CN105294585A - 一种治疗痛风的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如式I所示的化合物或晶形、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1,R9,R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种治疗痛风的化合物
技术领域
本发明涉及一种治疗痛风的化合物。。
背景技术
痛风是嘌呤代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病。肾功能异常时由于肾脏的尿酸清除率下降也会引起尿酸水平上升。血浆中的尿酸达到饱和，导致尿酸单钠结晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中。这种结晶的出现可导致单关节或者多关节的急性炎性滑膜炎。痛风在男性中较为多见，拇趾是最常见的受累区域，50％～70％初次发病发生于此。90％的痛风患者在其一生中的某个时期会发生第一跖趾关节受累。其他可能受累的足部区域有足背部、足跟以及踝部。除了累及关节之外，尿酸结晶还可以沉积在皮下，被称作痛风结节。
研发一种能够有效治疗痛风的新药，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗痛风化合物。
本发明提供了如式I所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
进一步地，R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
R2、R3、R5-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
R4为未氘代或部分氘代或者全氘代的C3-C6环烷基。
更进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
更进一步地，所述C3-C6环烷基选自环丙基。
进一步地，所述卤素为F、Cl或Br；优选为F或Br。
进一步地，所述的化合物如式Ⅱ所示：
R1选自卤素、H或氘；R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自卤素或H；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
进一步地，所述的化合物如式Ⅲ所示：
R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自H或氘；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
优选地，所述化合物选自如下结构式之一：
本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降低血清尿酸的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗痛风的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有有效剂量的上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。
如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱金属形成的盐。适合形成盐的碱金属包括但并不限于：锂、钠，钾、钙、镁等。
辅助性成分
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的治疗痛风作用，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解痛风或高尿酸血症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明所用的原料如下：
合成通式化合物的一种合成路线为：
将氘代或取代的化合物ⅰ(10mmol)和氘代或取代的化合物ⅱ(12mmol)溶于50mLDMF中，加入碳酸钾(13mmol)。室温搅拌18小时后，加入水，搅拌，过滤，过滤的固体用色谱柱分离纯化，得到化合物ⅲ。
将氘代或取代的化合物ⅲ(1mmol)溶于3mLTHF中，加入2mLEtOH和2mL水，再加入2.5mmol氢氧化锂。室温搅拌8小时后，加入1NHCl溶液调至酸性，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干，粗品用色谱柱分离纯化，得到化合物ⅳ。
上述合成路线仅仅是一种举例说明，不是对本发明化合物的限制性说明，通式中的具体化合物可以根据实际情况选用更加优化的制备方法。
实施例1、2-((5-溴-4-(4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氘乙酸的合成(化合物9)
化合物9的合成路线如下所示：
中间体4-环丙基-1-萘胺(化合物2)的合成：
向1L单口瓶中加入甲苯/水(500/30mL)，将4-溴-1-萘胺(化合物1)(11g，50mmol)和环丙基硼酸(5.2g，60mmol)加入到上述溶液中，氮气置换后加入醋酸钯(750mg,3.3mmol)和三环己基膦(1.2g，4.3mmol)，反应液在100℃下过夜，旋出溶剂，把剩余物加水200mL，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物2(7.4g，收率81％)。质谱：184.2(M+H+)。
中间体1-环丙基-4-异硫氰酸酯奈(化合物3)的合成：
向250mL的反应瓶中加入4-环丙基-1-萘胺(化合物2)(7.3g，40mmol)，DIPEA(20mL)和二氯甲烷(100mL)，将硫光气(5g，44mmol)加入到上述溶液中，室温下反应1小时，加入1N盐酸(100mL)，用二氯甲烷萃取(150mL*2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物3(7g，收率78％)。质谱：226.3(M+H+)。
中间体N-(4-环丙基奈-1-基)肼基硫代酰胺(化合物4)的合成：
向50mL的反应瓶中加入1-环丙基-4-异硫氰酸酯奈(化合物3)(225mg，1mmol)和DMF(5mL)，将水合肼(310mg，5mmol)加入到上述溶液中，室温下反应1小时，加入水50mL，用二氯甲烷萃取(30mL*5)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物4(180mg,收率70％)。质谱：258.3(M+H+)。
中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5)的合成：
向50mL的反应瓶加入N-(4-环丙基奈-1-基)肼基硫代酰胺(化合物4)(180mg，0.7mmol)和1,4-二氧六环(2mL)，将DMF-DMA(92mg，0.77mmol)加入到上述溶液中，在100℃下反应2小时，旋出溶剂，剩余固体用乙醇洗涤两次，干燥得化合物5(110mg，收率59％)。质谱：268.3(M+H+)。
中间体2-((4-4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物6)的合成：
向50mL的反应瓶加入4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5)(1.3g，5mmol)和DMF(15mL)，将氯乙酸甲酯(1.1g，10mmol)和碳酸钾(1.4g，10mmol)加入到上述溶液中，在室温下反应5小时，加入水70mL，用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物6(1.35g,收率80％)。质谱：340.4(M+H+)。
中间体2-((5-溴-4-(4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物7)的合成：
向50mL的反应瓶加入2-((4-4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物6)(1g，3mmol)和乙腈(15mL)，将NBS(3.2g，18mmol)加入到上述溶液中，在60℃下反应2小时，把剩余物加水200mL，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物7(500mg,收率40％)。质谱：419.1(M+H+)。
中间体2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物8，lesinurad)的合成：
向50mL的反应瓶加入2-((5-溴-4-(4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物7)(417mg，1mmol)和乙醇/四氢呋喃/水(3mL/3mL/2mL)，将氢氧化锂(84mg，2mmol)加入到上述溶液中，在室温下反应2小时，用1N盐酸调节PH为5，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物8(300mg，收率74％)。质谱：405.3(M+H+)。
2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氘乙酸的合成(化合物9)
向50mL的反应瓶加入2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物8)(80mg，0.2mmol)和氘代甲醇/重水(2mL/1mL)，将氢氧化锂(16mg，0.4mmol)加入到上述溶液中，在室温下反应6小时，用1N盐酸调节PH为5，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后过柱得化合物9(60mg，收率75％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；质谱：407.0(M+H+)。
实施例2、2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2-氟乙酸的合成(化合物10)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2-氟乙酸的合成(化合物10)可用2-氯-2-氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.68(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，6.20-6.38(1H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：423.4(M+H+)。
实施例3、2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物11)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物11)可用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.69(1H，m)，7.61-7.59(2H，m)，7.38-7.36(2H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：441.2(M+H+)。
实施例4、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2-氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物12)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2-氘-奈-1-基)-4H)-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物12)由4-环丙基-2-氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.24(1H，m)，4.20(2H，m),2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；；质谱：406.0(M+H+)。
实施例5、2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物13)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物13)由五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，4.20(2H，m)；质谱：410.2(M+H+)。
实施例6、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物14)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘-奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物14)由4-环丙基-2,3-二氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；质谱：409.2(M+H+)。
实施例7、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2-氟乙酸(化合物15)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2-氟乙酸(化合物15)由4-环丙基-2,3-二氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，2-氯-2-氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.68(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，6.20-6.38(1H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：425.3(M+H+)。
实施例8、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物16)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物16)可用4-环丙基-2,3-二氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.68(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：443.0(M+H+)。
实施例9、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物17)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物17)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，同时用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：447.1(M+H+)。
实施例10、2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物18)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物18)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，同时用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯以及用五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
质谱：452.0(M+H+)。
实施例11、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物19)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物19)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；质谱：413.2(M+H+)。
实施例12、2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物20)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物20)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，同时使用五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
质谱：418.4(M+H+)。
实施例13、2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物21)
2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物21)可用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯以及用五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
11HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.69(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.38-7.36(2H，m)；质谱：446.1(M+H+)。
实施例14、2-((5-溴-4-(4-环丙基-2-氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物22)
中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-5-氘-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5-A)的合成：
向25mL的反应瓶加入中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5)(500mg，1.5mmol)和CD3OD/D2O(5Ml/5mL)，将碳酸钾(420mg，3mmol)加入到上述溶液中，在60℃下反应5小时，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后得化合物5-A(400mg,收率80％)。质谱：269.1(M+H+)。
按照实施例1中所述的方法，2-((5-氘-4-(4-环丙基-2-氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物22)可用中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-5-氘-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.24(1H，m)，4.20(2H，m),2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；；质谱：327.1(M+H+)。
实施例15、2-((5-氘-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物23)
按照实施例1中所述的方法，2-((5-氘-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物23)可用中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-5-氘-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇以及2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.69(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.38-7.36(2H，m),2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：363.1(M+H+)。
以下通过试验例，具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物的药代动力学
SD大鼠，雄性，体重180-220g。分别灌胃给予5mg/kg各受试化合物，化合物均以5％DMSO/5％吐温80/90％的0.5％CMC-Na配制，给药体积为10mL/kg。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。于给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h，每个时间点3只大鼠，在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.2mL，置EDTA-2K试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。用移液器吸出100μL血清到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点，加入乙腈(CH3CN)稀释，并离心分离。然后用LC-MS分析药物浓度，结果见表1。血清在进行LC-MS分析前保存在-80℃。
表1、本发明化合物的药代动力学结果
从表1中数据可知，与lesinurad相比，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次。
综上所述，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。

Claims (12)

1.如式I所示的化合物或其晶型、以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
R2、R3、R5-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
R4为未氘代或部分氘代或者全氘代的C3-C6环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述C3-C6环烷基选自环丙基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述卤素为F、Cl或Br；优选为F或Br。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱ所示：
R1选自卤素、H或氘；R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自卤素或H；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅲ所示：
R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自H或氘；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
8.根据权利要求1或6或7所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构式之一：
9.权利要求1～8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。
10.权利要求1～8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降低血清尿酸的药物中的用途。
11.权利要求1～8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗痛风的药物中的用途。
12.一种药物组合物，其特征在于：它含有有效剂量的权利要求1～8任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
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