KR20110045034A - 프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 - Google Patents

프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(Ⅱ)의 구조식을 갖고 있는 프라수그렐 황산수소염과 이의 약제학적 조성물 및 이들의 응용을 제공한다. 본 발명이 제공한 프라수그렐 황산수소염은 우수한 안정성, 경구흡수성, 대사 활성화 및 혈소판 응집 억제작용을 갖고 있는 동시에 독성이 약하여 발전전망이 아주 큰 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환의 항응고제이다.

Description

프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물 및 용도{THE HYDROSULFATE OF PRASUGREL, ITS PHARMACEUTICAL COMBINATION AND USES THEREOF}
본 발명은 의약학 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 수소첨가된 피리딘 유도체염인 프라수그렐 황산수소염 및 이의 제조방법과 해당 화합물을 활성성분으로서 사용하는 약제학적 조성물 및 이들의 혈전증 (thrombosis) 또는 색전(塞栓)증에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료함에 있어서의 용도에 관한 것이다.
프라수그렐(Prasugrel)은 신형 티에노피리딘P2Y12 길항제로서 이의 화학적 명칭은 2-아세톡시-5-(알피-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘이며 구조식은 하기 식(Ⅰ)과 같다.
Figure pct00001
프라수그렐은 미국 일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)와 일본 산쿄 컴퍼니(Sankyo Company)가 공동으로 개발한 것으로, 현재 연구단계 상태에 있는 혈소판 ADP수용체 억제제이다. 연구에 따르면 프라수그렐의 혈전증에 대한 예방작용은 클로피도그렐(Clopidogrel)보다 강하며 더욱 빠르고 양호한 치료효과를 나타내고 있다. 프라수그렐군의 환자는 약물을 투여받은 후 혈액중의 혈전이 클로피도그렐군의 환자보다 많이 적어졌으며 허혈 증상 발생율이 클로피도그렐군의 환자에 비해 낮아졌다. 이로부터 프라수그렐의 항혈소판 응집 작용은 효과가 뚜렷하고 신속함을 알 수 있다. 미국 존스 홉킨스 대학의 연구에 따르면, 프라수그렐의 항혈소판 작용은 클로피도그렐보다 더욱 큰 잠재력을 갖고 있으며 현재 승인된 클로피도그렐 허용용량과 비교할 시 ADP 유도 혈소판 응집에 대한 억제효과가 더욱 우수하다. 코드번호가 JUMBO-TIMI26인 프라수그렐 임상연구의 제2상 연구에서 프라수그렐은 확실히 클로피도그렐보다 더욱 빠르고 더욱 균일한 혈소판 억제작용을 나타냈다.
약제학적 화합물은 보통 해당 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용된다. 항혈소판 응집 약물로 사용되는 식(Ⅰ)에 표기되어 있는 화합물도 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용되기 때문에 이러한 화합물의 약제학적으로 혀용가능한 염을 제조하는 것은 특히 중요한 것이다.
EP1298132(수소첨가된 피리딘 유도체 산부가염)에는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘의 염산염과 말레산염 및 이의 제조방법 및 이의 항혈전증 용도가 개시되어 있다. 해당 출원의 명세서에서 열거한 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로서 황산염이 기재되어 있지만 프라수그렐 황산수소염에 대한 기재는 없다.
EP0542411에는 프라수그렐의 모핵종(parent structure)으로 사용되는 수소첨가된 피리딘 유도체 및 이의 호변체 제조방법이 개시되여 있지만 프라수그렐 황산수소염 및 이의 제조방법은 기재되어 있지 않다.
US2004024013에는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질) -4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 아스피린을 유효성분으로서 함유하고 있는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
또한, 본 발명자들은 실험을 통해 구조가 프라수그렐 황산수소염과 가장 유사한 프라수그렐 황산염은 아주 불안정적이어서 제조하기 어려움을 발견하였다. 따라서 보다 안정하고 약물 유해작용 확률이 보다 낮은 프라수그렐의 약제학적 염을 제공하는 것은 이미 본 기술분야에서 해결하고자 하는 기술적 과제로 되었다.
선행기술 중에 존재하는 상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 프라수그렐 황산수소염을 제공한다. 본 발명의 프라수그렐 황산수소염은 우수한 안정성, 경구흡수성, 대사 활성 및 혈소판 응집 억제작용을 갖고 있는 동시에 독성이 약하여 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되기에 유망한 항응고제이다.
본 발명의 프라수그렐 황산수소염은 하기 식(Ⅱ)에 표시된 구조를 갖고 있는 화합물이다.
Figure pct00002
프라수그렐 황산수소염은 비대칭된 카이랄 탄소원자를 구비하고 있기 때문에 선광성을 갖고 있는 입체이성체가 존재하게 된다. 본 발명의 일 실시상태에 있어서, 프라수그렐 황산수소염의 각종 광학이성체는 서로 독립된 형태 또는 임의의 비율로 혼합된 형태로 존재할 수 있다. 그 중 프라수그렐 황산수소염의 광학이성체는 분리 후의(resolved) 원료 화합물을 사용하여 합성할 수 있다.
프라수그렐 황산수소염은 대기중에 방치될 경우 또는 제조과정에 있어서 수분을 흡수하여 수화물을 형성할 가능성이 있다. 본 발명의 일 실시상태에 있어서 프라수그렐 황산수소염은 프라수그렐 황산수소염의 수화물 형태일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서 프라수그렐 황산수소염의 구조 파라미터는 하기와 같음을 확정하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명은 또한 프라수그렐 황산수소염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 프라수그렐 황산수소염은 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질) -4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘(프라수그렐)과 황산을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00009
본 발명의 프라수그렐 황산수소염의 제조방법은
1) 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라 히드로티에노[3,2-C]피리딘을 용매에 용해시키는 단계;
2) 온도를 목표 온도로 하강시킨 후 교반하면서 진한 황산 또는 진한 황산과 용매의 혼합액을 천천히 적하시키는 단계; 및
3)반응이 끝날 때까지 계속 온도를 유지하며 교반하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 단계 2)의 반응온도는 -50℃~30℃이며 반응시간은 10분 내지 24시간이다.
또한, 단계 2)의 반응온도는 -35℃~0℃이며 반응시간은 10분 내지 8시간인 것이 바람직하다.
또한, 단계 2)의 반응온도는 -30℃~-15℃이며 반응시간은 10분 내지 5시간인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 프라수그렐과 진한 황산의 몰비는 1:1~1.8이다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 단계 2) 중의 진한 황산 또는 진한 황산과 용매의 혼합액은 한 번에 또는 수차례로 나누어 적하될 수 있다.
본 발명의 프라수그렐 황산수소염의 제조방법에 있어서의 단계 1）중의 용매는 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르, 케톤, 알코올 및 니트릴 중의 하나 또는 하나 이상의 용매일 수 있으나 이러한 용매에 한정되지 않는다. 반응물을 용해시킬 수 있고 본 발명의 프라수그렐 황산수소염의 제조반응을 저해하지 않는 용매라면 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 단계 1) 중의 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 석유에테르, 아세톤, 부탄온, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및 DMF중의 하나 또는 하나 이상의 용매일 수 있다.
상기 단계 1) 중의 바람직한 용매는 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에틸 에테르 및 부탄온 중의 하나 또는 하나 이상의 용매일 수 있다.
상기 단계 1)중의 더욱 바람직한 용매는 아세톤, 에틸에테르 및 메탄올 중의 하나 또는 하나 이상의 용매일 수 있다.
반응이 끝난 후 통상적인 방법에 의해 목표산물을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 실시상태에 있어서 반응이 종료된 후 결정이 석출되며 여과를 통해 산물을 얻는다.
본 발명의 다른 실시상태에 있어서, 반응이 종료된 후 감압증류를 통해 용매를 제거하고 온도를 내려 결정을 석출시켜 목표산물을 얻는다.
산물을 진일보 정제하기 위하여 재결정 또는 관 크로마토그래피(column chromatography) 등 방법으로 정제를 진행한다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 얻은 목표산물은 각종 결정 형태가 혼합되어 있는 산물이다. 예를 들면, 단일 결정의 목표산물을 제조하고자 할 경우, 반응 종료 후 목표의 단일 결정형 산물의 종자 결정을 첨가하여 결정이 석출되도록 방치시킨다.
또한 본 발명은 프라수그렐 황산수소염 또는 프라수그렐 황산수소염과 의약품 보조제를 함유한 약제학적 조성물을 제공한다. 그중, 의약품 보조제는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 산화방지제, 코팅제, 착색제, 착향제 및 계면활성제 등을 포함하지만 이에 한정되는 것이 아니다. 프라수그렐 황산수소염의 활성에 영향주지 않는 의약품 보조제라면 모두 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물의 형태는 과립제, 캡슐제, 정제, 주사액, 수액제 또는 좌제 등 일수 있으나 이러한 형태에 한정되는 것이 아니다. 사용 시, 경구투여 또는 비경구투여로 약물을 투여할 수 있으며 투여량은 약물에 따라 다를수 있으나 성인 환자는 1일당 1-1000mg을 투여하는 것이 비교적 적합하다. 경구 투여일 경우, 우선 해당 화합물과 통상의 의약품 보조제를 혼합하여 이를 과립제, 캡슐제, 정제 등 제형으로 제조한 다음 투여한다. 비경구투여일 경우, 주사액, 수액제 혹은 좌제 등 형태로 투여할 수 있다. 상기 제제(製劑)를 제조할 경우 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료하는 약품을 제조함에 있어서의 프라수그렐 황산수소염 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 프라수그렐 황산수소염 또는 이의 약제학적 조성물이 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환에 대한 예방 또는 치료방법을 제공하며 상기 예방 또는 치료방법은 이러한 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 유효량의 프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고 있다.
"유효량"이란 프라수그렐 황산수소염 또는 이의 약제학적 조성물이 환자 체내에서 원하는 치료효과를 발생할 수 있게끔 하는 프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물의 투여량을 말한다.
프라수그렐 황산수소염 또는 이의 약제학적 조성물은 우수한 안정성, 경구흡수성, 생물학적 이용도, 대사 활성 및 혈소판 응집 억제작용을 갖고 있는 동시에 독성이 약하여 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환의 예방약 또는 치료약 작용을 갖고 있으며 바람직하게는 혈전증 또는 색전증의 예방용 또는 치료용으로 사용되며. 상기 약물은 온혈 동물에 널리 사용될 수 있고, 바람직하게는 인체용으로 사용된다.
실험에 따르면 위내 투여를 진행한 후, 프라수그렐 황산수소염을 투여받은 래트(rat)의 출혈율이 말레인산 프라수그렐을 투여받은 래트보다 훨씬 낮기 때문에 이는 프라수그렐 황산수소염을 투여 받으면 출혈율이 낮고 약물 유해작용이 적다는 것을 증명한다. 실험에 의하면 프라수그렐 황산수소염은 ADP 및 콜라겐에 의해 발생 되는 래트의 혈소판 응집에 대해 아주 뚜렷한 억제작용을 갖고 있으며 말레인산 프라수그렐의 억제작용과 비교할 시 양자 사이에는 현저한 차이가 없는데, 이는 프라수그렐 황산수소염의 약학적 효과가 선행기술의 효과에 필적할 만함을 시사하며 심지어 어떤 부분에 있어서는 말레인산 프라수그렐보다 더 우수한 것으로 입증되었다. 또한 실험을 통하여 비글견(Beagle dog) 체내에서의 프라수그렐 황산수소염 생물학적 이용도가 염산 프라수그렐보다 더 우수함을 증명하였다.
하기 실시예를 침조하여 본 발명의 유익한 효과을 더욱 구체적으로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 예증의 목적으로 사용된 실시예이지 본 발명의 범위가 이들 실시예 범위로 한정되는 것은 아니다. 본 발명이 속하는 분야의 통상적 지식을 가진 자라면 본 발명의 범위 내의 자명(自明)한 변경과 수정도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 본 발명에 기재된 모든 참증자료의 전문은 인용 형식으로서 명세서에 기재되어 있다.
실시예 1
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질) -4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제를 거친 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 50ml의 아세톤에 용해시켜서 -32~-28℃까지 냉각시킨 후 이 온도를 유지하면서 1.5시간 내에 교반하에서 2.5ml의 진한 황산을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 4시간동안 반응을 진행한다. 이때 대량의 결정체가 석출되며 결정체가 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 아세톤으로 필터 케이크(filter cake)를 세정한 후, 필터 케이크를 60℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정 8.2g을 얻었다. 수율은 78%였다.
결정의 융점(melting point): mp: 145-148℃
결정의 구조 확인:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 2
화합물(Ⅰ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 50ml 아세톤에 용해시켜서 -14~-16℃까지 냉각시킨 후 이 온도를 유지하면서 교반을 진행함과 동시에 2.5ml의 진한 황산과 30ml의 아세톤의 혼합액을 두번에 나누어 적하한다. 즉 우선 10분내에 혼합액 18ml을 적하시킨다. 상기 온도를 유지하면서 1.5시간 교반한 다음 잔류의 진한 황산을 1시간내에 적하시킨 후 온도를 유지하면서 3시간동안 교반한다. 여과를 통해 석출된 결정을 얻은 다음 냉 아세톤으로 필터 케이크를 세정한 후,이 필터 케이크를 60℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정 7.6g을 얻었다. 수율은 72.3%였다.
결정의 융점: mp: 148-155℃
결정의 구조 확인:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 3
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7 -테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제를 거친 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 100ml 에틸에테르에 용해시켜서 -48~-30℃로 냉각시킨 다음 이 온도를 유지하면서 2시간 내에　교반하에 2.6ml의 진한 황산을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 1.5시간동안의 반응을 진행한다. 이때 대량의 결정이 석출되며 결정이 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 에틸에테르로 필터 케이크를 세정한 후 20℃에서 진공 건조시켜 백색 결정 7.4g을 얻었다. 수율은 70.4%였다.
실시예 4
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제를 거친 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 100ml의 에틸에테르에 용해시켜서 -35~-5℃로 냉각시킨 다음 이 온도를 유지하면서 1.5시간 내에 교반하에서 2.6ml의 진한 황산을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 2시간동안의 반응을 진행한다. 이때 대량의 결정이 석출되며 결정이 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 에틸에테르로 필터 케이크룰 세정한 후 20℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정 6.9g을 얻었다. 수율은 65.6%였다.
실시예 5
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 100ml의 에틸에테르에 용해시키서 -15~0℃까지 냉각시킨 다음 이 온도를 유지하면서 1시간 내에 교반하에 2.6ml의 진한 황산을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 0.5시간동안의 반응을 진행한다. 이때 결정이 석출되며 결정이 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 에틸에테르로 필터 케이크룰 세정한 후 20℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정 5.6g을 얻었다. 수율은 53.3%였다.
실시예 6
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 50ml의 아세톤에 용해시켜서 -45~-40℃까지 냉각시킨 다음 이 온도를 유지하면서 1시간 내에 교반하에서 2.6ml 진한 황산과 30ml의 아세톤 혼합액을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 2시간 동안의 반응을 진행한다. 이때 대량의 결정이 석출되며 결정이 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 아세톤으로 필터 케이크를 세정한 후 60℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정 8.1g을 얻었다. 수율은 76.1%였다.
실시예 7
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 50ml의 아세톤에 용해시켜 -35~-10℃까지 냉각시킨 다음 이 온도를 유지하면서 1.5시간 내에 교반하에서 2.6ml의 진한 황산과 30ml의 아세톤 혼합액을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 2시간동안의 반응을 진행한다. 이때 대량의 결정이 석출되며 결정이 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 아세톤으로 필터 케이크를 세정한 후 60℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정 7.7g을 얻었다. 수율은 73.3%였다.
실시예 8
화합물(Ⅱ)인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 황산수소염의 제조
정제된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-C]피리딘 8g을 50ml의 아세톤에 용해시켜 0~15℃까지 냉각시킨 다음 이 온도를 유지하면서 1시간 내에 교반하에서 2.6ml 진한 황산과 30ml의 아세톤 혼합액을 천천히 적하시킨다. 적하 종료 후, 상기 온도를 계속 유지하면서 교반하여 2시간동안의 반응을 진행한다. 이때 대량의 결정이 석출되며 결정이 더 석출되지 않을 때 반응을 정지시킨다. 석출된 결정을 여과 채취하여 냉 아세톤으로 필터 케이크를 세정한 후 60℃의 온도하에서 진공 건조시켜 백색 결정6.8g을 얻었다. 수율은 64.9%였다.
실시예 9 프라수그렐 황산수소염의 생물학적 이용도에 대한 측정
실험동물로 7개월 가량 된, 통계학상 체중 차이가 없는 건강한 수컷 비글견(Beagle dog) 6마리를 사용하며 실험 실행 두 주일 전 부터 정상적인 사양관리를 진행하며 어떠한 약물도 투여하지 않았다. 6마리의 비글견(Beagle dog)을 무작위로 3마리씩 선택하여 프라수그렐 황산수소염군과 프라수그렐 염산염군의 두 군으로 나눴다. 그리고 특허 CN1214031호의 실험예에서 공개한 측정방법으로 약제 투여 후 각 군의 비글견(Beagle dog) 혈장중의 S-메틸레이트(methylate) 약동학적 파라미터（두 군의 투약량은 모두 10mg/kg임）를 측정했다.
실험결과로부터 프라수그렐 황산수소염군과 프라수그렐 염산염군은 현저한 차이가 존재함을 알 수 있으며 이 실험결과는 비글견 체내에 있어서 프라수그렐 황산수소염의 생물학적 이용도가 프라수그렐 염산염의 경우보다 더 우수함을 가리킨다.
Figure pct00022

실시예 10 래트의 혈소판 응집에 대한 프라수그렐 황산수소염의 억제작용
1. 분조 및 투여
SD래트30마리(수컷,체중:200-300g,로남제약실험동물(魯南制藥實驗動物)센타에서 제공)를 무작위로10마리씩 5개군으로 나누어서 일주일동안 사양한다. 부형제군(동일 체적의 생리식염수), 말레인산 프라수그렐군(10mg/kg), 프라수그렐 황산수소염군(10mg/kg)의 래트에게 하루에 한번씩 위내 투여를7일간 진행한다.
2. 지수 측정
2.1 항혈소판응집 작용에 대한 측정
상기 약제를 2일간 투여한 후, 하룻밤 금식하고 그 다음날의 약제 투여 1시간 후에 우레탄(urethane)을 실험동물 복강내로 주사 하여 래트를 마취시킨 후 복부를 절개하여 복부 대동맥을 분리한 후 폴리에틸렌관을 삽입하여 5ml의 혈액을 시험관에 채취하였다(시험관내에 항응고제:혈액=1:9의 비율로 사전에 3.8%의 구연산나트륨 수용액0.5ml을 넣어주었음). 그 다음, 전혈(whole blood)을 1000 rpm/분의 속도로 4분간 원심분리하여 혈소판 농축 혈장(PRP)1ml를 채취하였다. 계속하여 나머지 용액을 3000 rpm/분의 속도로 8분간 원심분리하여 혈소판이 부족한 혈장 (Platelet-Poor Plasma, PPP)1ml를 채취하였다. 이들 두 가지 샘플을 두 개의 플라스틱 시험관에 분치하였다. 조제(調劑) 후 (37±0.1)℃의 온도를 유지하였다. ADP(30ul/관)과 콜라겐(30ul/관)을 응집 유도체로 사용하여 최대응집강도를 측정하며 그 억제율을 계산하였다.
응집 억제율=(부형제군의 응집강도-실험군의 응집강도)/부형제군의 응집강도 ×100%
2.2 출혈율의 측정
응집 억제율 측정이 끝난 후, 래트를 죽여 해부하여 확대경으로 래트의 위점막 충혈, 부종, 출혈상태에 대하여 관찰할 시, 위점막 충혈, 부종, 출혈증상을 나타낸 래트는 상응한 실험군의 위점막 출혈예로 기록하였다.
3. 실험결과
표2로부터 알수있는 바, 프라수그렐 황산수소염은 ADP 및 콜라겐에 의해 유도된 래트의 혈소판 응집을 억제하는 작용이 매우 현저하며, 말레인산 프라수그렐의 억제작용과 비교할 경우 양자 사이에는 현저한 차이가 존재하지 않았다. 따라서 상기 실험결과는 프라수그렐 황산수소염의 약학적 효과가 선행기술 효과에 완전히 도달하였을 뿐만 아니라 부분적 실험결과는 심지어 말레인산 프라수그렐보다 더 우수함을 가리키는 것이다.
표3으로부터 위내 투여를 받은 후, 프라수그렐 황산수소염군의 출혈율은 말레인산 프라수그렐군에 비해 훨씬 낮음을 알 수 있으며 이는 프라수그렐 황산수소염을 투여 받은 후 출혈율이 낮고 약물 유해작용이 적다는 것을 설명한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 11 프라수그렐 황산수소염 정제의 제조
Figure pct00025
제조공정: 상기 원료를 100메시체로 통과시킨 후, 처방량의 원재료을 측량하여 균일하게 혼합시킨 다음 직접타정법(direct compression)에 의해 제조하였다.
실시예 12 프라수그렐 황산수소염 정제의 제조
Figure pct00026
제조공정: 상기 원료를 100메시체로 통과시킨 후, 처방량의 원재료을 측량하여 균일하게 혼합시킨 다음 직접타정법(direct compression)에 의해 제조하였다.
실시예 13 프라수그렐 황산수소염 캡슐제의 제조
Figure pct00027
제조공정: 우선 프라수그렐 황산수소염과 β-싸이클로덱스트린을 유발(乳鉢)에 넣어 연마하여 균일하게 혼합시킨 다음 미정질 셀룰로오스, 미분 실리카겔을 순차적으로 첨가하여 균일하게 혼합시킨 후 이를 캡슐쉘에 넣어 캡슐제를 제조하였다.

Claims (14)

  1. 하기 식 (Ⅱ)로 표시되는 프라수그렐 황산수소염으로서, 이는 단일한 광학 이성체 또는 임의의 비례로 혼합된 각 광학이성체의 혼합물, 또는 프라수그렐 황산수소염의 수화물인 것을 특징으로 하는 프라수그렐 황산수소염.
    Figure pct00028
  2. 1) 프라수그렐을 용매에 용해시키는 단계;
    2) 교반하에 온도를 목표 온도로 하강시킨 후 교반하에서 진한 황산 또는 진한 황산과 용매의 혼합액을 적하시키는 단계; 및
    3) 반응이 끝날 때까지 계속 온도를 유지하면서 교반하는 단계
    를 포함하는 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 2)의 반응온도는 -50℃~30℃이며 반응시간은 10분 내지 24시간인 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 2)의 반응온도는 -35℃~0℃이며 반응시간은 10분 내지 8시간인 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 2)의 반응온도는 -30℃~-15℃이며 반응시간은 10분 내지 5시간인 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 프라수그렐과 진한 황산의 몰비는 1:1~1.8인 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 단계 1)의 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 석유에테르, 아세톤, 부탄온, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및 DM로부터 선택된 하나 또는 하나 이상의 용매인 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 1)의 상기 용매는 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에틸에테르 및 부탄온으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상의 용매인 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 단계 1)의 상기 용매는 아세톤, 에틸에테르 및 메탄올로부터 선택된 하나 또는 하나 이상의 용매 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 단계 2)에 있어서, 진한 황산 또는 진한 황산과 용매의 혼합액을 한 번에 또는 수차례로 나누어 적하시키는 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 황산수소염의 제조방법.
  11. 제1항에 기재된 프라수그렐 황산수소염 또는 제1항에 기재된 프라수그렐 황산수소염과 의약품 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 형태는 과립제, 캡슐제, 정제, 주사제 또는 좌제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료하는 약품의 제조에 있어서의 상기 청구항1에 기재된 프라수그렐 황산수소염의 용도.
  14. 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 유효량의 프라수그렐 황산수소염을 투여하는 것을 포함하는 상기 청구항1에 기재된 프라수그렐 황산수소염의 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환에 대한 예방 또는 치료방법.
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