SI22492A - Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida - Google Patents

Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida Download PDF

Info

Publication number
SI22492A
SI22492A SI200700050A SI200700050A SI22492A SI 22492 A SI22492 A SI 22492A SI 200700050 A SI200700050 A SI 200700050A SI 200700050 A SI200700050 A SI 200700050A SI 22492 A SI22492 A SI 22492A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
clopidogrel
clopidogrel hydrobromide
hydrobromide
polymorphic form
amorphous
Prior art date
Application number
SI200700050A
Other languages
English (en)
Inventor
Janez Smodiĺ
Matej Smrkolj
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority to SI200700050A priority Critical patent/SI22492A/sl
Priority to EP08724381A priority patent/EP2121704A2/en
Priority to PCT/SI2008/000014 priority patent/WO2008108742A2/en
Publication of SI22492A publication Critical patent/SI22492A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Predloženi izum se nanaša na amorfno obliko metil (+)-(S)-(2-klorofenil)-6,7- dihidrotieno(3,2-c)piridin-5(4H)-acetat hidrobromida in na nove polimorfne oblike alfa in beta metil (+)-(S)-(2-klorofenil)-6,7- dihidrotieno(3,2-c)piridin-5(4H)-acetat hidrobromida. Nadalje se predloženi izum nanaša na pripravo novih oblik, na farmacevtske sestavke,ki obsegajo take oblike, in na postopek za uporabo takih oblik za inhibiranje agregacije ploščic.

Description

Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na amorfno obliko metil (+)-(S)-(2-klorofenil)-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetat hidrobromida in na nove polimorfne oblike alfa in beta metil (+)-(S)-(2-klorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetat hidrobromida. Nadalje se predloženi izum nanaša na pripravo novih oblik, na farmacevtske sestavke, ki obsegajo take oblike, in na postopek za uporabo takih oblik za inhibiranje agregacije ploščic.
Tehnično ozadje
Klopidogrel je znan inhibitor inducirane agregacije ploščic. Učinkuje z inhibiranjem vezave adenozin fosfata na njegov receptor. Kemično ime klopidogrela je metil (+)(S)-(2-klorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetat. Predstavlja ga naslednja formula (I):
Klopidogrel se daje kot njegova hidrogensulfatna sol. Trenutno se trži kot Plavix tablete. V US patentih 4,847,265, 5,132,435, 6,258,961, 6,215,005 in 6,180,793 so opisani postopki za pripravo klopidogrel hidrogensulfata. V stanju tehnike so bile opisane različne polimorfne oblike klopidogrel hidrogensulfata.
Klopidogrel hidrobromid je znan iz US patenta 4,847,265, kjer so po kristalizaciji iz zmesi izopropiletra in izopropanola dobili material s tališčem 140 °C.
Kristalne oblike klopidogrel hidrobromida so opisane v WO 2005026174, US 2006154957, EP 1674468 Al, WO 2005/068471, WO 2005/080890, WO 2005/068471 in WO 2006/034451. Spojine v smislu izuma so označene z rentgenskim difrakcijskim vzorcem (XRPD), termogramom diferenčne dinamične kalorimetrije (DSC), TGA in FT Raman.
Nove kristalne oblike B, C in D metil (+)-(S)-(2-klorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-acetat hidrobromida in postopki za njihovo pripravo so opisani v WO 2005/103058. Vse oblike so okarakterizirane z FTIR in XRPD. Oborino, dobljeno v primeru 2, so sušili, da so dobili obliko D, ki so jo poimenovali kot amorfno trdno snov v primeru 4. Dobljena oblika D je bila okarakterizirana v FT-IR spektru s piki pri okoli 456, 723, 756, 1647 in 1748 cm'1 ter z XRPD vzorcem, kot je prikazano na sliki ID preje omenjenega patenta.
Vendar zgoraj omenjena patentna literatura niti ne opisuje in celo niti ne sugerira obstoja amorfne oblike klopidogrel hidrobromida. Nadalje oblika D klopidogrel hidrobromida, poimenovanega v WO 2005/103058 kot amorfna trdna snov in okarakterizirana z XRPD, ne kaže dobrega vzorca halo oblike, tipičnega za amorfno obliko, ki je v bistvu brez kristalnega materiala. Poleg tega amorfna oblika klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma kaže signifikantno različen FTIR spekter.
Znano je, daje ena od najbolj pomembnih fizikalnih lastnosti farmacevtikov (amorfna proti kristalni obliki) njihova topnost. (Konno T., Chem. Pharm. Buli., 1990, 38, 2003). Pri nekaterih terapevtskih indikacijah je biorazpoložljivost eden od ključnih parametrov, ki določajo obliko snovi, ki jo je treba uporabiti v farmacevtski formulaciji. Lahko je mnogo prednosti, ki so mediirane z uporabo amorfne oblike zdravila. Najbolj pomembne so povečana topnost in biorazpoložljivost. Ugotovili smo da je kristalna oblika manj lahko topna kot amorfna; zato smo razvili postopke za pripravo amorfnih oblik.
Povzetek izuma
Torej gre pri prvem vidiku predloženega izuma za klopidogrel hidrobromid v amorfni obliki. Amorfni klopidogrel hidrobromid v smislu predloženega izuma je okarakteriziran z XRPD spektrom, kot je v bistvu prikazano na sliki 1, in z FT-IR, kot jev bistvu prikazano na sliki 2.
Pri drugem vidiku predloženega izuma gre za klopidogrel hidrobromid v polimorfni obliki alfa. Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida je okarakterizirana z XRPD spektrom, kot je v bistvu prikazano na sliki 3, in z FT-IR, kot je v bistvu prikazano na sliki 4.
Pri tretjem vidiku predloženega izuma gre za klopidogrel hidrobromid v polimorfni obliki beta. Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida je okarakterizirana z XRPD spektrom, kot je v bistvu prikazano na sliki 5, in z FT-IR, kot je v bistvu prikazano na sliki 6.
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo klopidogrel hidrobromida v amorfni obliki, v polimorfni obliki alfa in v polimorfni obliki beta.
Pri predloženem izumu gre tudi za farmacevtske sestavke in njihov postopek dajanja za inhibiranje agregacije ploščic.
Kratek opis slik
Rentgenski praškasti difrakcijski vzorci so bili dobljeni s Phillips PW3040/60 X'Pert PRO difraktometrom ob uporabi CuKa sevanja z 1,541874 A.
FT-IR spektri so bili posneti na FT-IR spektrometru Spectrum 100 in System GX Perkin Elmer pri resoluciji 4 cm'1.
Sl. 1 je praškast rentgenski difrakcijski (XRPD) vzorec amorfne oblike klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
Sl. 2 je FTIR spekter amorfne oblike klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
Sl. 3 je praškast rentgenski difrakcijski (XRPD) vzorec oblike alfa klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
Sl. 4 je FTIR spekter oblike alfa klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
Sl. 5 je praškasti rentgenski difrakcijski (XRPD) vzorec oblike beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
Sl. 6 je FTIR spekter oblike beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
Podroben opis izuma
Pri prvem vidiku gre pri predloženem izumu za novo amorfno obliko klopidogrel hidrobromida. Nova oblika je okarakterizirana s praškastim rentgenskim difrakcijskim vzorcem, kot je v bistvu prikazano na sliki 1. Vzorec je brez intenzivnih fokusiranih odbojev s tipičnim amorfnim halojem.
Nova amorfna oblika klopidogrel hidrobromida ima FTIR spekter, kot je v bistvu prikazan na sliki 2 z naslednjimi karakterističnimi absorpcijskimi trakovi pri okoli
V smislu izuma je amorfna oblika zelo čista. Prednostno je v bistvu brez kakršnegakoli kristalnega klopidogrel hidrobromida. Izraz amorfen, uporabljen v zvezi s predloženo prijavo, opisuje fizikalno stanje, ki ni kristalno in ga lahko dokažemo z rentgensko difrakcijo in drugimi sredstvi, ki vključujejo, vendar niso omejena na opazovanje z mikroskopom s polarizirano svetlobo in diferenčno dinamično kalorimetrijo. Bolj prednostno je amorfni klopidogrel hidrobromid brez kristalnega klopidogrel hidrobromida znotraj meje detekcije praškastega rentgenskega diffaktometra, ki je primerljiv opisani inštrumentaciji. Čistoto klopidogrel hidrobromida lahko ocenimo s primerjavo XRPD vzorca neznanega vzorca s tistimi od zmesi avtentičnega čistega amorfnega in čistega kristalnega klopidogrel hidrobromida.
V zvezi s predloženo prijavo izraz zelo čist amorfen klopidogrel hidrobromid tudi pomeni, da amorfni klopidogrel hidrobromid v smislu predloženega izuma obsega manj kot okoli 3 % drugih nečistot, prednostno manj kot okoli 2 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 % in celo bolj prednostno manj kot okoli 0,5 % drugih nečistot.
Pri predloženem izumu gre nadalje za postopek za pripravo nove amorfne oblike klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma, ki obsega stopnje priprave raztopine klopidogrel hidrobromida v polarnem, dipolamem ali manj polarnem aprotičnem topilu, odstranjevanja topila iz raztopine, da dobimo ostanek, pomešanja ostanka s protitopilom, da oborimo klopidogrel hidrobromid, in ločenja klopidogrel hidrobromida. Raztopino klopidogrel hidrobromida v polarnem, dipolamem ali manj polarnem aprotičnem topilu lahko segrevamo, da povečamo topnost klopidogrel hidrobromida. Polarno, dipolamo ali manj polarno aprotično topilo lahko izberemo iz skupine, v kateri so ketoni, prednostno aceton, Ci do C4 alkoholi, tetrahidrofuran, acetonitril, C3 do C6 ketoni, dimetilformamid, voda in njihove zmesi. Po raztapljanju lahko raztopino ohladimo, prednostno na sobno temperaturo. Zgoraj omenjeno polarno, dipolamo ali manj polarno aprotično topilo lahko po želji odstranimo iz raztopine, da dobimo penast ostanek. Prednostno izvedemo odstranitev topila v postopkih v smislu predloženega izuma z uparjanjem. Prednostno lahko topilo/topila odstranimo z uparjanjem ob tlaku okolja ali zmanjšanem tlaku. Protitopilo v takem primem potem dodamo penastemu ostanku. Po drugi strani lahko raztopino klopidogrel hidrobromida v polarnem, dipolamem ali manj polarnem aprotičnem topilu počasi dodamo protitopilu, da oborimo amorfni klopidogrel hidrobromid v smislu predloženega izuma. Prednostna protitopila izberemo iz skupine, v kateri so C2 do C4 dialkil etri, kot npr. dietil eter, butil eter in metil t-butil eter, Ci do C4 acetati in toluen. Oborino je treba zgodaj ločiti od reakcijske zmesi, prednostno v teku nekaj ur. Oborino lahko zberemo s tehnikami, ki so znane v stroki, kot npr. s filtriranjem ali centrifugiranjem. Oborino lahko sušimo ob tlaku okolja ali zmanjšanem tlaku.
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo amorfnega klopidogrel hidrobromida, ki obsega stopnje priprave raztopine klopidogrel hidrobromida v polarnem, dipolamem ali manj polarnem aprotičnem topilu, kot je definirano zgoraj, pomešanja raztopine s protitopilom, odstranjevanja polarnega, dipolamega ali manj polarnega aprotičnega topila iz raztopine, da oborimo klopidogrel hidrobromid, in ločenja klopidogrel hidrobromida. Pri prednostni izvedbi je protitopilo toluen ali cikloheksan. Prednostno segrevamo protitopilo na temperaturo od okoli sobne temperature do refluksa, tako da klopidogrel hidrobromid postane bolj topen v protitopilu, pri čemer so prednostne temperature pri refluksu ali blizu refluksa. Po dodatku zmesi topilu dobljeno zmes prednostno ohladimo na okoli sobno temperaturo. Da dobimo amorfno obliko, odstranimo polarno, dipolamo in manj polarno aprotično topilo in protitopilo, prednostno z uparjenjem, da dobimo amorfno obliko.
Nadalje gre pri predloženem izumu za postopek za pripravo amorfne oblike klopidogrel hidrobromida, ki obsega stopnje priprave raztopine klopidogrel hidrobromida v topilu, izbranem iz skupine, v kateri so Cj do C4 alkoholi, tetrahidro furan, acetonitril, ketoni, kot npr. aceton, dimetilformamid, voda in njihove zmesi, in odstranjevanja topila, da dobimo amorfno obliko. Zmes klopidogrel hidrobromida in topila segrejemo, da dobimo raztopino. Pri prednostni izvedbi zmes segrevamo do refluksa nekaj ur. Po segrevanju raztopino prednostno ohladimo na okoli sobno temperaturo. Raztopino lahko mešamo nekaj ur. Po mešanju topilo odstranimo, da dobimo prašek, kije amorfna oblika klopidogrel hidrobromida. Topilo lahko uparimo in temperaturo lahko povečamo.
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo klopidogrel hidrobromida v amorfni obliki, ki obsega dodajanje bromovodika raztopini klopidogrela v topilu, izbranem iz skupine, v kateri so C4-C8 dialkil eter, kot npr. dietil eter, propil eter in tbutil metil eter, C5-C8 raven, razvejen ali cikličen ogljikovodik, npr. alkan, n-heksan,
2-metilheksan, cikloheksan in metilcikloheksan, toluen in njihove zmesi, da oborimo klopidogrel hidrobromid, in ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida od topila. Bromovodik s pridom dodamo raztopini klopidogrela pri temperaturi v območju od okoli -15 °C do refluksa topila. Zmes topila in oborine klopidogrel hidrobromida prikladno vzdržujemo pri temperaturi od okoli -15 °C do okoli 80 °C, prednostno od okoli -5 do 40 °C okoli 20 do okoli 120 minut pred ločenjem klopidogrel hidrobromida iz topila. Bromovodik lahko dodamo raztopini kot plin ali kot raztopino bromovodika v topilu, izbranem iz skupine v kateri so alkoholi, C4-C8 dialkil eter, C58
C8 raven, razvejen ali cikličen ogljikovodik in katerekoli njihove zmesi. Koncentracija klopidogrela v topilu je ugodno v območju od okoli 5 do okoli 55 g/1. Bromovodik lahko npr. dodamo k raztopini klopidogrela v času nekaj sekund v hitrem toku ali v enem deležu kot njegovo raztopino. Pri eni izvedbi dodamo raztopini klopidogrela od okoli 0,9 do okoli 1,5 molskih ekvivalentov bromovodika. Ločeni klopidogrel hidrobromid lahko zlahka posušimo v vakuumu pri temperaturi pod 30 °C.
Zgoraj opisani postopki v smislu predloženega izuma tudi zajemajo stopnjo sušenja oborine, da dobimo amorfno obliko klopidogrel hidrobromida. Spojino lahko sušimo ob običajnih pogojih sušenja v vakuumu, kot npr. v vakuumu do okoli 67 ali 20 mbar, prednostno okoli 40 mbar, in pri temperaturi do okoli 20 do okoli 60 °C, prednostno okoli 30 °C.
Pri drugem vidiku predloženega izuma gre za klopidogrel hidrobromid v polimorfni obliki alfa. Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida je označena z XRPD spektrom, kot je v bistvu prikazano na sliki 3, in z FT-IR, kot je v bistvu prikazano na sliki 4.
Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida je okarakterizirana s praškastim rentgenskim diffakcijskim vzorcem z naslednjimi piki:
Položaj d-razmik rel. int.
[°2Th.j [Α] [%]
8,7 10,20 100
13,8 6,40 63
21,1 4,22 32
24,1 3,70 83
25,3 3,52 32
26,2 3,40 53
Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida ima FTIR spekter z naslednjimi karakterističnimi absorpcijskimi trakovi pri okoli
Pri tretjem vidiku predloženega izuma gre za klopidogrel hidrobromid v polimorfni obliki beta. Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida je okarakterizirana z XRPD spektrom, kot je v bistvu prikazano na sliki 5, in z FT-IR, kot je v bistvu prikazano na sliki 6.
Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida je okrakterizirana s praškastim rentgenskim difrakcijskim vzorcem z naslednjimi piki:
Položaj d-razmik rel. int.
[°2Th.] [Α] [%]
10,4 8,48 51
11,6 7,62 38
16,4 5,40 28
20,1 4,42 11
24,6 3,62 21
25,6 3,48 74
Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida ima FTIR spekter z naslednjimi karakterističnimi absorpcijskimi trakovi pri okoli
Klopidogrel hidrobromid v polimorfnih oblikah alfa in beta v smislu predloženega izuma je v bistvu čist.
V zvezi s predloženo prijavo pomeni izraz v bistvu čist klopidogrel hidrobromid, da ima klopidogrel hidrobromid v smislu predloženega izuma manj kot okoli 20 % drugih kristalnih ali amorfnih oblik klopidogrel hidrobromida, prednostno manj kot okoli 15 %, bolj prednostno manj kot okoli 10 %, bolj prednostno manj kot okoli 5 %, bolj prednostno manj kot okoli 2 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 % in celo bolj prednostno manj kot okoli 0,5 % druge kristalne ali amorfne oblike.
V zvezi s predloženo prijavo izraz v bistvu čist klopidogrel hidrobromid tudi pomeni, da klopidogrel hidrobromid v smislu predloženega izuma vsebuje manj kot okoli 3 % drugih nečistot, prednostno manj kot okoli 2 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 % in celo bolj prednostno manj kot okoli 0,5 % drugih nečistot.
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo oblike alfa in beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma. Spojine v smislu predloženega izuma lahko pripravimo po postopku, ki obsega kristalizacijo klopidogrel hidrobromida iz raztopine v enem ali več organskih topilih. Organsko topilo je lahko polama spojina, mešljiva z vodo, dipolama in/ali aprotična spojina. Po želji obsega organsko topilo več ali zmes topilnih spojin. Organsko topilo so lahko C3 do C6 ketoni, kot npr. aceton, pentanon, ciklopentanon in 4-metil-2-pentanon, C1-C4 alkohol, kot npr. metanol, etanol in 2-propanol, etri, kot npr. tetrahidrofuran, diizopropileter, butil eter, anizol, dimetoksietan in dietilenglikol-dimetileter, Ci do C4 acetati, kot npr. etilacetat in butilacetat, C5-C8 raven, razvejen ali cikličen ogljikovodik, kot npr. heksan in cikloheksan, aromatski ogljikovodik, kot npr. toluen in njihove zmesi. Prednostno dobimo polimorfno obliko alfa klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma, kadar je organsko topilo eter, bolj prednostno diglim. Prednostno dobimo polimorfno obliko beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma, kadar je organsko topilo C3 do C6 keton, bolj prednostno ciklopentanon.
Kristalizacijo izvedemo pri temperaturi okoli 20 do 35 °C okoli 1 do 6 ur, čemur sledi hlajenje pri temperaturi okoli 0 do 15 °C okoli 0,1 do 4 ure; prednostno kristalizacijo izvedemo pri temperaturi okoli 25 do 30 °C v okoli 1,5 do 3 urah, čemur sledi hlajenje pri temperaturi okoli 5 do 10 °C okoli 0,5 do 1,5 ur.
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo klopidogrel hidrobromida v oblikah alfa in beta, ki obsega dodajanje bromovodika k raztopini klopidogrela v organskem topilu. Hidrobromid lahko uporabimo tudi kot njihovo vodno raztopino. Organsko topilo so lahko C3 do C6 ketoni, kot npr. aceton, pentanton, ciklopentanon in 4-metil-2-pentanon, C1-C4 alkohol, kot npr. metanol, etanol in 2-propanol, ali etri, kot npr. diglim, tetrahidrofuran, diizopropil eter, butil eter, anizol, dimetoksietan in dietilenglikol-dimetileter, C| do C4 acetati, kot npr. etilacetat, butilacetat, C5-C8 raven, razvejen ali cikličen ogljikovodik, kot npr. heksan, cikloheksan, ali aromatski ogljikovodik, kot npr. toluen, in katerekoli njihove zmesi, nato ločimo oborjeni klopidogrel hidrobromid iz topila. Prednostno dobimo polimerno obliko alfa klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma, kadar je organsko topilo eter, bolj prednostno diglim. Prednostno dobimo polimorfno obliko beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma, kadar je organsko topilo C3 do C6 keton, bolj prednostno ciklopentanon.
Zgoraj opisani postopki v smislu predloženega izuma tudi obsegajo stopnjo sušenja oborine, da dobimo polimorfno obliko alfa ali beta klopidogrel hidrobromida. Spojino lahko sušimo ob običajnih pogojih sušenja v vakuumu, kot npr. v vakuumu do okoli 67 ali 20 mbar, prednostno okoli 40 mbar, in pri temperaturi do okoli 20 do okoli 60 °C, prednostno okoli 30 °C.
Nadalje smo nepričakovano ugotovili, da klopidogrel hidrobromid v smislu predloženega izuma obstoji v solvatiranih oblikah.
Polimorfno obliko alfa in/ali beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma lahko uporabimo pri pripravi drugih znanih kristalnih oblik klopidogrel hidrobromida.
Farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma vsebujejo klopidogrel hidrobromid v polimorfnih oblikah alfa, beta ali v amorfni obliki, po želji v zmesi z drugo obliko (drugimi oblikami) in učinkovinami. Za različne namene dodamo sestavku ekscipiente. Razredčila (kot npr. mikrokristalna celuloza, smukec, kalcijev karbonat, magnezijev oksid) povečajo maso trdnega farmacevtskega sestavka in lahko naredijo farmacevtsko dozirno obliko, ki vsebuje sestavek, lažjo za pacienta. Veziva za trdne farmacevtske sestavke lahko vključujejo dekstrin, želatino, povidon, maltodekstrin. Razpadna sredstva lahko vključujejo koloidni silicijev dioksid, krospovidon, škrob. Lahko dodamo tudi drsljivce za izboljšanje tekočnosti nekompaktiranega trdnega sestavka in za izboljšanje točnosti doziranja. Izbiro uporabljenih ekscipientov in količin lahko zlahka določi formulacijski znanstvenik na osnovi izkušenj in upoštevanja standardnih procedur in referenčnih del na področju tehnike.
Dozirne oblike v smislu predloženega izuma lahko vključujejo trdne dozirne oblike, kot npr. tablete, pilule, praške, granule in kapsule. Tekoče dozirne oblike lahko vključujejo tekoče sirupe, suspenzije, emulzije, raztopine in eliksirje. Dozirne oblike v smislu predloženega izuma lahko vključujejo parenteralno dajanje, kot npr. sterilne vodne, vodno-organske in organske raztopine, suspenzije in emulzije. Topično dajanje ali aerosolna inhalacija lahko vključuje vodo, alkohol, glikol, oljno raztopino ali emulzijo olje-v-vodi. Rektalno dajanje lahko vključuje supozitorije. Učinkovino in ekscipiente lahko formuliramo v sestavke in dozirne oblike po znanih postopkih.
Farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma so koristni pri inhibiranju agregacije ploščic, kar pomeni pri zmanjšanju aterosklerotičnih dogodkov, kot npr. miokardnega infarkta, kapi in vaskulame smrti.
Izum pojasnjujemo glede na naslednje primere. Vendar primeri niso mišljeni za kakršnokoli omejevanje obsega zahtevkov. Za strokovnjake bo očitno, da se lahko izvajajo številne spremembe tako glede materialov kot tudi postopkov, ne da bi se oddaljili od namena in interesa predloženega izuma.
Klopidogrelno bazo in/ali klopidogrel hidrobromid, ki sta omenjena v primerih, lahko pripravimo po katerihkoli znanih postopkih.
Primer 1
Klopidogrelno bazo (0,63 g) raztopimo v cikloheksanu (60 ml) pri temperaturi 33 °C in nato filtriramo. Svež tok plinskega bromovodika prehaja v reakcijsko raztopino, da vzdržuje temperaturo pri okoli 33 °C; uporabimo široko cev za uvajanje plina. Ločenje belega materiala se začne skoraj takoj, potem plinski tok prekinemo in reakcijsko zmes nato mešamo 0,5 ure pri temperaturi 33 °C. Trdno snov, kije nastala, nato zberemo s filtriranjem, izperemo s cikloheksanom in sušimo pri 25 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,6 g amorfnega klopidogrel hidrobromida.
Primer 2
Klopidogrelno bazo (0,38 g) raztopimo v diglimu (4 ml) pri temperaturi 45 °C. Zmes nato ohladimo na 25 °C in tok bromovodika dodamo ob živahnem mešanju. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi 25 °C 0,25 ure in nato 8 ur pri temperaturi 0 °C. Strjen material, ki se je tvoril, nato zberemo s filtriranjem in sušimo pri 25 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,25 g polimorfne oblike alfa klopidogrel hidrobromida.
Primer 3
Klopidogrelno bazo (0,35 g) raztopimo v acetonu (3 ml) in dodamo etanol (0,32 ml), ki vsebuje bromovodik. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri in zlijemo ob mešanju na toluen (50 ml) pri temperaturi 105 °C. Zmes ohladimo in nato volumen zmanjšamo na 20 ml z mešanjem pri temperaturi 35 °C. Trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z dietil etrom in sušimo pri 30 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,2 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 4
Klopidogrelno bazo (0,3 g) raztopimo v diglimu (5 ml) in dodamo butil acetat (0,25 ml), ki vsebuje bromovodik. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Zmes ohladimo na temperaturo -15 °C ob mešanju. Trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z dietil etrom in nato sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,15 g polimorfne oblike alfa klopidogrel hidrobromida.
Primer 5
Klopidogrel hidrobromid (0,25 g) raztopimo v ciklopentanonu (5 ml) pri temperaturi 85 °C. Zmes filtriramo in nato dodamo dietil eter (1,5 ml) v enem deležu ob živahnem mešanju pri hlajenju na -5 °C. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi -5 °C 0,25 ure. Strjen material, ki se tvori, nato zberemo s filtriranjem in sušimo pri 45 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,15 g polimorfne oblike beta klopidogrel hidrobromida.
Primer 6
Klopidogrel hidrobromid s tal. okoli 140 °C (0,2 g) raztopimo v acetonu (3 ml) in butanolu (0,3 ml) pri temperaturi 55-56 °C. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi refluksa 6 ur in nato filtriramo. Topilo uparimo do suhega ob zmanjšanem tlaku pri temperaturi 55-56 °C. Peno zberemo, izperemo z dietil etrom in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,2 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 7
Klopidogrelno bazo (0,3 g) raztopimo v metanolu (3 ml) in dodamo metanol (0,3 ml), ki vsebuje bromovodik. Reakcijsko zmes ohladimo na -5 °C in topilo uparimo do suhega ob zmanjšanem tlaku. Nato dodamo dietil eter (20 ml) in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z dietil etrom in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,3 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 8
Klopidogrelno bazo (0,23 g) raztopimo v butil etru (200 ml) in uvajamo plinski bromovodik pri 75 °C ob živahnem mešanju. Reakcijsko zmes ohladimo in oborjeni material zberemo s filtriranjem, izperemo z dimetil etrom in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,05 g amorfnega klopidogrel hidrobromida.
Primer 9
Klopidogrelno bazo (0,8 g) raztopimo v tetrahidrofuranu (8 ml) in dodamo koncentrirano bromovodikovo kislino (0,22 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri in topilo uparimo do suhega ob zmanjšanem tlaku. Ostanek raztopimo v THF (4 ml) in nato dodamo dietil etru (20 ml) ob mešanju pri temepraturi 30 °C v enem deležu. Trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z dietil etrom in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,82 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 10
Klopidogrelno bazo (0,2 g) raztopimo v n-heksanu (25 ml) pri temperaturi 45 °C. Zmes nato ohladimo na -15 °C in dodamo dietil eter (1,5 ml) ki vsebuje bromovodik, v enem deležu ob živahnem mešanju. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi 25 °C 0,25 ure. Strjeni material, ki se tvori, nato zberemo s filtriranjem in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,15 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 11
V 100 ml-ski 3-vratni buči z ravnim dnom, opremljeni s termometrom, magnetnim mešalom in dvema vstopnima cevema, raztopimo klopidogrelno bazo (0,76 g) v zmesi toluena : cikloheksanu (90 ml, 1:1). Živahen tok plinskega bromovodika uvedemo v reakcijsko zmes ob hitrem mešanju pri temperaturi 60 °C. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi 60 °C 0,25 ure. Trdno snov, ki se tvori, zberemo s filtriranjem, izperemo s terc.butil metil etrom in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,65 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 12
Klopidogrel hidrobromid s tal. okoli 140 °C (0,2 g) raztopimo v acetonu (2 ml) pri temperaturi 55 °C. Reakcijsko zmes zlijemo ob mešanju na toluen (17 ml) pri temperaturi 105 °C. Zmes ohladimo na temperaturo 25-30 °C in filtriramo. Filtrat uparimo do suhega. Trdno snov zberemo, izperemo z dietil etrom in sušimo pri 35 °C v vakuumski peči 12 ur, da dobimo 0,08 g amorfne oblike klopidogrel hidrobromida.
Primer 13
Primeri farmacevtskih formulacij, ki obsegajo amorfno obliko klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma ali polimorfno obliko alfa ali polimorfno obliko beta klopidogrel hidrobromida v smislu predloženega izuma.
GRANULAT [mg/tabletoj
klopidogrel. HBr (ki ustreza 75 mg klopidogrela) 93,85
polietilen glikol (Macrogol 6000) 19,00
koloidni brezvodni silicijev dioksid 0,70
mikrokristalna celuloza 17,000
PRIMER A
Granulat 130,55
mikrokristalna celuloza 98,75
krospovidon 27,000
koloidni brezvodni silicijev dioksid 0,700
polietilen glikol (Macrogol 6000) 7,00
hidrogenirano ricinovo olje 6,000
masa jeder 270,00
PRIMER B
Granulat 130,55
mikrokristalna celuloza 118,55
krospovidon 17,000
koloidni brezvodni silicijev dioksid 0,700
natrijev stearil fumarat 3,200
masa jeder 270,00
Filmska obloga:
a)
hipromeloza 5,6 mg
titanov dioksid (El71) 1,46 mg
smukec 0,5 mg
barva sicopharm rot (E 172) q.s.
propilen glikol q.s.
b)
Opadry II HP 7,96 mg (zmes polivinil alkohola, titanovega dioksida, propilen glikola in smukca za takojšnjo uporabo) barva sicopharm rot (E172) q.s.
Granulat pripravimo pri postopku termoplastičnega granuliranja, čemur pa sledita, vendar nista na to omejeni dve zgoraj opisani formulaciji komprimimih zmesi. Po komprimimem postopku jedra filmsko obložimo ob uporabi filmske obloge na osnovi bodisi hipromeloze ali polivinil alkohola.
Postopek za pripravo izvedemo v okolju z nizko vlažnostjo (relativna vlažnost pod 40 %, temperatura pod 25 °C). Izdelane tablete pakiramo v aluminijeve blisterje (OPA/ALU/PVC).

Claims (28)

  1. Patentni zahtevki
    1. Amorfen klopidogrel hidrobromid z rentgenskim praškastim difrakcijskim vzorcem halo oblike.
  2. 2. Amorfen klopidogrel hidrobromid po zahtevku 1, označen s praškastim rentgenskim difrakcijskim vzorcem, kot je v bistvu prikazano na sliki 1.
  3. 3. Amorfen klopidogrel hidrobromid, označen z FTIR spektrom, kot je v bistvu prikazano na sliki 2.
  4. 4. Amorfen klopidogrel hidrobromid, označen s piki FTIR spektra pri okoli 3008, 2926, 1134, 1039, 886 in 762 cm'1.
  5. 5. Amorfen klopidogrel hidrobromid po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da je v bistvu brez kristalnega klopidogrel hidrobromida.
  6. 6. Amorfen klopidogrel hidrobromid po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da vsebuje manj kot okoli 3 % nečistot, prednostno manj kot okoli 2 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 % in celo bolj prednostno manj kot okoli 0,5 % drugih nečistot.
  7. 7. Postopek za pripravo amorfnega klopidogrel hidrobromida po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, ki obsega stopnje:
    a) priprava raztopine klopidogrel hidrobromida v organskem topilu, izbranem izmed ketonov, prednostno acetona, in alkoholov, prednostno butanola,
    b) po želji pomešanje raztopine s protitopilom, izbranim iz skupine, v kateri so etri, prednostno dietil eter, dimetil eter, cikloheksan in toluen,
    c) ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida iz topila.
  8. 8. Postopek za pripravo amorfnega klopidogrel hidrobromida po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, ki obsega stopnje:
    a) dodajanje bromovodika raztopini klopidogrela v enem ali več topilih, izbranih iz skupine, v kateri so ketoni, prednostno aceton, alkoholi, prednostno metanol, etri, prednostno butil eter, C5-C8 raven, razvejen ali cikličen ogljikovodik, prednostno n-heksan in cikloheksan, toluen in tetrahidrofuran in katerekoli njihove zmesi
    b) ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida iz topila.
  9. 9. Postopek za pripravo amorfnega klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 7 do 8, ki nadalje obsega stopnjo sušenja.
  10. 10. Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida, označena s praškastim rentgenskim difrakcijskim vzorcem, kot je v bistvu prikazano na sliki 3.
  11. 11. Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida, označena s praškastimi rentgenskimi diffakcijskimi piki pri okoli 8,7, 13,8, 21,1, 24,1, 25,3 in 26,2 °2Θ.
  12. 12. Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida, označena z FTIR spektrom, kot jev bistvu prikazano na sliki 4.
  13. 13. Polimorfna oblika alfa klopidogrel hidrobromida, označena s piki FTIR spektra pri okoli 2896, 1446, 1412, 1333, 1128, 972 in 949 cm'1.
  14. 14. Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida, označena s praškastim rentgenskim difrakcijskim vzorcem, kot je v bistvu prikazano na sliki 5.
  15. 15. Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida, označena s praškastimi rentgenskimi difrakcijskimi piki pri okoli 10,4, 11,6, 16,4, 20,1, 24,6 in 25,6 θ2θ.
  16. 16. Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida, označena z FTIR spektrom, kot je v bistvu prikazana na sliki 6.
  17. 17. Polimorfna oblika beta klopidogrel hidrobromida, označena s piki FTIR spektra pri okoli 3026, 1450, 1399, 1189, 1156, 945 in 903 cm'1.
  18. 18. Polimorfna oblika alfa klopidogrel bromida po zahtevkih 10 do 13, označena s tem, da obsega manj kot okoli 20 % drugih kristalnih ali amorfnih oblik klopidogrel hidrobromida, prednostno manj kot okoli 10 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 %, bolj prednostno manj kot okoli 0,5 %.
  19. 19. Polimorfna oblika beta klopidogrel bromida po zahtevkih 14 do 17, označena s tem, da obsega manj kot okoli 20 % drugih kristalnih ali amorfnih oblik klopidogrel hidrobromida, prednostno manj kot okoli 10 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 %, bolj prednostno manj kot okoli 0,5 %.
  20. 20. Polimorfna oblika klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 10 do 19, označena s tem, da vsebuje manj kot okoli 3 % nečistot, prednostno manj kot okoli 2 %, bolj prednostno manj kot okoli 1 % in celo bolj prednostno manj kot okoli 0,5 % drugih nečistot.
  21. 21. Postopek za pripravo polimorfne oblike alfa klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 10 do 13, 18 in 20, ki obsega stopnji:
    a) dodajanje bromovodika v raztopino klopidogrela v organskih topilih, izbranih izmed etrov, prednostno diglima,
    b) ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida iz topila.
  22. 22. Postopek za pripravo polimorfne oblike beta klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 14 do 17, 19 in 20, ki obsega stopnji:
    a) dodajanje bromovodika raztopini klopidogrela v organskih topilih, izbranih izmed ketonov, prednostno ciklopentanona,
    b) ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida iz topila.
  23. 23. Postopek za pripravo polimorfne oblike alfa klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 10 do 13, 18 in 20, ki obsega stopnji:
    a) kristalizacija iz raztopine klopidogrel hidrobromida v enem ali več organskih topilih, izbranih izmed etrov, prednostno diglima,
    b) ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida iz topila.
  24. 24. Postopek za pripravo polimorfne oblike beta klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 14 do 17, 19 in 20, ki obsega stopnji:
    a) kristalizacija iz raztopine klopidogrel hidrobromida v enem ali več organskih topilih, izbranih izmed ketonov, prednostno ciklopentanona,
    b) ločenje oborjenega klopidogrel hidrobromida iz topila.
  25. 25. Uporaba polimorfne oblike alfa klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 10 do 13,
    18 in 20 pri pripravi drugih polimorfnih oblik klopidogrel hidrobromida.
  26. 26. Uporaba polimorfne oblike alfa klopidogrel hidrobromida po zahtevkih 14 do 17,
    19 in 20 pri pripravi drugih polimorfnih oblik klopidogrel hidrobromida.
  27. 27. Farmacevtski sestavek, ki obsega spojino po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti.
  28. 28. Postope količine sp oščic, ki obsega dajanje pacientu učinkovite d prejšnjih zahtevkov, ki jo potrebuje.
SI200700050A 2007-03-08 2007-03-08 Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida SI22492A (sl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200700050A SI22492A (sl) 2007-03-08 2007-03-08 Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida
EP08724381A EP2121704A2 (en) 2007-03-08 2008-03-07 Polymorphic forms of clopidogrel hydrobromide
PCT/SI2008/000014 WO2008108742A2 (en) 2007-03-08 2008-03-07 Polymorphic forms of clopidogrel hydrobromide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200700050A SI22492A (sl) 2007-03-08 2007-03-08 Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI22492A true SI22492A (sl) 2008-10-31

Family

ID=39691341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200700050A SI22492A (sl) 2007-03-08 2007-03-08 Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2121704A2 (sl)
SI (1) SI22492A (sl)
WO (1) WO2008108742A2 (sl)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide

Also Published As

Publication number Publication date
EP2121704A2 (en) 2009-11-25
WO2008108742A2 (en) 2008-09-12
WO2008108742A3 (en) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1937642T3 (en) Crystals of sodium laquinimod and the process for its preparation
CA2958139A1 (en) Solid state forms of ibrutinib
EP1919893A2 (en) Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha
US20080214636A1 (en) Glycyrrhetinic Acid-30-Amide Derivatives and Their Use
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
US9012641B2 (en) Crystalline forms of Prasugrel salts
EP2468750A1 (en) Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
US20210061853A1 (en) Crystalline bis- and tris-hydrochloride salt of elamipretide
WO2016058472A1 (zh) 维生素d2与d3的共晶及其制备方法和用途
US20090247569A1 (en) Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
MXPA03003761A (es) Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion.
SI22492A (sl) Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida
WO2021129651A1 (zh) 2-[4-[(e)-(2-酮环己烯基)甲基]苯基]丙酸的晶型及其制备方法
WO2018229704A1 (en) Novel polymorphs of eluxadoline and its solvates, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
CA3189271A1 (en) A precipitation process for amorphous letermovir
US20200283381A1 (en) Solid state forms of elafibranor
ITMI20011727A1 (it) Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi
CN107698563B (zh) 制备马来酸来那替尼晶型的方法
CN105461569B (zh) 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法
EP1903046A1 (en) New clopidogrel salt and its crystalline forms
WO2006030300A2 (en) Processes for the preparation of olanzapine
CN111936497A (zh) 制备匹莫迪韦盐酸盐半水合物的结晶形式的等温反应性结晶方法
KR100742134B1 (ko) 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
WO2017144598A1 (en) Cocrystals of lorcaserin
AU2008202343A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20071213

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20101019