MXPA03003761A

MXPA03003761A - Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA03003761A
Application number: MXPA03003761A
Authority: MX
Inventors: Ramy Lidor-Hadas
Original assignee: Teva Pharma; Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2003-07-28
Also published as: HRP20030432A2; JP2004525083A; DE01991193T1; SK6182003A3; NO20031928D0; CN1498216A; WO2002036558A2; NO20031928L; YU32003A; ES2204358T1; HUP0401239A2; CA2426026A1; EP1339707A2; KR20030042038A; PL366150A1; IL155644A0; US20020107275A1; IS6797A; WO2002036558A3; CZ20031397A3

Abstract

La presente invención proporciona formas polimorfas cristalinas y solvatos del clorhidrato de ondansetron novedosas. También se proporcionan procesos para la fabricación e interconversión de las formas polimorfas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que usan la formas polimorfas y solvatos novedos

Description

FORMAS DE CRISTALES Y SOLVATOS DEL CLORHIDRATO ONDANSETRON Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas polimorfas novedosas de hidratos del clorhidrato de ondansetron y con métodos de fabricación de formas polimorfas y de hidratos del clorhidrato de ondansetron.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (±) 1,2,3,9 -Tetrahidro-9-metil-3- [2 -metil-lh-imidazol -1-il) metil] -4h-carbazol-4-ona que tiene la estructura molecular es un antagonista de receptor de 5 -HT3 selectivo. También se lo denomina con el nombre genérico ondansetron. El ondansetron reduce las náuseas en pacientes que se someten a quimioterapia. Grunberg, S.M.; Hesketh, P.J. "Control de emesis inducida por quimioterapia" N . Engl . J . Med . 1993, 329, 179 0-96. Ondansetron se indica para la prevención de náuseas y vómitos asociados con algunas náuseas y/o vómitos provocados por la quimioterapia, radioterapias y postoperatorios del cáncer.

La sal de clorhidrato de ondansetron es generalmente segura para la administración oral a un paciente sin causar irritación u otros efectos adversos. La sal de clorhidrato se comercializa en forma de tabletas y en forma de solución oral con la marca Zofran®. El ingrediente activo de las tabletas es un dihidrato del clorhidrato de ondansetron que contiene dos moléculas de agua unida en una red cristalina del clorhidrato de ondansetron.

La presente invención se relaciona con las propiedades físicas en estado sólido del clorhidrato de ondansetron. Estas propiedades pueden verse influidas por el control de las condiciones en las cuales se obtiene la sal de clorhidrato en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluibilidad del sólido molido. La fluibilidad afecta la facilidad con la cua 1 se manipula el material durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen al pasar una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar este hecho en cuenta al desarrollar una formulación en tableta o cápsula, que puede necesitar usar deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.

Otra propiedad en estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disol ución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencia s terapéuticas ya que impone un limite superior a la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralme nte puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también se debe considerar al formular jarabes, elixires, y otros medicamentos líquidos. La forma del estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al c ompactarlo o su estabilidad en almacenamiento.

Estas características físicas importantes son influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria, que define una forma polimorfa particular de una sustancia. Llacer y sus colab oradores han postulado que diferentes características espectroscópicas de muestras de base libre de ondansetron preparadas en forma diferente pueden ser atribuibles a dos configuraciones diferentes en el puente de metileno entre el anillo de 1 , 2 , 3 , 9 -tetrahidrocarbazol-4 -ona y el anillo de imidazol . Llacer, J.M.; Gallardo, V.; Parera, A. Ruiz, M.A. Intern. J.Pharm., 177, 1999, 221-229.

Una forma polimorfa cristalina de un compuesto puede presentar comportamientos térmicos diferentes de un material amorfo u otra forma polimorfa. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y colorimetria de exploración diferencial (DSC) y es puede usar para distinguir algunas formas polimorfas de otras. Una forma polimorfa particular también puede dar origen a diferentes propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante cristalografía de rayos X de polvo, espectrometría de 13C NMR de estado sólido y espectrometría infrarroja. Existe una amplia variedad de técnicas que tienen el potencial de producir diferentes formas cristalinas de un compuesto. Ejemplos de ellas incluyen cristalización, digestión de cristales, sublimación y tratamiento térmico.

La Patente Estadounidens e N° 4.695.578, Ejemplo la, revela una preparación de ondansetron mediante la alquilación de 2 metilimidazol con yoduro de 2,3,4,9 - tetrahidro-N, , N, 9-tetrametil-4-oxo-lH-carbazol-3-metanminio . En este ejemplo, se aisló ondansetron como su sal de clorhidra to suspendiendo el producto respectivo en una mezcla de etanol absoluto y HC1 etanólico, calentando la suspensión, filtrando para remover impurezas y precipitando la sal de clorhidrato con éter seco.

En el Ejemplo 10 de la patente ?578, la base libre de ondansetron se convirtió en una sal de clorhidrato disolviendo la base libre en una mezcla de isopropanol y agua y tratándola con ácido clorhídrico concentrado. Después de la filtración a temperatura elevada, ondansetron fue llevado fuera de la solución agr egando isopropanol adicional y enfriando. El dihidrato se obtuvo como un sólido cristalino recristalizándolo desde una mezcla a 6:10 de agua e isopropanol. El clorhidrato de ondansetron dihidratado obtenido siguiendo el Ejemplo 10 de la patente '578 se den omina Forma A en esta invención. Las muestras en polvo de la Forma A producen un patrón de difracción de rayos X de polvo esencialmente igual al patrón mostrado en la Figura 1.

La Patente Estadounidense N° 5.344.658 decribe ondansetron que tiene una distr ibución de tamaños de partículas particular y el uso de tal ondansetron en una composición f rmacéutica. El tamaño de las partículas del clorhidrato de ondansetron dihidratado obtenido mediante la cristalización desde un solvente se reduce desolvatándolas, e . calentando y luego exponiendo los cristales desolvatados a una atmósfera húmeda. Se dice que una recolección de cristales obtenidos mediante este proceso de reducción del tamaño de las partículas consiste exclusivamente en cristales de menos de 250 mi crones de tamaño y que contiene un 80% o más de cristales de menos de 63 micrones. El tamaño de los cristales se determinó mediante análisis de tamiz de chorro de aire.

De acuerdo con la patente ?658, el clorhidrato de ondansetron dihidratado que tiene la misma distribución de los tamaños de las partículas que el clorhidrato de ondansetron rehidratado también se provee como parte de esa invención. Como se describe solamente un proceso para deshidratar el clorhidrato de ondansetron en la patente '658, un de shidrato es evidentemente un compuesto intermedio que se rehidrata en el proceso de reducción del tamaño de las partículas.

Las Patentes Estadounidenses Nos. 4.695.578 y 5.344.658 se incorporan aquí como referencia.

El descubrimiento de nuevas formas pol imorfas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una nueva oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulaciones tiene a su disposición para diseñar , por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de una droga con un perfil de liberación u otra característica deseada. Se han descubierto seis nuevas formas polimorfas y solvatos del clorhidrato de ondansetron .

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas formas de clorhidrato de ondansetron y procesos para prepararlas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un clorhidrato de ondansetron monohidratado que se puede preparar desde un clorhidrato d e ondansetron dihidratado o desde una base libre de ondansetron de acuerdo con los métodos de la invención. El monohidrato se denomina sal de clorhidrato de la Forma A debido a la similitud de las características espectrales de rayos X con un dihidrato del clorhidrato de ondansetron conocido.

La invención además proporciona una nueva forma de clorhidrato de ondansetron anhidro a la que se ha denominado Forma B. La Forma B tiene características de tamaño de las partículas ventajosas y es sólo ligeramente higroscópica. La Forma B se puede preparar desde la Forma A de clorhidrato de ondansetron y desde la base libre de ondansetron.

También se revelan formas de clorhidrato de ondansetron adicionales denominadas Formas C, D y H, y los procesos para prepararlas .

Más aún, la presente invención proporciona isopropanolatos y metanolatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para prepararlos .

Las formas anhidras del clorhidrato de ondansetron y los hidratos de la presente invención son adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas formuladas para la prevención de náuseas postoperatorias y náuseas ocurridas en el transcurso de una quimioterapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma A del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma B del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma C del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma E del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 5 es un perfil de análisis termogravimétrico de la Forma E del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma H del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma I del clorhidrato de ondansetron.

La Figura 8 es un perfil de análisis termogravimétrico de la Forma I del clorhidrato de ondansetron.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Clorhidrato de Ondansetron Monohidratado En un aspecto, la presente invención proporciona un clorhidrat de ondansetron monohidratado. Se ha descubierto que el monohidrato adopta la misma célula unitaria que el clorhidrato dihidratado obtenido siguiendo el procedimiento del E emplo 10 la Patente Estadounidense N° 4.695.578, que se denomina Forma A en esta invención. Se deben encontrar pruebas de que el monohidrato adopta y/o mantiene la Forma A cristalina (según el proceso mediante el cual se la fabrique) en el patrón de difracción de rayos X obtenido del monohidrato, que coincide estrechamente con el patrón obtenido de muestras del dihidrato de la Forma A. Estas son fuertes pruebas de que las estructuras de los cristales son aproximadamente las mismas. La Forma A del clorhidrato de ondansetran se caracteriza por una fuerte difracción a 23,3 ± 0,2 grados dos -theta, y otros picos de difracción a 6,1, 12,4, 17,0, 18,3, 19,2, 20,3, 20,9, 24,1, 25,8, 30,3 ± 0,2 grados dos -theta. Se proporciona un patrón de difracción de rayos X de una muestra del monohidrato de la Forma A como la Figura 1. La Forma A del clorhidrato de ondansetron que se aisla mediante los métodos de esta invención son generalmente cristales grandes, con forma de plato.

La Forma A del clorhidrato de ondansetron puede existir en grados intermedios de hidratación entre el nivel de monohidrato y el de dihidrato. La Forma A de clorhidrato de ondansetron se puede cristalizar en las condiciones reveladas aquí con niveles de agua variables pero predecibles . La cantidad de agua presente en cualquiera de las formas hidratadas de ondansetron de la presente invención se pueden determinar por medios convencionales tales como, mediante el método de arl Fisher.

La exposición de la muestras recién preparadas de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratado a una atmósfera con humedad controlada, tal como 60% de humedad relativa o más, hace que el nivel de agua en los cristales aumente hasta que se logre el nivel del contenido de agua del dihidrato de 110,0%. La absorción de agua generalmente ocurre dentro de unas pocas horas o, a lo sumo, en una noche. La facilidad de deshidratación de la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada a un estado menor de hidratación y la capacidad de los hidratos inferiores de rehidratarse bajo una atmósfera húmeda al nivel del dihidrato demuestra que al menos una de el aguas de cristalización en el clorhidrato de ondansetron dihidratado es lábil.

Al secar la Forma A del clorhidrato de ondansetron dihidratado en un horno de vacio a 90°C durante 12 horas, la Forma A de ondansetron monohidratada se puede deshidratar a un estado esencialmente anhidro que tiene un contenido de agua del 1,3% o menos. La Forma A de ondansetron que tiene un contenido bajo de agua también retiene la estructura cristalina de la Forma A de clorhidrato de ondansetron, y en consecuencia se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma A del clorhidrato de ondansetron. La Forma A del el orhidrato de ondansetron altamente deshdidratada se rehidrata al exponerla a una humedad relativa del 50% al 60% y se transforma en clorhidrato de ondansetron dihidratado (10,0% de agua).

Preparación de la Forma A del Clorhidrato de Ondansetron Monohidratado desde la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratado La Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada se puede preparar desde la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada. El dihidrato se suspende en un medio líquido de etanol acuoso. Los medios líquidos preferidos son mezclas del 50% de etanol/agua al 96% de etanol/agua. No existe una correlación directa entre el nivel de hidratación de la Forma A obtenida y la proporción de agua en el medio líquido. Las mezclas de agua y etanol que están en toda la gama de rendimientos de la Forma A con un contenido de agua medido que coincide con el contenido de agua calculado de un clorhidrato de ondansetron monohidratado del 5,18% como se puede observar, por ejemplo, mediante la comparación de los Ejemplos 13 y 14 siguientes. La suspensión de la Forma A dihidratada preferentemente se refluye para acelerar la deshidratación parcial que ocurre en estas mezclas de etanol y agua. La Forma A monohidratada se puede separar convenientemente del medio li quido enfriando y filtrando la suspensión.

El proceso se ilustra con los Ejemplos 12 -19. Los ejemplos 18 y 19 ilustran que el monohídrato también se puede obtener usando ciertos medios no acuosos, específicamente mezclas de etanol/isopropanol y etanol/tol ueno. Sin embargo, tales mezclas generalmente hacen que la Forma A de clorhidrato de ondansetron se cristalice en un estado intermedio de hidratación entre el monohídrato y el dihidrato, como se ilustra con los Ejemplos 20 -25. El clorhidrato de ondansetron que tiene un contenido de agua entre el 6% y el 9%, intermedio entre el monohídrato (5,18%) y el dihidrato (9,85%) se obtiene en forma reproducible siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 20-25.

Preparación de la Forma de Clorhidrato de Ondansetron desde la Base de Ondansetron Los procesos conocidos para la fabricación de la Forma A de clorhidrato de ondansetron han usado, como solvente, mezclas de agua e isopropanol y agua/isopropanol/ácido acético cuando se forma la sal de clorhidrato de ondansetr on desde la base libre. Estos sistemas de solventes producen consistentemente clorhidrato de ondansetron para cristalizar como el dihidrato.

La presente invención proporciona un nuevo proceso para fabricar la Forma A de clorhidrato de ondansetron desde la base libre de ondansetron. En este proceso novedoso la base libre se suspende en etanol absoluto y se trata con un ligero exceso de HCl anhidro. El HCl puede proveerse como un gas o disolverse en un solvente orgánico tal como etanol absoluto, tolueno, met il etil cetona, isopropanol o éter. La suspensión preferentemente se calienta a reflujo para acelerar la disolución de la base libre y su conversión en la sal de HCl. El dihidrato de la Forma A se obtiene convenientemente enfriando la solución para inducir la cristalización y filtrando para separar el solvente y todas las impurezas. El proceso se ilustra adicionalmente con los Ejemplos 1-11. También hemos descubierto que usando un solvente clorado como cloroformo, optativamente mezclado con agua, podemos ob tener clorhidrato de ondansetron como un monohidrato, como se ilustra adicionalmente en los Ejemplos 8-11.

Forma B de Clorhidrato de Ondansetron Anhidro La presente invención proporciona una nueva forma de clorhidrato de ondansetron denominada Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidra y métodos para fabricar la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidra. La Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidra se puede preparar partiendo desde la Forma A de clorhidrato de ondansetron o partiendo desde la b ase de ondansetron .

La Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidra se caracteriza por un pico fuerte de difracción de rayos X de polvo a 11,9 ± 0,2 grados dos theta, y picos de difracción de rayos X de polvo a 10,5, 13,0, 13,5, 15,1, 20,9, 22,7, 24,0, 2 5,7 ± 0,2 grados dos theta. Se proporciona un patrón de difracción de una muestra de la Forma B en la Figura 2. En nuestras manos, la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro aparece como un polvo fino compuesto principalmente por pequeñas agujas y bastoncitos.

La Forma B clorhidrato de ondansetron anhidro de la presente invención absorbe hasta el 2% de humedad cuando se la expone al 60% de humedad relativa. El agua absorbida por el cristal no está dentro de la estructura del cristal de una forma hidrosa como una forma de hidrato. La ausencia de agua de hidrato dentro de la estructura del cristal se puede monitorear por medios convencionales, tales como, PXRD. Usando técnicas de difracción de polvo de rayos X, se indica la ausencia de agua de hidrato por la ausencia de la Forma A de clorhidrato de ondansetron en la muestra. La presencia de la Forma A está indicada por un pico fuerte a 12,3°2 T en el patrón de difracción de rayos X de una muestr .

La presente invención también provee también a la prepar ación de partículas pequeñas de la Forma B de clorhidrato de ondansetron que tiene el beneficio de no requerir procesos costosos y que consumen mucha energía, tales como, molido masivo, o el proceso complejo de deshidratar y rehidratar, para lograr la reducción de las partículas deseada. La distribución de los tamaños de las partículas de la Forma B de clorhidrato de ondansetron, que se caracteriza porque tiene partículas con forma de aguj a/bastoncito pequeñas, con un tamaño máximo de hasta 200 micrones, generalmente con un d(0,9) de hasta 140 micrones, un d(0,5) de hasta 30 micrones, un d(0,l) de hasta 2 micrones. Preferentemente el valor de d(0,9) es hasta 40 micrones.

Preparación de la Forma B de Clorhidrato de Ondansetron Anhidro desde la Forma A de Clorhidrato de Ondansetron Mediante los métodos de la presente invención, se puede fabricar la Forma B de clorhidrato de ondansetron desde la Forma A de clorhidrato de ondansetran tratándola con un solvente de alcohol de C1-C4 aeco como etanol, isopropanol y 1-butanol, o un solvente de cetona como acetona como una metil etil cetona ("MEK") . Cuando el presente método para fabricar la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro se realiza a temperatura ambiente, el solvente preferido es acetona, metil etil cetona, etanol absoluto o una mezcla de isopropanol y etanol (preferentemente etanol absoluto también se usa en la mezcla) . Como se usa en esta invención etanol absoluto se refiere al etanol que contiene no más del 0,5% de agua. Preferentemente, la mezcla de isopropanol y etanol tiene una relación de 40:65 (v/v) del isopropanol al etanol. Cuando el presente método para fabricar la Forma B de clorhidrato de ondansetron se realiza a temperaturas elevadas, el solvente preferido es 1 -butanol y la mezcla se calie nta a refluj o .

El método de la presente invención proporciona el sorprendente resultado de que la Forma A de clorhidrato de ondansetron en etanol absoluto, pre erentemente a temperatura ambiente (es decir, 20°C) , facilita una transformación simple y rápid a de la Forma A de clorhidrato de ondansetron en la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro. La transformación de la Forma A de clorhidrato de ondansetron en la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro se completa entre unas pocas horas y dos di as o más, según diferentes parámetros como el tamaño de las partículas, la cantidad relativa del solvente, la temperatura. Generalmente, la conversión completa requiere entre 24 y 48 horas a temperatura ambiente. La reacción debería realizarse en condiciones secas. La realización de la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno seco o de argón o en un matraz que se comunica con aire a través de un tubo secador que contiene CaCl 2 proporciona condiciones suficientemente secas .

La Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro también se puede preparar burbujeando gas a través de una solución de base de ondansetron en tolueno en reflujo.

Preparación de la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro desde la Base de Ondansetron La presente invención también proporciona un método para fabricar la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidra desde la base libre de ondansetron. El HCl se puede proporcionar como un gas o disuelto en un solvente orgánico seco tal como etanol absoluto, tolueno, metil etil cetona, isopropanol o éter. Al completarse la reacción, la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro se puede aislar mediante filtración. Los cristales de la Forma B tienen una forma de aguja característica.

La preparación de la Forma B de Clorhidrato de ondans etron anhidro mediante el presente procedimiento está permitida por el hecho de que el solvente (etanol) y la solución de HCl/etanol son secas. Por lo tanto, de este modo la Forma A no se forma durante la reacción. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente (rt) o a reflujo. A temperatura ambiente, la reacción es heterogénea y deriva en la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro con una distribución de tamaños de partículas pequeñas. Cuando se realiza a reflujo, la reacción es homogénea, y p or lo tanto se la puede tratar con carbono activado para obtener una sal más pura. Después de la filtración en caliente para remover el carbono, la Forma B de clorhidrato de ondansetron se puede obtener enfriando el filtrado a temperatura ambiente y recuperando la Forma B precipitada mediante filtración. La distribución de los tamaños de las partículas se puede controlar fácilmente variando los parámetros de cristalización, incluyendo mediante enfriamiento controlado.

Forma C de Clorhidrato de Ondansetron La presente invención proporciona una nueva forma de clorhidrato de ondansetron denominada Forma C de clorhidrato de ondansetron y métodos para fabricar la Forma C de clorhidrato de ondansetron. Esta forma se caracteriza por picos fuertes de difracción de rayos X de polvo a 6,3, 24,4 grados dos theta y otros picos típicos a 9,2, 10,2, 13,1, 16,9 grados dos theta. Se proporciona un patrón de difracción de rayos X de una muestra de la Forma C como la Figura 3. Esta forma se puede obtener disolviendo la Forma A de clorhidrato de ondansetron en etanol a reflujo después de agregar HCl (gas o en solución) . Después de enfriar la solución, el precipitado se filtra y el líquido madre se evapora bajo presión reducida. La Forma C de clorhidrato de ondansetron se obtiene de este sólido obtenido después de la evaporación. La Forma C de clorhidrato de ondansetron es higroscópica y puede contener hasta el 10% de agua.

Forma D de clorhidrato de ondansetron La presente invención proporciona una nueva forma de clorhidrato de ondansetron denominada Forma D de clorhidrato de ondansetron. Esta forma se puede obtener como una mezcla con la Forma C de clorhidrato de ondansetron. La Forma D de clorhidrato de ondansetron se obtiene dispersando la Forma A de clorhidrato de ondansetron en 1 mililitro de xileno por gramo de la Forma A, luego fundiendo la dispersión a una temperatura superior a 150°C, preferentemente superior a 180°C, y vertiendo la fusión en alcoholes fríos, pre erentemente 10 mililitros de etanol por gramo de la disp ersión. El alcohol luego puede estar a una temperatura inferior a la temperatura ambiente hasta la temperatura ambiente, preferentemente a -10°C.

La Forma D de clorhidrato de ondansetron se caracteriza por picoa de difracción de rayos X a 8,3, 14,0, 14,8, 25,5 grados dos theta .

Forma E de clorhidrato de ondansetron La presente invención proporciona una nueva forma de clorhidrato de ondansetron denominada Forma E de clorhidrato de ondansetron y métodos para fabricar la Forma E de clorhidrato de ondansetron.

La Forma E de clorhidrato de ondansetron se caracteriza por un pico fuerte de difracción de rayos X de polvo a 7,4 grados y otros picos tipicos a 6,3, 10,5, 11,2, 12,3, 13,0, 14,5, 15,9, 17,0, 20,1, 20,8, 24,5, 26,2, 27,2 grados dos theta. Se proporciona un patrón de difracción de rayos X de una muestra de la Forma E en la Figura 4. La Forma E de clorhidrato de ondansetron contiene 1,8% -2,0% de agua, medido por Karl Fisher. Éste es un valor estequiométrico correspondiente a 1/3 de molécula de agua por m olécula de clorhidrato de ondansetron (valor teórico: 1,8%).

Se descubrió sorpresivamente el tratamiento de la Forma A de clorhidrato de ondansetron en isopropanol deriva en la formación de la Forma E de clorhidrato de ondansetron. El clorhidrato de ondansetron, preferentemente la Forma A dihidratada, ae puede tratar en iaopropanol a temperatura ambiente o a temperatura de reflujo, para dar la Forma E de clorhidrato de ondansetron.

Se descubrió que la Forma E de clorhidrato de ondansetron, que se obtiene tratando la Forma A de clorhidrato de ondansetron en isopropanol, incluye cantidades isopropanol del 8% -10% o 14%. Una curva de TGA típica de la Forma E de clorhidrato de ondansetron (Figura 5) muestra una pérdida de peso del 2% hasta 120°C, y una pérdida de peso brusca a 150°C del 9% o 14%. De acuerdo con computaciones estequiométricas , la Forma E de clorhidrato de ondansetron puede existir como un momosolvato de isopropanol o un hemisolvato de isopropanol (el valor estequiométrico esperado del hemisolvato de isopropanol es el 8,4%, y el valor estequiométrico esperado del moosolvato de isopropanol es 15,4%) . También se ha descubierto que la Forma E de propanolato de clorhidrato de ondansetron cuando se la expone hasta el 60% de humedad relativa durante una semana puede contener hasta el 10% de agua sin modificar su estructura cristalina.

Forma H de Clorhidrato de ondansetron La presente invención proporciona una nueva forma de clorhidrato de ondansetron denominada Forma H de clorhidrato de ondansetron y métodos para fabricar la Forma H de clorhidrato de ondansetron. Mediante los métodos de la presente invención, la Forma H de clorhidrato de ondansetron se obtiene disolviendo la base de ondansetron en etanol, preferentemente etanol absoluto, agregando una cantidad de una solución de etanol/ácido clorhídrico suficiente para proporcionar 1,5 equivalentes de HCl, y precipitando la Forma H de clorhidrato de ondansetron agregando t-butil metil éter o dietil éter (preferentemente seco o recién destilado) para fac ilitar la precipitación (lg/86 mi). La solución de la base de ondansetron en etanol absoluto se puede calentar por encima de la temperatura ambiente, preferentemente a 45°C. La Forma H de clorhidrato de ondansetron también se puede obtener en una mezcla co n la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro cuando se usa etil éter como el solvente. La Forma H de clorhidrato de ondansetron aislada contenía 2% de contenido de agua.

La Forma H de clorhidrato de ondansetron se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvo únicos a 7,8, 14,0, 14,8, 24,7, 25,6 grados dos theta. Se proporciona un patrón de difracción de rayos X de una muestra de la Forma H en la Figura 6.

Forma I de clorhidrato de ondansetron La presente invención proporciona una nueva f orma de clorhidrato de ondansetron denominada Forma I de clorhidrato de ondansetron y métodos para fabricar la Forma I de clorhidrato de ondansetron. El clorhidrato de ondansetron, la Forma A o la anhidra, se puede tratar en vapores de metanol durante un p eriodo de pocos días a dos semanas, para dar la Forma I de clorhidrato de ondansetron. Para obtener la conversión de la mayor parte de la muestra de la Forma I, se necesita un periodo de dos semanas. La Forma I de clorhidrato de ondansetron contiene un 3 , 1 % de agua, medida por arl Fisher. Éste es un valor estequiométrico correspondiente a ½ molécula de agua por molécula de clorhidrato de ondansetron (valor teórico: 2,5%) . La Forma I de clorhidrato de ondansetron contiene metanol hasta el 10% que correspond e aproximadamente a al valor estequiométrico de monometanolato del 9%.

La Forma I de clorhidrato de ondansetron se caracteriza por un pico fuerte de XRD a 24,9 grados dos theta y otros picos de XRD a 6,9, 8,2, 8,7, 9,1, 9,3, 9,9, 11,1, 11,6, 13,8, 16,1, 16,9, 17,9, 21,1, 22,7, 25,7, 26,6, 27,4, 27,9 ± 0,2 grados doa theta. Se proporciona un patrón de difracción de rayos X de una muestra de la Forma I en la Figura 7. Una curva de análisis termogravimétrico típico de la Forma I (Figura 8) muestra una pérdida de peso del 10% en la imagen de la temperatura ambiente a 130°C .

De acuerdo con la presente invención, las presentes nuevas formas de clorhidrato de ondansetron pueden prepararse como composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones, incluyendo la prevención de náuseas y vómitos asociados con algunas náuseas y/o vómitos de quimioterapia, radioterapia y postoperatorios de cáncer. Tales composiciones comprenden una de las nuevas formas de clorhidra to de ondansetron con portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos para el experto en el arte . Preferentemnte , estas composciioens se preparan como meicamentos que deben administrarse en forma oral o intravenosa. La formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pildoras comprimidas o recubiertas, grageas, sachets, cápsulas de gelatina dura, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Si bien un experto en el arte comprenderá que tales dosificaciones varían de acuerdo con la indicación, la edad del paciente, etc., generalmente las formas polimorfas y de hidrato de clorhidrato de ondansetron de la presente invención se administran a una dosificación diaria de 8 mg a 32 mg por día, y preferentemente de 8 mg a 24 mg por día. Además, las nuevas formas de clorhidrato de ondansetron de la presente invención se pueden administrar como una formulación farmacéutica que comprende nuevas formas de clorhidrato de ondansetron en una cantidad de 4 mg a 32 mg por tableta. Preferentemente, las nuevas formas de clorhidrato de ondansetron de la presente invención pueden administrarse como una formulación farmacéutica que comprende nuevas formas de clorhidrato de ondansetron en una cantidad de 4 mg, 8 mg, o 24 mg por tableta. Además, la s nuevas formas de clorhidrato de ondansetron de la presente invención pueden administrarse como una solución oral que comprende nuevas formas de clorhidrato de ondansetron en una cantidad de 4 mg de ondansetron por cada 5 mi.

EJEMPLOS Se obtuvieron patrones de difracción de rayos X de polvo mediante métodos conocidos en el arte usando un difractómetro de rayos X de polvo de Philips, un Generador Philips T 1830, un Goniometer modelo PW3020, un Control de MPD PW3710, un tubo de rayos X con ánodo blanco de Cu, un contador de proporciones onochromator, a una velocidad de exploración de 2o por minuto.

Las distribuciones de los tamaños de las partículas se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte mediante la técnica de difracción por láser, usando un Mastersizer S de Difracción por Láser Malvern, equipado con una celda de volumen pequeño de 50 mi a 80 mi como la celda de flujo. Las muestras se dispersaron usando fluido de silicio F -10 como el diluyente y agregando una pequeña alícuota de la muestra en 5 mi de diluyente dentro de una botella de vidrio de 10 mi. La suspensión se mezcló mediante torbellino durante 5 segundos, y luego se sónico en la botella abierta durante 2 minutos y medio para romper los agregados duros. La suspensión se agregó gota a g ota en la celda de flujo llena de diluyente hasta que se logró el oscurecimiento necesario (15%-28%) . La medición se inició después de un minuto de recirculación a 1700-1800 rpm de velocidad de la bomba.

Como se sabe en el arte, las condiciones experiment ales como sonicación, torbellino o cualquier otro medio de dispersión intentan dispersar las partículas y romper los agregados que pueden estar presentes en el material como resultado de la adhesión de las partículas durante el secado por ejemplo, con el propósito de proporcionar una distribución precisa de los tamaños de las partículas de las partículas principales. Por lo tanto, las condiciones experimentales usadas pueden variar de acuerdo con la apariencia de las muestras, y la presencia de agregados.

Preparación de la Forma A de Ondansetron con Diferentes Niveles de Hidratación desde la Base Libre de Ondansetron Ejemplo 1: Se suspendió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 moles) en 40 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo para disolver el ondansetron. Después de 20 minutos de agitación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenia 1,1 equivalente de HC1. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos y luego se en frió lentamente a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, el sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50°C para dar 90 mg de la Forma A de clorhidrato de ondansetron. KF= 10%.

Ej emplo 2 : Se suspendió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 "3 moles) en 12 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo para disolver el ondansetron. Después de 20 minutos de agitación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenia 1,1 equivalente de HC1. La mezcla de 1 a reacción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos y luego se enfrió lentamente a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, el sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50°C para dar 536 mg de la Forma A de clorhidrato de ondansetron. KF= 8,1%.

Ejemplo 3: Se suspendió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 "J moles) en 16 mi de una mezcla 1:1 de etanol e isopropanol a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo para disolver el ondansetron. Después de 20 minutos de ag itación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenia 1,1 equivalente de HC1. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos. La evaporación del solvente dio la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada.

Ejemplo 4: Se suspendió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 "J moles) en 40 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo para disolver el ondansetron. Después de 20 minutos de agitación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenia 1,5 equivalente de HC1. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos y luego se enfrió lentamente a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, el sólido se filtró bajo vacío y se secó bajo vacío a 50°C para dar 320 mg de la Forma A de clorhidrato de ondansetron. KF= 8,1%.

Ejemplo 5: Se suspendió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 "3 moles) en 14 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo para disolver el o ndansetron. Después de 20 minutos de agitación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenia 1,5 equivalente de HCl. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos. La evaporación del solvente dio 280 mg de la Form a A de clorhidrato de ondansetron. KF= 9,3%.

Ejemplo 6: Se suspendió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 "3 moles) en 12 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente. Se agregaron tamices moleculares de cuatro ángstrom al matraz. La suspensión se calen tó a reflujo para disolver el ondansetron. Después de 20 minutos de agitación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenía 1,5 equivalente de HCl. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos y luego se enfrió 1 entamente a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, el sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50°C para dar 296 mg de la Forma ? de clorhidrato de ondansetron. KF= 9,5%.

Ejemplo 7: Se disolvió base de ondansetron (400 mg, 1,36 x 10 moles) en 20 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo para disolver el ondansetron.

Después de 20 minutos de agitación a reflujo, se agregó una solución etanólica que contenia 1,1 equivalente de HCl. La mezcla de la re acción se agitó a esta temperatura durante otros 10 minutos y luego se enfrió lentamente a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, el sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50°C para dar 290 mg de la Forma A de clorhidrato de ondansetron. KF= 9,5%.

Ej emplo 8 : Se suspendió base de ondansetron (2,5 g, 8,5 x 10 "3 moles) en 80 mi de cloroformo a temperatura ambiente. Luego se burbujeó 1,1 equivalente de HCl gaseoso en la solución durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se agitó a tempera ura ambiente durante otros 30 minutos. El sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50°C para dar 2,8 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron. KF= 5,4%.

Ejemplo 9: Se disolvió base de ondansetron (2,5 g, 8,5 x 10 "3 moles) en 87,5 mi de el oroformo a temperatura ambiente. Luego se burbujeó 1,1 equivalente de HCl gaseoso en la solución durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. El sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50 °C para dar 2,5 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron.

Ejemplo 10: Se disolvió base de ondansetron (5 g, 17,06 x 10 "3 moles) en 175 mi de cloroformo a temperatura ambiente. Luego se burbujeó HC1 gaseoso en la solución durante 15 minutos. See agregó lentamente 0, 6 equivalente de H 20 a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Luego, el sólido se filtró bajo vacio y se secó bajo vacio a 50°C para dar 6,3 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron. KF = 8,4%.

Ejemplo 11: Se suspendió base de ondansetron (5 g, 17,06 x 10 "3 moles) en una mezcla de H 20/CHCl3 (140/20 v/v) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo y luego se agregó 1,1 equivale nte de HCl 1 N acuoso con una bomba de jeringa a 1 ml/min. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió lentamente a 5°C. La precipitación parcial que se obtuvo durante el enfriamiento se filtró (1,7 g) bajo vacio y se secó bajo vacío a 50°C para dar un sólido blanco. El líquido madre se dejó toda la noche a temperatura ambiente para dar un precipitado adicional (1,7 g) que se filtró y se secó bajo vacío. Ambas fracciones dieron la Forma A de clorhidrato de ondansetron.

· Preparación de la Forma ? de Clorhidrato de Ondansetron onohidratada desde la Forma B de Clorhidrato de Ondansetron Dihidratada Ej emplo 12 : La Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada (5 g) en 70 mi de una solución acuosa al 96% de EtOH se calentó a temperatura de reflujo durante 22 horas. La mezcla de la reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió a 0°C. El sólido que precipitó se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas, y dio 1,2 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada, KF = 5,4%.

Ej emplo 13 ·. La Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada (5,0 g) en 70 mi de una solución acuosa al 90% de EtOH se calentó a temperatura de reflujo durante 22 horas. La mezcla de la reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió a 0°C. El sólido que precipitó se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas, y dio 4,0 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada, KF = 5,0%.

Ej emplo 14 : La Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada (5,0 g) se suspendió en 70 mi de una solución acuosa al 90% de EtOH a temperatura ambiente durante 22 horas. El sólido luego se filtró, se secó a 65°C durante 20 horas para dar 3,5 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada, KF = 5,2%.

Ejemplo 15: La Forma a de clorhidrato de ondansetron dihidratada (5 g) se suspendió en 70 mi de una solución acuosa al 50% de EtOH a temperatura ambiente durante 22 horas. Luego se agregó metil etil cetona (100 mi) para precipitar el clorhidrato de ondansetron. La mezcla se enfrió a 0°C y el precipitado se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 0,4 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada, KF = 5,2%.

Ejemplo 16: La Forma a de clorhidrato de ondansetron di hidratada (5 g) se suspendió en 70 mi de una solución acuosa al 50% de EtOH a temperatura ambiente durante 22 horas. El sólido se filtró, se secó a 65°C durante 20 horas para dar 0,4 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada, KF = 5,7%.

Algo del compuesto se recuperó del líquido madre agregando 125 mi de MEK para la precipitación y el filtrado bajo vacío. El sólido se secó a 65°C durante 20 horas para dar 1,7 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron monohidratada; KF = 5,4%.

Ejemplo 17: La Forma a de clorhidrato de ondansetron dihidratada (5 g) se suspendió en 70 mi de una solución acuosa al 96% de EtOH a temperatura ambiente durante 22 horas. El sólido luego se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 3,8 g de la Forma A de clorhidrato de ondanaetron; KF = 6,1%.

Ej emplo 18 : Una suspensión de 5 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada en una mezcla de EtOH/lPA (40ml/65 mi) se sónico durante 2 minutos, con un 50% de amplitud, a 3,5 KJ de energía. Luego, el só lido blanco se filtró usando un papel de filtro de 8 mm y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 2,7 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF = 4,8%.

Ejemplo 19: Se cargó un matraz de 250 mi con una suspensión de la Forma A de clorhidrato de on dansetron dihidratado (5 g) en una mezcla de EtOH/tolueno (110 ml/50 mi) . El matraz estaba equipado con un aparato de destilación. Se destilaron 45 mi de solvente a presión atmosférica hasta que se obtuvo una solución transparente. La mezcla de la reacción luego se dejó enfriar a 10°C durante 1 hora. El precipitado se filtró bajo vacío y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 16 horas para dar 3,7 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF = 6,1%.

Preparación de la Forma A de Clorhidrato de On danaetron con un Contenido de Agua de entre el 6% y el 9% Ejemplo 20: Una suspensión de la Forma A de clorhidrato de ondansetran dihidratada en EtOH acuoso al 90% (70 mi) se sónico durante 2 minutos con una amplitud del 50%, y una energía de 3,5KJ. Luego, el sólido blanco se filtró usando un papel de filtro de 8 micrones de tamaño de los poros y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 2,7 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF= 6,6%.

Ejemplo 21: Una suspensión de 5 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada en una mezcla de EtOH/lPA (65 ml/40 mi) se sonicó durante 2 minutos, con un 50% de amplitud, a 3,5 KJ de energía. Luego, el sólido blanco se filtró usando un papel de filtro de 8 micrones de tamaño de los poros y se secó a 65° C durante 20 horas para dar 3,6 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF = 6,7%.

Ej emplo 22 : Una suspensión de 5 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratado en tolueno (100 mi) se calentó a 100°C durante 17 horas. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 0°C. El sólido blanco se filtró bajo vacío y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 16 horas para dar 4,0 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF = 7,8%.

Ej emplo 23 : La Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidrat ada (5 g) en EtOH absoluto / tolueno (45 ml/20 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante unas pocas horas. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el sólido se filtró bajo vacío y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 16 horas para dar 4,0 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF = 7,8%.

Ej emplo 24 : La Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada (2,1 g) en una mezcla de EtOH/tolueno (45 ml/20 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Luego se destilaron 25 mi del solvente a presión atmosférica. La mezcla de la reacción luego se dejó enfriar a 10°C durante 3 horas. El precipitado blanco se filtró bajo vacío y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 5 horas para dar 1,4 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetr on; KF = 8,8%.

Ejemplo 25: Una suspensión de 5 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratada en EtOH absoluto (70 mi) se sonicó durante 2 minutos con una amplitud del 50% y una energía de 3,5 KJ. Luego, el sólido blanco se filtró usando un pap el de filtro de 3 micrones de tamaño de los poros y se secó a 65°C durante 20 minutos, para dar 3,3 g de la Forma A de clorhidrato de ondansetron; KF = 9,3%.

Preparación de la Forma B de Clorhidrato de Ondansetron Anhidro Ejemplo 26: A un matraz equipado con un tubo de secado de CaCl 2 se agregaron 5,0 g de la Forma A de HCl de ondansetron y una mezcla de IPA/EtOH (40/65 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de la filtración el sólido obtenido se secó a 65°C durante 20 ho ras para dar 4,0 g de la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidra, KF = 0,6%.

Ejemplo 27: A un matraz equipado con un tubo de secado de CaCl 2 se agregaron 5,0 g de la Forma A de HCl de ondansetron y EtOH absoluto (70 mi) . La mezcla se agitó a tempera tura ambiente durante 22 horas. Después de la filtración el sólido obtenido se secó a 65°C durante 20 horas para dar 3,7 g de la Forma B de HCl de ondansetron, KF = 0,4%.

Ejemplo 28: A un matraz de cuellos equipado con un condensador, un termómetro y un t ubo de CaCl 2 se agregaron una base de ondansetron (2,0 g) y 280 mi de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. Se burbujeó HCl gaseoso hasta que se logró un pH de 1. La mezcla de la reacción se refluyó durante 1 hora adicional, luego se enfrió a temperatura ambiente. La precipitación obtenida se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 1,17 g de la Forma B de HCl de ondansetron, KF = 1,6%.

Ejemplo 29: Se suspendió la base de ondansetron (2,0 g, 6,8 x 10" 3 mol) en MEK (220 mi) durante 30 minutos hasta que ocurrió la disolución completa. Luego se burbujeó HCl gaseoso hasta que la solución alcanzó pH = 1. La mezcla de la reacción se refluyó durante 1 hora adicional, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró bajo vacio y se secó a 65°C durante 20 horas. El sólido blanco obtenido se suspendió en etanol absoluto (70 ral) a temperatura ambiente durante 22 horas, usando un tubo de CaCl 2-La mezcla de la reacción luego se filtró bajo vacio y se secó a 65 °C durante 20 horas para dar 1,9 g de la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro.

Ej emplo 30 : Se suspendió la base de ondansetron (10 x 2 10 "3 mol) en MEK (330 mi) durante 15 minutos hasta que ocurrió la disolución completa. Luego se agregó una solución eta nólica de HCl (1,5 equivalentes). La mezcla de la reacción se refluyó durante otros 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró bajo vacio y se secó a 65°C durante 20 horas. El sólido blanco obtenido se suspendió en 105 mi de una mezcla de EtOH absoluto/lPA (65/40 mi) a temperatura ambiente durante 22 horas, usando un tubo de CaCl 2. La mezcla de la reacción luego se filtró bajo vacio y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 3,16 g de la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro.

Ejemplo 31: Se suspendió la base de ondansetron (5 g) (17,0 x 10 3 mol) en 250 mi de etanol absoluto, EtOH. Luego se agregó una solución etanólica de HC1 (1,5 equivalentes). La mezcla de la reacción se calentó (a 45°C) para obtener una solución transparente. La mez cía de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se agregó éter seco (430 mi) a para precipitar un sólido. El precipitado se filtró bajo vacio y se secó en un horno a 65°C durante 24 horas para dar 3,16 g de la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro. KF = 1,7%.

Ejemplo 32: Se suspendió la base de ondansetron (5 g) (17,0 x 10 3 mol) en 250 mi de etanol absoluto. Luego se agregó una solución etanólica de HC1 (1,5 equivalentes). La solución etanólica se preparó burbujeando HC1 gaseoso e n etanol en condiciones secas. La mezcla de la reacción se calentó (a 45°C) para obtener una solución transparente y se hizo una filtración en caliente de la solución transparente. A este filtrado se agregó, a temperatura ambiente, éter seco (430 mi) para precipitar un sólido. El precipitado se filtró bajo vacio y se secó en un horno a 65°C durante 18 horas para dar 3,16 g de la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro. KF = 1,0%.

Preparación de la Forma C de Clorhidrato de Ondansetron Ej emplo 33 : Se disolvió base de ondansetron (1,5 g, 5,11 x 10 "~ moles) en etanol absoluto (150 mi) recién destilado a temperatura de reflujo. Luego se agregó una solución etanólica de HC1 (1,1 equivalente) a reflujo. La mezcla de la reacción se agitó durante 20 minutos y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Apareció un precipitado muy espeso a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró bajo vacio para dar 536 mg de un sólido blanco. La fase etanólica se evaporó bajo presión reducida para dar 824 mg de la Forma C de clorhidrato de ondansetron. KF = 9,9%.

Ejemplo 34: Se suspendió la base de ondansetron (5 g) (17,0 x 10 3 mol) en etanol absoluto (150 mi) recién destilado con 10 g de tamices moleculares de 4A. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C hasta la disolución completa del material inicial. Luego se agregó una solución etanólica de HC1 (1,5 equivalentes) gota a gota a esta temperatura y la mezcla de la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambie nte y luego a 0°C para completar la precipitación. La mezcla sólida luego se filtró bajo vacío, se lavó 3 veces con IPA (3 x 10 mi) para dar 3,07 g de un sólido blanco. La fase etanólica se dejó a 4°C toda la noche y luego este precipitado se filtró bajo p resión reducida para dar 600 mg de un sólido. El liquido madre de esta fracción luego se evaporó bajo presión reducida para dar 1 g de la Forma C de clorhidrato de ondansetron. KF = 9,9%.

Preparación de la Forma D de Clorhidrato de Ondansetron Ejemplo 35 : Se suspendió la Forma A de clorhidrato de ondansetron (5 g) (17,0 x 10 "3 mol) en xileno (5 mi) . La suspensión se calentó por encima de 180°C hasta que el clorhidrato de ondansetron se fundió. Luego la fusión se vertió lentamente en una solución de EtOH a bsoluto (50 mi) a -10°C. El sólido resultante se agitó en EtOH absoluto durante 30 minutos a -10°C y luego se filtró por gravedad. El sólido se secó en un horno a 65°C durante 18 horas para dar 1,31 g de la Forma D de clorhidrato de ondansetron. KF = 3,84%.

Preparación de la Forma E de Clorhidrato de Ondansetron Ej emplo 36 : La Forma A de clorhidrato de ondansetron (5 g, 13,6 x 10"3 mol) se suspende en IPA (70 mi) a temperatura ambiente toda la noche. El sólido blanco luego se filtró bajo vacio y se secó en un horno a 65°C durante 24 horas para dar 4,9 g de la Forma E de clorhidrato de ondansetron como un sólido blanco. KF = 1,8%.

Ej emplo 37 : La Forma A de clorhidrato de ondansetron (5 g, 13 , 6 x 10"3 mol) se suspendió en IPA (40 mi) a temperatura de refl ujo toda la noche. El sólido blanco se filtró bajo vacio y se secó en un horno a 65°C durante 24 horas para dar 5 g de la Forma E de clorhidrato de ondansetron como un sólido blanco. KF = 2,1%.

Preparación de la Forma H de Clorhidrato de Ondansetron Ejemplo 38: Se suspendió la base de ondansetron (5 g) (17,0 x 10 3 mol) en 250 mi de EtOH absoluto. Luego, se agregó una solución etanólica de HCl. La mezcla de la reacción se calentó (45°C) hasta que se obtuvo una solución clara, y se hizo una filtración en c aliente de la solución transparente. A este filtrado se agregó tere -butil metil éter (200 mi) para depositar un sólido. Luego el precipitado se filtró bajo vacio y se secó en un horno a 65°C durante 24 horas para dar 0,4 g de la Forma H de clorhidrato de ondansetron. KF = 1,7%.

Preparación de la Forma I de Clorhidrato de Ondansetron Ejemplo 39: La Forma I de clorhidrato de ondansetron se preparó tratando clorhidrato de ondansetron hidratado o anhidro en vapores de metanol durante tres semanas a temperatur a ambiente. El procedimiento fue el siguiente: Una muestra de 100 mg - 200 mg de la Forma A de clorhidrato de ondansetron o clorhidrato de ondansetron anhidro se mantuvo en una botella de vidrio abierta de 10 mi. Se colocó la botella abierta en una botella más grande que contenia pocos mililitros de metanol. La botella más grande se selló para crear una atmósfera saturada. Después de dos semanas, se analizó el sólido resultante mediante difracción de rayos X sin otro tratamiento, y se descubrió que era la F orma I de clorhidrato de ondansetron.

Preparación de la Forma B de Clorhidrato de Ondansetron desde la Base de Ondansetron Ejemplo 40: Se agregaron base de ondansetron (10 g, 34,1 mmol, 1 equivalente) , 250 mi de etanol absoluto y 8,4 mi de HC1 al 23,3% en etanol (51,2 mmol, 1,5 equivalente) a un matraz de botella redonda de 500 mi equipado con un tubo de cloruro de calcio y un agitador mecánico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Luego se filtró el sólido, se lavó con etanol absoluto (2 x 20 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para obtener 8,7 g (77%) de la Forma B de clorhidrato de ondansetron, KF = 0,66%.

Ejemplo 41: Se agregaron base de ondansetron (10 g, 34,1 mmol , 1 equivalente), 250 mi de etanol absoluto, y 8,4 mi de HCl al 23,3% en etanol (51,2 mmol, 1,5 equivalente) a un matraz de botella redonda de 500 mi equipado con un tubo de cloruro de calcio, un agitador mecánico y un condensador. La mezcla se calentó a reflujo para obtener una solución transparente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción luego se enfrió a temperatura ambiente durante cuyo tiempo se formó una precipitación. La mezcla de la reacción se agitó durante otras 45 horas. Luego el sólido se filtró, se lavó con etanol absoluto (2 x 20 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para obtener 8,5 g (76%) de la Forma B de clorhidrato de ondansetron, KF = 0,34%.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Clorhidrato de ondansetron monohidratado. 2. Clorhidrato de ondansetron monohidratado que contiene un 5% de agua . 3. El clorhidrato de ondansetron monohidratado de la reivindicación 1 caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico fuerte a 23,3 ±2 grados dos thet . 4. El clorhidrato de ondansetron monohidratado de la reivindicación 3 caracterizado además por picos en el patrón de difracción de rayos X de polvo a 6,1, 12,4, 17,0, 18,3, 19,2, 20,3, 20,9, 24,1, 25,8, 28,1, y 30,3±0,2 grados dos theta. 5. Un proceso para preparar el clorhidrato de ondansetron monohidratado de la reivindicación 3 que comprende los pasos de : a) poner en contacto cristales de clorhidrato de ondansetron dihidratado con una mezcla del 4% al 50% de agua en etanol, b) separar la mezcla de etanol :agua, y 2 c) recuperar los cristales como clorhidrato de ondansetron monohidratado . 6. El proceso de la reivindicación 5 en donde el contacto ocurre a la temperatura de reflujo de la mezcla de etanol:agua. 7. El proceso de la reivindicación 5 en donde el dihidrato y el monohidrato se denominan Forma A que expresa que sus cristales son iguales. 8. Un proceso para preparar la Forma A de clorhidrato de ondansetron dihidratado que comprende los pasos de: a) proporcionar cristales del clorhidrato de ondansetron monohidratado de la reivindicación 1, b) hidratar los cristales bajo una atmósfera de 50% de humedad relativa o más, y c) recoger los cristales hidratados que contienen un 10% de agua de cristalización. 9. La Forma A de clorhidrato de ondansetron que contiene entre el 5% de agua y el 10% de agua. 10. Un proceso para preparar la Forma A de clorhidrato de ondansetron de la reivindicación 9 que comprende los pasos de: 3 a) suspender la baae libre de ondansetron en un medio liquido seleccionado del grupo formado por etanol absoluto, una mezcla de etanol e isopropanol, y clorofrmo; b) disolver la base libre agregando HCl anhidro a la suspensión, c) cristalizar clorhidrato de ondansetron desde el medio líquido, y d) separar los cristales del medio líquido. 11. El proceso de la reivindicación 10, en donde el medio líquido es etanol absoluto. 12. El proceso de lareivindicación 10, en donde el HCl se agrega en una cantidad de 1±0,1 equivalente con respecto a la base libre de ondansetron. 13. El proceso de la reivindicación 10, en donde el HCl anhidro se agrega como un gas . 14. El proceso de la reivindicación 10, en donde el HCl anhidro se agrega en solución en un solvente orgánico inerte. 4 15. El proceso de la reivindicación 10, en donde el etanol absoluto se calienta para acelerar la disolución de la base libre de ondansetron. 16. Un proceso para preparar la Forma A de clorhidrato de ondansetron de la reivindicación 9 que comprende los pasos de: a) deshidratar cristales de clorhidrato de ondansetron dihidratado poniendo en contacto un medio liquido seleccionado del grupo formado por etanol, una mezcla de etanol y agua, tolueno y mezclas de etanol y tolueno, b) separar el medio liquido de los cristales y c) recoger los cristales. 17. El proceso de la reivindicación 16, en donde los cristales se agitan mecánicamente durante la deshidratación . 18. El proceso de la reivindicación 17 en donde la agitación mecánica es sonicación. 19. Clorhidrato de ondansetron anhidro. 5 20. Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro. 21. La Forma B de clorhidrato de ondansetron caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 10,5, 11,9, 13,0, 13,5 y 15,1 ± 2 grados theta. 2 . La Forma B de clorhidrat o de ondansetron caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 10,5, 11,9, 10,5, 13,0, 13,5, 15,1, 20,9, 22,7, 24,0 y 25,7 ± 0,2 grados dos theta. 23. Una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato de ondansetron de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un portador farmacéuticamente aceptable. 24. Un método para tratar náuseas y/o vómitos con la composición farmacéutica de la reivindicación 23. 25. Un proceso para preparar el clorhidrato de ondansetron de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 tratando el clorhidrato de ondansetron con un alcohol seco. 26. El proceso de la reivindicación 25, en donde el solvente es etanol . 27. El proceso de la reivindicación 25, en donde el clorhidrato de ondansetron que se trata con alcohol seco es la Forma A. 28. El proceso de la reivindicación 25, en donde el tratamiento se lleva a cabo a 20°C. 29. El proceso de la reivindicación 28, en donde el clorhidrato de ondansetron que se trata con alcohol seco es la Forma A. 30. El proceso de la reivindicación 25, en donde el alcohol es etanol, isopropanol, 1-butanol o una mezcla de ellos. 31. El proceso de la reivindicación 30, en donde el clorhidrato de ondansetron que se trata con alcohol seco es la Forma A. 32. Un proceso para prepara r el clorhidrato de ondansetron de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 tratando HCl de ondansetron en un solvente orgánico seco. 33. El proceso de la reivindicación 32, en donde el solvente es etanol absoluto. 34. El proceso de la reivindicación 3 2 , en donde el clorhidrato de ondansetron que se trata con alcohol seco es la Forma A. 35. El proceso de la reivindicación 32, en donde el solvente es ceton . 36. El proceso de la reivindicación 35, en donde el clorhidrato de ondansetron que se trata con alcohol seco es la Forma A. 37. El proceso de la reivindicación 32, en donde el tratamiento se lleva a cabo a 20°C. 38. El proceso de la reivindicación 37, en donde el clorhidrato de ondansetron que se trata con alcohol seco es la Forma A. 39. La Forma B de clorhidrato de ondansetron que tiene un tamaño de partícula inferior a 300 micrones. 40. Una composición farmacéutica que comprende la Forma B de clorhidrato de ondansetron de la reivindicación 39 y un portador farmacéuticamente aceptable. 41. La Forma B de clorhidrato de ondansetron que tiene un tamaño de partícula inferior a 200 micrones. 48. La Forma C de clorhidrato de ondansetron e hidratos de ella, caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 6,3 y 24,4±0,2 grados dos theta y otros picos a 9,2, 10,2, 13,1 y 16,9±0,2 grados dos theta. 50. La Forma C de clorhidrato de ondansetron e hidratos de ella, caracterizada por picos de rayos X de polvo a 6,3, 9,2, 10,2, 13,1, 16,9, y 24,4±0,2 grados dos theta. 51. Un proceso para la preparación del producto de la reivindicación 49 o 50, que comprende los pasos de: a) disolver base de ondansetron en etanol, b) agregar una solución etanólica de clorhidrato, c) filtrar y d) evaporar el liquido madre. 52. La Forma D de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella, caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 8,3, 14,0, 14,8, y 25,5 ± 0,2 grados dos theta. 53. Un proceso para la preparación de la Forma D de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella de la reivindicación 53, que comprende los pasos de : 10 a) fundir clorhidrato de ondansetron en la presencia de xileno; y b) agregar la fusión a etanol. 54. El proceso de la reivindicación 53, en donde la Forma A de clorhidrato de ondansetron se funde en la presencia de xileno. 55. El proceso de la reivindicación 53, en donde el etanol está a una temperatura de -15°C a temperatura ambiente. 56. El proceso de la reivindicación 55, en donde el etanol está a una temperatura de -10 °C. 57. La Forma E de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella, caracterizada por un pico fuerte de difracción de rayos X de polvo a 7,4 grados dos theta y otros picos típicos a 6,3, 10,5, 11,2, 12,3, 13,0, 14,5, 15,9, 20,1, 20,8, 34,5, 26,2 y 27,2±0,2 grados dos theta. 58. La Forma E de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella, caracterizada por un pico fuerte de difracción de rayos X de polvo a 7,4 grados dos theta y otros picos típicos a 6,3, 10,5, 11,2, 12,3, 13,0, 14,5, 15,9, 20,1, 20,8, 24,5, 26,2 y 27,2±0,2 grados dos theta. 59. Un proceso para la preparación del producto de la reivindicación 57 o 58, que comprende el paso de tratar clorhidrato de ondansetron en isopropanol . 60. El proceso de la reivindicación 59, en donde el el orhidrato de ondansetron es la Forma A. 61. El proceso de la reivindicación 59, en donde la temperatura del isopropanol es de la temperatura ambiente a la temperatura de refluj o . 62. Isopropanolato de clorhidrato de ondansetron. 63. Isopropanolato de la Forma E de clorhidrato de ondansetron. 64. Mono -isopropanolato de la Forma E de clorhidrato de ondansetron . Mono- isopropanolato de la Forma E clorhidrato de ondansetron 66. La Forma E de clorhidrato de ondansetron que tiene un contenido de agua de hasta el 10%. 12 67. La Forma H de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella, caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 7,8, 14,0, 14,8, 24,7 y 25,6±0,2 grados dos theta. 68. Un proceso para preparar la Forma H de clorhidrato de ondansetron de la reivindicación 67, que comprende los pasos de: a) suspensión de la base de ondansetron en etanol absoluto; b) agregado de una solución en etanol de ácido clorhídrico; c) precipitado con agregado de éter; y d) aislamiento del producto. 69. El proceso de la reivindicación 68, en donde el éter es metil terc-butil éter o dietil éter. 70. El proceso de la reivindicación 68, en donde el éter es seco. 71. Una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato de ondansetron de cualquiera de las reivindicaciones 49, 50, 52, 57, 58 y 62-67 y un portador farmacéuticamente aceptable. 72. Metanolato de clorhidrato de ondansetron. 13 73. La Forma I de metanolato de clorhidrato de ondansetron. 74. La Forma I de clorhidrato de ondansetron y los hidr atos de ella, caracterizada por un pico fuerte de XRD a 25,0 +0,2 grados dos theta y otros picos de XRD a 8,2, 9,3, 9,9, 11,1 y 24,9 ±0,2 grados . 75. La Forma I de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella, caracterizada por un pico fuerte de XRD a 25,0±0,2 grados dos theta y otros picos de XRD a 8,2, 9,3, 9,9, 11,1, 13,9, 16,0, 17,0, 21,0, 22,6, 25,8, 27,3 y 28,0 ±0,2 grados. 76. La Forma I de clorhidrato de ondansetron y los hidratos de ella, caracterizada por un pico fuerte de XRD a 25,0 +0,2 grados dos theta y otros picos de XRD a 6,9, 8,2, 8,7, 9,1, 9,3, 9,9, 111,1, 11,6, 13,8, 16,1, 16,9, 17,9, 21,1, 22,7, 25,7, 26,6, 27,4 y 27,9 ± 0,2 grados . 77. Un proceso para cristalizar la Forma I de clorhidrato de ondansetron que comprende exponer el cloh idrato de ondansetron a vapor de metanol . 14 78. El proceso de la reivindicación 77, en donde la exposición es durante un periodo de tres semanas o menos. 79. El proceso de la reivindicación 77, en donde la exposición es a temperatura ambiente . 80. El proceso de la reivindicación 77, en donde la Forma A de clorhidrato de ondansetron se expone a vapor de metanol . 81. El proceso de la reivindicación 77, en donde la Forma B de clorhidrato de ondansetron se expone a vapor de metanol . 82. Un proceso para prepa rar la Forma B de clorhidrato de ondansetron anhidro que comprende los pasos de : a) disolver la base de ondansetron en etanol absoluto; b) agregar una solución de etanol/ácido clorhídrico; y c) filtrar. 83. El proceso de la reivindicación 82, en donde el etanol es sustancialmente seco. 84. El proceso de la reivindicación 82, en donde la base de ondansetron y la solución de etanol/ácido clorhídrico se mezclan a temperatura ambiente. 15 85. El proceso de la reivindicación 82, en donde la mezcla de la base de ondansetron se calienta a temperatura de reflujo. 86. El proceso de la reivindicación 82, en donde la base de ondansetron y la solución de etanol/ácido clorhídrico se mezclan durante un período de 30 a 70 horas a temperatura ambiente. 87. El clorhidrato de ondansetron con una distribución de los tamaños de las partículas del 100% de los tamaños de las partículas inferiores a 100 micrones . 88. El clorhidrato de ondansetron con una distribución de los tamaños de las partículas del 100% de los tamaños de la s partículas inferiores a 50 micrones. 89. Una composición farmacéutica que comprende ondansetron con una distribución de los tamaños de las partículas del 100% de los tamaños de las partículas inferiores a 200 micrones y un portador farmacéuticamente aceptable. 90. Una composición farmacéutica que comprende ondansetron con una distribución de los tamaños de las partículas del 100% de los 16 tamaños de las partículas inferiores a 100 micrones y un portador farmacéuticamente aceptable. 91. Una composición fa rmacéutica que comprende ondansetron con una distribución de los tamaños de las partículas del 100% de los tamaños de las partículas inferiores a 50 micrones y un portador farmacéuticamente aceptable. 92. Un método para tratar náuseas y/o vómitos que comp rende el paso de administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 91. 93. Una composición farmacéutica que contiene la forma I de clorhidrato de ondansetron y un portador farmacéuticamente aceptable .