KR20070012675A

KR20070012675A - 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태

Info

Publication number: KR20070012675A
Application number: KR1020067021700A
Authority: KR
Inventors: 케이트 리차드 로리머; 알리시아 티 푸아이 엔지
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2004-04-20
Filing date: 2005-04-18
Publication date: 2007-01-26
Also published as: BRPI0509997A; NZ551371A; EA010831B1; WO2005103058A1; ECSP066932A; CR8678A; MXPA06012205A; CA2562507A1; NO20065233L; TNSN06331A1; IL178680A0; JP2007533744A; UA83919C2; EA200601921A1; US20070088049A1; ZA200608569B; MA28588B1; CN1997648A; AU2005236034A1; EP1756116A1

Abstract

본 발명은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 혈소판 응집을 억제하는 방법에 관한 것이다.

다형성 형태, 혈소판 응집, 아테롬성동맥경화성 사건

Description

메틸 (+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐 히드로브로마이드의 다형성 형태 {POLYMORPHIC FORMS OF METHYL (+)-(S)-ALPHA-(2-CHLOROPHENYL)-6,7-DIHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE-5(4H) ACETATE HYDROBROMIDE, CLOPIDOGREL HYDROBROMIDE}

1989년 7월 11일에 허여된 미국 특허 제4,847,265호에는 메틸 α-5-(4,5,6,7-테트라히드로-[3,2-C]티에노피리딜)(2-클로로페닐)아세테이트의 우회전성 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다. 구체적으로는 히드로클로라이드, 황산수소, 히드로브로마이드 및 타우로콜레이트 염이 개시되어 있다.

2002년 8월 6일에 허여된 미국 특허 제6,429,210호에는 클로피도그렐 황산수소염으로서 공지되어 있는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 황산수소의 다형성 형태 II가 개시되어 있다.

2003년 8월 14일에 공개된 WO 03/066637호에는 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-C]피리딘-5-일)아세테이트 히드로클로라이드의 결정형 형태 I 및 II가 개시되어 있다.

2003년 6월 19일에 공개된 U.S. 2003/0114479호에는 클로피도그렐 황산수소염의 결정형 형태 III, IV 및 V, 및 무정형 형태가 개시되어 있다.

2003년 12월 4일에 공개된 U.S. 2003/0225129호에는 클로피도그렐 황산수소염의 결정형 형태 III, IV, V 및 VI, 및 무정형 형태가 개시되어 있다.

제약 화합물의 고체 상태 물리적 특성은 화합물이 고체 형태로 수득되는 조건에 의해 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물리적 특성으로는 예를 들어, 화합물을 제약 생성물로 가공하는 과정 중에 취급하는데 있어서의 용이성에 영향을 주는 밀링된 고체의 유동성이 있다. 제약 화합물의 다른 중요한 고체 상태 특성은 그의 수성액에의 용해률이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해률은 경구로 투여된 활성 성분이 혈액에 도달할 수 있는 비율의 상한이 있기 때문에 치료에 중요할 수 있다. 화합물의 고체-상태 형태는 또한 그의 용해도, 생체이용률, 압축에서의 거동, 안정성, 또는 그의 정전기적 성질에 영향을 줄 수 있다.

제약 화합물의 이들 물리적 특성은 화합물의 특정 다형성 형태를 한정하는 단위 셀 중 분자의 입체형태 및 배향에 의해 영향을 받을 수 있다. 다형성 형태는 무정형 물질 또는 다른 다형성 형태의 열적 거동과 다른 열적 거동을 초래할 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량측정 분석 및 시차 주사 열량측정법과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정되고, 이는 하나의 다형성 형태를 다른 형태로부터 구 별하는데 사용될 수 있다. 특정 다형성 형태는 또한 X선 분말 회절, 고체-상태 ¹³CNMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출될 수 있는 특성을 구분하는 원인이 될 수 있다.

제약 화합물의 신규 결정형 다형 또는 무정형 형태의 발견은 제제화 과학자가 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특징을 갖는 약물의 제약 투여 형태를 고안하는데 유용한 물질의 레퍼토리를 확장시키는 제약 생성물의 물리적 또는 성능 특징을 개선시키는 기회를 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D에 관한 것이다.

이후 보다 구체적으로 기재된 바와 같이, 본 발명의 다형성 형태 B, C 및 D는 상기 언급된 미국 특허 제4,847,265호에 개시된 히드로브로마이드 염과 구별된다.

다형성 형태 B는 약 20.9°2-θ에서의 피크, 보다 특히 약 10.4, 14.2, 19.5 및 20.9°2-θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 형태 B는 또한 약 537, 800, 1758, 3488 및 3949 cm^-1에서의 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 한다. 형태 B는 융점이 약 140 내지 143℃이고, 실질적으로 도 1B에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.

다형성 형태 C는 약 22.0°2-θ에서의 피크, 보다 특히 약 20.6, 22.0, 28.1 및 31.7°2-θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 형태 C는 또한 약 534, 789, 1753, 3639, 3657 및 3959 cm^-1에서의 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 한다. 형태 C는 융점이 약 138 내지 148℃이고, 실질적으로 도 1C에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.

다형성 형태 D는 약 456, 723, 756, 1647 및 1748 cm^-1에서의 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 한다. 형태 D는 실질적으로 도 1D에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명은 또한 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D를 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D를 혈소판 응집의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집의 억제 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 혈소판 응집 억제용 의약의 제조를 위한, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D를 아테롬성동맥경화성 사건의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화성 사건의 감소 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 아테롬성동맥경화성 사건 감소용 의약의 제조를 위한, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B, C 및 D의 용도에 관한 것이다.

도 1A는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드 수화물의 형태 A의 X선 분말 회절 패턴이다.

도 1B는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 B의 X선 분말 회절 패턴이다.

도 1C는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘- 5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 C의 X선 분말 회절 패턴이다.

도 1D는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 D의 X선 분말 회절 패턴이다.

도 2는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드 수화물의 형태 A의 FTIR 스펙트럼이다.

도 3은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 B의 FTIR 스펙트럼이다.

도 4는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 C의 FTIR 스펙트럼이다.

도 5는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 D의 FTIR 스펙트럼이다.

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 B는 상기 화합물의 형태 A를 아세토니트릴에 첨가한 후, 형태 D의 침전물이 수득될 때까지 이소프로필아세테이트를 용액에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 용매를 기울여 따라내고, 증발시켜 형태 B를 수득한다.

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 C는 형태 A를 아세토니트릴 및 이소프로필아세테이트의 혼합물에 용해하고, 이 용액을 형태 B로 씨딩한 후, 용매를 증발시켜 형태 C를 수득함으로써 제조할 수 있다.

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아 세테이트 히드로브로마이드의 형태 A는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트를 브롬화수소산과 반응시킴으로써 수득한다.

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트는 본 명세서에 참고문헌으로 도입된 미국 특허 제4,847,265호에 기재된 방법에 의해, 또는 본 명세서에서 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하나, 이에 제한되지 않는다. 모든 융점은 섭씨 도(℃)로 주어지고, 샘플을 유리 모세관에 놓아둠으로써 얻었다. X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 CuKα 방사선을 사용하는 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 (튜브 전압 40 kV, 암페어수 40 mA, 1°에서의 분산 및 산란 슬릿 설정, 0.15 mm에서의 수용 슬릿 설정, 및 2.5 내지 40°2-θ에서 3°/분에서의 θ 2-θ 연속 스캔) X선 분말 회절분석기를 사용하여 수행하였다. 적외선 스펙트럼은 에버-글로(Ever-Glo) 중/원 IR 광원이 장착된 마그나-IR(Magna-IR) 860 퓨리어(Fourier) 트랜스폼 적외선 (FT-IR) 분광광도계 상에서 얻었으며, 샘플은 샘플을 KBr과 혼합함으로써 제조하였다.

제조예 1

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트

클로피도그렐 황산수소염의 용액 (그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 도입 된 미국 특허 제6,429,210호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있음)을 탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 겔로서 수득하였다.

실시예 1

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드 수화물의 형태 A

제조예 1의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트의 용액 (에탄올 25 mL 중 1.8067 g) (2.767 mL)을 브롬화수소산 (2.0 mol/L, 0.310 mL)에 첨가하였다. 헵탄 (1.00 mL)을 첨가하고, 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 투명한 바이알로 여과시키고, 질소하에 증발시켰다. 형성된 고체를 1,4-디옥산-에탄올 (9:1) 혼합물 (1.0 mL)에 실온에서 슬러리화한 후, 샘플을 온도 25 내지 35℃에서 순환시켰다. 그 후, 샘플을 냉장시키고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물 (m.p. 116℃) 0.0187 g을 수득하였다. 미국 특허 제4,847,265호에는 하나는 111℃에서 융해하고 다른 하나는 140℃에서 융해하는, 2개의 히드로브로마이드 염이 개시되어 있다. 본 실시예의 화합물은 FTIR 및 XRPD에 의해 분석하였으며, 미국 특허 제4,847,265호에 개시된 더 낮은 융점의 히드로브로마이드 염에 상응하다는 것을 밝혀내었다.

실시예 2

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 B

실시예 1의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드 수화물의 형태 A (0.0323 g)를 아세토니트릴 (0.200 mL)에 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 초음파처리하였다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 투명한 바이알로 여과시키고, 침전물이 형성될 때까지 이소프로필아세테이트 (2.600 mL)를 첨가하였다. 용액을 기울여 따라낸 후, 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 투명한 바이알로 여과시키고, 개방시킨 상태로 증발 건조시켜 표제 화합물 (m.p. 140 내지 143℃)을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.

실시예 3

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 C

실시예 1의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드 수화물의 형태 A (0.1019 g)를 아세토니트릴 (0.500 mL)에 용해시키고, 이소프로필아세테이트 (1.0 mL)를 첨가하였다. 추가의 아세토니트릴 (0.10 mL)을 약간 탁한 용액에 첨가하였다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 투명한 바이알로 여과시키고, 소량의 실시예 2의 형태 B로 씨딩하였다. 바이알을 천공된 파라필름으로 씌우고, 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물 (m.p. 138 내지 148℃)을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.

실시예 4

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 형태 D

실시예 2에서 수득된 침전물을 건조시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.

미국 특허 제4,847,265호 및 미국 특허 제5,576,328호 (각각의 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 도입됨)에 개시된 바와 같이, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 및 그의 제약상 허용되는 염은 가치있는 약리학적 특성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 특히, 혈소판 응집을 억제하여 아테롬성동맥경화성 사건, 예컨대 심근경색, 졸중 및 혈관사를 감소시키는데 유용한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 포유동물, 예를 들어 인간을 비롯한 환자에게 투여되나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 의학적으로 비상용성이 아닌 다른 치료제 또는 예방제 및/또는 의약과 함께 투여될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 화합물은 당업계에 익히 공지된 통상적인 제약 방법에 의해, 즉 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물을 고체 또는 액체 형태, 비경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 에어로졸 흡입 투여 등의 경구 투여용으로 제제화함으로써 제약적 용도를 위해 제조될 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물로는 압축된 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 조성물에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토스와 함께 혼합된다. 또한, 이들 조성물은 불활성 희석제 외에 추가의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 활석 등을 함유할 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 및 액체 파라핀을 함유하는, 제약상 허용되는 에멀전, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 있다. 불활성 희석제 외에, 상기 조성물은 아쥬반트, 예컨대 습윤화제 및 현탁화제 및 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 포함할 수도 있다. 본 발명에 따라서, 경구 투여용 화합물로는 상기 활성 성분을 함유하는, 희석제 또는 부형제의 첨가 또는 비첨가의, 흡수가능한 물질, 예컨대 젤라틴의 캡슐이 있다.

비경구 투여용 본 발명에 따른 제제로는 멸균의 수성, 수성-유기, 및 유기 용액제, 현탁액제 및 에멀전이 있다. 유기 용매 또는 현탁화 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 예컨대 올리브유 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이들 조성물은 아쥬반트, 예컨대 안정화제, 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다.

국소 투여 또는 에어로졸 흡입 투여용 본 발명에 따른 제제로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 물, 수성 알콜, 글리콜, 유성 용액 또는 유-수 에멀전 등에 용해하거나 현탁화시킨 것이 있다.

직장 투여용 본 발명에 따른 제제로는 적합한 담체, 예를 들어 카카오 버터, 경화유, 글리세리드 또는 포화 지방산 등을 사용함으로써 제조되는 좌제가 있다.

필요하다면, 본 발명의 화합물은 추가로 서방형 또는 목적하는 전달 시스템, 예컨대 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미세구에 혼입될 수 있다.

상기 조성물 중 활성 성분의 백분율은 적합한 투여량이 얻어지도록 변할 수 있다. 특정 환자에게 투여되는 투여량은 투여 경로, 치료 기간, 환자의 크기 및 물리적 상태, 활성 성분의 강도 및 이에 대한 환자의 반응을 기준으로서 사용하여 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 활성 성분의 유효 투여량은 환자를 위하여 모든 기준을 고려하고 최선의 판단을 한 후 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다.

Claims

메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
제1항에 있어서, 약 20.9°2-θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
제1항에 있어서, 약 10.4, 14.2, 19.5 및 20.9°2-θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
제1항에 있어서, 약 537, 800, 1758, 3488 및 3949 cm^-1에서의 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
제1항에 있어서, 약 140 내지 143℃의 융점을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 1B에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 B.
메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
제8항에 있어서, 약 22.0°2-θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
제8항에 있어서, 약 20.6, 22.0, 28.1 및 31.7°2-θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
제8항에 있어서, 약 534, 789, 1753, 3639, 3657 및 3959 cm^-1에서의 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
제8항에 있어서, 약 138 내지 148℃의 융점을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
제8항에 있어서, 실질적으로 도 1C에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
제8항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 C.
메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 D.
제15항에 있어서, 약 456, 723, 756, 1647 및 1748 cm^-1에서의 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 D.
제15항에 있어서, 실질적으로 도 1D에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 D.
제15항에 있어서, 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 히드로브로마이드의 다형성 형태 D.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 혈소판 응집의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집의 억제 방법.
유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 아테롬성동맥경화성 사건의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화성 사건의 감소 방법.