ITMI20011727A1 - Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi - Google Patents

Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi Download PDF

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Amedeo Leonardi
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Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“SOLVATI DELLA LERCANIDIPINA CLORIDRATO E NUOVE FORME CRISTALLINE DELLA LERCANIDIPINA CLORIDRATO OTTENUTE DA ESSI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi solvati della Lercanidipina cloridrato con solventi organici, le nuove forme cristalline (III) e (IV) della lercanidipina cloridrato da essi ottenute, il processo di preparazione di detti solvati e delle forme (III) e (IV) della lercanidipina cloridrato per desolvatazione e le composizioni farmaceutiche contenenti almeno una di dette forme cristalline (III) e (IV).
STATO DELLA TECNICA
La Lercanidipina di formula
ed in particolare il suo cloridrato, è un farmaco ad attività antiipertensiva, che può essere impiegato anche per prevenire e ridurre le lesioni di origine aterosclerotica nelle arterie e per curare la stessa aterosclerosi . La preparazione di tale principio attivo farmaceutico può essere ottenuta secondo differenti schemi sintetici.
Nel brevetto US 4,705,797 si descrive un processo di preparazione di tale farmaco secondo il seguente schema:
La miscela di reazione finale, dopo essere portata a secco, dà luogo ad un residuo oleoso che deve essere purificato per cromatografia flash utilizzando come eluente cloroformio con contenuti crescenti di acetone. Si evapora successivamente il solvente dall’eluato ed il residuo viene sciolto in metanolo aggiungendo un piccolo quantitativo di acido cloridrico in etanolo. Dopo evaporazione del solvente si prepara il sale cloridrato emiidrato per aggiunta di acido cloridrico diluito ed una soluzione satura di sodio cloruro.
Il processo di preparazione della lercanidipina sopra riportato presenta l’inconveniente che la reazione di ciclizzazione (4) (sintesi di Hantsch) dà luogo a parecchi sottoprodotti, con conseguente abbassamento di resa
nel prodotto desiderato.
Inoltre la purificazione e l’isolamento della lercanidipina dalla miscela di reazione è piuttosto laboriosa, in quanto prevede tutta una serie di trattamenti con diversi tipi di solventi ed è inoltre difficilmente realizzabile a livello industriale, dal momento che è indispensabile eseguire una purificazione su colonna cromatografica. In ogni caso si ottiene poi la lercanidipina cloridrata in forma di emiidrato amorfo, igroscopico, instabile.
Per ovviare a tali inconvenienti nel brevetto US 5,912,351 si descrive un processo molto più semplice di preparazione della lercanidipina secondo il seguente schema:
Questa reazione di esterificazione viene condotta previa formazione con cloruro di tionile del cloruro dell’acido 2,6-dimetil-5-metossicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridin— 3-carbossilico in diclorometano e dimetilformammide a temperatura compresa tra -4° e 1°C e successiva reazione dell’alcol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-ammino-2-propilico a temperatura tra -10° e 0°C.
Con questo processo si ottiene la Lercanidipina cloridrato in forma cristallina anidra e non igroscopica; inoltre si evita la formazione di sottoprodotti indesiderati e quindi la successiva purificazione su colonne cromatografiche e l’abbassamento delle rese.
Nella domanda di brevetto italiana depositata a nome della Richiedente e contestualmente alla presente domanda di brevetto, vengono descritte due nuove forme cristalline (I) e (II) della lercanidipina cloridrato ed i relativi processi di preparazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha ora inaspettatamente trovato che la lercanidipina cloridrato è in grado di formare dei solvati con solventi scelti nel gruppo costituito da: cloruro di metilene, acetone, anisolo, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, isopropanolo, 2-butanolo, eptano, metiletilchetone, acetato di etile.
Per solvati nella presente descrizione si intendono sia i solvati veri e propri stabili, contenenti un numero specifico di molecole di solvente per molecola di lercanidipina cloridrato che i complessi di inclusione, meno stabili e contenenti un numero variabile di molecole di solvente per molecola di lercanidipina cloridrato.
La Richiedente ha inoltre sorprendentemente trovato che operando in diverse condizioni da lercanidipina cloridrato ed anisolo è possibile ottenere due differenti forme di solvato:
lercanidipina cloridrato-anisolo forma (A) e forma (B).
Desolvatando il solvato della lercanidipina cloridrato con anisolo forma (A) ed il solvato della lercanidipina cloridrato con terbutilmetiletere si ottiene lercanidipina cloridrato in forma cristallina (I), descritta nella domanda di brevetto italiana depositata dalla Richiedente e contestualmente alla presente domanda di brevetto.
La Richiedente ha inoltre trovato che eliminando mediante evaporazione in corrente di azoto o sotto vuoto i solventi cloruro di metilene, tetraidrofurano, eptano, anisolo, acetato di etile, isopropanolo e 2-butanolo dai rispettivi solvati (nel caso dell’anisolo dal solvato forma (B)), si ottiene una nuova forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato, mentre, eliminando l’acetone dal corrispondente solvato, si ottiene una nuova forma cristallina (IV) della Lercanidipina cloridrato. Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo almeno una delle forme cristalline (III) e (IV) della lercanidipina cloridrato in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 rappresenta lo spettro di diffrazione ai raggi X alla lunghezza d’onda Ka del solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene : in ordinata si riportano i numeri di conteggi al secondo ed in ascissa i valori degli angoli 2Θ.
La figura 2 riporta lo spettro di diffrazione ai raggi X alla lunghezza d’onda Ka della forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato.
Le figure 3 e 4 riportano i tracciati del solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene e della lercanidipina cloridrato forma cristallina (III) relativi all'analisi termogravimetrica condotta secondo le modalità operative descritte nell’esempio 36B. In ordinata si riporta la variazione di massa % ed in ascissa la temperatura.
Le figure 5 e 6 riportano gli spettri Raman rispettivamente del solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene e della lercanidipina cloridrato forma cristallina (III): in ordinata si riportano le unità Raman ed in ascissa il numero d’onda in cm<"1>.
La Figura 7 riporta lo spettro di diffrazione ai raggi X della lercanidipina cloridrato forma cristallina (IV).
La figura 8 riporta lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato-acetone.
La Figura 9 riporta lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato - acetato di etile.
La Figura 10 riporta lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato -tetraidrofurano.
La figura 11 riporta lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanipidipina cloridrato-terbutilmetiletere .
La Figura 12 mostra lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato-anisolo forma (A).
La figura 13 mostra lo spettro spettro di diffrazione ai raggi X lercanidipina cloridrato-anisolo forma (B).
La figura 14 mostra lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato-isopropanolo.
La figura 15 mostra lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato-isobutanolo.
La figura 16 mostra lo spettro di diffrazione ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato-eptano.
La Figura 17 mostra lo spettro Raman della Lercanidipina cloridrato forma cristallina (IV).
La figura 18 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato -acetone.
La figura 19 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato - acetato di etile.
La figura 20 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato- tetraidrofurano.
La figura 21 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato-terbutilmetiletere.
La figura 22 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato- anisolo forma (A).
La figura 23 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato- anisolo forma (B).
La figura 24 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato- isopropanolo.
La figura 25 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato- isobutanolo.
La figura 26 mostra lo spettro Raman del solvato Lercanidipina cloridrato - eptano.
La Figura 27 riporta i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato -anisolo forma (B).
La Figura 28 riporta i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato -acetato di etile.
La figura 29 riporta i risultati dell’analisi temogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato-acetone.
La figura 30 mostra i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato-tetraidrofurano.
La figura 31 mostra i risultati dell'analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato- anisolo forma (A) .
La figura 32 mostra i risultati dell’analisi temogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato- terbutilmetiletere .
La figura 33 mostra i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato -isopropanolo.
La figura 34 mostra i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato-isobutanolo.
La figura 35 mostra i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta sul solvato lercanidipina cloridrato -eptano.
La figura 36 mostra i risultato dell’analisi termogravimetrica condotta sulla lercanidipina cloridrato forma cristallina (IV).
La figura 37 mostra i risultati dell’analisi termogravimetrica sul solvato lercanidipina cloridrato -metiletilchetone.
La figura 38 mostra lo spettro ai raggi X del solvato lercanidipina cloridrato-metiletilchetone.
La figura 39 mostra lo spettro Raman del solvato lercanidipina cloridrato -metiletilchetone.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Formano oggetto della presente invenzione, come nuovi prodotti, una serie di solvati della lercanidipina cloridrato con solventi organici.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene viene preparato con un metodo che prevede la sospensione della forma cristallina (I) della lercanidipina cloridrato (identificata nella domanda di brevetto italiana depositata dalla Richiedente contestualmente alla presente domanda di brevetto) in cloruro di metilene ed il mantenimento della miscela cosi ottenuta in un recipiente chiuso sotto blanda agitazione, a temperatura compresa tra 20 e 50°C; il prodotto ottenuto viene successivamente filtrato.
Anche il solvato lercanidipina cloridrato con metiletilchetone viene preparato mediante dissoluzione della lercanidipina cloridrato forma cristallina (I) a 80°C in detto solvente contenente fino al 5% di acqua e successivo raffreddamento a temperatura ambiente sotto agitazione elettromagnetica della soluzione ottenuta che viene mantenuta a tale temperatura per due giorni, il solido precipitato viene filtrato e seccato in stufa a 60°C per 24 ore sotto vuoto.
Gli altri solvati oggetto della presente invenzione possono essere ottenuti mediante sospensione del solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene in uno dei seguenti solventi: acetone, anisolo, acetato di etile, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, isopropanolo, 2-butanolo, eptano, a temperatura compresa tra 20° e 50°C. Dopo questo tempo si procede alla filtrazione del solido ottenuto. Quando in tale processo si impiega come solvente anisolo, si ottiene il solvato lercanidipina cloridrato -anisolo forma (B).
In alternativa i solvati oggetto della presente invenzione possono essere preparati sospendendo la forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato in uno dei seguenti solventi anisolo, acetato di etile, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, acetone, mantenendo sotto blanda agitazione ed in recipiente chiuso a temperatura compresa tra 20° e 50°C. Il prodotto di solvatazione tra la forma cristallina (III) e l’anisolo è il solvato lercanidipina cloridrato-anisolo della forma (A).
Secondo un’ulteriore alternativa i solvati oggetto della presente invenzione possono essere preparati sospendendo la lercanidipina cloridrato grezza forma A o forma B (identificate nella dom. brevetto italiana depositata dalla Richiedente contestualmente alla presente domanda di brevetto) in uno dei seguenti solventi anisolo, acetato di etile, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, acetone, cloruro di metilene, mantenendo sotto blanda agitazione in recipiente chiuso, a temperatura compresa tra 20° e 50°C.
Anche in questo caso da anisolo si ottiente il solvato della forma A.
La preparazione dei suddetti solvati, sia che si parta dal solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene che dalla lercanidipina cloridrato forma cristallina (III), o dai grezzi A o B è preferibilmente condotta a temperatura ambiente oppure può comprendere una serie di blandi cicli termici 25°C-35°C-25°C con fasi di raffreddamento e di riscaldamento di 3 ore circa, dopo i quali il campione viene agitato alla temperatura finale di 25°C per un sufficiente periodo di tempo.
I nuovi composti oggetto della presente invenzione vengono qui di seguito identificati mediante i loro spettri ai raggi X.
La nuova forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 1 e riportata in figura 2.
La nuova forma cristallina (IV) della lercanidipina cloridrato presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Ka l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 2 e riportata in Fig. 7.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 3 e riportata in figura 1
Il solvato della lercanidipina cloridrato con anisolo forma (A) presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d'onda Koc, l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 4 e riportata in Figura 12.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con anisolo forma (B), presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 5 e riportata in Figura 13.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con acetone, presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 6 e riportata in Figura 8.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con acetato di etile presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Koc, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 7 e riportata in Figura 9.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con terbutilmetilere presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 8 e riportata in figura 11.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con isopropanolo presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 9 e riportata in figura 14.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con 2-butanolo presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Koc, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 10 e riportata in figura 15.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con eptano presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Koc, l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 11 e riportata in figura 16.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con tetraidrofurano, presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 12 e riportata in Figura 10.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con metiletilchetone, presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 13 e riportata in Figura 38.
Entrambe le nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato, (III) e (IV), oggetto della presente invenzione, sono preferibilmente sottoposte a micronizzazione secondo le tecniche abituali, prima di essere utilizzate nella preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione. Le dimensioni di tali particelle sono preferibilmente
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, quando sono somministrate per via orale, contengono almeno una delle due forme cristalline in quantità comprese tra 0,1 e 400 mg, preferibilmente tra 1 e 200 mg per dose unitaria e possono essere in forma di compresse pillole, capsule ecc., contenenti eccipienti abitualmente impiegati nelle formulazioni di tipo orale.
Le composizioni farmaceutiche per somministrazione parenterale constano di una soluzione o sospensione acquosa fisiologica in cui viene incorporata almeno una delle due nuove forme della lercanidipina cloridrato, a concentrazioni non inferiori a 0,1%, e preferibilmente comprese tra 0,5 e 30% in peso sul peso totale della soluzione o sospensione acquosa.
Si riportano a scopo illustrativo ma non limitativo alcuni esempi di preparazione dei solvati oggetto della presente invenzione nonché esempi di preparazione della lercanidipina cloridrato nelle forme cristalline (III) e (IV); si riportano anche i risultati delle analisi DSC, termogravimetriche e di igroscopicità, effettuate sui nuovi composti.
ESEMPIO 1 - Preparazione del solvato di lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene
5,34 g di lercanidipina cloridrato forma (I) preparato come descritto nella Domanda di Brevetto italiana depositata dalla Richiedente contestulamente alla presente domanda di brevetto sono stati posti assieme a 20 mi di cloruro di metilene in un recipiente chiuso e la sospensione ottenuta è stata mantenuta sotto blanda agitazione. Dopo filtrazione con filtro di vetro G4 e lavaggio con cloruro di metilene fresco si sono ottenuti 7,4 g di solvato di lercanidipina cloridrato - cloruro di metilene.
ESEMPIO 2 - Preparazione della lercanidipina cloridrato forma (III) 3,9 g di solvato di lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene sono stati posti in una cappa a guanti sotto costante flusso di azoto (25 l/h), a temperatura ambiente. Il campione è stato poi essiccato a 90°C ed 1 mbar, quindi posto in un flacone ed isolato con parafilm.
ESEMPI 3-27 Preparazione dei solvati della lercanidipina cloridrato con solventi diversi da cloruro di metilene
ESEMPI 3.4,5. 6 - Preparazione dei solvati di lercanidipina cloridrato con anisolo, acetato di etile e terbutilmetiletere.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene preparato come descritto nell’esempio 1 , oppure la forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato ottenuta come descritta nell’esempio 2, oppure i grezzi A o B sono stati introdotti in un recipiente chiuso assieme ad un solvente scelto tra anisolo, acetato di etile, terbutilmetilere, sotto blanda agitazione, con diversi cicli termici: 25°C-35°C-25°C (3 ore di raffreddamento, 3 ore di riscaldamento). Dopo questi cicli termici i campioni sono mantenuti a 25°C. Il prodotto di partenza impiegato, il solvente utilizzato e le concentrazioni del prodotto di partenza nel solvente di solvatazione, sono riportati in tabella 14.
ESEMPI 7-9 - Preparazione di solvati di lercanidipina cloridrato con isopropanolo, 2-butanolo, eptano.
Il solvato della lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene preparato come descritto nell’esempio 1 è posto in un recipiente chiuso assieme ad un solvente scelto tra: isopropanolo, 2-butanolo, eptano, mantenuto sotto blanda agitazione e sottoposto a diversi cicli termici 25°C-35°C-25°C (fase di riscaldamento 3 ore, fase di raffreddamento 3 ore). Dopo questi cicli termici il campione è mantenuto a 25°C e successivamente filtrato. Il solvente utilizzato e le concentrazioni del prodotto di partenza nel solvente di solvatazione sono riportati in tabella 14.
ESEMPI 10-11 - Preparazione di solvati di lercanidipina cloridrato con acetone e tetraidrofurano
Il solvato del cloridrato di lercanidipina con cloruro di metilene, preparato come descritto nell’esempio 1, ed il solvente scelto tra acetone e tetraidrofurano sono posti in un recipiente chiuso, mantenuti sotto blanda agitazione e sottoposti a diversi cicli termici: 25°C-35°C-25°C (fase di riscaldamento 3 ore, fase di raffreddamento 3 ore). Dopo questi cicli termici i campioni sono stati mantenuti a 25°C e successivamente filtrati. Il solvente utilizzato e le concentrazioni del prodotto di partenza nel solvente di solvatazione sono riportati in tabella 14. Tutti i solvati vengono conservati in recipienti chiusi.
Questa preparazione può essere realizzata anche a partire da lercanidipina forma III oppure dai grezzi A o B.
ESEMPI 12-19 - Preparazione di solvati di lercanidipina cloridrato con i seguenti solventi: 2-propanolo, 2-butanolo, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, anisolo, acetone, acetato di etile, eptano, utilizzando come prodotto di partenza il solvato di lercanidipina cloridrato-cloruro di Si sospende in un recipiente chiuso il solvato di lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene, ottenuto come descritto nell’esempio 1 , in un solvente scelto tra: 2-propanolo, 2-butanolo, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, anisolo, acetone, acetato di etile, eptano, e si agita la sospensione ottenuta ad una temperatura costante tra i 20° e i 50°C; successivamente i solvati ottenuti vengono filtrati. Il solvente impiegato, la concentrazione del prodotto di partenza nel solvente di solvatazione ed il solvato ottenuto sono riportati nella seguente tabella 15.
ESEMPI 20-24 - Preparazione di solvati di lercanidipina cloridrato con i seguenti solventi scelti nel gruppo costituito da: tetraidrofurano, terbutilmetiletere, anisolo, acetone, acetato di etile.
Si sospende in un recipiente chiuso la forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato, ottenuta come descritto nell’esempio 2, in un solvente scelto tra: tetraidrofurano, terbutilmetiletere, anisolo, acetone, acetato di etile, e si agita la sospensione ottenuta ad una temperatura costante tra i 20° e i 50°C. Il solvente impiegato, la concentrazione del prodotto di partenza nel solvente ed il solvato ottenuto sono riportati nella seguente tabella 16.
ESEMPI 25-33 di desolvatazione dei solvati ottenuti negli esempi 3-11
Dai solvati viene rimosso il solvente mediante riscaldamento sotto vuoto.
Il solvato di partenza (indicato anche con il numero di esempio di preparazione), le condizioni operative di rimozione del solvente di inclusione e la forma cristallina di lercanidipina cloridrato così ottenuta sono riportati in tabella 17.
ESEMPIO 34 - Preparazione del solvato lercanidipina cloridrato -metiletilchetone
Si sospendono 100 g di lercanidipina cloridrato forma (I) preparata come descritto nella domanda di brevetto italiana a nome della Richiedente e depositata contestualmente alla presente domanda di brevetto, in 250 mi di metiletilchetone/ acqua 95/5, si scalda a 80°C, ottenendo dissoluzione completa. Si raffredda spontaneamente in agitazione magnetica. Si mantiene a temperatura ambiente , quindi si filtra . Si essicca in stufa a 60°C sotto vuoto (circa 200 mm Hg) ottenendo 93 g del prodotto desiderato.
Esempio 35 - descrizione dei cristalli e loro caratterizzazione termica
ESEMPIO 35 A - Analisi termomicroscopica
Pochi mg di ciascun campione sono stati posti in un vetrino da microscopio dotato di striscia di copertura e posto su piastra calda Mettler FP82, con velocità di riscaldamento 10°C/min ed analizzati con microscopio Leitz. Le condizioni operative nel termomicroscopio sono simili a quelle di un comune apparato di fusione Buchi. Il campione non è ermeticamente chiuso, quindi i prodotti di desolvatazione o di decomposizione in fase gassosa possono sfuggire dal campione.
Tale analisi ha dato i seguenti risultati.
• Solvato di lercanidioina cloridrato con cloruro di metilene preparato secondo l’esempio 1 : il campione è costituito da cristalli striati irregolari birifrangenti (esaminati al polarizzatore incrociato). Il riscaldamento di tale solvato ha dato luogo alla fusione della polvere nell'intervallo compreso tra 138 e 150°C. Nessun'altra fase di transizione è visibile.
• Lercanidioina cloridrato forma cristallina fili) ottenuta come descritto in Esempio 2: il campione è costituito da cristalli piccoli e molto piccoli, birifrangenti (esaminati al polarizzatore incrociato) di forma irregolare, che presentano fratture e solchi. Il riscaldamento della forma cristallina (III) ha dato luogo alla fusione nell'intervallo 137-150°C, Nessun’altra fase di transizione è visibile.
• Solvato lercanidipina cloridrato-anisolo forma (B) otenuto come descritto in Esempio 3: Il campione è costituito da piccoli cilindri birifrangenti (esaminati al polarizzatore incrociato), che presentano fratture e solchi. Nessuna fase di transizione è osservabile fino alla temperatura di fusione a144-146°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-acetato di etile ottenuto come descritto in Esempio 4: Il campione è costituito da piccoli cilindri birifrangenti (esaminati al polarizzatore incrociato), che presentano fratture e solchi. A 106°C si formano delle goccioline. Nessuna fase di transizione è osservabile fino alla temperatura di fusione a 135-145°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-anisolo forma (A) ottenuto come descritto in Esempio 5: Il campione è costituito da ammassi di cristalli birifrangenti (esaminati al polarizzatore incrociato). A 95°C si osserva la formazione di microgocce assieme alla presenza di tanti microcristalli; nessun’altra trasformazione è evidente riscaldando fino a fusione a 188°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-terbutilmetiletere ottenuto come descritto in Esempio 6: Il campione è costituito da cristalli non birifrangenti (esaminati al polarizzatore incrociato). Pressando il campione con una spatola si osserva la formazione di goccioline. Nessuna fase di transizione è osservabile fino alla temperatura di fusione: 172-190°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-metiletilchetone fes. 34): il campione consiste di piccoli cristalli cilindrici brifrangenti (al polarizzatore incrociato) che presentano fratture e solchi. Non si osserva fase di transizione quando si riscalda fino alla temperatura di fusione(135-155°C).
• Solvato lercanidipina cloridrato-ipropanolo (es.7): il campione è costituito da piccoli cilindri birifrangenti (al polarizzatore incrociato), privi di fratture e solchi. Da 135-148°C i cristalli desolvatano e restano immersi nel liquido. I cristalli fondono a 177-200°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-2-butanolo fes. 8): il campione è costituito da cilindri birifrangenti (al polarizzatore incrociato) che presentano molte fratture e solchi. Non si osserva alcuna fase di transizione quando i cristalli vengono riscaldati fino alla temperatura di fusione di 125-145°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato - eptano (es. 9): il campione è costituito di piccoli cristalli irregolari, birifrangenti (al polarizzatore incrociato). Non si osserva alcuna fase di transizione quando si riscaldano i cristalli fino al punto di fusione a 125-150°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-acetone (es.10): il campione è costituito da grossi cristalli irregolari birifrangenti (al polarizzatore incrociato). Non si osserva alcuna fase di transizione quando si riscaldano i cristalli fino alla temperatura di fusione 125-135°C.
• Solvato lercanidipina cloridrato-tetraidrofurano (es.11 ): il campione consiste di cristalli irregolari che presentano fratture e solchi, birinfrangenti al polarizzatore incrociato. Non si nota alcuna fase di transizione se si riscaldano i cristalli fino al punto di fusione di 125-160°C.
• Lercanidipina cloridrato forma cristallina IV (es.29): il campione consiste di grandi cristalli che presentano molte fratture e solchi, praticamente non birifrangenti al polarizzatore incrociato. Non si osserva alcuna fase di transizione quando si riscaldano i cristalli fino alla temperatura di fusione di 116-135°C. Pochi cristalli rimangono solidi e fondono solo a 195°C.
• ESEMPIO 35B - Analisi termoqravimetrica (TG e TGFTIR) L’analisi termogravimetrica è stata condotta secondo le seguenti modalità operative. Ciascun campione che pesava da 2 a 5 mg è stato posto in un crogiolo di alluminio di un apparecchio PERKIN ELMER TGS-2 Thermogravimetric System e riscaldato in corrente d’azoto a velocità di 10°C/min.
L’analisi termogravimetrica accoppiata con analisi IR in trasformata di Fourier è stata condotta secondo le seguenti modalità operative. Ciascun campione che pesava da 2 a 5 mg è stato posto in un crogiolo di alluminio di un apparecchio Netzsch Thermomicrobalance TG209 accoppiato ad uno spettrometro in trasformata di Fourier BRUKER FTIR Vettore 22 e riscaldato in corrente d’azoto a velocità di 10°C/min.
Le suddette analisi hanno dato i seguenti risultati:
• Solvato di lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene preparato secondo l'esempio 1 : una perdita di peso pari a 10,1 % è stata osservata nell’intervallo di temperatura compreso tra 25 e 150°C. Fig. 3.
Il composto volatile è stato identificato dal relativo spettro IR ed è risultato essere cloruro di metilene. Il composto stechiometrico monosolvato corrisponderebbe ad una perdita in peso di 11 ,6%. Poiché il cloruro di metilene presenta un’alta tensione di vapore e poiché il campione già perde piccole quantità di diclorometano a 25°C si può assumere che il prodotto ottenuto nell’esempio 1 corrisponde ad un solvato della Lercanidipina cloridrato con 1 molecola di cloruro di metilene.
• Lercanidipina cloridrato forma cristallina (III) ottenuto come descritto in Esempio 2: come risulta dalla figura 4, una perdita in peso dello 0,3% che corrisponde alla presenza di diclorometano come identificato dal corrispondente spettro IR, è osservato nell’intervallo di temperatura 25-165°.
• Solvato lercanidipina cloridrato-anisolo forma (B) ottenuto come descritto in Esempio 3: è osservata una perdita in peso del 6.1% nell’intervallo 25- 170°C Fig. 27. Nella fase gassosa si evidenzia principalmente anisolo.
• Solvato lercanidipina cloridrato-acetato di etile ottenuto come descritto in Esempio 4: Una perdita in peso deH’11 ,4% è osservata nell’intervallo di temperatura compreso tra 25° e 160°C (Fig. 28). Il composto volatile, identificato dallo spettro IR, è risultato essere acetato di etile.
• Solvato lercanidipina cloridrato-anisolo forma (A) ottenuto come descritto in Esempio 5: si osserva una perdita in peso pari a 5,9% nell’intervallo di temperatura compreso tra 25 e 175°C (Fig. 31 ).
Il composto volatile risulta essere anisolo.
• Solvato lercanidipina cloridrato-terbutilmetiletere ottenuto come descritto in Esempio 6: Una perdita in peso del 10% è osservata nell’intervallo di temperatura compreso tra 25 e 130°C (Fig. 32). Il composto volatile, identificato dallo spettro IR, è risultato essere terbutilmetiletere. La degradazione è osservata a temperatura maggiore di 180°C (si evidenzia la sola presenza di CO2 ).
• Solvato lercanidipina cloridrato -isopropanolo ottenuto come descritto in esempio 7: una perdita in peso pari a 8,4% è osservata nell’intervallo di temperatura compresa tra 25 e 160°C (Fig. 33). La componente volatile risulta essere isopropanolo.
• Solvato lercanidipina cloridrato- 2 butanolo ottenuto come descritto in esempio 8: Una perdita in peso dell’8,6% è evidenziata nell’intervallo di temperatura 25-1 55°C. (Fig. 34). La componente volatile risulta essere costituita da 2-butanolo.
• Solvato lercanidipina cloridrato - eptano ottenuto come descritto nell'esempio 9. Una perdita in peso pari a 12,4% viene osservata nell'intervallo di temperatura 25-1 60°C (Fig. 35).
• Solvato lercanidipina cloridrato -acetone ottenuto come descritto in Esempio 10: Si osserva una perdita di peso pari a 10,1 nell’intervallo di temperatura 25-175°C (Fig. 29).
• Solvato lercanidipina cloridrato -metiletilchetone ottenuto come descritto in Esempio 34: è osservata una perdita in peso di 7,4% nell’intervallo di temperatura 25-1 60°C, (Fig. 37). Il composto volatile identificato risulta essere metiletilchetone.
• Solvato lercanidipina cloridrato -tetraidrofurano (es.11 ): è osservata una perdita in peso del 9,3% a 25-1 80°C. La componente volatile risulta essere THF (Fig. 30).
• Lercanidipina cloridrato forma IV (es. 29): si osserva una perdita in peso dello 0,3% tra 25 e 140°C; la componente volatile è acqua (Fig. 36).
Per alcuni campioni la perdita di massa non corrisponde allo stechiometrico. Ciò può essere dovuto alla presenza di complessi di inclusione.

Claims (41)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Solvati della lercanidipina cloridrato con solventi organici scelti nel gruppo costituito da: cloruro di metilene, acetone, anisolo, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, isopropanolo, 2-butanolo, eptano, metiletilchetone, acetato di etile.
  2. 2. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con cloruro di metilene, che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 3:
  3. 3. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con anisolo, forma (A), che presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Ka l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 4
  4. 4. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con anisolo, forma (B), che presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Ka l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 5:
  5. 5. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con acetone, che presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Ka l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 6
  6. 6. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con acetato di etile che presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Ka l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 7:
  7. 7. Solvato secondo la rivendicazione 1, con terbutilmetilere, che presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda «oc l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 8:
  8. 8. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con isopropanolo, che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 9:
  9. 9. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con 2-butanolo, che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 10:
  10. 10. Solvato secondo la rivendicazione 1 , con eptano, che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 11 :
  11. H.Solvato della lercanidipina cloridrato con metiletilchetone che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 13.
  12. 12.Solvato secondo la rivendicazione 1 , con tetraidrofurano, che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 12:
  13. 13.Lercanidipina cloridrato in forma cristallina (III) che presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Koc l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella 1 :
  14. 14. Lercanidipina cloridrato in forma cristallina (IV) che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata dalla seguente Tabella 2
  15. 15.Lercanidipina cloridrato secondo la rivendicazione 13 o secondo la rivendicazione14, caratterizzato dal fatto che è in forma micronizzata.
  16. 16. Lercanidipina cloridrato secondo la rivendicazione 15 caratterizzata dal fatto che le dimensioni medie di tale forma micronizzata sono D(50%) 2-8μιτι, D(90%) < 15 μττι.
  17. 17. Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo la lercanidipina cloridrato forma cristallina (III) secondo la rivendicazione 13 in combinazione con adatti eccipienti e/ o diluenti.
  18. 18. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 17, adatte per la somministrazione orale contenenti tra 0,1 e 400 mg di principio attivo.
  19. 19. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 18, contenenti tra 1 e 200 mg, preferibilmente tra 5 e 40 mg di principio attivo.
  20. 20. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 17 adatte per la somministrazione parenterale sotto forma di una soluzione o sospensione acquosa, contenenti il principio attivo a concentrazioni non inferiori a 0,1% in peso sul peso totale della soluzione o sospensione acquosa.
  21. 21. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 20 in cui la concentrazione di detto principio attivo è compresa tra 0,5 e 30% in peso sul peso totale della soluzione o sospensione acquosa.
  22. 22. Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo la lercanidipina cloridrato forma cristallina (IV) secondo la rivendicazione 14 in combinazione con adatti eccipienti e/ o diluenti.
  23. 23. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 22, adatte per la somministrazione orale contenenti tra 0,1 e 400 mg di principio attivo.
  24. 24. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 23, contenenti tra 1 e 200 mg, preferibilmente tra 5 e 40 mg di principio attivo.
  25. 25. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 22 adatte per la somministrazione parenterale sotto forma di una soluzione o sospensione acquosa contenenti il principio attivo a concentrazioni non inferiori a 0,1% in peso sul peso totale di detta soluzione o sospensione acquosa.
  26. 26. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 25 in cui la concentrazione di detto principio attivo è compresa tra 0,5 e 30% in peso sul peso totale della soluzione o sospensione acquosa.
  27. 27. Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo miscele di lercanidipina cloridrato forma cristallina (III) e lercanidipina cloridrato forma cristallina (IV), in miscela con adatti eccipienti e/o diluenti.
  28. 28. Processo per preparare i solvati della lercanidipina cloridrato secondo la rivendicazione 1 comprendente i seguenti stadi: a) si sospende la forma cristallina (I) della lercanidipina cloridrato in cloruro di metilene e si mantiene la miscela così ottenuta sotto blanda agitazione a temperatura compresa tra 20 e 50°C, si filtra e si ottiene il solvato della lercanipina cloridrato con cloruro di metilene; b) eventualmente il solvato di lercanidipina cloridrato con cloruro di metilene ottenuto nel precedente stadio viene sospeso in un solvente scelto nel gruppo costituito da: acetone, anisolo, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, isopropanolo, 2-butanolo, eptano, acetato di etile, a temperatura compresa tra 20 e 50°C, il prodotto sospeso viene successivamente filtrato e il solvato desiderato isolato.
  29. 29. Processo secondo la rivendicazione 28 caratterizzato dal fatto che lo stadio (b) viene condotto a temperatura ambiente.
  30. 30. Processo secondo la rivendicazione 28 caratterizzato dal fatto che lo stadio (b) comprende una serie di blandi cicli termici 25°C-35°C-25°C con fasi di raffreddamento e di riscaldamento di 3 ore circa.
  31. 31. Processo secondo la rivendicazione 30 caratterizzato dal fatto che il numero di cicli è compreso tra 10 e 20 dopo i quali il campione viene agitato alla temperatura finale di 25°C.
  32. 32. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 29-31, per preparare il solvato lercanidipina cloridrato-anisolo, forma (B) secondo la rivendicazione 3.
  33. 33. Processo per preparare la lercanidipina cloridrato in forma cristallina (III), comprendente la rimozione dei solventi di solvatazione scelti tra cloruro di metilene, tetraidrofurano, eptano, anisolo, acetato di etile, 2-butanolo, 2-propanolo, terbutilmetiletere dai rispettivi solvati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2-4,6,8-10,12, mediante evaporazione sotto vuoto o in corrente di azoto.
  34. 34. Processo per preparare i solvati della lercanidipina cloridrato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2-10,12 comprendente la sospensione della forma cristallina (III) della lercanidipina cloridrato in un solvente scelto tra cloruro di metilene, anisolo (forma A), tetraidrofurano, acetone, acetato di etile, terbutilmetiletere.
  35. 35. Processo secondo la rivendicazione 34 caratterizzato dal fatto che viene condotto a temperatura ambiente.
  36. 36. Processo secondo la rivendicazione 34, caratterizzato dal fatto che comprende una serie di blandi cicli termici 25°C-35°C-25°C con fasi di raffreddamento e di riscaldamento di 3 ore circa.
  37. 37. Processo secondo la rivendicazione 36, caratterizzato dal fatto che il numero di cicli è compreso tra 10 e 20 dopo i quali il campione viene agitato alla temperatura finale di 25°C per un periodo di tempo non inferiore a 3 giorni.
  38. 38. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 34-37 per preparare il solvato lercanidipina -cloridrato anisolo forma (A).
  39. 39. Processo per preparare lercanidipina cloridrato in forma cristallina (IV) comprendente la rimozione mediante evaporazione sotto vuoto o in corrente di azoto dell’acetone dal solvato della lercanidipina cloridrato con acetone secondo la rivendicazione 5.
  40. 40. Processo per preparare il solvato lercanidipina cloridratometiletilchetone comprendente la dissoluzione della lercanidipina cloridrato forma cristallina (I) a 80°C in detto solvente contenente fino a 5% di acqua e successivo raffreddamento a temperatura ambiente sotto agitazione elettromagnetica della soluzione ottenuta, che viene mantenuta a tale temperatura per due giorni, il solido precipitato viene filtrato e seccato in stufa a 60°C per 24 ore.
  41. 41. Processo per preparare i solvati della lercanidipina cloridrato comprendente la sospensione della lercanidipina cloridrato grezza forma A o forma B in un solvente scelto fra cloruro di metilene, acetone, acetato di etile, tetraidrofurano, terbutilmetiletere, anisolo (forma A).
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