CN102796077A - 一类具有利尿作用的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类具有利尿作用的化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有如下式Ⅰ的具有利尿作用的化合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。

Description

一类具有利尿作用的化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有利尿作用的化合物及其制备方法和用途，这些化合物具有对精氨酸血管加压素V1a受体、V1b受体以及V2受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗多种疾病，包括高血压、雷氏综合症、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

背景技术

1．精氨酸血管加压素V1a、V1b、V2受体

精氨酸血管加压素（arginine vasopressin,AVP）,又叫抗利尿激素、血管加压素、加压素，是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，参与机体体液平衡等多种功能的调节。AVP在人体调节游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色。

精氨酸血管加压素通过与加压素受体（V1a、V1b、V2）结合发挥各种生理作用。加压素受体属于G-蛋白偶联受体超家族，根据受体偶联的第二信使的不同，可以分为V1受体和V2受体两类。V1受体包括V1a和V1b两种亚型，它们偶联于磷酸肌醇信号传导途径，细胞内的Ca²⁺作为第二信使。激活血管平滑肌和心肌细胞的V1a受体，产生血管收缩、左室后负荷增高和心肌肥厚；激活垂体前叶的V1b受体，影响促肾上腺皮质激素的分泌；激活肾脏集合管细胞的V2受体，增加肾脏对游离水的重吸收，引起容量负荷过度，增加心室前负荷，并引起低钠血症，导致充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，简称CHF）不良预后。

V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。

2．充血性心力衰竭伴低钠血症

充血性心力衰竭（CHF）是各种原因引起的心脏病的末期阶段，是临床常见的危重症之一，是指心肌（尤其是心室）收缩力减弱，不能有效的输出体循环回流的血液，导致心脏容量增加，体液潴留；同时肾脏功能发生障碍，水和钠的排泄能力减弱，导致水肿。发展到一定程度即出现电解质紊乱，特别是钠、水潴留，当水潴留多于钠潴留时即造成低钠血症。低钠血症是心力衰竭患者常见的合并症，可诱发和加重心力衰竭，从而大大增加了心衰病人的死亡率，是CHF不良预后和死亡的独立预测因子。

研究表明，精氨酸血管加压素拮抗剂，是治疗充血性心力衰竭伴低钠血症的有效手段。V1a受体拮抗剂，如Relcovaptan（SR-49059），对于雷氏综合症、痛经和早产表现出显著疗效；V2受体拮抗剂，如Tolvaptan（OPC-41061），对于临床上显著的高血容量和正常血容量低钠血症有显著疗效；具有V1a/V2受体双重拮抗活性的化合物，如Conivaptan（YM-087），对于等容性和高容性低钠血症疗效显著。

众多试验表明，精氨酸加压素受体在充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症、高血压、低钠血症的发生、发展和治疗中有着重要作用。而许多有精氨酸加压素受体拮抗活性的药物是目前和未来治疗各种原因所致低钠血症的最佳选择，如考尼伐普坦（Conivaptan）、托伐普坦（Tolvaptan）、莫扎伐普坦（Mozavaptan）等。另外，作用于精氨酸加压素受体的药物在其他心血管疾病的治疗中也有着重要的作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供通式Ⅰ表示的苯并氮杂卓类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸血管加压素受体拮抗活性，因此，该类化合物具有用于制备治疗心血管系统疾病（包括充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症、高容性和等容性低钠血症等）以及心血管保护药物的用途。

本发明提供如下通式Ⅰ表示的苯并氮杂卓类化合物以及药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。

其中R1选自以下部分：氢、卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氨基或卤素取代烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代和三取代。例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，甲氧基，甲氨基，乙氧基，乙氨基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，正丙基，3-氟丙基，异丙基，异丙氧基，异丙氨基，正丁基，异丁基，叔丁基，乙烯基，烯丙基，环丙基，环丙甲基等。

R2选自以下部分：氢、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氨基或卤素取代烃基，酰基或卤素取代酰基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且卤素取代为单取代、二取代和三取代。例如：氢，羟基，甲基，乙基，甲氧基，甲氨基，乙氨基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，二氯乙基，丙基，异丙基，异丙氧基，异丙氨基，正丁基，异丁基，叔丁基，乙烯基，烯丙基，环丙基，环丙甲基，羰基，乙酰基，氯乙酰基，丙酰基等。

R3、R4分别任选自以下部分：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、羟基、任意C1-C6烷基取代的氨基、氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基、任意C1-C6烷氨基取代的C1-C6烷氧基、任意卤素取代的苯基甲酰氧基。例如：氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，苯基、羟基，甲氨基，乙氨基，苯甲酰氧基，2-氯苯甲酰氧基等。

R5、R6、R7分别任选自以下部分：氢、卤素、羟基、羧基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6链烷基取代的酰氧基、C1-C6链烷基取代的酰基、C1-C6烷氧羰基、氰基、硝基、任意C1-C6烷基或链烷酰基取代的氨基、苯基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷酰氧基取代的C1-C6烷氧基；卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷氧基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基，羟甲基，羟乙基，2-羟乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲酰基，乙酰基，异丙酰基，甲硫基，乙硫基，甲苯基，苄基，苯乙基，氟甲氧基，氯甲氧基，二氟甲氧基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，羟基甲氧基等。

X选自以下部分：羰基或者磺酰基。

优选地，

通式（Ⅰ）中：

R1为氢、卤素或C1-C6烃基；

R2为氢、羟基、酰基或C1-C6烃基取代酰基、C1-C6烃氧基；

R3、R4同为或者各自独立为氢、卤素、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基；

R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、卤素、硝基、C1-C6烃基或者C1-C6烷氧基。

X为羰基或者磺酰基。

更优选地，

通式（Ⅰ）中：

R1为氯、氟或者氢；

R2为氢、羟基或者羰基；

R3、R4同为或各自独立为氢，C1-C3烃基；

R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、氟、氯、硝基、C1-C3烃基或者C1-C3烷氧基。

X为羰基或者磺酰基。

本发明也包括通式（Ⅰ）表示的化合物药学上可接受的盐。例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，与有机羧酸（例如：柠檬酸（枸橼酸）、乳酸、葡糖酸、酒石酸、乳酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸和衣康酸等）或与有机磺酸（例如：甲磺酸、苯磺酸等）等形成的无毒酸加成盐。

本发明也提供了应用通式Ⅰ表示的化合物、药学上可接受的盐或者包含这种物质的药物组合物，用以预防或治疗与精氨酸血管加压素V1a、V1b和V2受体相关的疾病，例如，高血压、雷氏综合症、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

其中化合物Ⅱ，可按文献（中国医药工业杂志.2009,40(9):648-650；专利CN101273017A）提供的方法制得。

苯并氮杂卓类化合物（Ⅱ），在二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等溶剂中，与5-硝基-2-吡啶酰氯类化合物在硝酸银、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的存在下，室温反应制得中间体（Ⅲ）。中间体Ⅲ在乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶剂中，与氯化亚锡或氯化亚锡与浓盐酸的混合物0~120℃反应，生成中间体Ⅳ。中间体Ⅳ在二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等溶剂中，与苯甲酰卤类或苯磺酰卤类化合物在硝酸银、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的存在下反应，再经硼氢化钠还原，制得化合物Ⅰ。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于二氯甲烷、DMF、丙酮、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机羧酸、有机磺酸制成药学上可接受的盐。

具体是将所得产物溶于二氯甲烷、DMF、丙酮、乙醇或DMSO中，滴加盐酸乙醇至pH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于二氯甲烷、DMF或DMSO中，加入等摩尔乳酸，得其乳酸盐。也可将该化合物溶于DMF或二氯甲烷中，滴加等摩尔甲磺酸，制得其甲磺酸盐等等。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％（重量）。另一优选的范围为0.5%-70%。

本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，用以预防或治疗与精氨酸血管加压素V1a、V1b和V2受体相关的疾病，尤其是心血管系统的疾病，例如充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症、高容性和等容性低钠血症以及用于心血管保护等。

人体精氨酸加压素受体拮抗实验

制备表达人体AVP受体的HeLa细胞，测定本发明中部分化合物对人体精氨酸加压素受体的抑制常数Ki，具体结果见下表1。

表1人体精氨酸加压素受体拮抗实验结果

人体精氨酸加压素受体拮抗实验表明此类化合物具有对加压素受体的亲和作用，尤其是对加压素V2受体亲和作用最为显著。

拮抗V2受体能够产生利尿作用，因此又进行利尿作用实验

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的利尿活性。

受试化合物临用前称取适量化合物用2%吐温80碾磨，混悬于30%PEG中。

给药剂量：25mg/kg，对照组给予相同体积的溶媒。

SD大鼠，雄性，清洁级，体重260±20g；均购自天津山川红实验动物有限公司，合格证号：SCXK（津）2009-0001。

动物笼饲养，大鼠每笼6只，基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料，购自天津山川红实验动物有限公司，自由饮水，湿度60-80%，自然光照及大约12h的明暗周期。试验前禁食约12h，但可自由饮水。

健康雄性SD大鼠，代谢笼中禁食过夜，取尿12h，根据前12h尿量随机分组，给药前灌胃给与5%体重量的生理盐水增加水负荷，灌胃给药后每只大鼠于0-2h，2-4h，4-8h，8-20h时间段接尿，量筒定量，实验结果见下表2。

表2利尿活性研究结果

受试物编号	0-8h尿量（ml)	8-20h尿量（ml)
			control	5.5±0.7	1.3±0.4
托伐普坦	28.1±2.1	4.1±1.0
			8	22.9±0.8	5.9±0.9
16	28.6±1.7	8.7±1.1
			18	23.1±2.3	8.9±1.5
20	24.5±1.4	8.2±2.0
			28	25.7±1.5	6.6±1.2

由以上药理实验可见，本发明的化合物具有精氨酸加压素受体拮抗活性，同时又具有利尿作用；新化合物表现出了利尿活性持续时间长的特点，具有长效机制。因此，它们可以用来预防或治疗高血压、雷氏综合症、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

制备实施例

¹H-NMR用BRUKERAV400型仪测定，MS用VGZAB-HS或者VG-7070型仪测定,除特殊注明外均为EI源(70ev);所有溶剂在使用前均经过重蒸馏,所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得的;除特殊说明外,所有反应均是在氮气保护下进行并进行TLC跟踪,后处理均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程，产品的纯化除特殊说明外均使用硅胶（300-400目）柱色谱法；其中硅胶（300-400目）由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。

实施例1：

中间体1的制备

在1000ml反应瓶中分别加入7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（50g，260mmol）和5-硝基-2-吡啶酰氯（57.2g，300mmol），加入二氯甲烷（350ml）搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴加硝酸银（52.3g，300mmol）的乙腈溶液（120ml），搅拌反应5分钟，移出冰浴，室温反应30分钟。TLC[展开剂：乙酸乙酯-石油醚（1：1），下同]检测至反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液（100ml）洗涤，过滤，滤饼用二氯甲烷（200ml×3））洗涤，合并有机相，饱和食盐水（300ml×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，获得一固体，无水乙醇重结晶，得淡黄色粉末57.9g（收率：65.5%，纯度：97.9%）。

实施例2：

中间体2的制备

在1000ml反应瓶中加入1（50g，145mmol），然后依次加入无水乙醇（250ml）和浓盐酸（200ml），搅拌0.5小时，缓慢向混合溶液中滴加氯化亚锡（115g，510mmol）的乙醇溶液（300ml）。加毕，升温至30℃反应4小时。TLC检测至反应完全，浓缩部分溶剂，冷却过夜，析出固体。过滤，将滤饼倒入500ml蒸馏水中，用20%氢氧化钠溶液调节PH至9，过滤，得到固体产物，无水乙醇重结晶，获得66.4g淡黄色固体粉末，(收率：68.7%,纯度：97.2%)。

实施例3：

化合物3的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入邻甲基苯甲酰氯(14.6g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经无水甲醇-石油醚(2:1)重结晶，得24g淡黄色固体粉末3(收率：88%，纯度：96.1%)。

实施例4：

化合物4的制备

在1000ml反应瓶中依次加入3(10g,23mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌溶解，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.3g,35mmol)，待全部加入后，室温反应1小时，TLC检测至反应完全，真空浓缩部分溶剂，残留液用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，获得一固体残渣，无水甲醇-石油醚(2:1)重结晶，得9.6g白色结晶粉末，(收率：96.1%，纯度：99.2%)。

实施例5：

化合物5的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，向混合液中逐滴加入苯甲酰氯(21.3g,150mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得13.3g白色结晶状固体，(收率：50.2%，纯度：99.9%)。

实施例6：

化合物6的制备

在1000ml反应瓶中依次加入5(10g,24mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌溶解，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.4g,36mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水甲醇-石油醚(2:1)重结晶，得5.5g白色结晶，(收率：55%，纯度：98.2%)。

实施例7：

化合物7的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入对甲基苯甲酰氯(15g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得17.9g白色结晶状，(收率：63%，纯度：98.1%)。

实施例8：

化合物8的制备

在1000ml反应瓶中依次加入7(8g,19mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌溶解，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.1g,28mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水甲醇-石油醚(2:1)重结晶，得7.2g淡黄色固体粉末，(收率：90%，纯度：99.9%)。

实施例9：

化合物9的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入间甲基苯甲酰氯(11.7g,7.6mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得16.2g白色固体粉末，(收率：59%，纯度：98.1%)。

实施例10：

化合物10的制备

在1000ml反应瓶中依次加入9(15g,35mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌溶解，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(2g,52mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷（150ml）稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水甲醇重结晶，得13.7g淡黄色粉末，(收率：91%，纯度：98.9%)。

实施例11：

化合物11的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入邻甲基苯磺酰氯(18.1g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得18.7g淡黄色粉末状所需产物(收率：63%，纯度：98.6%)。

实施例12：

化合物12的制备

在1000ml反应瓶中依次加入11(10g,21mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌溶解，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.2g,32mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物经柱层析分离，得8.9g淡黄色粉末状所需产物(收率：89%，纯度：98.9%)。

实施例13：

化合物13的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入间氯甲基苯甲酰氯(16.5g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得12.6g白色粉末状所需产物(收率：48%，纯度：98.1%)。

实施例14：

化合物14的制备

在1000ml反应瓶中依次加入13(10g,22mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.2g,32mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷（150ml）稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，得9.1g淡黄色固体粉末状所需产物(收率：92%，纯度：98.7%)。

实施例15：

化合物15的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入邻氯甲基苯甲酰氯(16.5g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得18.5g白色固体粉末状所需产物(收率：63%，纯度：99.1%)。

实施例16：

化合物16的制备

在1000ml反应瓶中依次加入15(10g,22mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌溶解，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.2g,32mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水甲醇重结晶，得9.5g淡黄色固体粉末状所需产物(收率：96%，纯度：98.6%)，熔点166℃-168.5℃。

实施例17：

化合物17的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入间甲基苯甲酰氯(16.2g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得21.7g白色固体粉末状所需产物(收率：76%，纯度：98.8%)。

实施例18：

化合物18的制备

在1000ml反应瓶中依次加入17(10g,22mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.3g,33mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷（150ml）稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物经柱层析分离，得9.7g淡黄色固体粉末状所需产物(收率：97%，纯度：99.5%)。

实施例19：

化合物19的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(15g,48mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(7.2g,71mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入邻氟苯甲酰氯(11.3g,71mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得12.7g白色固体粉末状所需产物(收率：61%，纯度：98.1%)。

实施例20：

化合物20的制备

在1000ml反应瓶中依次加入19(10g,23mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.3g,33mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用乙酸乙酯-石油醚（3:2）重结晶，得9.6g白色固体粉末状所需产物(收率：96%，纯度：98.7%)。

实施例21：

化合物21的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(15g,48mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(7.2g,71mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入2,5-二氟苯甲酰氯(12.6g,71mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得12.7g白色固体粉末状所需产物(收率：59%，纯度：98.6%)。

实施例22：

化合物22的制备

在1000ml反应瓶中依次加入21(10g,22mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.3g,33mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷(150ml)稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，得8.5g白色固体粉末状所需产物(收率：85%，纯度：99.3%)。

实施例23：

化合物23的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入邻甲基苯甲酰氯(16.2g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得14.5g白色固体粉末状所需产物(收率：51%，纯度：98.9%)。

实施例24：

化合物24的制备

在1000ml反应瓶中依次加入23(10g,22mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.3g,33mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷（150ml）稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水甲醇重结晶，得9.2g白色固体粉末状所需产物（收率：92%,纯度：99.5%)。

实施例25：

化合物18的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入间2,5-二氯苯磺酰氯(23.2g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得11.3g白色固体粉末状所需产物(收率：34%，纯度：98.1%)。

实施例26：

化合物26的制备

在1000ml反应瓶中依次加入25(10g,19mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.1g,43mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷（150ml）稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物用无水甲醇重结晶，得8.3g淡黄色固体粉末状所需产物(收率：83%，纯度：98.8%)。

实施例27：

化合物27的制备

在1000ml反应瓶中依次加入2(20g,64mmol)、二氯甲烷(300ml)和三乙胺(9.6g,95mmol)，搅拌溶清，然后逐滴向混合液中加入对硝基苯甲酰氯(17.6g,95mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用5%的稀盐酸(250ml×3)、饱和食盐水(250ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收部分溶剂，残留物经柱层析分离，得16.5g淡黄色固体粉末状所需产物(收率：65%，纯度：97.8%)。

实施例28：

化合物28的制备

在1000ml反应瓶中依次加入27(10g,22mmol)、无水甲醇(150ml)，搅拌，然后向反应液中分批加入硼氢化钠(1.3g,33mmol)，加毕，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，减压回收部分甲醇，残留物用二氯甲烷（150ml）稀释，饱和食盐水洗涤(250ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物经柱层析分离，得9.1g淡黄色固体粉末状所需产物(收率：91%，纯度：99.6%)。

实施例29：

化合物3成盐酸盐：取化合物3淡黄色固体粉末15g，溶于100mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1%盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，真空干燥，得3的盐酸盐。

实施例30：

化合物6成牛磺酸盐：取化合物6白色结晶粉末20g，溶于100mL丙酮。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约1.5h。反应完毕，于室温下静置24h。析出白色结晶，过滤，真空干燥，即得到6的牛磺酸盐。

为了更充分地说明本发明的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1~2中所描述的~化合物。

实施例31：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例32：

用下述成分制备片剂：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2~3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例33：

注射液的制备：

制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例34：

注射用冻干粉的制备：

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (11)

1.具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R1为氢、卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氨基或卤素取代烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代或三取代；

R2为氢、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氨基或卤素取代烃基，酰基或卤素取代酰基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代和三取代；

R3、R4同为或者各自独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、羟基、任意C1-C6烷基取代的氨基、氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基、任意C1-C6烷氨基取代的C1-C6烷氧基、任意卤素取代的苯基甲酰氧基；

R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、卤素、羟基、羧基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6链烷基取代的酰氧基、C1-C6链烷基取代的酰基、C1-C6烷氧羰基、氰基、硝基、任意C1-C6烷基或链烷酰基取代的氨基、苯基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷酰氧基取代的C1-C6烷氧基；卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷氧基；

X为羰基或者磺酰基。

2.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，

R1为氢、卤素或C1-C6烃基；

R2为氢、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基；

R3、R4同为或者各自独立为氢、卤素、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基；

R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、卤素、硝基、C1-C6烃基或者C1-C6烷氧基；

X为羰基或者磺酰基。

3.根据权利要求2所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，

R1为氯、氟或者氢；

R2为氢、羟基或者羰基；

R3、R4同为或各自独立为氢，C1-C3烃基；

R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、氟、氯、硝基、C1-C3烃基或者C1-C3烷氧基；

X为羰基或者磺酰基。

4.根据权利要求1～3任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中式Ⅰ化合物为：

化合物3

化合物4

化合物5

化合物6

化合物7

化合物8

化合物9

化合物10

化合物11

化合物12

化合物13

化合物14

化合物15

化合物16

化合物17

化合物18

化合物19

化合物20

化合物21

化合物22

化合物23

化合物24

化合物25

化合物26

化合物27

化合物28

5.根据权利要求1～3任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。

6.根据权利要求5所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。

7.权利要求1～4任一项所述的式Ⅰ结构的化合物的制备方法，其特征在于：苯并氮杂卓类化合物（Ⅱ），在二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中，与5-硝基-2-吡啶酰氯类化合物在缚酸剂存在下，室温反应制得中间体（Ⅲ），中间体Ⅲ在乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，与氯化亚锡或氯化亚锡与浓盐酸的混合物0~120℃反应，生成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ在二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中，与苯甲酰卤类或苯磺酰卤类化合物在缚酸剂存在下反应，再经硼氢化钠还原，制得化合物Ⅰ；

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如权利要求1所述。

8.根据权利要求7所述的式Ⅰ结构的化合物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂包括硝酸银、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。

9.一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1～4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

10.根据权利1～4任一项所述的式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括：高血压、雷氏综合症、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。