CN108395437B - 氘代化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1为H，CH3或氘代甲基(CD3)；R2为CH3或CH2CH3；R3、R4和R5分别独立地为H或氘(D)；当R1为H或CH3时，R3、R4和R5必须至少有一个为D。
Description
技术领域
本发明涉及具有镇痛作用的新的氘代N-环丙甲基-去甲东罂粟碱衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛类药物的用途。
背景技术
镇痛药是临床上最常用的药品之一。但是强效镇痛药如吗啡，杜冷丁等具有强大的致依赖潜能，长期使用易引起成瘾和耐受；非麻醉性镇痛药虽然没有依赖潜能，但镇痛作用较弱，不足以解除癌症，外伤和手术等病人的重度疼痛。因此，临床需要提供高效安全的镇痛新药。
丁丙喏啡(Buprenorphine)是临床最常用的镇痛及戒毒药物；ADP2为丁丙喏啡类似物，显示出显著高于丁丙喏啡的镇痛活性和镇痛效能(硕士学位论文：丁丙诺啡类似物的合成。1999.6，研究生：吴波；导师：仲伯华)。但是丁丙喏啡及ADP2均具有一定的成瘾性，而且注射给药才有效，限制了其临床应用。丁丙喏啡在临床连续用药，还有便秘的副作用。
本发明的目的是提供口服有效、依赖潜能小的新的丁丙喏啡类似物。
发明内容
本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1为H，CH3或氘代甲基(CD3)；R2为CH3或CH2CH3；R3、R4和R5分别独立地为H或氘(D)；当R1为H或CH3时，R3、R4和R5必须至少有一个为D。
本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗疼痛的药物中的用途。
进一步地，本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗疼痛疾病的药物或制备戒毒药物中的用途。
目标化合物I1-4和I8-11可通过以下合成路线来制备：
18，19-二氘代的目标化合物如下制备：
苯环上氘代的化合物可以如下制备：
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
参考实施例1(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(丁丙喏啡)的制备
1.1 7α-乙酰基-6，14-乙烯桥四氢蒂巴因(ii)的合成
在250ml反应瓶中加入50g蒂巴因(i)和80ml甲基乙烯酮，回流反应1小时；减压蒸除甲基乙烯酮，冷却后加入50ml甲醇，加热溶解，冷却，滤集固体，用甲醇洗两次，干燥，得ii51g，熔点118-121℃.
1.2 7α-乙酰基-6，14-乙基桥四氢蒂巴因(iii)的合成
将20g化合物ii，4g 10％的钯碳和200ml无水乙醇置于氢化釜中，通入氢气40-50kg/cm2，于50-60℃氢化反应8-12小时，反应完毕，滤除催化剂，减压浓缩至1/3体积，冷却，滤集固体，用无水乙醇洗两次，干燥，得iii的固体17g，熔点134-137℃.
1.3(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(iv1)的合成
将0.5g镁屑加于10ml无水乙醚中，搅拌下滴加1.2g特丁基氯(12mmol)溶于15ml无水乙醚和10ml无水苯的混合溶剂，制得格氏试剂；搅拌下，向格氏试剂中滴加4g(10mmol)iii溶于30mL乙醚-苯(1∶1)的溶液。加完后搅拌回流6小时；反应完毕于冰浴冷却下，滴加15mL饱合氯化铵溶液。过滤，将滤液静置，分出有机层；水层以乙醚提取(25ml×4)，合并有机相后以水洗至中性，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得淡黄色固体iv13.7g。
1.4(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(v1)的合成
将溴化氰1.5g溶于15ml氯仿中，搅拌下滴加3.7g iv1溶于25ml氯仿的溶液，回流反应12hr，反应完毕蒸除溶剂，以少量无水乙醇处理，得白色粉末v13.8g。
1.5(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(vi1)的合成
在25ml缩二甘醇中加入10g氢氧化钾，通氮气，搅拌加热至100℃；然后加入3.8gv1，于190-200℃加热1小时，倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液中和至pH 8-9，滤集固体，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得vi13.2克，熔点＞200℃。
1.6(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(vii1)的合成
在25ml无水二氯甲烷中加入3.2克(7.7mmol)vi1，0.91g三乙胺，搅拌溶解；冰浴下滴加0.8g(7.7mmol)环丙甲酰氯。加完后，继续在冰浴中搅拌反应8小时，然后室温搅拌反应5小时.过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得vii11.7g.
1.7丁丙喏啡的制备
将0.96g(2mmol)vii1溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌下滴加2ml 2M的LiAlH4的四氢呋喃溶液；加完后于室温下搅拌过夜；然后分批加入七水合硫酸镁，至无气体放出。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝4∶1∶0.1洗脱，收集所需组分，用甲醇重结晶，得丁丙喏啡白色固体0.72g；将此固体用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得丁丙喏啡·HCl 0.68g，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.65(br，1H)；9.40(br，1H)；6.74(d，1H)；6.56(d，1H)；4.66(br，1H)；4.55(s，1H)；3.91(d，1H)；3.42(s，3H)；3.29(m，2H)；3.20(m，2H)；2.90m，1H)；2.80(m，2H)；2.29(m，1H)；1.95(m，2H)；1.83(m，2H)；1.71(m，1H)；1.45(m，1H)；1.34(m，1H)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.68(m，2H)；0.61(m，2H)；0.40(m，1H).
参考实施例2(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(ADP2)的制备
参照参考实施例1.3的方法，用2-氯-2-甲基丁烷代替特丁基氯制备格氏试剂，与iii进行格氏加成，制备(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(iv2)。
参照参考实施例1.4的方法，用iv2代替iv1，与溴化氰反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(v2)。
参照参考实施例1.5的方法，用v2代替v1，与氢氧化钾反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(vi2)。
参照参考实施例1.6的方法，用vi2代替vi1，与环丙甲酰氯反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(vii2)。
参照参考实施例1.7的方法，用vii2代替vii1，与LiAlH4反应，制得ADP20.58g；将ADP2用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得ADP2·HCl 0.43g，熔点：＞200℃。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.62(br，1H)；9.39(br，1H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.41(s，3H)；3.28(m，2H)；3.20(m，2H)；2.88(m，1H)；2.79(m，2H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.23(q，2H)；1.03(s，6H)；0.98(t，3H)；0.67(m，2H)；0.60(m，2H)；0.39(m，1H).
实施例1(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I1)的制备
参照参考实施例1.7的方法，将vii1与LiAlD4(％D：＞98)反应，制得I1；将I1用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I1·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.70(br，1H)；9.43(br，1H)；6.75(d，1H)；6.58(d，1H)；4.71(br，1H)；4.53(s，1H)；3.92(d，1H)；3.42(s，3H)；3.29(m，2H)；2.90m，1H)；2.80(m，2H)；2.29(m，1H)；1.95(m，2H)；1.83(m，2H)；1.70(m，1H)；1.44(m，1H)；1.32(m，1H)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.69(m，2H)；0.62(m，2H)；0.40(m，1H).
实施例2(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-三氘代甲基氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I2)的制备
在5ml二甲基甲酰胺中，加入0.47g(1mmol)丁丙喏啡，搅拌溶解；然后加入280mg(2mmol)碳酸钾，搅拌下滴加290mg(％D：＞98，2mmol)CD3I。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I2430mg；将I2用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I2·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.56(br，1H)；6.78(d，1H)；6.59(d，1H)；4.67(br，1H)；4.54(s，1H)；3.91(d，1H)；3.42(s，3H)；3.29(m，2H)；3.20(m，2H)；2.90m，1H)；2.80(m，2H)；2.29(m，1H)；1.95(m，2H)；1.83(m，2H)；1.71(m，1H)；1.45(m，1H)；1.34(m，1H)；1.30(s，3H)；1.01(s，9H)；0.67(m，2H)；0.60(m，2H)；0.39(m，1H).
实施例3(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-三氘代甲基氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I3)的制备
参照实施例2的方法，用I1代替丁丙喏啡与CD3I反应，制得I3；将I3用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I3·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.60(br，1H)；6.79(d，1H)；6.60(d，1H)；4.68(br，1H)；4.56(s，1H)；3.92(d，1H)；3.42(s，3H)；3.29(m，2H)；2.90m，1H)；2.80(m，2H)；2.29(m，1H)；1.95(m，2H)；1.83(m，2H)；1.71(m，1H)；1.45(m，1H)；1.34(m，1H)；1.31(s，3H)；1.03(s，9H)；0.68(m，2H)；0.60(m，2H)；0.41(m，1H).
实施例4(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I4)的制备
参照实施例2的方法，用I1代替丁丙喏啡与CH3I反应，制得I4；将I4用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I4·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.58(br，1H)；6.77(d，1H)；6.59(d，1H)；4.82(br，1H)；4.55(s，1H)；3.91(d，1H)；3.85((s，3H)；3.42(s，3H)；3.26(m，2H)；2.87m，1H)；2.75(m，2H)；2.26(m，1H)；1.92(m，2H)；1.81(m，2H)；1.70(m，1H)；1.45(m，1H)；1.34(m，1H)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.68(m，2H)；0.61(m，2H)；0.41(m，1H).
实施例5(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-1，2-二氘-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I5)的制备
在5ml二氯甲烷中，加入0.3g丁丙喏啡，搅拌溶解；冰浴冷却下滴加60μl溴于1ml二氯甲烷的溶液；加完后，升温至30℃，搅拌反应1小时。将反应液依次以水、饱和碳酸氢钠溶液洗；分出有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤去固体，减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-1，2-二溴-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(viii1)41mg。
将41mg viii1用0.5ml无水四氢呋喃溶解，加入20μl无水三乙胺，20mg 10％Pd-C，将反应瓶连接于高真空系统，通氘气，常温搅拌反应24小时。滤去固体，减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I519mg；将I5用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I5·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.60(br，1H)；9.43(br，1H)；4.72(br，1H)；4.55(s，1H)；3.91(d，1H)；3.42(s，3H)；3.32(m，2H)；3.25(m，2H)；2.92m，1H)；2.83(m，2H)；2.31(m，1H)；1.97(m，2H)；1.86(m，2H)；1.74(m，1H)；1.46(m，1H)；1.34(m，1H)；1.31(s，3H)；1.00(s，9H)；0.69(m，2H)；0.61(m，2H)；0.40(m，1H).
实施例6(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-1，2-二氘代-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I6)的制备
参照实施例5的方法，用I1代替丁丙喏啡进行溴代反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-1，2-二溴-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(viii2)；用viii2代替viii1进行氘代反应，制得I6；将I6用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I6·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.72(br，1H)；9.42(br，1H)；4.69(br，1H)；4.55(s，1H)；3.91(d，1H)；3.41(s，3H)；3.28(m，2H)；2.92m，1H)；2.83(m，2H)；2.32(m，1H)；1.98(m，2H)；1.86(m，2H)；1.73(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.31(s，3H)；1.01(s，9H)；0.68(m，2H)；0.61(m，2H)；0.40(m，1H).
实施例7(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)--N-环甲基-4，5-环氧基-6，14-二氘代亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(I7)的制备
参照参考实施例1.2的方法，用氘气代替氢气，将ii进行氘化加成反应，制得7α-乙酰基-6，14-二氘代乙基桥四氢蒂巴因(iii，).
参照参考实施例1.3的方法，用iii’代替iii，与特丁基氯的格氏试剂进行格氏加成，制备(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-二氘代亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(iv’)。
参照参考实施例1.4的方法，用iv’代替iv1，与溴化氰反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-二氘代亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(v’)。
参照参考实施例1.5的方法，用v’代替v1，与氢氧化钾反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-二氘代亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(vi’)。
参照参考实施例1.6的方法，用vi’代替vi1，与环丙甲酰氯反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-二氘代亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇(vii’)。
参照参考实施例1.7的方法，用vii’代替vii1，与LiAlH4反应，制得I7；将I7用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I7·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.62(br，1H)；9.41(br，1H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.62(br，1H)；4.56(s，1H)；3.91(d，1H)；3.40(s，3H)；3.29(m，2H)；3.20(m，2H)；2.90m，1H)；2.80(m，2H)；2.29(m，1H)；1.83(m，2H)；1.71(m，1H)；1.30(s，3H)；1.03(s，9H)；0.68(m，2H)；0.61(m，2H)；0.40(m，1H).
实施例8(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(I8)的制备
参照参考实施例1.7的方法，将vii2与LiAlD4反应，制得I8；将I8用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I8·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.62(br，1H)；9.39(br，1H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.41(s，3H)；3.28(m，2H)；3.20(m，2H)；2.88(m，1H)；2.79(m，2H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.23(q，2H)；1.03(s，6H)；0.98(t，3H)；0.67(m，2H)；0.60(m，2H)；0.39(m，1H).
实施例9(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-三氘代甲基氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(I9)的制备
参照实施例2的方法，用ADP2代替丁丙喏啡与CD3I反应，制得I9；将I9用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I9·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.51(br，1H)；6.78(d，1H)；6.59(d，1H)；4.65(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.41(s，3H)；3.31(m，2H)；3.24(m，2H)；2.90(m，1H)；2.82(m，2H)；2.29(m，1H)；1.99(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.23(q，2H)；1.06(s，6H)；0.98(t，3H)；0.67(m，2H)；0.60(m，2H)；0.39(m，1H).
实施例10(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-三氘代甲基氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(I10)的制备
参照实施例2的方法，用I8代替丁丙喏啡与CD3I反应，制得I10；将I10用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I10·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.40(br，1H)；6.78(d，1H)；6.58(d，1H)；4.69(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.40(s，3H)；3.25(m，2H)；2.86(m，1H)；2.77(m，2H)；2.26(m，1H)；1.956(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.47(m，1H)；1.31-1.30(m，4H)；1.24(q，2H)；1.05(s，6H)；0.97(t，3H)；0.67(m，2H)；0.61(m，2H)；0.42(m，1H).
实施例11(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(I11)的制备
参照实施例2的方法，用I8代替丁丙喏啡与CH3I反应，制得I11；将I11用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I11·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.49(br，1H)；6.77(d，1H)；6.58(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.86(s，3H)；3.42(s，3H)；3.25(m，2H)；2.86(m，1H)；2.78(m，2H)；2.29(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.47(m，1H)；1.37(m，1H)；1.31(s，3H)；1.23(q，2H)；1.03(s，6H)；0.98(t，3H)；0.67(m，2H)；0.60(m，2H)；0.39(m，1H).
实施例12(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-1，2-二氘-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(I12)的制备
参照实施例5的方法，用ADP2代替丁丙喏啡，进行溴代反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-1，2-二溴-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基戊-2-醇(viii3)；用viii3代替viii1进行氘代反应，制得I12；将I12用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I12.HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.62(br，1H)；9.39(br，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.43(s，3H)；3.26(m，2H)；3.17(m，2H)；2.86(m，1H)；2.79(m，2H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.32(s，3H)；1.23(q，2H)；1.01(s，6H)；0.99(t，3H)；0.68(m，2H)；0.62(m，2H)；0.40(m，1H).
实施例13小鼠热板实验法测定镇痛活性
昆明种小鼠，雄性，置于55℃热板上，立刻计时，至第一次出现舔或跺后足时止，所得时间为给药前基础痛阈；然后随机分组，每组10只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将小鼠置于55℃热板上，计时，至第一次出现舔或跺后足时止，所得时间为给药后痛阈；以60s内不出现舔足或跺后足为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下：
采用bliss法计算ED50值，结果见表1：
表1小鼠热板实验法测定镇痛活性结果
实施例14大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性
SD大鼠，雄性，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后随机分组，每组5只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药后痛阈。以15s内不甩尾为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下：
采用bliss法计算ED50值，结果见表2：
表2大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性结果
实施例15大鼠位置偏爱评价药物依赖性
SD大鼠(雄性，体重160-180g)，放入隔门打开的条件性位置偏爱训练箱内，测定大鼠15min内在各箱停留时间，以此判断大鼠的天然倾向性。然后按白箱停留时间将大鼠随机分组，每组10只。以白箱为伴药箱，黑箱为非伴药箱。灌胃给予3x ED50剂量(热板法)的待测化合物，立即将大鼠放入白箱或黑箱内训练45分钟，每天1次，连续9天。第10天将大鼠放入隔门打开的训练箱内，测定15min内大鼠在白箱内停留时间，评价大鼠位置偏爱效应。实验结果见表3：
表3药物诱导大鼠位置偏爱试验结果
实施例16小鼠灌胃活性炭排泄试验评价药物对胃肠蠕动的影响
小鼠，雌雄各半，实验前8h禁食，自由饮水。灌胃给予3x ED50剂量(热板法)的待测化合物；用5％炭末与10％甲基纤维素制成悬液，按0.2ml/20g的剂量在给药后30分钟给小鼠灌胃，灌胃后15min，用颈椎脱臼处死。立即剖腹将消化管自贲门至直肠末端完整地摘出，不加牵引地平铺于玻璃板上测量悬液前端距贲门的距离，计算其与肠道全长的百分比。10只动物为一组。比较给药后活性炭排泄的抑制百分率，以均值及标准差进行比较。
实验结果见表4：
表4药物对活性炭排泄的抑制作用
Claims (5)
1.结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1为H，CH3；R2为CH3或CH2CH3；R3为H或氘；R4为氘；R5为H。
2.权利要求1的化合物，选自如下结构：
3.含有权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
4.权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗疼痛疾病的药物中的用途。
5.权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途，所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾，甲基苯丙胺类毒品所致、阿片类所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾或氯胺酮所致成瘾。
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