중의 프라수그렐이 pH 4 이하에서 더 안정한 것을 가리킨다.
실시예 6
0.1M 포스페이트 완충제를 사용하여 pH 4에서 완충시킨, 30% w/v의 SBE6.5-β-CD 또는 HP4.3-β-CD를 함유하는 수용액 중의 프라수그렐의 안정성을 측정하였다. 초기 프라수그렐 농도는 0.06 ㎎/㎖이었다. 상기 용액들을 0, 4, 24 및 48 시간째에 샘플링하였다. 상기 프라수그렐 분석을 실시예 4에 개시된 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 상기 안정성 연구로부터 획득한 데이터를 도 6에 그래프로 나타낸다. 도 6을 참조하면, pH 4에서 SBE6.5-β-CD 및 HP4.3-β-CD의 30% w/v 용액 중의 프라수그렐은 거의 동일한 안정성을 나타내었다. pH 6에서 30% w/v SBE6.5-β-CD 용액 중의 프라수그렐은 90 시간 후에 약 20% 및 163 시간 후에 약 36%의 프라수그렐 농도의 감소를 나타내었다. 상기 데이터는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린을 함유하는 수용액 중의 프라수그렐이 pH 4 이하에서 더 안정한 것을 가리킨다.
예언 실시예 A
비경구 투여가 필요한 환자에게 상기 투여에 적합한 수성 프라수그렐 제형을 하기와 같이 제조할 것이다: SBE-β-CD(DS = 6.5 ± 0.5)(87.5 g ± 12.5 g)를 포스페이트 완충 용액(0.1 M) 대략 200 ㎖에 가할 것이고 완전히 용해될 때까지 실온에서 혼합할 것이다. 프라수그렐(250 ㎎)을 상기 용액에 가할 것이며, 이를 상기 용액이 등명해질 때까지 실온에서 교반할 것이다. 상기 등명한 용액을 추가로 50 ㎖의 포스페이트 완충제(0.1 M)를 가함으로써 250 ㎖의 최종 부피로 희석할 것이다. 생성되는 수용액의 pH를 적합한 양의 HCl 또는 NaOH를 가함으로써 pH 4 ± 0.5로 조절할 것이다.
상기 수성 프라수그렐 제형의 성분들을 하기 표에 상세히 제공한다.
성분 양 [농도]
프라수그렐 250 mg [0.1% w/v]
SBE7-β-CD 87.5 g [35% w/v]
포스페이트 완충제 [0.1 M]
HCl / NaOH pH 4 ± 0.5를 제공하도록
예언 실시예 B
예언 실시예 A에서 제조한 프라수그렐의 수용액을 사용하여 실온에서 보관하기에 적합하고, 비경구 투여가 필요한 환자에게 투여하기 위해 주사용 염화 나트륨(USP)으로 희석할 수 있는 동결건조된 프라수그렐 제형을 제조할 것이다. 0.1% w/v 농도의 프라수그렐 및 35% ± 5.0% w/v 농도의 SBE-β-CD[DS = 6.5 ± 0.5]를 함유하는 수성 제형을 60 ㎖ 분액으로 100 ㎖ 혈청 바이알로 옮길 것이다. 상기 충전된 혈청 바이알을 동결 건조기, 예를 들어 DURA-DRYTM II MP 응축기 모듈에 부착된 FTS 시스템의 DURA-DRYTM 트레이 건조기로 옮기고 동결 건조시켜 자유 유동 분말을 제공할 것이다. 상기 동결 건조된 제형을 약 10 ㎖ 내지 약 100 ㎖의 멸균 수, 또는 또 다른 약학적으로 허용 가능한 희석제를 사용하여 재조성하여 비경구 투여에 적합한 등명한 용액을 제공할 수 있다.
예언 실시예 C
비경구 투여가 필요한 환자에게 상기 투여에 적합한 수성 프라수그렐 제형을 하기와 같이 제조할 것이다: SBE-β-CD(DS = 6.5 ± 0.5)(45 g ± 10 g)를 포스페이트 완충 용액(0.1 M) 대략 200 ㎖에 가할 것이고 완전히 용해될 때까지 실온에서 혼합할 것이다. 프라수그렐(125 ㎎)을 상기 용액에 가할 것이며, 이를 상기 용액이 등명해질 때까지 실온에서 교반할 것이다. 상기 등명한 용액을 추가로 50 ㎖의 포스페이트 완충제(0.1 M)를 가함으로써 250 ㎖의 최종 부피로 희석할 것이다. 생성되는 수용액의 pH를 적합한 양의 HCl 또는 NaOH를 가함으로써 pH 4 ± 0.5로 조절할 것이다.
상기 수성 프라수그렐 제형의 성분들을 하기 표에 상세히 제공한다.
성분 양 [농도]
프라수그렐 125 mg [0.05% w/v]
SBE7-β-CD 45 g [18% w/v]
포스페이트 완충제 [0.1 M]
HCl / NaOH pH 4 ± 0.5를 제공하도록
예언 실시예 D
본 발명의 약학 조성물을 약동학 매개변수, 및 혈소판 응집의 억제 효능을 측정하기 위해서 개에게 투여할 것이다.
연구 윤리
모든 실험을 미국 국립 보건원에 의해 공개된 실험 동물의 보호 및 사용에 관한 지침(NIH Pub. No. 85-23, 1996년 개정)에 따라 수행할 것이다.
동물
7 내지 11 개월 된 암컷 비글 개들(각 코호트에 대해 n = 3)을 본 연구에 사용할 것이다. 상기 동물들을 코반스 리써치 프로덕츠(Covance Research Products)(Kalamazoo, MI) 또는 또 다른 적합한 출처로부터 얻을 것이다. 상기 개들을 우리에 수용하고 12/12 시간 명/암 교번 주기로 유지시킬 것이다. 각각의 동물은 25% 단백질 식사 215 g/일을 제공받을 것이고 물에 자유롭게 접근할 것이다.
연구 약물
프라수그렐 제형은 프라수그렐(60 ㎎/바이알) 및 약 6.5의 평균 치환도를 갖는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(캡티솔(등록상표), 21 g/바이알)(CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS에 의해 제공됨)을 함유하는 동결건조된 고체일 것이다. 상기 동결 건조된 고체를 약 4의 pH를 갖는 100 mM 포스페이트 완충제를 포함하는 용액으로부터 제조할 것이다. 0.6 ㎎/㎖ 내지 6 ㎎/㎖의 프라수그렐 및 0.21 g/㎖ 내지 2.1 g/㎖의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 함유하는 프라수그렐 제형을 제공하는 상기 동결 건조된 고체는 상기 고체를 10 ㎖ 내지 100 ㎖의 멸균 수, 또는 또 다른 약학적으로 허용 가능한 희석제와 접촉시킴으로써 투여 직전에 재조성될 것이다. 상기 프라수그렐 제형은 앞서 이식된 정맥 캐뉼라를 통해 일시주사로서 3 마리의 개에게 약 1 ㎎/㎏의 용량(즉 체중 1 ㎏ 당 프라수그렐 1 ㎎)으로 투여될 것이다.
대조용 동물 그룹에게 사이클로덱스트린 유도체(에피엔트(등록상표), Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN)가 없는 프라수그렐 제형을 투여할 것이다. 상기 사이클로덱스트린-비 함유 프라수그렐 제형을 3 마리의 개에게 위관을 통한 경구 위관 영양으로 약 1 ㎎/㎏의 용량으로 투여할 것이다. 상기 위관을 각각의 투여 후 수돗물(10 ㎖)로 헹굴 것이다.
연구 디자인
밤새 금식 후, 몰핀(1 ㎎/㎏, s.c.)을 투여할 것이며 상기 개들을 α-클로랄로스(120 ㎎/㎏, i.v.)를 사용하여 전신 마취하에 둘 것이다. 상기 마취는 복재 정맥 또는 요측피 정맥 중에 내재하는 카테터를 통해 α-클로랄로스(35 ㎎/㎏/h 내지 75 ㎎/㎏/h, i.v.)의 일정한 주입에 의해 유지될 것이다. 각 실험의 결론 시, 상기 개들을 전신 마취 하에서 과량의 바비츄레이트에 의해 안락사시킬 것이다.
정맥 캐뉼라로부터 혈액 샘플(대략 1 ㎖)을 투여 전(기준선) 및 이어서 상기 프라수그렐 투여 후 10, 20, 30 및 60 분째 및 2, 3, 및 5 시간째에 채혈할 것이다. 상기 혈액 샘플들을 약동학 분석을 위해 K3 EDTA 샘플 튜브에 채혈할 것이다. 상기 튜브를 냉동 원심분리기에서 회전시키고 혈장을 분석 수행시까지 -70 ℃에서 보관할 것이다. 프라수그렐 및 그의 티올 대사 산물(Smith et al., Xenobiotica 37:884-901(2007))의 혈장 농도를 나란한 질량 분광측정 검출(LC/MS/MS, Finnigan LCQ DECA, 양 이온 전기분무 모드)과 함께 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정할 것이다. 샘플들을 아세토나이트릴에 의한 단백질 침전에 의해 주사용으로 제조할 것이다. 상기에 개략된 방법 또는 또 다른 적합한 방법을 사용할 것이다.
정맥 캐뉼라로부터 혈액 샘플(대략 10 ㎖)을 투여 전(기준선) 및 이어서 상기 프라수그렐 투여 후 10, 20, 30, 60 분째 및 2, 3, 및 5 시간째에 나트륨 시트레이트 샘플 튜브 내로 또한 채혈할 것이다. 혈소판 응집 측정을 문헌[Hennan et al., Br. J. Pharmacol. 136:927-937(2002)]에 개시된 바와 같이 상기 샘플 상에서 수행한다. 구체적으로, 생체 외 혈소판 응집 측정을 위해 우측 대퇴부 정맥 캐뉼라로부터, 항응고제로서 삼나트륨 시트레이트 용액(3.7%)(1:10 시트레이트 대 혈액, v/v; 최종 농도, 0.37 부피%)을 함유하는 플라스틱 주사기 내로 혈액(10 ㎖)을 회수할 것이다. 헤파린 처리된 혈액(10 ㎖; 10 U/혈액의 ㎖)을 또한 혈소판 응집 연구를 위해 채혈한다. 전혈 세포 수를 H-10 세포 계수기(Texas International Laboratories, Inc.)로 측정할 것이다. 1000 rpm에서 5 분간 응고 억제된 전혈의 원심분리 후에 존재하는 상등액, 혈소판 풍부 혈장(140 g)을 혈소판-빈약 혈장으로 희석하여 200,000/㎣의 혈소판 수를 성취할 것이다. 혈소판-빈약 혈장은 상기 나머지 혈액을 2000 g에서 10 분간 원심분리하고 바닥 세포층을 버림으로써 상기 혈소판-풍부 혈장을 제거한 후에 제조될 것이다. 생체 외 혈소판 응집을 약 37 ℃에서 유지된 혈소판-풍부 혈장의 교반된 현탁액을 통한 광 투과의 증가를 기록함으로써 4-채널 응집측정기(BioData-PAP-4, Bio Data Corp.)와 함께 확정된 분광 광도 측정 방법에 의해 평가할 것이다. 응집은 ADP(20 μM)에 의해 유도할 것이다. 응집 이하 농도의 에피네프린(550 nM)을 사용하여 상기 작용물질의 첨가 전에 상기 혈소판을 점화할 것이다. 혈소판 응집에 대한 값을 상기 혈소판-풍부 혈장 샘플(T = 0% 광 투과) 및 혈소판-빈약 혈장 샘플(T = 100% 광 투과)로 표준화한 광 투과율로서 나타낼 것이다.
결론
이들 실시예는 본 발명의 가능한 실시태양들을 예시한다. 본 발명의 다양한 실시태양들을 상기에 개시하였지만, 이들을 제한이 아닌 단지 예로서 제공하였음은 물론이다. 형태 및 세부사항의 다양한 변화들을 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 본 발명 중에서 수행할 수 있음은 관련 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 폭 및 범위가 상술한 예시적인 실시태양들에 의해서 제한되어서는 안 되고, 오직 하기 청구의 범위 및 그의 등가물에 따라서만 한정되어야 한다.
저널 기사 또는 초록, 공개되거나 상응하는 미국 또는 외국 특허 출원, 허여된 또는 외국 특허, 또는 임의의 다른 문헌들을 포함하여 본 발명에 인용된 모든 문헌들은 각각 상기 인용된 문헌들 중에 존재하는 모든 데이터, 표, 도면 및 본문을 포함하여 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (34)

  1. 프라수그렐, 및
    하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure pat00009

    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -OH, 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹, 및 사카라이드 중에서 선택되고,
    상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 100:1 이상의 농도로 존재한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 프라수그렐에 대해 몰 기준으로 50:1 이상의 농도로 존재하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약 2 내지 약 4의 pH를 가지며, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 약 100:1 내지 약 700:1의 비로 존재하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    약 4 내지 약 9의 pH를 가지며, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 700:1 이상의 비로 존재하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 -O-(하이드록시-치환된-C3) 그룹인 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 가 독립적으로 사이클로덱스트린 유도체 당 약 4 내지 약 8의 치환도를 갖는 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹이고, 나머지 치환체들은 -H인 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 -O-(직쇄 C4-(알킬렌))-SO3 - 그룹으로 치환되는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인 약학 조성물:
    화학식 2
    Figure pat00010

    상기 식에서,
    R은 (H)21-X 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)X이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    x 가 6.0 내지 7.1인 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    담체, 희석제, 보존제, 산화방지제, 제 2 치료제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 증량제, 착화 향상제, 동결방지제, 밀도 개질제, 전해질, 풍미제, 향료, 동결건조 보조제, 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 감미료, 표면 장력 개질제, 휘발성 개질제, 점도 개질제, 및 이들의 조합 중에서 선택된 작용제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 투여에 따른 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간을 감소시키는 방법으로서, 상기 감소가 필요한 환자에게 제 1 항의 약학 조성물을 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 경구 또는 비경구 투여된 조성물에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간이, 상기 사이클로덱스트린 유도체를 제외하고 동등한 용량의 프라수그렐을 함유하는 경구 투여된 비교 조성물에 의해 제공되는 프라수그렐의 치료 개시까지의 시간보다 적은 방법.
  12. 혈소판 응집과 관련된 병인(etiology)을 갖는 질병, 장애 또는 상태, 또는 프라수그렐에 치료학적으로 반응성인 질병, 장애 또는 상태의 치료 방법으로서, 상기 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 투여가 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 프라수그렐의 지속 용량 투여인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 치료가 필요한 환자에게 약 20 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 프라수그렐을 포함하는 부하 용량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 급성 관상동맥 증후군, 최근의 심근 경색, 최근의 발작, 확정된 말초 동맥 질병, ST-분절 상승 급성 심근 경색, 비-ST-분절 상승 급성 관상동맥 증후군, 최근의 경피적 관상동맥 중재술, 최근의 혈관성형술, 혈전색전증, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 일시적 허혈 사건, 2차 허혈 사건, 확정된 말초 동맥 질병으로 인한 혈관사, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 협심증, 심부정맥, 겸상 적혈구 증발증, 및 이들의 조합 중에서 선택된 질환을 앓고 있는 방법.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비스테로이드성 소염 약물, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 프로스타글란딘 동족체, 아데노신 다이포스페이트(ADP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, 항혈소판제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 길항물질, 겸상적혈구 빈혈 억제제, 혈류작용제, 혈전용해제, 혈전용해 효소, 트롬복산 A2 생합성 억제제, 트롬복산 길항물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항물질, 엔도텔린 길항물질, 포스포다이에스테라제 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 조직 플라스미노겐 활성제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성제, 생물 반응 개질제, 스타틴, 칼슘 채널 차단제, 부정맥 치료제, α-아드레날린 작용물질, β-아드레날린 길항물질, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프라수그렐의 동족체 또는 유도체, 클로프리도그렐, 디클로페낙, 드록시캄, 에톨로닥, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 아이속시캄, 케토프로펜, 롤녹시캄, 멜록시캄, 메페나메이트, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 슐린닥, 테녹시캄, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, 엡티피바티드, 베라프로스트, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 티카그렐로어, 티클로피딘, 아브식시맵, 클로리크로멘, 디타졸, 인도부펜, 피코타미드, 설핀피라존, 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 세티딜, 알테플라세, 아니스트레플라세, 브리나세, 드로트레코긴 알파, 몬테플라세, 레테플라세, 사루플라세, 스트렙토키나제, 테넥테플라세, 유로키나제, 피브리놀리신, 안크로드, 아스피린, 피코타미드, 라마트로반, 세라트로다스트, 알록시프린, 카바살레이트 칼슘, 셀레콕시브, 이부프로펜, 로페콕시브, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사탄, 발사탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 실로스타졸, 디피리다몰, 에녹시몬, 밀리논, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 미분획 헤파린, 알데파린, 베미파린, 써토파린, 달테파린, 에녹사파린, 폰다파린, 프라그민, 멜라가트란, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 알가트로반, 다비가트란, 멜라가트란, 지멜라가트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롬빈 III, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 다나파로이드, 슐로덱시드, 더마탄 설페이트, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 다이설페이토히루딘 바이발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, 아세노쿠마롤, 쿠마테트랄릴, 다이쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 클로린디온, 다이페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 퓨로세미드, 아밀로리드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 베프리딜, 베라파밀, 도페틸리드, 이부틸리드, 메토프롤올, 프로프라놀올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카베디올, 나돌올, 네비볼올, 티몰올, 아즈말린, 디소피라미드, 프라즈말린, 프로카인아미드, 퀴니딘, 스파테인, 아프린딘, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 엔카이니드, 플레카이니드, 로카이니드, 모리시진, 프로파페논, 아세부톨올, 핀돌올, 아미도다론, 브레틸륨, 부나프틴, 도페틸리드, 소탈올, 아데노신, 아트로핀, 디곡신, 독사조신, 테트라조신, 프라조신, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 프라수그렐 약 1 ㎎ 내지 약 120 ㎎, 및
    하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 단위 투여형:
    화학식 1
    Figure pat00011

    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -OH, 직쇄 또는 분지된 -O-(C1-C8-(알킬렌))-SO3 - 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -O-(C1-C10) 그룹, 임의로 치환된 직쇄, 분지 또는 환상 -S-(C1-C10) 그룹, 및 사카라이드 중에서 선택되고,
    상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 프라수그렐에 대해 중량 기준으로 100:1 이상의 농도로 존재한다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 프라수그렐을 포함하는 단위 투여형.
  20. 제 18 항에 있어서,
    약 20 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 프라수그렐을 포함하는 단위 투여형.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체인 단위 투여형.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 고체가 동결 건조된 고체 또는 무균성 분무 건조된 고체인 단위 투여형.
  23. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 2 내지 약 4의 pH를 갖는 수용액이고, 상기 프라수그렐이 약 0.005% 내지 약 2% w/v의 농도로 존재하고, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 약 5% 내지 약 40% w/v의 농도로 존재하는 단위 투여형.
  24. 제 23 항에 있어서,
    0.1M 완충제를 포함하고, 상기 프라수그렐이 24 시간의 기간에 걸쳐 10% 이하까지 분해되는 단위 투여형.
  25. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 4 내지 약 9의 pH를 갖는 수용액이고, 상기 프라수그렐이 약 0.005% 내지 약 1% w/v의 농도로 존재하고, 상기 사이클로덱스트린 유도체가 약 5% 내지 약 40% w/v의 농도로 존재하는 단위 투여형.
  26. 제 25 항에 있어서,
    0.1M 완충제를 포함하고, 상기 프라수그렐이 24 시간의 기간에 걸쳐 20% 이하까지 분해되는 단위 투여형.
  27. 치료가 필요한 환자에게 제 18 항의 단위 투여형을 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  28. 적정이 필요한 환자를 치료 유효 용량의 프라수그렐로 적정하는 방법으로서, 상기 적정이 필요한 환자에게 제 1 용량의 제 1 항의 약학 조성물을 비경구 투여하고; 상기 제 1 용량의 상기 약학 조성물에 대한 상기 환자의 반응을 측정하고; 상기 환자에게 제 2 용량의 상기 약학 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 제 2 용량이 상기 제 1 용량에 비해 증가 또는 감소된 양의 프라수그렐을 포함하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 측정을 반복하고, 목적하는 치료 효과가 성취될 때까지 추가 용량의 상기 약학 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 급성 관상동맥 증후군, 최근의 심근 경색, 최근의 발작, 확정된 말초 동맥 질병, ST-분절 상승 급성 심근 경색, 비-ST-분절 상승 급성 관상동맥 증후군, 최근의 경피적 관상동맥 중재술, 최근의 혈관성형술, 혈전색전증, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 일시적 허혈 사건, 2차 허혈 사건, 확정된 말초 동맥 질병으로 인한 혈관사, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 협심증, 심부정맥, 겸상 적혈구 증발증, 및 이들의 조합 중에서 선택된 질환을 앓고 있는 방법.
  31. 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비스테로이드성 소염 약물, 선택성 인자 Xa 억제제, 직접적인 트롬빈 억제제, 프로스타글란딘 동족체, 아데노신 다이포스페이트(ADP) 억제제, 혈소판 응집 억제제, 항혈소판제, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 길항물질, 겸상적혈구 빈혈 억제제, 혈류작용제, 혈전용해제, 혈전용해 효소, 트롬복산 A2 생합성 억제제, 트롬복산 길항물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항물질, 엔도텔린 길항물질, 포스포다이에스테라제 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 조직 플라스미노겐 활성제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성제, 생물 반응 개질제, 스타틴, 칼슘 채널 차단제, 부정맥 치료제, α-아드레날린 작용물질, β-아드레날린 길항물질, 및 이들의 조합 중에서 선택된 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 제 27 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프라수그렐의 동족체 또는 유도체, 클로프리도그렐, 디클로페낙, 드록시캄, 에톨로닥, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 아이속시캄, 케토프로펜, 롤녹시캄, 멜록시캄, 메페나메이트, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 슐린닥, 테녹시캄, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, 엡티피바티드, 베라프로스트, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 티카그렐로어, 티클로피딘, 아브식시맵, 클로리크로멘, 디타졸, 인도부펜, 피코타미드, 설핀피라존, 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 세티딜, 알테플라세, 아니스트레플라세, 브리나세, 드로트레코긴 알파, 몬테플라세, 레테플라세, 사루플라세, 스트렙토키나제, 테넥테플라세, 유로키나제, 피브리놀리신, 안크로드, 아스피린, 피코타미드, 라마트로반, 세라트로다스트, 알록시프린, 카바살레이트 칼슘, 셀레콕시브, 이부프로펜, 로페콕시브, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사탄, 발사탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 실로스타졸, 디피리다몰, 에녹시몬, 밀리논, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 미분획 헤파린, 알데파린, 베미파린, 써토파린, 달테파린, 에녹사파린, 폰다파린, 프라그민, 멜라가트란, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 알가트로반, 다비가트란, 멜라가트란, 지멜라가트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롬빈 III, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 다나파로이드, 슐로덱시드, 더마탄 설페이트, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 다이설페이토히루딘 바이발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, 아세노쿠마롤, 쿠마테트랄릴, 다이쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 클로린디온, 다이페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 퓨로세미드, 아밀로리드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 베프리딜, 베라파밀, 도페틸리드, 이부틸리드, 메토프롤올, 프로프라놀올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카베디올, 나돌올, 네비볼올, 티몰올, 아즈말린, 디소피라미드, 프라즈말린, 프로카인아미드, 퀴니딘, 스파테인, 아프린딘, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 엔카이니드, 플레카이니드, 로카이니드, 모리시진, 프로파페논, 아세부톨올, 핀돌올, 아미도다론, 브레틸륨, 부나프틴, 도페틸리드, 소탈올, 아데노신, 아트로핀, 디곡신, 독사조신, 테트라조신, 프라조신, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단위 투여형을 수성 담체로 희석하고, 이어서 상기 희석된 단위 투여형을 비경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 단위 투여형이 농축된 액체 단위 투여형, 동결 건조된 고체 단위 투여형, 무균성 분무 건조된 고체 단위 투여형 및 재조성 가능한 단위 투여형 중에서 선택되는 방법.
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