CN101260112B - 含噻吩并[3.2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含噻吩并[3.2-c]吡啶的乙酰肼衍生物或其药学上可接受的盐，同时也公开了以该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。
背景技术
血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板药物已成为防治这些疾病的主要药物。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
目前临床上使用的抗血小板噻氯吡啶(Ticlopidine)，为第一个噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂，由法国Sanofi公司开发上市，它不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身。与传统抗血小板药物阿司匹林比较略有优势，但不良反应(ADR)较多，美国FDA仅批准噻氯吡啶用于阿司匹林无效或不能耐受的患者。
氯吡格雷是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯吡啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，但其抗栓作用更强，ADR则较较噻氯吡啶小。1998年6月在美国，英国上市，2001年8月在我国上市。氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，但存在TTP和溶血尿毒综合征(HUS)的报道。
同时，由于氯吡格雷为油状物，碱性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，且纯化有一定的困难。由于其强酸性，在制剂方面受到了一定的限制。
关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：
CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588.
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了含噻吩并[3.2-c]吡啶的酰肼衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开了以噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的用途。
本发明涉及通式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐
其中：
R1，R2为氢、氟、氯；其中，当R1为氢时，R2为间位、对位氯、氟；
R3为(a)氨基；
(b)
其中，
①R4，R5为氢，C1-C8烷基，被氟，氯，羟基取代的C1-C8烷基；
②R4为氢，R5为苯基，含S、O、N的C5-C6杂环基，苯基可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含S、O、N的五元杂环基、氟、氯、腈基、羧基、氨基、羟基取代，C5-C6杂环基可被C1-C4烷基、卤代苯基取代。
(c)-N＝R6；
其中R6为C3-C6环烷基，该环烷基可被C1-C3烷基，羟基，氟，氯取代；C10-C14芳基，该芳基可被C1-C3烷基，羟基，氟，氯取代。
本发明所述的C1-C8直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基等等。
所述的C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，可以是甲基、乙基、丙基、氯乙基、氟乙基；C1-C3烷氧基或氯、氟单或双取代的C1-C3烷氧基、C1-C8烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基；氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。
所述的C3-C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
所述取代的杂原子的五元环、六元环，杂原子选自O、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-异丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢噻喃-4-基等等。
所述的C10-C14芳基可以是α-四氢萘基、9，10-二氢-9-蒽基等等。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形式的盐，例如碱金属(例如钠盐或钾盐)、碱土金属(例如钙与镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：
(1)α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼；
(2)α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲叉基)乙酰肼；
(3)α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(2-氯苯基)甲叉基]乙酰肼；
(4)α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(4-甲基苯基)甲叉基]乙酰肼；
(5)α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(2-羟基苯基)甲叉基]乙酰肼；
(6)α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(4-甲氧基苯基)甲叉基]乙酰肼；
(7)α，α-[(3，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(3-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼；
(8)α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]乙酰肼；
(9)α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(呋喃-2-基)甲叉基]乙酰肼；
(10)α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲叉基]乙酰肼；
(11)α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(环己叉基)乙酰肼；
(12)α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(α-四氢萘叉基)乙酰肼；
本发明所述的通式I化合物通过以下步骤合成：
其中，R1、R2、R3的定义同上文所述。
本发明参考文献EP465358；EP342118；EP420706；US4847265；EP99802；JOrg Chem，1968，33(6)：2565-2566方法合成，以噻吩乙胺为起始原料，制成化合物A；以卤代苯乙酸为起始原料，得到化合物B；化合物A与化合物B反应生成α，α-[(卤代苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯(C)，而后再与水合肼反应生成化合物D。
本发明式I化合物的制备方法，主要是α，α-[(卤代苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(D)与醛、酮等，在乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、水等溶媒中，10℃～90℃反应制得各种化合物I。或将所得产物溶于DMF或DMSO中滴加无机酸、有机酸、碱金属，碱土金属或衍生自氨及有机胺的氨盐制成药学上可接受的盐。
具体是将所得产物溶于DMF或DMSO中，滴加盐酸乙醇至PH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐。也可将该化合物溶于DMF，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调PH9，制得其钾盐等等。
此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物对大鼠血小板聚集抑制作用
试验材料
药品及制剂：本发明化合物(1-12)，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司，批号01993)
动物：雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号：津动物字第001号。
仪器：PK121R型离心机(意大利ALC International SPL产品)，SPA-3型PPP血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)。
试验方法：
雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及其类似物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10ml/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃温孵10min。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。
附图说明
图1为含噻吩并[3.2-c]吡啶的乙酰肼衍生物结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后还可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)确证其结构。
实例1：
α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(化合物1)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯19g、无水乙醇30ml，搅拌下缓缓加热，使反应原料溶解，加入23.3g水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应6小时(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50ml蒸馏水和30ml二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30ml二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体13.11g，收率为69％，HPLC：98.11％，m.p.138.0℃～139.3℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.38-2.61(br，2H)，3.28-3.31(t，2H)，3.49-3.54(t，2H)，4.56(s，2H)，5.70(s，1H)，6.92-7.98(m，6H)，10.11(br，1H)。
实施例2：
α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲叉基)乙酰肼(化合物2)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼4g、无水甲醇40ml，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加0.8g丙酮，加毕，保温反应3小时。停止反应，冷却，有浅黄色固体生成。过滤，无水甲醇洗涤3×2ml，干燥，得浅黄色固体3.8g。HPLC：99.3％，m.p.169.5-171.1℃，Rf＝0.3(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.64(s，3H)，1.86(s，3H)，3.30-3.34(t，2H)，3.58-3.62(t，2H)，4.36(s，2H)，5.61(s，1H)，7.13-7.77(m，6H)，9.99(br s，1H)。
实施例3：
α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(2-氯苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物3)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与邻氯苯甲醛反应而得。HPLC：99.7％，m.p.182.6-183.6℃，Rf＝0.84(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.17-3.22(t，2H)，3.40-3.51(t，2H)，4.72(s，2H)，5.46(s，1H)，6.88-7.94(m，10H)，8.46(s，1H)，11.99(br s，1H)。
实施例4：
α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(4-甲基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物4)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与4-甲基苯甲醛反应而得。HPLC：99.33％，m.p.212.8-213.5℃，Rf＝0.67(展剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.24(s，3H)，3.30-3.34(t，2H)，3.66-3.80(t，2H)，4.81(s，2H)，5.79(s，1H)，7.19-7.91(m，10H)，8.37(s，1H)，11.53(br s，1H)。
实施例5：
(α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(2-羟基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物5)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由(α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与邻羟基苯甲醛反应而得。HPLC：97.9％，m.p.172.9-174.3℃，Rf＝0.79(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
将该化合物溶于DMF，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调PH9，得其钾盐，HPLC：99.5％，m.p.＞230℃。
实施例6：
α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(4-甲氧基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物6)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与4-甲氧基苯甲醛反应而得。HPLC：97.92％，m.p.195.3-196.6℃，Rf＝0.56(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例7：
α，α-[(3，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(3-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物7)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(3，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与3-硝基苯甲醛反应而得。HPLC：98.64％，m.p.195.7-197.3℃，Rf＝0.49(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例8：
α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]乙酰肼(化合物8)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与5-(4-氯苯基)呋喃甲醛反应而得。HPLC：99.5％，m.p.191.7-192.2℃，Rf＝0.60(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例9：
α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(呋喃-2-基)甲叉基]乙酰肼(化合物9)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(3-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与呋喃甲醛反应而得。HPLC：98.8％，m.p.165.9-167.0℃，Rf＝0.63(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例10：
α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲叉基]乙酰肼(化合物10)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与2-正丁基-4-氯-咪唑甲醛反应而得。HPLC：95.89％，m.p.111.6-113.5℃，Rf＝0.59(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
将所得产物溶于DMF，滴加盐酸乙醇至PH2，得其盐酸盐。HPLC：99.6％，m.p.＞230℃。或将所得产物溶于DMF，加入适量柠檬酸，得其柠檬酸盐，HPLC：99.5％，m.p.＞230℃。
实施例11：
α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(环己叉基)乙酰肼(化合物11)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼6.4g，50ml无水乙醇，2g环己酮，开动搅拌，加热升温至50℃，保温反应8小时。反应毕，减压蒸出无水乙醇，残余物中加入30ml丙酮，加热至回流，10分钟后，趁热过滤，滤液室温放置过夜。析出固体，过滤，干燥，得白色固体5.7g(HPLC：99.6％)。m.p.181.1℃-182.9℃，Rf＝0.62(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例12：
α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(α-四氢萘叉基)乙酰肼(化合物12)
该化合物按实施例11提供的制备过程，由α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与α-四氢萘酮反应而得。HPLC：99.1％，m.p.191.7-192.2℃，Rf＝0.61(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
为了更充分的说明本发明的含噻吩并[3.2-c]吡啶的乙酰肼衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用实施例1-12中所描述的化合物。
实施例13：
用下述成分制备硬明胶胶囊
用量/囊 重量浓度(％)
化合物1 20mg 10.0
干淀粉 200mg 43.0
硬脂酸镁 10mg 2.0
将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。
实施例14
用量/片 重量浓度(％)
化合物 210mg 10.0
淀粉 45mg 45.0
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 4.5
硬脂酸镁 0.5mg 0.5
滑石粉 1mg 1.0
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例15
注射液的制备
化合物11 200mg
丙二醇 100mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300ml
取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节PH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例16
注射用冻干粉的制备
化合物8 100mg
药用碱 0.1-7％
甘露醇 55-85％
取活性成分加入注射用水，用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口即得。
实施例17
通式I化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响
| 化合物样品 | 动物数 | 最大聚集 | 抑制率(％) |
| 对照 | 9 | 54.8±5.8 | |
| 1 | 7 | 28.4±8.1 | 48.2 |
| 2 | 7 | 22.6±3.9 | 58.8 |
| 3 | 7 | 44.8±11.1 | 18.2 |
| 4 | 6 | 36.0±6.9 | 34.3 |
| 5 | 6 | 38.7±10.6 | 33.5 |
| 6 | 8 | 33.9±12.3 | 32.5 |
| 7 | 8 | 36.0±9.3 | 23.3 |
| 8 | 6 | 38.7±10.9 | 64.4 |
| 9 | 6 | 41.0±13.4 | 28.6 |
| 10 | 6 | 42.9±12.6 | 39.0 |
| 11 | 6 | 31.2±12.1 | 43.1 |
| 12 | 6 | 36.2±7.4 | 35.3 |
| 硫酸氯吡格雷 | 8 | 9.1±3.5 | 83.4 |
由上表可见，本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。
Claims (7)
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1，R2为氢、氟、氯；其中，当R1为氢时，R2为间位、对位氯、氟；
R3为-NH2，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，是指化合物与无机酸、有机酸成盐。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中式(I)所代表的化合物为：
(1)α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼；
(2)α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲叉基)乙酰肼。
4.一种化学名称为α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]乙酰肼的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种抗血小板聚集的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药用赋形剂。
6.权利要求1或4所述的化合物在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。
7.如权利要求6所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血药物方面的用途。
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