CN103664930B - 一类含噻唑结构的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含噻唑结构的化合物、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，R=C₁-C₅的烷基，优选Me。

Description

一类含噻唑结构的化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的一类含有噻唑结构的化合物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。因此发现其他的降血糖药物具有重要的临床意义。

很多含噻唑结构的化合物具有降血糖活性，这种降血糖作用可以通过多种机制起作用，如抗炎症和免疫调节机制(US4305949)、GSK-3的抑制剂(US20090192204)、GK激动剂(MedicinalResearchReview,2009,29(1),125-195)、CCK激动剂(US6380230)和免疫调节剂(如DiakineTherapeutics公司的DT22669)等。

中国专利200810154154.0公开了具有下列结构的化合物用于制备治疗糖尿病的药物。

其中R₁＝H，F，Cl，Br，I，C₁-C₅的烷基，COOR₃，Ph，其中，R₃为C₁-C₅的烷基。R₂＝苯基、取代苯基、呋喃基和噻吩基等。

该类化合物具有良好的降血糖活性。但是血药半衰期较短，不能长时间发挥降血糖的作用。本发明的目的在于克服上述化合物血药半衰期较短的缺点，提供一种上述化合物的衍生物及其盐，能够大幅度延长血药半衰期，增长降血糖活性的持续时间。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性和半衰期更长的噻唑类降血糖化合物，具有通式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明所述的通式(I)的化合物具有下述结构：

其中，R＝C₁-C₅的烷基，优选Me。

化合物(I)可以通过下列方法合成：

化合物2与醛和NaCNBH₃反应(还原氨化)，得到化合物(I)。其中R的定义如前所述。

化合物3与Boc₂O在碱性条件下反应，得到4。4用RX或者R₂SO₄烷基化，得到化合物5。化合物5用酸处理脱去Boc保护基，得到化合物6。化合物6与化合物7反应，得到产物(I)。其中R的定义如前所述，X＝Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf等。

化合物(I)可以与多种酸反应成盐，这些酸包括但是不限于各种无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸，和有机酸，如醋酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、苹果酸等。

本发明所述式(I)化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

本发明所述通式I化合物具有降血糖作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的，血药半衰期是通过体内动物模型研究得出的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-500mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

4-甲基-2-{{2-[甲基(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑(I-1)

反应瓶中先后加入了10.0g(37mmol)4-甲基-2-{{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑(2)、100mL甲醇、1.70g(63mmol)多聚甲醛和1mL醋酸。反应混合物室温搅拌1小时，然后加入4.6g(75mmol)NaCNBH₃，60℃搅拌5小时。TLC检测大部分2被消耗。反应液旋干后直接柱层析得到白色粉末状化合物(I-1)，m.p.74-75℃。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz),11.68(s,1H),7.40(dd,1H),6.96-6.98(m,2H),6.76(d,1H,J＝0.6Hz),3.91(s,2H),3.36(s,2H),2.30(s,3H),2.26(s,3H).

实施例2

4-甲基-2-{{2-[正丙基(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑(I-2)

反应瓶中先后加入了10.0g(37mmol)4-甲基-2-{{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑(2)、100mL甲醇、3.66g(63mmol)正丙醛和1mL醋酸。反应混合物室温搅拌1小时，然后加入4.6g(75mmol)NaCNBH₃，60℃搅拌5小时。TLC检测大部分2被消耗。反应液旋干后直接柱层析得到白色粉末状化合物(I-2)。ESI-MS,m/z＝310([M+H]⁺).

实施例3

4-甲基-2-{{2-[甲基(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑(I-1)

烧瓶中先后加入20mmol3、30mL甲醇、60mmolK₂CO₃、10mL水和30mmolBoc₂O，反应混合物室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取反应液。分离出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化得白色块状化合物4。熔点45-46℃。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz),7.429(s,1H),7.34(d,1H),6.92(d,2H),4.26(d,2H),1.38(s,9H).

烧瓶中加入14mmol和20mL四氢呋喃，0℃向内加入16mmolNaH，反应混合物室温搅拌1小时，再加入18mmol碘甲烷，反应液室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，氯化铵溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液3次，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液旋干，柱层析得到化合物5-1。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz),7.43(d,1H),6.97-7.00(m,2H),4.50(s,2H),2.75(s,3H),1.43(s,9H).

烧瓶中加入10mmol化合物5-1和10mL二氯甲烷，搅拌。向内加入1mL三氟醋酸，反应液室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，反应液用Na₂CO₃溶液中和至中性。有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液旋干得到化合物6-1。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz),7.37(s,1H),6.94(s,2H),3.82(s,2H),2.28(s,3H).

烧瓶中加入6mmol化合物7、10mLTHF、6mmol化合物6-1和20mmol三乙胺，反应化合物在50℃下搅拌4小时。反应液旋干，柱层析得到白色粉末状4-甲基-2-{{2-[甲基(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑(I-1)，熔点74-75℃。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz),11.67(s,1H),7.42(dd,1H),6.94-6.97(m,2H),6.74(d,1H),3.90(s,2H),3.36(s,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).

实施例4

4-甲基-2-{{2-[甲基(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基}噻唑盐酸盐(I-3)

圆底烧瓶中加入10mmol化合物I-1和20mL无水乙醚，冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢加入10mL饱和HCl的乙醚溶液。混合物在该温度下搅拌半小时，抽滤，室温下真空干燥，得到化合物I-1的盐酸盐I-3。

实施例5

将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

实施例6

将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。

实施例7

在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。

实施例8

制备工艺：取注射用水80mL，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0－9.0，补加水至100mL。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。

实施例9

制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。

实施例10

样品以1％羧甲基纤维素钠配制成2mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.2mL/20g体重，相当于20mg/kg剂量。

健康小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，灌胃给于待测化合物(I-1或者c；模型组给予等体积1％羧甲基纤维素钠)，于2h后腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液，而后0.5h、1.0h、1.5h、2.5h和3h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。待测化合物的降血糖活性通过抑制率(Inhibitoryrate,％)来衡量。抑制率＝{1-[AUC(待测化合物)/AUC(模型)]}×100％，其中，AUC为“血糖浓度-时间”曲线的曲线下面积(AreaUnderCarve)。化合物降糖活性测试结果下表。

实施例11

相关化合物(I-1和c)的血液半衰期按照如下的方法测试。

灌胃组：大鼠禁食过夜，灌胃给予50mg/kg剂量的化合物(每一化合物5只动物)，于灌胃前(0min)及给药后15min、30min和1、2、4、6、8、24h各取血约0.3mL,置于预先准备的离心管中，离心2min(10000rpm)制得血清，于–20℃保存直至分析。

注射组：大鼠禁食过夜，静脉注射给予20mg/kg剂量的化合物(每一化合物5只)，于注射前(0min)及给药后15min、30min和1、2、4、6、8、24h各取血约0.3mL,置于预先准备的离心管中，离心2min(10000rpm)制得血清，于–20℃保存直至分析。

药物在不同时间血清中的浓度采用HPLC-MS按照常规方法测得，利用血药浓度对时间做曲线，使用常规方法计算得到半衰期。

从上表可以看出，化合物I-1比其没有N-甲基的化合物c半衰期要长很多。

Claims (9)

1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，

其中，R＝C₁-C₅的烷基。

2.如权利要求1所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，

其中，R＝Me。

3.如权利要求1-2任一项所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐。

4.合成如权利要求1-3任一项所述的式(I)结构的化合物的方法，其特征在于，化合物2与醛和NaCNBH₃还原氨化反应，得到式(I)结构的化合物，

其中R的定义如权利要求1所述。

5.合成如权利要求1所述的式(I)结构的化合物的方法，其特征在于，化合物3与Boc₂O在碱性条件下反应，得到化合物4；化合物4用RX或者R₂SO₄烷基化，得到化合物5；化合物5用酸处理脱去Boc保护基，得到化合物6；化合物6与化合物7反应，得到式(I)结构的化合物，

其中R的定义如权利要求1所述，X＝Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf。

6.如权利要求1或2所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。

7.一种药物组合物，含有如权利要求1或2所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

9.如权利要求8所述药物组合物，其中所述固体口服制剂为：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂；所述液体口服制剂为：口服溶液剂；所述注射剂制剂为注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。