CN101456864B - 普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法 - Google Patents

普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法，属于化学药物合成领域，具体涉及普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法，以及该化合物用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的用途。利用本发明提供的制备方法得到的普拉格雷硫酸盐生物利用度高、药效显著及不良反应低。

Description

普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐硫酸普拉格雷，及其制备方法和以该化合物为活性成分的组合物，以及它们在用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，结构式如下式(I)：
Figure S2008101461014D00011
由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，目前正处于研究阶段的一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强劲，且在普拉格雷临床研究的代号为JUMBO-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确比氯匹格雷更快和更统一的抑制了血小板。
EP1298132(氢化吡啶衍生物酸加成盐)公开了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐酸盐和马来酸盐、其制备方法及其抗血栓形成方面的用途，尽管在此申请的说明书中列出的可药用酸加成盐中提到了硫酸盐，但并未描述过(II)式的硫酸盐。
EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并不涉及普拉格雷硫酸盐及其制备方法。
US2004024013公开了含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。
发明内容
本发明人以开发用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物为目的，通过对普拉格雷的物理化学性质进行长时间深入的研究，在大量的试验基础上，另辟蹊径，提出筛选并制备普拉格雷的更稳定、不良反应更低的加成盐，最终制备出了预期目标化合物硫酸普拉格雷，并且提供一种以该化合物为活性成分的药物组合物，通过与普拉格雷的其它药用盐药理活性实验对比，其具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，因此是一种很有发展前途的用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的抗凝药。
本发明提供了下述式(II)表示的普拉格雷硫酸盐
Figure S2008101461014D00021
本发明普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶)与酸反应成盐，其中酸优选硫酸，普拉格雷的硫酸盐可通过以下方法制得：
Figure S2008101461014D00022
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解溶剂中，搅拌降温，搅拌下缓慢滴加浓硫酸或浓硫酸与溶剂混合液，滴加完毕继续保温搅拌至反应完全。
反应完成后，用常规的方法处理就可得到目标产物，如有晶体析出可通过过滤得到产物，或反应结束后减压蒸馏溶剂，降温析晶得到目标产物，也可通过重结晶、柱层析等方法精制化合物，这种方法得到的目标产物各种晶型混合的产物，如制备单一晶型的目标产物，需在反应完成后，加入目标产物的晶种，放置析晶，就可得到较纯的单一晶型的目标产物。
在上述制备反应中：
(1)反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，但反应温度通常是-50℃～30℃，优选-35℃～0℃，更优选反应温度-25℃～-15℃，反应时间也随着试剂或温度的变化而变化，通常反应时间需要6分钟到24小时，优选30分钟到8小时。
(2)在反应中浓硫酸相对于普拉格雷是过量的，首选摩尔比为普拉格雷∶浓硫酸＝1∶1～1.1。
(3)浓硫酸可在强力搅拌下一次性加入，也可分批次加入，可直接加入浓硫酸，也可用溶剂稀释后加入，还可将普拉格雷用溶剂溶解后加入用溶剂稀释的浓硫酸溶液中。
(4)反应所用的溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可，可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、醇类、腈类有机试剂一种或一种以上，如苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF等，优选四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚、丁酮，进一步优选丙酮、乙醚、甲醇。溶剂量随溶剂的不同而变化，但应使物料溶解。
本发明的氢化吡啶衍生物硫酸盐可经口或不经口给药，给药量因药物不同而不同，对成人来说，每天1-1000mg比较合适。经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅助剂如赋形剂，崩解剂，黏合剂，润滑剂，抗氧化剂，包衣剂，着色剂，芳香剂，表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂，胶囊，片剂等形式给药，非经口给药时可以注射液，输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
本发明的硫酸普拉格雷具有良好的口服吸收性，生物利用度高，通过实施例14可以看出，灌胃给药后，灌服硫酸普拉格雷的大鼠出血率显著低于灌服马来酸普拉格雷的大鼠，这说明口服硫酸普拉格雷后出血率低，不良反应小。另外，通过实施例14还可以看出，硫酸普拉格雷对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集有非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格雷比较无显著性差异，表明硫酸普拉格雷的药效完全达到了现有技术的效果，甚至在一定程度上优于马硫酸普拉格雷。通过实施例13可以看出，本发明的硫酸普拉格雷在beagle犬体内的生物利用度优于盐酸普拉格雷。
具体实施方式
现通过以下实施例进一步说明发明，但并非限定本发明范围
实施例1化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸盐的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至-20～-23℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.5ml，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体8.2g，收率为78％。
1H NMR(CDCI3)δppm：0.87-1.30(4H，m)，1.78(1H，m)，2.26(3H，s)，2.85-3.34(2H，m)，3.11-3.40(2H，m)，4.05-4.78(2H，m)，5.94-6.08(1H，m)，6.27-6.44(1H，m)，7.19-7.88(4H，m).
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1754，1712
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304
实施例2化合物(1)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸盐的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在160ml无水乙醚中，降温至-35～-32℃，控制温度，搅拌下45分钟内缓慢滴加2.5ml浓硫酸与30ml无水乙醚的混合液，继续保温搅拌反应6小时停止反应，将反应液10℃减压蒸馏110ml乙醚，将蒸馏后反应液放入冰柜中-20℃析晶48小时，有大量晶体析出后，过滤，用冰冻的无水乙醚100ml洗涤滤饼，将滤饼35℃真空干燥，得到白色晶体8.0g，收率为79.2％。
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1751，1692
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304
实施例3化合物(1)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸盐的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至-25～-23℃，控制反应温度，搅拌下将配好的2.5ml浓硫酸和30ml丙酮混合液分两次加入，10分钟内滴加18ml，加入实施例8得到的结晶0.1克作晶种，保温搅拌1.5小时，再在1小时内滴加剩余的硫酸液，保温搅拌3小时，过滤得到析出的晶体，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥得到白色晶体8.5g，收率为84.2％。
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1750，1685
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304
实施例4化合物(1)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸盐的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml甲醇中，降温至-15～-12℃，控制反应温度，搅拌下将配好的2.5ml浓硫酸和30ml甲醇混合液分两次加入，10分钟内滴加18ml，加入实施例9得到的结晶0.1克作晶种，保温搅拌1.5小时，再在1小时内滴加剩余的硫酸液，保温搅拌3小时，过滤得到析出的晶体，用冰冻的甲醇洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥得到白色晶体8.3g，收率为82.2％。
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1752，1693
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304
实施例5化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸盐的制备
将浓硫酸2.5ml用50ml丙酮稀释，降温至-25℃，将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中放入冰柜冰冻，然后控制反应温度为-20～-23℃，1.5小时内搅拌下缓慢将冰冻料液滴加到硫酸中，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，过滤得到析出的晶体，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体8.35g，收率为82.7％。
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1753，11705
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304
实施例6硫酸普拉格雷生物利用度的测定
健康雄性比格犬6只，年龄7个月左右，体重无统计学差异，实验前正常饲养2周且未服任何药物。将6只比格犬随机分成硫酸普拉格雷组、盐酸普拉格雷组，每组3只。按照专利CN1214031试验例1公开的测定方法，测定给药后各组犬的血浆中S-甲基体的药动学参数(两组的给药剂量均为10mg/kg)。
试验结果显示，硫酸普拉格雷组与盐酸普拉格雷组相比，具有显著性差异，说明硫酸普拉格雷在beagle犬体内的生物利用度优于盐酸普拉格雷。
表1beagle犬给药后的血浆中S-甲基体的药动学参数
Figure S2008101461014D00061
与盐酸普拉格雷组相比，*P＜0.05
实施例7硫酸普拉格雷对大鼠血小板聚集的抑制作用
1.分组与给药
取SD大鼠30只，雄性，重量200-300g，鲁南制药实验动物中心提供，随机分5组，每组10只，预养一周。赋形剂组(相同体积的生理盐水)、马来酸普拉格雷组(10mg/kg)、硫酸普拉格雷组(10mg/kg)，灌胃给药，每日一次，共7天。
2.指标测定
2.1抗血小板聚集作用的测定
动物经上述给药2天后，隔夜禁食，于次日给药1小时候后，用乌拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分离腹主动脉，插入聚乙烯管取血5ml于试管内(管内按抗凝剂和血1∶9预置3.8％枸橼酸钠溶液0.5ml)，将全血按1000转/分离心4min，取富血小板血浆(PRP)1ml。再将余液按3000转/分离心8min，取贫血小板血浆(PPP)1ml，分置两塑料试管内。调剂后恒温(37±0.1)℃。用ADP(30ul/管)和胶原(30ul/管)做聚集诱导剂，测定最大聚集强度，并计算其抑制率。
聚集抑制率＝(赋形剂组聚集强度-试验组聚集强度)/赋形剂组聚集强度×100％
2.2出血率的测定
测定完聚集抑制率后处死大鼠，解剖，借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况，有胃粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠，记入相应的实验组胃粘膜出血例。
3.试验结果
由表2可以看出，硫酸普拉格雷对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格雷比较无显著性差异，表明硫酸普拉格雷的药效完全达到了现有技术的效果，甚至优于马硫酸普拉格雷。
由表3可以看出，灌胃给药后，硫酸普拉格雷组的出血率显著低于马来酸普拉格雷组，这说明口服硫酸普拉格雷后出血率低，不良反应小。
表2硫酸普拉格雷对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用
Figure S2008101461014D00071
**与对照组比较，p＜0.01；
表3硫酸普拉格雷对大鼠出血率的影响
Figure S2008101461014D00072
实施例8硫酸普拉格雷片剂的制备
硫酸普拉格雷                10g
淀粉                        75g
纤维素                      20g
硬脂酸镁                    2.5g
制备工艺：按照片剂的常规工艺制备
实施例9硫酸普拉格雷片剂的制备
硫酸普拉格雷                10g
淀粉                        75g
纤维素                    20g
硬脂酸镁                  2.5g
制备工艺：根据上述处方，按照片剂的常规工艺制备
实施例10硫酸普拉格雷胶囊的制备
硫酸普拉格雷                25g
微晶纤维素                  120g
β-环糊精                   20g
微分硅胶                    2g
制备工艺：先将硫酸普拉格雷和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入微晶纤维素、微分硅胶混合均匀，装填胶囊壳，即得。

Claims (6)

1.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的硫酸盐的制备方法，其特征在于其步骤为将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解溶剂中，搅拌降温，缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕继续保温搅拌至反应完全，反应温度为-35℃-0℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应物普拉格雷与浓硫酸的摩尔比为1∶1～1.1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、醇类、腈类有机试剂的一种或一种以上。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF的一种或一种以上。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚、丁酮。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮、乙醚、甲醇。
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CN101255169A (zh) * 2008-03-26 2008-09-03 山东大学 普拉格雷盐及其制备方法

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