CN101974015B - 酯类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式I结构的一类酯类衍生物及其药学上可接受的盐。其中,R1为卤素;R2,R3,R4同时或分别为:氢,C1-C4烷基,C1-C4的烷氧基,卤素,硝基,腈基,苯基;R5为:氢,C1-C4直链或支链烷基,被卤素、硝基、腈基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷酰胺基取代的苯基;R6为:C1-C4直链或支链烷基。本发明还公开了上述化合物的制备方法,并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物,以及它们在作为抗血小板聚集药物,特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征,心肌梗死,心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,更确切地说,是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。
背景技术
以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节,因此抑制血小板聚集药物近年来成为这类疾病治疗药物研究的热点。
法国Sanofi公司开发上市的噻氯匹啶(Ticlopidine)为第一个ADP受体拈抗剂类抗血小板药物,其通过与P2Y型特殊巯基受体结合,抑制ADP受体的激活,起到抗血小板聚集作用。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子,而且抑制聚集过程本身,在临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但后继研究中发现噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用,近年来已较少应用。
氯吡格雷(Clopidogrel)是Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶类ADP受体拈抗剂药物,与噻氯匹啶相比,结构仅侧链上多了一个羧甲基,其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。在多项大规模研究中,氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面,优于其他药物,ADR较噻氯匹啶少,安全性比阿司匹林更佳,因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS),同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。同时由于氯吡格雷为油状物,碱性极弱,需与强酸才能成盐,但遇湿气不稳定,使游离碱析出,纯化也有一定的困难。且由于其强酸性,在制剂方面受到了一定的限制。
日本第一三共公司与美国礼来公司共同开发的普拉格雷(Prasugrel)是一类新的噻吩并吡啶类衍生物。大量研究证实与氯吡格雷相比,普拉格雷活性更强,起效更快,病人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果也表明,其能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡,但导致患者出血更多。由于本品尚具有一些与其临床疗效密切相关的不良反应问题,特别是由于较高的出血风险,因此,FDA虽然批准了普拉格雷上市,但却要求其必须在新药标签中加上黑框警告以警示出血风险,并建议患有活动性病理性出血、短暂性脑缺血发作或卒中病史或近期需要手术包括冠状动脉搭桥手术的患者不要服用此药。
噻氯匹啶 氯吡格雷 普拉格雷
关于噻吩并吡啶类化合物及其合成方法可见于下列文献:CN101284838;CN101260112;CN1683373;US4681888;US4529596;GB1501797;WO02059128;US4174448;GB1561504;WO2004094374;JP6135970;JP63264588。
作为抗血小板药物研究的热点,上文所述及的噻吩并吡啶类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足,可以考虑在保留噻吩并吡啶母核活性基团的基础上寻求一些新化合物,以期得到安全、有效的治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的在于,公开一类新型结构的酯类化合物其药用盐。
本发明的另一个目的在于,公开一类酯类化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于,公开以一类酯类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于,公开一类酯类化合物及其药用盐作为抗血小板药物方面的应用,特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征,心肌梗死,心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。
现结合本发明目的,对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐:
其中:
R1为卤素;
R2,R3,R4同时或分别为:氢,C1-C4烷基,C1-C4的烷氧基,卤素,硝基,腈基,苯基;
R5为:氢,C1-C4直链或支链烷基,被卤素、硝基、腈基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷酰胺基取代的苯基;
R6为:C1-C4直链或支链烷基。
其中优选以下化合物及其药学上可接受的盐:
(1)5-((2-氯苯基)(肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯;
(2)5-((4-氟苯基)(O-甲基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-丙酸酯;
(3)5-((2,5-二氯苯基)(O-乙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-正丁酸酯;
(4)5-((2,6-二氯苯基)(O-丙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-异丁酸酯;
(5)5-((2,4,6-三氯苯基)(O-异丙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯;
(6)5-((2,3,5,6-四氟苯基)(肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-丙酸酯;
(7)5-((2,3-二氯-4-甲基苯基)(O-甲基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-正丁酸酯。
式I化合物药学上可接受的盐指:化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中优选:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐,对甲苯磺酸盐,马来酸盐,苯甲酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,富马酸盐,牛磺酸盐,葡萄糖酸盐,氨基酸盐。
式I化合物的制备路线如下:
其中化合物2,参照文献(EP0342118,EP0465358,JP62103088)中的合成方法,本领域内的研究人员均可方便制得。
取代苯甲醛类化合物(II),在甲醇、乙醇或丙酮等溶剂中,与N-取代羟胺盐酸盐类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下,-30~85℃反应制得关键中间体III。中间体III再与溴、NBS或NCS等卤化剂在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中-10~110℃反应,生成中间体IV。中间体IV与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-(4H)-酮在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下,以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等为溶剂,0~120℃反应制得中间体V。中间体V与酸酐在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下,以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂,25~120℃反应最终制得化合物I。
反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。
具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中,滴加盐酸乙醇至pH2,制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇,加入等摩尔牛磺酸,得其牛磺酸盐。也可将该化合物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中,滴加浓硫酸的甲醇溶液,调pH2-3,制得其硫酸盐,等等。
此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药,但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用,给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常,活性化合物的量范围为组合物的0.5~90%(重量),另一优选的范围为0.5~70%。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐,在血小板聚集方面有明显的抑制作用。
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗血栓活性。
试验材料:
药品及制剂:本发明化合物(1-7),以1%CMCNa配成混悬液供动物给药用。
动物:雄性大鼠,天津药物研究院实验动物室提供,动物合格证号:津动物字第001号。
试验方法:
雄性Wistar大鼠,体重300g左右,经口灌胃给予本发明化合物1-7,剂量均为100mg/kg,连续给药3次,末次给药后1小时麻醉(戊巴比妥钠,54mg/kg,ip)仰卧位固定,分离右颈总动脉和左颈外静脉。在聚四氟乙烯管的中段放入一根长6cm的丝线,以肝素生理盐水溶液(50u/ml)充满聚四氟乙烯管。当聚四氟乙烯管的一端插入左颈外静脉后,由聚四氟乙烯管准确地注入50u/kg的肝素抗凝,然后再将聚四氟乙烯管的另一端插入右颈总动脉。打开动脉夹,血液从右颈总动脉流至聚四氟乙烯管内,返回左颈外静脉。开放血流15min后中断血流,迅速取出丝线称重,总重量减去丝线重量即得血栓湿重。以t-检验进行统计学比较,结果见下表:
发明化合物对血小板聚集的影响
由试验结果可见,本发明的化合物能明显抑制血栓的形成。因此,它们可以用来预防或治疗因血栓形成引起的冠状动脉综合征,心肌梗死,心肌缺血等心脑血管疾病。
同时经稳定性研究可知本发明化合物制备成盐酸盐、牛磺酸盐等无机酸或有机酸的盐类其制剂稳定性均不同程度地高于氯吡格雷的硫酸氢盐。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC),薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR),核磁共振谱(1H NMR,13C NMR),质谱(MS)等更进一步确证其结构。
参考实施例1:
中间体III-1
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入12.4g 2-氯苯甲醛,用35mL无水乙醇将其溶解,搅拌下加入氢氧化钠8.0g。将6.9g盐酸羟氨分批加入反应体系。加完,于室温下继续反应5h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干,用3×30mL水洗涤反应液,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得白色固体(HPLC:99.8%)。Rf=0.42[单点,展开剂:v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=6∶1]。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.448(s,1H,-OH),7.546~7.932(m,4H,phenyl-H),8.31(s,1H,-CH=N-)。
参照参考实施例1的方法,即可合成中间体III-2~III-7。
参考实施例2:
中间体IV-1
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入13.9g中间体III-1,用40mL二氯甲烷将其溶解,搅拌下加入NBS 17.8g。光照下室温反应6h(板层显示反应完全)。用3×30mL 35%Na2S2O3水溶液洗涤反应液,二氯甲烷层无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得浅黄色油状产物(HPLC:97.2%)。Rf=0.35[单点,展开剂:v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=6∶1]。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.324(s,1H,-OH),7.572~7.961(m,4H,phenyl-H)。参照参考实施例2的方法,即可合成中间体IV-2~IV-7。
参考实施例3:
中间体V-1
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.2g中间体IV-1,用10mL无水甲醇将其溶解,搅拌下加入无水碳酸钾2.76g。将1.6g 5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完,于回流下继续反应3.5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质,将无水甲醇蒸干,用3×10mL水洗涤反应液,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得黑色油状物,柱分离[流动相:v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=9∶1],Rf=0.45,得浅黄色固体(HPLC:99.3%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.336(s,1H,-OH),2.732~2.781(s,2H,-CH2-),2.942~2.985(m,2H,-CH2-),3.688~3.703(dd,2H,-CH2-),4.173(m,1H,-CH-),6.28(s,1H,-CH=O),7.486~7.833(m,4H,phenyl-H)。
参照参考实施例3的方法,即可合成中间体V-2~V-7。
实施例1:
5-((2-氯苯基)(肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯(化合物1)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.9g中间体V-1,用10mL二氯甲烷将其溶解,搅拌下加入三乙胺2.18g。将1.2g乙酸酐加入反应体系。加完,于回流状态继续反应3.5h(板层显示反应完全)。反应液冷却,用3×10mL水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.46,得白色固体(HPLC:99.7%)。
实施例2:
5-((4-氟苯基)(O-甲基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-丙酸酯(化合物2)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.1g中间体V-2,用15mL无水乙醇将其溶解,搅拌下加入无水碳酸钾2.76g。将1.3g丙酸酐加入反应体系。加完,于70℃继续反应3h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干,用3×10mL水洗涤反应液,用三氯甲烷萃取,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽三氯甲烷,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.50,得白色固体(HPLC:99.2%)。
实施例3:
5-((2,5-二氯苯基)(O-乙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-正丁酸酯(化合物3)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.4g中间体V-3,用20mL乙酸乙酯将其溶解,搅拌下加入氢氧化钠1.0g。将1.8g正丁酸酐分批加入反应体系。加完,于回流下继续反应6h(板层显示反应完全)。滤除固体物质,用3×20mL水洗涤反应液,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽乙酸乙酯,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.52,得白色固体(HPLC:99.6%)。
实施例4:
5-((2,6-二氯苯基)(O-丙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-异丁酸酯(化合物4)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.5g中间体V-4,用15mL三氯甲烷将其溶解,搅拌下加入无水碳酸钠1.31g。将2.0g异丁酸酐加入反应体系。加完,于回流下继续反应5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质,用3×15mL水洗涤反应液,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽三氯甲烷,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.58,得白色固体(HPLC:99.8%)。
实施例5:
5-((2,4,6-三氯苯基)(O-异丙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯(化合物5)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.0g中间体V-5,用15mL无水甲醇将其溶解,搅拌下加入吡啶1.65g。将1.2g乙酸酐分批加入反应体系。加完,于回流下继续反应5h(板层显示反应完全)。停止反应,将甲醇蒸干,用3×10mL水洗涤反应液,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.49,得白色固体(HPLC:99.3%)。
实施例6:
5-((2,3,5,6-四氟苯基)(肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-丙酸酯(化合物6)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.5g中间体V-6,用20mL甲苯将其溶解,搅拌下加入碳酸氢钠1.73g。将1.6g丙酸酐加入反应体系。加完,于95℃继续反应5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质,用3×20mL水洗涤反应液,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽甲苯,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.43,得浅黄色固体(HPLC:98.7%)。
实施例7:
5-((2,3-二氯-4-甲基苯基)(O-甲基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-正丁酸酯(化合物7)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.4g中间体V-7,用20mL无水甲醇将其溶解,搅拌下加入氢氧化钾1.3g。将1.9g正丁酸酐分批加入反应体系。加完,于回流下继续反应5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质,将无水甲醇蒸干,用3×10mL水洗涤反应液,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得黄色油状物,柱分离[流动相:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1],Rf=0.55,得浅黄色固体(HPLC:99.1%)。
实施例8:
化合物2成盐酸盐:取化合物2白色固体产物1.5g,溶于10mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃,滴加11.1%盐酸乙醇溶液至pH为2,继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤,真空干燥,得白色固体粉末。
实施例9:
化合物4成牛磺酸盐:取化合物4白色固体产物2.0g,溶于10mL丙酮。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸,继续于回流下搅拌反应约1.5h。反应完毕,于室温下静置24h。析出白色结晶,过滤,真空干燥。
实施例10:
化合物7成硫酸盐:取化合物7浅黄色固体产物1.2g,溶于15mL甲醇。冰水浴冷却至0℃,滴加10%硫酸甲醇溶液至pH为3,继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤,得白色固体。
为了更充分地说明本发明的酯类化合物的药物组合物,下面提供下列制剂实施例,所述实施例仅用于说明,而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐,优选使用实施例1-10中所描述的化合物。
实施例11:
用下述成分制备硬明胶胶囊:
用量/囊
化合物 140mg
干淀粉 400mg
硬脂酸镁 20mg
制备工艺:将原辅料预先干燥,过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后,填充入硬明胶胶囊中。
实施例12:
用下述成分制备片剂:
用量/片
化合物3 10mg
淀粉 45mg
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
制备工艺:将原辅料预先干燥,过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中,每次加时充分混匀2-3次,保证药与辅料充分混匀,过20目筛,在55℃通风烘箱中干燥2h,干颗粒过16目筛整粒,测定中间体含量,混合均匀,在压片机上压片。
实施例13:
注射液的制备:
化合物2的盐酸盐 200mg
丙二醇 100mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300mL
制备方法:取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中,加入药用碱调节pH值至4~8使其溶解。加入活性炭,搅拌吸附30min,除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例14:
注射用冻干粉的制备:
化合物4的牛磺酸盐 100mg
药用碱 0.1-7.0%
甘露醇 55-85%
制备方法:取活性成分加入注射用水,用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇,按注射剂的要求进行高压灭菌,加入活性炭,采用微孔滤膜过滤,滤液进行分装,采用冷冻干燥法,制得疏松块状物,封口,即得。
Claims (8)
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐:
其中:
R1为卤素;
R2,R3,R4同时或分别为:氢,C1-C4烷基,卤素;
R5为:氢,C1-C4直链或支链烷基;
R6为:C1-C4直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐,为以下化合物:
(1)5-((2-氯苯基)(肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯;
(2)5-((4-氟苯基)(O-甲基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-丙酸酯;
(3)5-((2,5-二氯苯基)(O-乙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-正丁酸酯;
(4)5-((2,6-二氯苯基)(O-丙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-异丁酸酯;
(5)5-((2,4,6-三氯苯基)(O-异丙基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯;
(6)5-((2,3,5,6-四氟苯基)(肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-丙酸酯;
(7)5-((2,3-二氯-4-甲基苯基)(O-甲基-肟基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-正丁酸酯。
3.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐,药学上可接受的盐指:化合物与无机酸、有机酸成盐。
4.如权利要求3所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐,药学上可接受的盐为:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐,对甲苯磺酸盐,马来酸盐,苯甲酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,富马酸盐,牛磺酸盐,葡萄糖酸盐。
5.权利要求1中式I化合物的制备方法,其特征在于:中间体V与酸酐在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下,以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂,25~120℃反应制得化合物I,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1所述。
6.一种抗血小板聚集的药物组合物,它包含治疗有效量的权利要求1~2任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
7.权利要求1~2任一项的式I化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。
8.如权利要求7所述的应用,在用于制备治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病药物方面的用途。
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