KR101987994B1 - 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 화합물, 및 약학 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 화합물, 및 약학 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 이미다조[1,2-A]피리딘-2-일아민 화합물, 예를 들어, 화학식 (A)의 화합물, 및 약학 조성물; 및 이의 야누스 키나아제(Janus kinase) 매개 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 개선용 사용 방법에 관한 것이다.
Figure 112017083319589-pct00154

(A)

Description

치환된 이미다조[1,2-A]피리딘-2-일아민 화합물, 및 약학 조성물 및 이의 사용 방법
본 출원은 2015년 1월 28일 출원된 미국 가출원 제 62/109,028호에 대하여 우선권의 이익을 주장하며, 그 기재는 전체로서 본원에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 치환된 이미다조[1,2-A]피리딘-2-일아민 화합물, 및 약학 조성물; 및 이의 야누스 키나아제(Janus kinase) 매개 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 개선용 사용 방법에 관한 것이다.
인터페론-유도 수용체 매개 유전자 발현에서 발견된 야누스 키나아제(Janus kinase, JAK) 신호 경로는 많은 사이토카인 및 성장 인자에 의해 사용되는 일반적인 신호 경로로 알려져 있다(Darnell et al., Science 1994, 264, 1415-1421; Ihle, Nature 1995, 377, 591-594; Leonard et al., Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293-322). 세포내 타이로신 키나아제의 포유류 JAK 패밀리는 4개 구성 요소를 갖는다: 야누스 키나아제 1(JAK1), 야누스 키나아제 2(JAK2), 야누스 키나아제 3(JAK3), 및 타이로신 키나아제 2(TYK2). JAK의 크기는 120에서 140kDa이며, 이 키나아제 슈퍼 패밀리로 정의되는 7개의 보존된 JAK 상동 영역을 갖는다(Gadina et al., Curr. Opin. Immunol. 2001, 13, 363-373.).
사이토카인의 세포 표면 수용체로의 결합은 수용체 이량체화 및 수용체와 구조적으로 결합된 JAK 타이로신 키나아제의 후속 활성화/인산화를 초래한다. 수용체 상의 특정 타이로신 잔기는 활성화된 JAK에 의해 인산회되고, STATS(Signal Transducers and Activators of Transcription)로 알려진 잠재적인 세포질 전사 인자에 대한 도킹 부위 역할을 한다. STATS는 JAK에 의해 인산회되고, 이량체화되고, 특정 DNA 엘리먼트에 결합하고 유전자 전사를 활성화시키는 핵으로 전위한다(Villarino et al., J. Immunol. 2015, 194, 21-27.).
JAK는 면역 기능, 염증 및 조혈에 필수적인 역할을 하는 광범위한 범위의 사이토카인에 의해 활성화된다(Hofmann et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002, 2, 495-506; O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328). JAK1 및 JAK3는 γ 공통(γc) 서브 패밀리, 즉, 인터류킨 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21에 의해 활성화될 수 있다; 그러나, 이러한 사이토카인들은 결코 JAK2 또는 TYK2를 활성화시키지 않는다. 면역계에 대한 이들 사이토카인의 중요성은 이들 사이토카인 또는 JAK3에서 기능 손실 돌연변이가 발생할 때 심각한 복합 면역결핍의 관찰에 의해 강조된다. 당단백질 130 (gp130) 신호 전달 서브유닛을 공유하는 또 다른 큰 서브 패밀리 사이토카인은 IL-6, IL-11, IL-27 및 몇몇 다른 사이토카인을 포함한다. 이러한 사이토카인의 신호 전달은 항상 JAK1 활성화를 수반하며, JAK2 및 TYK2 역시 지속적으로 참여된다. IL-6은 면역 반응과 연관되어 있으며, 이 경로의 과도한 자극은 다양한 자가 면역 및 만성 염증 상태와 연관되어 있다. 에리트로포이에틴(EPO), 프로락틴, 트롬보포이에틴 및 성장 호르몬에 대한 수많은 동종이량체 수용체가 JAK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. EPO 경로는 JAK2를 독점적으로 활성화시키고 적혈구 형성 또는 적혈구 생성(erythropoiesis)에 필수적이다.
각각의 JAK 동종형은 다중 사이토카인 경로에 의해 사용될 수 있고, 연장에 의해, 다수의 사이토카인의 생물학적 활성은 단일 또는 다중 JAK의 억제에 의해 조절 될 수 있다(O'Shea et al., Annu. Med. 2015, 66, 311-328). JAK의 억제는 백혈병 및 림프종과 같은 과증식 장애 및 암, 이식 거부, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기, 류마티스 성 관절염, 근 위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증과 같은 면역 및 염증 장애를 비롯한 다양한 질병 및 장애의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는데 유용할 수 있다(Quintas-Cardama et al., Nat. Rev. Drug discov. 2011, 10, 127-140; O'Shea et al, Nat. Rev. Rheumatol. 2013, 9, 173-182; O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328).
Darnell et al., Science 1994, 264, 1415-1421; Ihle, Nature 1995, 377, 591-594; Leonard et al., Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293-322 Gadina et al., Curr. Opin. Immunol. 2001, 13, 363-373 Villarino et al., J. Immunol. 2015, 194, 21-27 Hofmann et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002, 2, 495-506; O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328 Quintas-Cardama et al., Nat. Rev. Drug discov. 2011, 10, 127-140; O'Shea et al, Nat. Rev. Rheumatol. 2013, 9, 173-182; O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328
본 발명은 치환된 이미다조[1,2-A]피리딘-2-일아민 화합물, 및 약학 조성물; 및 이의 야누스 키나아제(Janus kinase) 매개 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 개선용 사용 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
화학식 (A)의 화합물이 본원에서 제공된다:
화학식 (A)
Figure 112017083319589-pct00001
,
또는 단일 거울상 이성질체, 라세믹 혼합물, 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물;
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
R1은 서로 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
RA는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
RL는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 R1a 및 R1c는 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성; 또는 R1b 및 R1c는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
상기 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 한 실시예에서 하나, 둘, 셋 또는 4개의 치환기 Q로 치환된다. 상기 Q는 독립적으로 선택적으로 하나 또는 그 이상, 일 실시예에서 하나, 둘, 셋 또는 4개의 치환기 Qa로 치환되는 (a) 옥소, 시안, 할로겐 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -S(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 상기 각 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상, 일 실시예에서 하나, 둘, 셋 또는 4개의 치환기 Qa로 치환되고;
상기 각 Qa는독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh, 및 -S(O)2NRgRh로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 Rf, Rg, Rh, 및 Rk 는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 또는 (iii) Rg 및 Rh 는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성함.
또한, 화학식 (I)로 표시되는 구조의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 화합물이 본원에서 제공된다:
화학식 (I)
Figure 112017083319589-pct00002
및 약학적으로 허용되는 용매화물, 염 또는 그 전구약물, 상기 L1, L2, m, n, i, R1, R3, R4, 및 R5는 아래 정의된 바와 같다.
또한, 본원에 제공된 임의의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 JAK 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 따라서, 류마티스성 관절염, 천식, 건선, 청소년 특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질환, 루푸스, 탈모증, 안구 건조증, IL6의 과분비와 관련된 질병, 장기 이식 거부 및 증식성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 JAK 매개 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본원에서 제공된 화합물은 단독으로 또는 본원에 개시된 다른 화합물과 함께, 또는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물)의 치료적 유효량의 조합물 및 본원에서 제공되는 또 다른 화합물 (예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I) 중 임의의 하나의 화합물) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제가 치료를 필요로 하는 포유 동물(즉, 인간)에게 투여되는, 본원에 기재된 질환을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 제공된다.
야누스 키나아제를 본 명세서에서 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 티로신 키나아제, 일 실시예에서 야누스 키나아제의 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
본원에서 제공되는 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 티로신 키나아제, 일 실시예에서 야누스 키나아제의 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
본원에 개시된 화합물을 합성하는 방법이 본원에 제공된다.
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물의 제공된다:
화학식 (I)
Figure 112017083319589-pct00003
,
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 상기:
L1은 수소 및 -C(O)R2로부터 선택되고;
L2는 단일결합, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CONR6-, -NR6CO-, -S(O)2-, -NR6SO2-, 및 -S(O)2NR6- 로부터 선택되고;
m은 0 또는 1 내지 6으로부터 선택되는 정수이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
i는 1, 2, 3, 또는 4이고;
각 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 히드록시, 니트로, 아실, 티오, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 설포닉산, 설포닉산 에스터, 카복실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시아노, 히드록시, -OR7, -N(R6)2, -COR7, 및 -CON(R6)2 로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아실아미노, 카복시, 시아노, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이는 1 내지 4개의 R8로 치환가능하며; 또는 대체적으로 2개의 R4는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 히드록시, 니트로, 아실, 티오, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닉산, 설포닉산 에스터, 카복시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 대체적으로 2개의 R6'는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
R7은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R8는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카복시, -C(=O)OR9, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 티올, -OR9, -SR9, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2R9, -NRaC(=O)R9, 및 -OC(=O)R9 으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬, 또는 대체적으로 Ra　및 Rb 는 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있다.
구현예 2: 구현예 1의 화합물에서, L2는 -CH2- 또는 -C(O)-이다.
구현예 3: 구현예 1 또는 2 의 화합물에서, R3는 선택적으로 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 치환된다.
구현예 4: 구현예 3 의 화합물 에서, R3는선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴이다.
구현예 5: 구현예 4에서, R3는
Figure 112017083319589-pct00004
,
Figure 112017083319589-pct00005
,
Figure 112017083319589-pct00006
,
Figure 112017083319589-pct00007
(R = H, lower 알킬, 또는 -CN),
Figure 112017083319589-pct00008
(R = H 또는 lower 알킬),
Figure 112017083319589-pct00009
, 및
Figure 112017083319589-pct00010
로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 6: 구현예 1 의 화합물 에서, L2는 -O-이고 R3는 저급 알킬이다.
구현예 7: 구현예 1 의 화합물 에서, L1은 수소이다.
구현예 8: 구현예 1의 화합물 에서, L2는 -CH2-이고 R3는 -CN이다.
구현예 9: 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
구현예 10: 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물에서, R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 선택된다.
구현예 11: 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물에서, R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 니트로, 및 시아노 로부터 선택된다.
구현예 12: 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물에서, m = 0이다.
구현예 13: 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물에서, m = 1이고, 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아실 아미노, 카복시, 시아노, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 대체적으로 2개의 R4'는 3- 내지 6-원 고리를 함께 형성하고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예 14: 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00011
,
Figure 112017083319589-pct00012
,
Figure 112017083319589-pct00013
,
Figure 112017083319589-pct00014
,
Figure 112017083319589-pct00015
,
Figure 112017083319589-pct00016
,
Figure 112017083319589-pct00017
,
Figure 112017083319589-pct00018
,
Figure 112017083319589-pct00019
,
Figure 112017083319589-pct00020
,
Figure 112017083319589-pct00021
,
Figure 112017083319589-pct00022
,
Figure 112017083319589-pct00023
,
Figure 112017083319589-pct00024
,
Figure 112017083319589-pct00025
,
Figure 112017083319589-pct00026
,
Figure 112017083319589-pct00027
,
Figure 112017083319589-pct00028
,
Figure 112017083319589-pct00029
, and
Figure 112017083319589-pct00030
;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
구현예 15: 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 희석제 또는 비히클을 포함하는 조성물이 제공된다.
구현예 16: 구현예 15의 조성물에 있어서, 제2 치료제(second therapeutic agent)를 더 포함한다.
구현예 17: 구현예 16의 조성물에 있어서, 상기 제2 치료제는 다른 JAK 저해제이다.
구현예 18: 약학적으로 유효량의 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 JAK 활성 관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
구현예 19: 구현예 18의 방법에 이어서, 상기 질병 또는 장애는 야누스 키나아제(JAK) 활성 매개 질병이다.
구현예 20: 구현예 19의 방법에 있어서, 상기 JAK는 JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 21: 구현예18 내지 20 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 류마티스성 관절염, 천식, 건선, 청소년 특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질환, 루푸스, 탈모증, 안구 건조증, IL6의 과분비와 관련된 질병, 장기 이식 거부 및 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 22: 대상의 생물학적 샘플을 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것, 및 저해 효과를 측정하는 것을 포함하는, 대상의 JAK 활성의 저해 방법이 제공된다.
구현예 23. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 또는 구현예 15 내지 17 중 어느 하나의 조성물의 JAK 활성 연관 질병 또는 장애의 치료용 의약 제조에 있어서의 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물은 야누스 키나아제 활성을 저해시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 야누스 키나아제 매개 질병의 하나 이상의 질병을 치료, 예방 또는 개선할 수 있다.
도 1은 콜라겐 유도 관절염 모델에서 관절염 점수에 대한 화합물 14의 효과를 나타내며, 기호 "**"는 p <0.01를 나타낸다.
도 2는 콜라겐 유도 관절염 모델에서 랫트의 증가된 발 체적(paw volume)에 대한 화합물 14의 효과를 나타내며, 여기서 "*"는 p <0.05를 나타낸다.
도 3은 콜라겐 유도 관절염 래트 모델에서 화합물 14가 래트의 체중에 미치는 영향을 나타낸다.
일 실시예에서, 화학식 (A)의 화합물이 본원에서 제공된다:
화학식 (A)
Figure 112017083319589-pct00031
,
또는 단일 거울상 이성질체, 라세믹 혼합물, 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물;
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
R1은 서로 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
RA는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
RL는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 R1a 및 R1c는 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성; 또는 R1b 및 R1c는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
상기 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 한 실시예에서 하나, 둘, 셋 또는 4개의 치환기 Q로 치환된다. 상기 Q는 독립적으로 선택적으로 하나 또는 그 이상, 일 실시예에서 하나, 둘, 셋 또는 4개의 치환기 Qa로 치환되는 (a) 옥소, 시안, 할로겐 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -S(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 상기 각 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상, 일 실시예에서 하나, 둘, 셋 또는 4개의 치환기 Qa로 치환되고;
상기 각 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh, 및 -S(O)2NRgRh로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 Rf, Rg, Rh, 및 Rk 는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 또는 (iii) Rg 및 Rh 는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성함.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017083319589-pct00032
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구 약물, 상기:
L1은 수소 및 -C(O)R2 로부터 선택되고;
L2는 단일 결합, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CONR6-, -NR6CO-, -S(O)2-, -NR6SO2-, 및 -S(O)2NR6-로부터 선택되고;
m은0 또는 1 내지 6로부터 선택되는 정수이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3로부터 선택되고;
i는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되고;
각 R1은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아실, 티오, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 설포닐, 카복시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시아노, 히드록시, -OR7, -N(R6)2, -COR7, 및 -CON(R6)2로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아실 아미노, 카복시, 시아노, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이는 1 내지 4개의 R8로 치환가능하며; 또는 대체적으로 2개의 R4는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아실, 티오, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닉산, 설포닉산 에스터, 카복시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 대체적으로 2개의 R6'는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
R7은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R8는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카복시, -C(=O)OR9, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 티올, -OR9, -SR9, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2R9, -NRaC(=O)R9, 및 -OC(=O)R9 으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬, 또는 대체적으로 Ra　및 Rb 는 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 치료적으로 유효한 양을, 단독으로, 또는 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 다른 약제와 조합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물을 단독으로 또는 선택적으로 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 대상체에 투여하는 것을 포함하는 야누스 키나아제 효소의 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일 실시예에서, 개체는 포유 동물이고; 다른 구현예에서, 개체는 인간이고; 또 다른 구현예에서, 환자는 치료가 필요한 JAK의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 가진 인간 환자이다.
본 발명에 따라 예방, 억제 또는 치료 될 수 있는 야누스 키나제 효소의 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예는 연골 분해, 뼈 및/또는 관절 분해를 포함하는 질환, 예를 들면, 골관절염; 및/또는 크론병, 류마티스성 관절염, 천식 비염, 건선, 청소년 특발성 관절염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 루푸스와 같은 염증 또는 면역 반응을 포함하는 상태; IL6의 과분비와 관련된 질병 또는 상태 및 장기 이식 거부와 같은 이식 거부이다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질환, 특히 백혈병 및 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 골관절염, 크론병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 천식, 건선, 청소년 특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질환, 루푸스, 탈모 안구 건조증, IL6의 과분비와 관련된 질환 또는 상태, 장기 이식 거부 또는 증식성 질환의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 골관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 크론병의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 건선성 관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 천식의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 건선의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 청소년 특발성 관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 궤양성 대장염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 염증성 장질환의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 루푸스의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 장기 이식 거부의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 탈모의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 안구 건조증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
여전히 다른 구현예에서, 예방, 억제, 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본원에서 제공된 화합물 단독 또는 선택적으로 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
정의
본 명세서에서 설명된 개시의 이해를 용이하기 하기 위해, 다수의 용어가 아래에 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 생물학, 생화학, 의약 화학, 유기 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 영장류(예 : 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐 및 마우스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 동물을 의미한다. "대상" 및 "환자"라는 용어는 예를 들어, 인간 대상, 일 실시예에서 인간과 같은 포유류 대상과 관련하여 본원에서 상호 교환 적으로 사용된다.
용어 "IC50"또는 "EC50"은 이러한 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50 % 억제에 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
용어 "CC50"은 숙주의 생존력을 50% 감소시키는 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다. 특정 구현예에서, 화합물의 CC50은 화합물로 처리되지 않은 세포와 비교하여 화합물로 처리된 세포의 생존력을 50% 감소 시키는데 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 부분적으로 의존하는 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 수용 가능한 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1,2,3 또는 4 표준 편차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 1%, 0.5% 또는 0.05%를 초과하지 않는다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 화합물 단독 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와의 조합으로 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 환자에게 투여되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체 또는 동위 원소 변형일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12 개의 탄소, 1 내지 8 개의 탄소 또는 1 내지 4 개의 탄소를 함유하는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소 헥실, 헵틸, 4,4- 디메틸 펜틸, 옥틸, 펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이들은 할로(예 : F, Br, Cl 또는 I), CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 카복사미도, 아미노아실, 아미노카복실, 카복시아미노, 히드록실, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 및/또는 트리할로알킬과 같은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서 알킬기는 할로(예: F, Br, Cl 또는 I), CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴 알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 카복사미도, 아미노아실, 아미노카복실, 카복시아미노, 히드록실, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 칼일아미도, 알카노일아미노, 아릴카보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 및/또는 트리할로알킬과 같은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 알킬은 본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 그 자체로서 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 12 개의 탄소, 2 내지 8 개의 탄소 또는 2 내지 6 개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 알케닐기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥 세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 및 4,8,12-테트로데카트리에닐을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이들은 선택적으로 1개 내지 4개의 치환기, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록실, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알카노일 아미노, 알킬아미도, 알킬카보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및/또는 본원에 기재된 알킬 치환기 중 임의의 것으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 알케닐은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 그 자체로서 또는 다른기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 12 개의 탄소, 2 내지 8 개의 탄소 또는 2 내지 6 개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 알키닐 기의 예는 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐 및 4-도데시닐을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이들은 선택적으로 1개 내지 4개의 치환기, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 알카노일아미노, 알킬아미도, 알킬카보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및/또는 본원에 기재된 알킬 치환기 중 임의의 것으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 알키닐은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 고리를 형성하는 3 내지 15개의 탄소 또는 고리를 형성하는 3 내지 10개의 탄소를 갖는 모노시클릭 알킬, 바이시클릭 알킬(또는 바이시클로 알킬), 트리시클릭 알킬 및 스피로 시클릭 알킬을 포함하는 1 내지 4개의 고리 또는 1 내지 2개의 고리를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화(1 또는 2개의 이중결합 함유) 그러나 비방향적 시클릭 탄화수소기를 포함한다. 시클로 알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐, 아다만틸, (Z)-비시클로[3.3.3]운데크-2-에틸, 비시클로[3.3.3.]-운데세닐, 데카하이드로나프탈레닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2.]옥틸, 및 7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵틸을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이들은 선택적으로 1개 내지 4개의 치환기, 즉, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 및/또는 알킬티오, 및/또는 상기에서 알킬에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 시클로알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
상기에서 정의된 바와 같은 알킬기가 2 개의 상이한 탄소 원자에서 다른 기와 결합하기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌"기로 지칭되고 "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
상기 정의된 바와 같은 알케닐기 및 상기 정의된 알키닐기가 각각 2 개의 상이한 탄소 원자에서 결합을 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 각각 "알케닐렌기"및 "알키닐렌기"으로 지칭되고, "알케닐" 및 "알키닐"에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10 개의 탄소를 함유하는 단 환식 및 비시클릭 방향족기(예를 들어 페닐 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸)를 포함하고, 이는 선택적으로 카보시클릭 고리(예를 들어 아릴 또는 시클로알킬)에 융합된 1 내지 3개의 추가 고리를 선택적으로 포함한다. 특정 구현예에서 아릴기는 1, 2 또는 4개의 치환기, 예를 들어, 할로, 할로일킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 1 또는 2개의 치환기(알킬, 아릴, 또는 상기 정의에서 언급된 다른 아릴 화합물)를 포함하는 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐아미노, 또는 아릴설포닐아미노카보닐, 및/또는 본원에 기재된 임의의 치환기로 가용 탄소 원자를 통해 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서 아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아랄콕시"는 산소 원자에 연결된 상기 알킬, 아랄킬 또는 아릴기 중 어느 하나를 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 개 또는 2 개의 치환기, 예를 들어 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시크릴, 헤테로시크릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오 알킬로 선택적으로 치환되는 아미노를 의미한다. 이들 치환기는 카복실 및/또는 "알킬"에 대해 정의된 임의의 치환기로 추가로 치환 될 수 있다. 또한, 아미노 치환기는 이들이 부착 된 질소 원자와 함께 1 피롤리디닐, 1 피페리디닐, 1 아제피닐, 4 모르폴리 닐, 4 티아모르폴리닐, 1 피페라지닐, 4 알킬 1-피페라지닐, 4 아릴알킬 1-피 페라지닐, 4 디아릴알킬 1 피페라지닐, 1 피롤리디닐, 1 피페리디닐 또는 1 아제피닐을 형성하기 위해 취해질 수 있고, 이들은 선택적으로 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 히드록실로 치환된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬 티오", "아릴 티오" 또는 "아랄킬티오"는 황 원자에 연결된 상기 알킬, 아랄킬 또는 아릴 기 중 임의의 것을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬 아미노", "아릴 아미노" 또는 "아릴알킬아미노"는 질소 원자에 연결된 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기 중 임의의 것을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 시스템" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화 또는 부분적으로 불포화 또는 불포화되고, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자로 이루어진, 안정한 비방향족 3 내지 14원 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 스피로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화된다.
헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조를 가져온다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 결과 산물이 안정한 경우에, "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 탄소 또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된다. 구체적으로 언급하면, 헤테로시클의 질소는 선택적으로 4 원화되고 헤테로시클 중의 황은 1 또는 2 개의 산소로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 헤테로시클릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
헤테로시클의 예는 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 4-피페리도닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아조시닐, 크로마닐, 크로메닐, 데카하이드로퀴노리닐, 디하이드로퓨란[2,3-b]테트라하이드로튜라닐, 이미다졸리디닐, 이마다졸리닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4 피페리도닐, 프테리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴누실리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로고리는 피페리디닐, 피페리도닐, 4 피페리도닐, 및 피페로닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 헤티로시클릴 고리는 "알킬"에 대해 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용 된 용어 "방향족 헤테로 시클릭 시스템"또는 "헤테로 아릴"은
탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고 자연적으로 방향족인 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 헤테로아릴 고리는 "알킬"에 대해 정의된 임의의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
헤테로아릴의 예는 1H-인다졸릴, 인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 카바졸릴, 4aH 카바졸릴, 카보닐릴, 크로마닐, 크로메닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프탈리디닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트로리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로트리아지닐, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 카보리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로트리아지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 피리딘-2(1H)-온-일, 피리미디딘-2(1H)-온-일, 피리미딘-4(3H)-온-일, 및 피리다진-3(2H)-온-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서 헤티로시클릭기는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥소릴, 벤조퓨라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라하이드로퓨라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카보리닐, 크로마닐, 크로모닐, 시놀리닐, 쿠마리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이소옥사지닐, 디하이드로퓨릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 퓨라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로퓨라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 모노시클릭 헤테로아릴 기는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, and 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 퓨로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조퓨라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프탈리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜, 및 티에노피리딜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카바졸릴, 디벤조퓨라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 크산테닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 탄소 원자를 통해 알킬로 연결된 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로 시클릴알킬"또는 "헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 알킬 및 알케닐로 각각 연결된 헤테로시클릴기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴 알킬"은 탄소 원자를 통해 알킬에 연결된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"또는 "헤테로아릴알케닐"은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 알킬 및 알케닐로 각각 연결된 헤테로 아릴기를 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아실"은 카보닐(C=O)기에 연결된 유기 라디칼을 의미한다; 아 실기의 예는 알카노일, 알케노일, 아로일, 아랄카노일, 헤테로아릴, 시클로 알카노일 및 시클로헤테로알카노일과 같은 카르보닐에 결합 된 상기 정의 된 임의의 기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 OH 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는"이라는 문구는 건강한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는, 인간의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위한 것이다.
일 실시예에서, 각각의 성분은 약학적 제제의 다른 성분과 상용성이 있다는 점과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 점에서 "약학적으로 허용 가능"하다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; The Pharmaceutical Press: 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press: 2009; Handbook of Pharmaceutical Ad디tives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, Inc.: 2007; Pharmaceutical Preformulation and formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press: 2009.)
본원에서 사용된, "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4 차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 아세트산, 프로피오닉산, 석시닉산, 글리코릭산, 스테아릭산, 락틱산, 말산, 타르타르산, 시트릭산, 아스코빅산, 파모익산, 말레익산, 하이드록시말레익산, 페닐아세틱산, 글루타믹산, 벤조익산, 살리실산, 설파닐릭산, 2-아세톡시벤조익산, 퓨마릭산, 톨루엔설포닉산, 메탄설포닉산, 에탄 디설포닉산, 옥살릭산, 이세티오닉산, 등과 같은 유기산으로부터 얻어진 염을 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들의 혼합물 중 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조 될 수 있다; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 목록은 Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
생물 활성제 (즉, 본원에 개시된 화합물)를 제공하기 위해 생체 내로 전환 될 수 있는 임의의 화합물은 본 개시의 범위 및 사상 내에서 전구 약물이다.
본원에서 사용된 용어 "전구 약물"은 본원에 개시된 화합물의 하나 이상의 히드록실을 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 형성된 아세테이트, 피발레이트, 메틸 카보네이트, 벤조에이트 등을 포함한다.
다양한 형태의 전구 약물이 당 업계에 잘 알려져 있다:
a) The Practice of Me디cinal Chemistry, Wermuth et al., Ch. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larson and Bundgaard, eds. Ch. 5, pgs 113 - 191, (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Testa and Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 본원에 개시된 화합물은 제조 후, 분리 및 정제되어 99 중량% 이상의 화합물("실질적으로 순수")을 함유하는 조성물을 수득한 다음, 이를 사용되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제형화 될 수 있다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물 또한 본원에서 고려된다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환 된 원자를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 올레핀, C = N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 개시된 화합물에 존재할 수 있으며, 모든 그러한 안정한 이성질체가 본원에서 고려된다. 본원에 개시된 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 분리될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 키랄성, 부분 입체 이성질체, 라세 믹 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 특정 입체 화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한 본원에서 고려된다.
필요하다면, 본원에 개시된 화합물의 라세미 혼합물의 분리는 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 또는 Young et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 2602-2605.에 기술된 바와 같은 캄프론산 클로라이드와 같은 분할제를 사용하는 분할에 의해 달성 될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 염이 그들의 토토머 형태로 존재할 수 있는 한, 모든 그러한 토토머 형태가 본원에서 고려된다.
본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체는 혼합물 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 본원에 개시된 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태로 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 사용할 수 있다. 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 생성물이 제조 될 때, 이들은 예를 들어 크로마토 그래피 또는 분별 결정과 같은 통상적인 방법으로 분리 될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형을 견디는 데 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"치료학적 유효량"은 야누스 키나제를 억제하는데 효과적이거나, 야누스 키나아제 매개 질병의 하나 이상의 증상(예, 염증성 장애)을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유효한 본원에 개시된 화합물의 단독의 양 또는 본원에 개시된 화합물의 조합의 함량 또는 다른 활성 성분과의 조합의 함량을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유 동물, 특히 사람에서의 질병 상태의 치료를 포함하며, (a) 포유류에서 질병 상태가 발생하는 것을 방지하고, 특히 그러한 포유류가 질병 상태에 쉽게 걸릴 수는 있지만 그것이 아직 진단되지 않은 경우; (b) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태를 억제하는 것; 및/또는 (c) 질병 상태를 완화시키는 것, 즉 질병 상태를 퇴보시키는 것을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴기와 같은 기 또는 치환기가 하나 이상, 일 실시예에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 치환될 수 있는 것을 의미하도록 의도된다. 이는 서로 독립적으로 예를 들어, (a) 옥소 (=O), 시아노 (-CN), 할로겐, and 니트로 (-NO2); (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴, 이들은 또한 선택적으로 하나 이상, 일 실시예에서 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기 Qa로 치환될 수 있고; 및 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -S(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 상기 각 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들은 선택적으로 하나 이상, 일 실시예에서 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고; 또는 (iii) Rb 및 Rc 는 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상, 일 실시예에서 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴을 형성한다. 본원에서 사용된, 치환될 수 있는 모든 기는 달리 명시하지 않는한 선택적으로 치환된 것이다.
일 실시예에서, 각 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh, 및 -S(O)2NRgRh로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 Rf, Rg, Rh, 및 Rk는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴이고; 또는 (iii) Rg 및 Rh는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성한다.
용어 "동위 원소 변이체"는 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 동위 원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 특정 구현예에서, 화합물의 "동위 원소 변이체"는 수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소(3H), 탄소-11 (11C), 탄소 -12 (12C), 탄소 -13 (13C), 탄소 -14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 불소-17 (17F), 불소 -18 (18F), 인-31 (31P), 인 -32 (32P), 인 -33 (33P), 황-32 (32S), 황 -33 (33S), sulfur-34 (34S), 황 -35 (35S), 황 -36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소 -36 (36Cl), 염소 -37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬 -81 (81Br), 요오드-123 (123I), 요오드 -125 (125I), 요오드-127 (127I), 요오드-129 (129I), 및 요오드-131 (131I)를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비자연적인 비율의 동위원소를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물의 "동위 원소 변이체"는 안정한 형태, 즉 비 방사성이다. 특정 구현예에서, 화합물의 "동위 원소 변이체"는 수소 (1H), 중수소(2H), 탄소-12 (12C), 탄소 -13 (13C), 질소-14 (14N), 질소 -15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 불소-17 (17F), 인-31 (31P), 황 -32 (32S), 황 -33 (33S), 황 -34 (34S), 황 -36 (36S), 염소 -35 (35Cl), 염소 -37 (37Cl), 브롬 -79 (79Br), 브롬 -81 (81Br), 및 요오드-127 (127I)를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비자연적인 비율의 동위원소를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물의 "동위 원소 변이체"는 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 구현예에서, 화합물의 "동위 원소 변이체"는 삼중수소(3H), 탄소-11 (11C), 탄소 -14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 불소-18 (18F), 인-32 (32P), 인 -33 (33P), 황-35 (35S), 염소-36 (36Cl), 요오드-123 (123I), 요오드 -125 (125I), 요오드 -129 (129I), 및 요오드 -131 (131I) 를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비자연적인 비율의 동위원소를 포함한다. 본원에서 제공된 화합물에서, 임의의 수소는 예를 들면 2H일 수 있고, 또한 임의의 탄소는 예를 들면 13C일 수 있고, 또한 임의의 질소는 예를 들면 15N일 수 있고, 또한 임의의 산소는 18O있고, 이는 당업자의 판단에 따라 실현 가능한 것임이 이해되어야 한다. 특정 구현예에서, 화합물의 "동위 원소 변이체"는 비자연적인 비율의 중수소를 함유한다.
용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 하나 이상의 용질 분자, 예를 들어, 본원에서 개시된 화합물 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 지칭한다. 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n- 프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함 하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 용매는 약학적으로 허용 가능하다. 일 실시예에서, 복합체 또는 응집체는 결정성 형태이다. 또 다른 구현예에서, 복합체 또는 응집체는 비결정성 형태이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 및 5수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물의 약어는 달리 명시하지 않는 한, 그들의 일반적인 용도 또는 J. Org. Chem. 2007, 72, 23A-24A에서의 약어 또는 IUPAC IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochem. 1972, 11, 942 944)에 의해 확립된 약어를 포함하는 인정된 약어에 부합한다.
화합물
일 실시예에서, 화학식 (A)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00033
,
(A)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물;
상기 L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴;
RA는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
RL은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 R1a 및 R1c는 탄소 및 질소 원자와 헤테로시클릴을 형성하고; 또는 R1b 및 R1c는 질소 원자와 헤테로시클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
상기 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 상기 각 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고; (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -S(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 상기 각 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고;
상기 각 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh, 및 -S(O)2NRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 각 Rf, Rg, Rh, 및 Rk는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴이고; 또는 (iii) Rg 및 Rh는질소 원자와 헤테로시클릴을 형성한다.
일 실시예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RL는 수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 C6-C10 아릴이고, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 C6-C10 아릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C3-C10 시클로알킬, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
RA는 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 -C(O)R2이고, 상기 R2는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
RA는 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2, 상기 R2은 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
각 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
각 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1 은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 C6-C10 아릴이고, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 또는 1의 정수이고;
각 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA은 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 페닐이고, 상기 각 Q는 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, -C(O)Ra, -ORa, 또는 -NRaS(O)Rd이고; 상기 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고;
RL은 수소이고;
n은 0, 또는 1의 정수이고;
각 Ra, Rd, Q, 및 Qa는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1 is 수소 또는 -C(O)R2, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 페닐이고, 상기 각 Q는 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, -C(O)Ra, -ORa, 또는 -NRaS(O)Rd이고; 상기 Ra는 수소, 메틸, 또는 디메틸아제티디닐이고; 및 Rd는 시클로프로필이고; 및 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고; 상기 각 Qa는 독립적으로 시아노, 3,3,3-트리플루오로프로판아미도, 디메틸아제티디닐, 히드록시피롤리디닐, 피페리디닐, 시아노피페리디닐, 모르폴리노, 메틸피페라지닐, 1,1- 디옥시도티오모르폴리노, 또는 시아노메틸페닐아미노이고;
RL은 수소이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
각 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
RA는 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 페닐이고, 상기 각 Q는 독립적으로 플루오로, 메틸, 시아노메틸, 시아노에틸, (3,3,3-트리플루오로프로판아미도)메틸, 디메틸아제티디닐메틸, (히드록시피롤리디닐)메틸, 피페리디닐메틸, 시아노피페리디닐-메틸, 모르폴리노메틸, (메틸피페라지닐)메틸, (1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸, (시아노메틸페닐아미노)메틸, 시아노시클로프로필, 메톡시, 디메틸아제티딘카보닐, 또는 시클로프로판설폰아미도이고;
RL은 수소이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
각 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1 은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고;
RA는 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 페닐이고, 상기 각 Q는 독립적으로 플루오로, 메틸, 시아노메틸, 시아노에틸, (3,3,3- 트리플루오로프로판아미도)메틸, 디메틸아제티디닐메틸, (히드록시피롤리디닐)메틸, 피페리디닐메틸, 시아노피페리디닐-메틸, 모르폴리노메틸, (메틸피페라지닐)메틸, (1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸, (시아노메틸페닐아미노)메틸, 시아노시클로프로필, 메톡시, 디메틸아제티딘카보닐, 또는 시클로프로판설폰아미도이고;
RL은 수소이고;
n은 0 또는 1의 정수이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 이소프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
R1은 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
RA는 시아노메틸-페닐, 시아노메틸-플루오로페닐, (시아노에틸)페닐, (시아노시클로프로필)페닐, ((3,3,3-트리플루오로프로판아미도)메틸)페닐, (디메틸아제티디닐-메틸)페닐, ((히드록시피롤리디닐)메틸)페닐, (피페리디닐메틸)페닐, ((시아노-피페리디닐)메틸)페닐, (모르폴리노메틸)페닐, ((메틸피페라지닐)메틸)페닐, ((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐, 플루오로-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-페닐, 메틸-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐, 메톡시페닐, ((시아노메틸-페닐아미노)메틸)페닐, (디메틸아제티딘카보닐)-페닐, 플루오로-(디메틸아제티딘-카보닐)페닐, 또는 (시클로프로판설폰아미도)페닐이고;
RL은 수소이고;
n은 0 또는 1의 정수이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1 is 수소 또는 -C(O)R2, wherein R2 is 이소프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸;
R1 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
RA는 4-시아노메틸페닐, 2-플루오로-4-시아노메틸페닐, 3-플루오로-4-시아노-메틸페닐, 4-(1-시아노에틸)페닐, 4-(1-시아노시클로프로필)페닐, 4-((3,3,3-트리플루오로-프로판아미도)-메틸)페닐, 4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일메틸)페닐, 4-((3-히드록시-피롤리딘-1-일)메틸)페닐, (R)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐, (S)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐, 4-(피페리딘-1-일메틸)페닐, 4-((4-시아노피페리딘-1-일)메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 4-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-페닐, 3-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐, 4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)-메틸)페닐, 2-플루오로-4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)-메틸)페닐, 3-플루오로-4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)-메틸)페닐, 2-메틸-4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-페닐, 4-메톡시페닐, 4-((2-시아노메틸페닐아미노)-메틸)페닐, 4-(3,3-디메틸-아제티딘-1-카보닐)페닐, 2-플루오로-4-(3,3-디메틸-아제티딘-1-카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐, 또는 4-(시클로프로판설폰아미도)페닐이고;
RL은 수소이고;
n은 0 또는 1의 정수이다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (A)에서,
L1은 -C(O)R2이고, 상기 R2 is 이소프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸;
R1은 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
RA는 4-시아노메틸페닐, 2-플루오로-4-시아노메틸페닐, 3-플루오로-4-시아노-메틸페닐, 4-(1-시아노에틸)페닐, 4-(1-시아노시클로프로필)페닐, 4-((3,3,3-트리플루오로-프로판아미도)-메틸)페닐, 4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일메틸)페닐, 4-((3-히드록시-피롤리딘-1-일)메틸)페닐, (R)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐, (S)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐, 4-(피페리딘-1-일메틸)-페닐, 4-((4-시아노-피페리딘-1-일)메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 4-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸)페닐, 3-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐, 4-((1,1-디옥시도-티오모르폴리노)메틸)페닐, 2-플루오로-4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐, 3-플루오로-4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)-메틸)페닐, 2-메틸-4-((1,1-디옥시도-티오모르폴리노)메틸)페닐, 4-메톡시페닐, 4-((2-시아노메틸페닐아미노)-메틸)-페닐, 4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐, 2-플루오로-4-(3,3-디메틸-아제티딘-1-카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐, 또는 4-(시클로프로판-설폰아미도)페닐이고;
RL은 수소이고;
n은 0 또는 1의 정수이다.
다른 구현예에서, 화학식 (B)의 화합물이 본원에서 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00034
,
(B)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; R1, RA 및 n은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (B)의 화합물이 본원에서 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00035
,
(C)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물;
상기:
L1 is 수소 또는 -C(O)R2;
L2는 단일결합, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CONR6-, -NR6CO-, -S(O)2-, -NR6SO2-, 또는 -SO2NR6-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
i는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
RL은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
각 R1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R2는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
R3는 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
각 R4는 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c; 또는 2개의 R4기는 탄소 원자와 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
각 R5는 독립적으로 (a) 시아노, 할로겐, 또는 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
각 R6는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고; 또는 R1a 및 R1c 는 탄소 및 질소 원자와 헤테로시클릴을 형성하고; 또는 R1b 및 R1c는 질소 원자와 헤테로시클릴을 형성하고;
상기 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 상기 각 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상, 일 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기 Qa로 치환되고; (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -S(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc로부터 선택되고, 상기 각 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이들 각각은 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa 로 선택적으로 치환되고; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 질소 원자와 헤테로시클릴을 형성하고, 하나 이상, 일 실시예에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa 로 선택적으로 치환되고;
상기 각 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로겐, 및 니트로; (b) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh, 및 -S(O)2NRgRh로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 Rf, Rg, Rh, 및 Rk는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴; 또는 (iii) Rg 및 Rh는 질소 원자와 헤테로시클릴을 형성한다.
다른 구현예에서, 화학식 (D)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00036
,
(D)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 상기 R1, R3, R4, R5, RL, L1, L2, m, n, 및 i는 각각 본원에서 정의된 바와 같다; 일 실시예에서, R3는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴이고; 다른 구현예에서, R3는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 다른 구현예에서, R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 여전히 다른 구현예에서, R3 는 3,3-디메틸아제티디닐 또는 1,1- 디옥시도티오모르폴리노이다.
다른 구현예에서, 화학식 (E)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00037
,
(E)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 상기 R1, R3, R4, R5, RL, L1, L2, m, n, 및i는 각각 본원에서 정의된 바와 같고; 일 실시예에서, R3 is 헤테로시클릴, which is 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 다른 구현예에서, R3는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또 다른 구현예에서, R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 여전히 다른 구현예에서, R3는 3,3-디메틸아제티디닐 또는 1,1- 디옥시도티오모르폴리노이다.
일 실시예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-이고;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R3는 (a) 시아노; (b) 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되는 헤테로시클릴; 또는 (c) -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -OR1a, 또는 -NR1aS(O)2R1d이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 2개의 R4기는 탄소 원자와 함께 C3-C10 시클로알킬을 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R5는 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
i는 0 또는 1의 정수이고;
상기 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R3는 (a) 시아노; (b) 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 (c) -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -OR1a, 또는 -NR1aS(O)2R1d이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 2개의 R4 기는 탄소 원자와 함께 C3-C10 시클로알킬을 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R5는 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
i는 0 또는 1의 정수이고; and
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R3는 (a) 시아노; (b) 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 (c) -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -OR1a, 또는 -NR1aS(O)2R1d이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 2개의 R4 기는 탄소 원자와 C3-C10 시클로알킬을 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R5는 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
i은 0 또는 1의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 C1-C8 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-;
R1은 할로겐 또는 C1-C8 알킬, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R3는 (a) 시아노; (b) 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 (c) -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -OR1a, 또는 -NR1aS(O)2R1d이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고; 또는 2개의 R4기는 탄소 원자와 C3-C10 시클로알킬을 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
R5는 할로겐 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1 의 정수이고;
i는 0 또는 1 의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 이소프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-;
R1은 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R3는 (a) 시아노, 시아노메틸페닐아미노, 3,3,3-트리플루오로프로판아미도, 메톡시, 또는 시클로프로판설폰아미도; 또는 (b) 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고, 상기 Q는 독립적으로 옥소, 시아노, 히드록실, 또는 C1-C8 알킬이고, 상기 알킬은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는 2개의 R4기는 탄소 원자와 시클로프로필을 형성하고;
R5는 플루오로 또는 메틸이고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1 의 정수이고;
i는 0 또는 1 의 정수이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소 또는 -C(O)R2이고, 상기 R2는 이소프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-이고;
R1은 클로로 또는 메틸이고;
R3는 (a) 시아노, 시아노메틸페닐아미노, 3,3,3-트리플루오로프로판아미도, 메톡시, 또는 시클로프로판설폰아미도; 또는 (b) 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고, 상기 각 Q는 독립적으로 옥소, 시아노, 히드록실, 또는 메틸이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸; 또는 2개의 R4기는 탄소 원자와 시클로프로필을 형성하고;
R5는 플루오로 또는 메틸이고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1 의 정수이고;
i는 0 또는 1 의 정수이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 수소이고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-이고;
R1은 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R3는 시아노, 2-시아노메틸페닐아미노, 3,3,3-트리플루오로프로판아미도, 3-히드록시피롤리딘-1-일, (R)-3-히드록시피롤리딘-1-일, (S)-3-히드록시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-시아노피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 메톡시, 3,3-디메틸아제티딘-1-일, 또는 시클로프로판설폰아미도;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는 2개의 R4 기는 탄소 원자와 시클로프로필을 형성하고;
R5는 플루오로 또는 메틸이고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1 의 정수이고;
i는 0 또는 1 의 정수이다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (C), (D), 또는 (E)에서,
L1은 -C(O)R2이고, 상기 R2는 이소프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
L2는 단일 결합 또는 -C(O)-이고;
R1은 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R3는 시아노, 2-시아노메틸페닐아미노, 3,3,3-트리플루오로프로판아미도, 3-히드록시피롤리딘-1-일, (R)-3-히드록시피롤리딘-1-일, (S)-3-히드록시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-시아노피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 메톡시, 3,3-디메틸아제티딘-1-일, 또는 시클로프로판설폰아미도이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는 2개의 R4기는탄소 원자와 시클로프로필을 형성하고;
R5는 플루오로 또는 메틸이고;
RL은 수소이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
n은 0 또는 1 의 정수이고;
i는 0 또는 1 의 정수이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (F)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00038
,
(F)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 상기 R1, R3, R4, R5, L2, m, n, 및 i는 각각 본원에서 정의된 바와 같고; 일 실시예에서, R3는 헤테로시클릴이고, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 다른 구현예에서, R3는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또 다른 구현예에서, R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 여전히 다른 구현예에서, R3는 3,3-디메틸아제티디닐 또는 1,1- 디옥시도티오모르폴리노이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (G)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00039
,
(G)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 상기 R1, R3, R4, R5, L2, m, n, 및 i는 각각 본원에서 정의된 바와 같다; 일 실시예에서, R3는 헤테로시클릴이고, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 다른 구현예에서, R3는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또 다른 구현예에서, R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 여전히 다른 구현예에서, R3는 3,3-디메틸아제티디닐 또는 1,1- 디옥시도티오모르폴리노이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (H)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00040
,
(H)
또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 상기 R1, R3, R4, R5, L2, m, n, 및 i는 각각 본원에서 정의된 바와 같다; 일 실시예에서, R3는 헤테로시클릴이고, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 다른 구현예에서, R3는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 또 다른 구현예에서, R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고; 여전히 다른 구현예에서, R3는 3,3-디메틸아제티디닐 또는 1,1- 디옥시도티오모르폴리노이다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00041
,
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물, 상기:
L1은 수소 및 -C(O)R2 로부터 선택되고;
L2는 단일 결합, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CONR6-, -NR6CO-, -S(O)2-, -NR6SO2-, and -S(O)2NR6-로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
i는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되는 정수이고;
각 R1은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아실, 티오, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 설포닐, 카복시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 로부터 선택되고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시아노, 히드록시, -OR7, -N(R6)2, -COR7, 및 -CON(R6)2 로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아실 아미노, 카복시, 시아노, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이는 1 내지 4개의 R8로 치환가능하며; 또는 대체적으로 2개의 R4는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아실, 티오, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닉산, 설포닉산 에스터, 카복시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 대체적으로 2개의 R6'는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
R7은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R8는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카복시, -C(=O)OR9, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 티올, -OR9, -SR9, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2R9, -NRaC(=O)R9, 및 -OC(=O)R9 으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬, 또는 대체적으로 Ra　및 Rb 는 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있다.
일 실시예에서, 화학식 (I)에서,
L1은 수소 및 -C(O)R2로부터 선택되고;
L2는 단일 결합, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CONR6-, -NR6CO-, -S(O)2-, -NR6SO2-, 및 -S(O)2NR6-로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이고;
n은 of 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
i는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되는 정수이고;
각 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아실, 티오, C1-C8 티오알콕시, C6-C10 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, C6-C10 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아미노설포닐, 설포닐, 카복시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R2는 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C8 알킬티오, C6-C10 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시아노, 히드록실, -OR7, -N(R6)2, -COR7, 및 -CON(R6)2로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아실, 아실아미노, 카복시, 시아노, 아미도, 아미노, C1-C8 알킬아미노, C6-C10 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-C8 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이는 1 내지 4개의 R8로 치환가능하며; 또는 대체적으로 2개의 R4'는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아실, 티오, C1-C8 티오알콕시, C6-C10 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 아실아미노, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, C6-C10 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐, 카복시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C8 알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 대체적으로 2개의 R6'는 3- 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있고, 1 내지 5개의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
R7은 C3-C10 시클로알킬, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 R8는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 할로알킬, 아실, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카복시, -C(=O)OR9, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 티올, -OR9, -SR9, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2R9, -NRaC(=O)R9, and -OC(=O)R9 로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬, 또는 대체적으로 Ra　및 Rb 는 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 가질 수 있다.
일 실시예에서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00042
,
1
Figure 112017083319589-pct00043
,
2
Figure 112017083319589-pct00044
,
3
Figure 112017083319589-pct00045
,
4
Figure 112017083319589-pct00046
,
5
Figure 112017083319589-pct00047
,
6
Figure 112017083319589-pct00048
,
7
Figure 112017083319589-pct00049
,
8
Figure 112017083319589-pct00050
,
9
Figure 112017083319589-pct00051
,
10
Figure 112017083319589-pct00052
,
11
Figure 112017083319589-pct00053
,
12
Figure 112017083319589-pct00054
,
13
Figure 112017083319589-pct00055
,
14
Figure 112017083319589-pct00056
,
15
Figure 112017083319589-pct00057
,
16
및
Figure 112017083319589-pct00058
;
17
및 이의 동위원소 변이체; 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 전구 약물.
다른 구현예에서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00059
,
18
Figure 112017083319589-pct00060
,
19
Figure 112017083319589-pct00061
,
20 		및
Figure 112017083319589-pct00062
;
21
및 이의 동위원소 변이체; 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 전구 약물.
또 다른 구현예에서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure 112017083319589-pct00063
,
22
Figure 112017083319589-pct00064
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23
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,
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,
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Figure 112017083319589-pct00075
,
34 		및
Figure 112017083319589-pct00076
;
35
및 이의 동위원소 변이체; 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 전구 약물.
본원에서 제공된 화합물은 특정 입체 화학이 특정되지 않는 한 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 제공된 화합물이 알케닐 그룹을 갖는 경우, 화합물은 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 상호 전환 가능한 경우, 화합물은 단일 호변 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 그룹을 함유하는 화합물에서 양자 호변 이성질체의 형태를 취할 수 있고; 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변 이성질체를 의미한다. 단일 화합물은 하나 이상의 이성질체 유형을 나타낼 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분 입체 이성질체와 같은 거울상 학적으로 순수하거나, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 2 개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물과 같은 입체 이성질체 혼합물일 수 있으며; 또는 둘 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 이와 같이, 당업자는 (R) 형태로 화합물을 투여하는 것이 생체 내에서 에피머화를 겪는 화합물에 대해 (S) 형태로 화합물을 투여하는 것과 동등하다는 것을 인식할 것이다. 개개의 거울상 이성질체의 제조/ 분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비 키랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 거울상 이성질체 혼합물의 분할, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분할, 부분 입체 이성질체 염 형성 또는 유도체화 부분 입체 이성질체 부가물들이 분리된다.
본원에서 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 또한 약학적으로 허용되는 염으로서 제공 될 수 있다(Berge et al., J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19; and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use; Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, Switzerland, 2002).
약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디크로로아세트산, 아실레이티드아미노산, 아디프산, 알지닉 산, 아스코르브산, L-아스파틱산, 벤젠설포닉산, 벤조익산, 4-아세트아미도벤조익산, 보릭산, (+)-캄포릭산, 캄포설포닉산, (+)-(1S)-캄포-10-설포닉산, 카프릭산, 카프로익산, 카프릴릭산, 시나믹산, 시트릭산, 시클라믹산, 시클로헥산설파믹산, 도데실설퍼릭산, 에탄 -1,2-디설포닉산, 에탄설포닉산, 2-히드록시-에탄설포닉산, 포믹산, 퓨마릭산, 갈락타릭산, 젠티식산, 글루코헵토닉산, D-글루코닉산, D-글루코로닉산, L-글루타믹산, α-옥소글루타릭산, 글리콜릭산, 히푸릭산, 하이드로브로믹산, 하이드로클로릭산, 하이드로요오딕산, (+)-L-락틱산, (±)-DL-락틱산, 락토비오닉산, 라우릭산, 말레익산, (-)-L-말릭산, 말로닉산, (±)-DL-만델릭산, 메탄설포닉산, 나프탈렌-2-설포닉산, 나프탈렌-1,5-디설포닉산, 1-히드록시-2-나프토익산, 니코토닉산, 니트릭산, 올레익산, 오로틱산, 옥살릭산, 팔미틱산, 파모익산, 퍼클로릭산, 포스포릭산, L-파이로글루타믹산, 사카릭산, 살리실릭산, 4-아미노-살리실릭산, 세바식산, 스테아릭산, 석시닉산, 설퍼릭산, 탄닉산, (+)-L-타르타릭산, 티오시아닉산, p-톨루엔설포닉산, 운데실레닉산, 및 발레릭산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 캄포설포닉산, 하이드로브로믹산, 하이드로클로릭산, 메탄설포닉산, 포스포릭산, 또는 설퍼릭산염이다.
약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 징크 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드와 같은 무기 염기; 및 L-아르기닌, 베네타민, 벤자딘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르포린, 4-(2-히드록시에틸)-모르포린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누실리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2차아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하는 1차, 2차, 3차 및 4차, 지방족 및 방향족 아민과 같은 유기 염기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물은 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체이고, 생체 내에서 모 화합물로 쉽게 전환 될 수 있는 전구 약물로서 제공될 수 있다. 일부 상황에서는 모 화합물보다 투여가 더 쉽기 때문에 전구 약물이 종종 유용하다. 예를 들어, 경구 투여로 생체 이용이 가능할 수도 있지만 모 화합물은 그렇지 않을 수도 있다. 또한, 전구 약물은 모 화합물보다 약학 조성물에 향상된 용해도를 가질 수 있다. 전구 약물은 효소 과정 및 대사성 가수 분해를 비롯한 다양한 기전에 의해 모 약물로 전환 될 수 있다(Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs; Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwar et al., Des. Biopharm . Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Bundgaard, Arch. Pharm . Chem. 1979, 86, 1-39; Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 1983, 72, 324-325; Wernuth in Drug Design: Fact or Fantasy; Jolles et al. Eds.; Academic Press: London, 1984; pp 47-72; Design of Prodrugs; Bundgaard et al. Eds.; Elsevier: 1985; Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985, 112, 360-381; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-473; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application; Roche Ed.; APHA Acad. Pharm. Sci.: 1987; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Waller et al., Br. J. Clin . Pharmac . 1989, 28, 497-507; Balant et al., Eur . J. Drug Metab. Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Freeman et al., J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1991, 875-877; Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm. Sci . 1996, 4, 49-59; Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Taylor, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Gaignault et al., Pract. Med . Chem . 1996, 671-696; Browne, Clin . Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Pauletti et al., Adv . Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm . Biotech. 1998, 11, 345-365; Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Wang et al., Curr . Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Han et al., AAPS Pharmsci . 2000, 2, 1-11; Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems; Amidon et al., Eds.; Marcell Dekker: 2000; pp 185-218; Sinha et al., Pharm . Res. 2001, 18, 557-564; Anand et al., Expert Opin . Biol . Ther . 2002, 2, 607-620; Rao, Resonace 2003, 19-27; Sloan et al., Med . Res. Rev. 2003, 23, 763-793; Patterson et al., Curr . Pharm . Des. 2003, 9, 2131-2154; Hu, IDrugs 2004, 7, 736-742; Robinson et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 2004, 101, 14527-14532; Erion et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 312, 554-560; Fang et al., Curr. Drug Discov . Technol . 2006, 3, 211-224; Stanczak et al., Pharmacol . Rep. 2006, 58, 599-613; Sloan et al., Pharm . Res. 2006, 23, 2729-2747; Stella et al., Adv . Drug Deliv . Rev. 2007, 59, 677-694; Gomes et al., Molecules 2007, 12, 2484-2506; Krafz et al., ChemMedChem 2008, 3, 20-53; Rautio et al., AAPS J. 2008, 10, 92-102; Rautio et al., Nat. Rev. Drug. Discov . 2008, 7, 255-270; Pavan et al., Molecules, 2008, 13, 1035-1065; Sandros et al., Molecules 2008, 13, 1156-1178; Singh et al., Curr . Med . Chem . 2008, 15, 1802-1826; Onishi et al., Molecules, 2008, 13, 2136-2155; Huttunen et al., Curr . Med. Chem . 2008, 15, 2346-2365; and Serafin et al., Mini Rev. Med . Chem . 2009, 9, 481-497..
합성 방법
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조, 분리 또는 수득 될 수 있다.
예를 들어, 본원에 제공된 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, R1, R2, R3, R4, R5, L2, m, n 및 i는 각각 본원에서 정의된 바와 같다. 화합물 I-1에서의 카복실산의 화합물 I-2에서 Boc 보호된 아민으로의 전환은 염기(예, 트리에틸아민)의 존재 하에 DPPA와 함께 수행된다. 트리플루오로 아세트산을 사용하여 화합물 I-2의 Boc기를 탈보호시킨 후, 아실화시켜 화합물 I-3을 형성한다. 촉매(예, Pd (dppf)2Cl2)의 존재 하에 피나콜 보레이트 I-4를 브롬화물 I-3과 스즈키 커플링시켜 화합물 I-6을 수득한다.
본원에서 제공된 화합물은 또한 반응식 II에 나타낸 바와 같이 제조 할 수 있고, R1, R2, R3, R4, R5, L2, m, n 및 i는 각각 본원에서 정의된 바와 같다. 촉매로서 B2(pin)2 및 Pd (dppf)2Cl2의 존재 하에 브롬화물 I-3 및 I-5를 처리하면 화합물 I-6이 얻어진다.
Scheme I
Figure 112017083319589-pct00077
a) DPPA/Et3N; b) TFA; c) R2C(O)Cl/Et3N; d) Pd(dppf)Cl2/K2CO3.
Scheme II
Figure 112017083319589-pct00078
e) B2(pin)2/Pd(dppf)Cl2.
본원에서 제공된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 용이하게 제조 될 수 있다. 예를 들어, 피나콜 보레이트 I-4의 합성은, 예를 들어, 제 8,853,240 호에서 찾을 수 있으며; 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어있다.
약학 조성물
일 실시예에서, (i) 활성 성분으로서 본원에서 제공되는 화합물, 예를 들어 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 단일 거울상 이성질체, 라 세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 특정 부형제가 본원에서 제공된 약학 조성물 내로의 혼입에 적합한 지의 여부는 당해 분야에 공지 된 다양한 인자에 좌우되며, 이에 한정되는 것은 아니지만 투여 방법을 포함한다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형의 의약 조성물은 비경구 투여형에서의 사용에 적합하지 않은 부형제를 함유 할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 약학 조성물의 특정 활성 성분에 의존 할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분의 분해는 락토오스와 같은 부형제에 의해 촉진 될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이러한 촉진된 분해에 영향을 받기 쉽다. 결과적으로, 만약 존재한다면, 락토오스, 또는 다른 모노- 또는 디-당질을 거의 함유하지 않는 약학 조성물이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "락토오스가 없는"은 존재하는 락토오스의 양이 본 명세서에서 제공된 약학 조성물의 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
본원에 제공된 화합물은 단독으로 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여 될 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 단일 거울상 이성질체, 라 세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체를 포함하는 약학 조성물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여형으로 제형화 될 수 있다. 약학 조성물은 또한 지연 -, 연장 -, 연장 -, 지속 -, 맥동 -, 조절 -, 빠른 -, 표적화 -, 프로그램 된 - 방출 및 위장 유지 투여형을 포함한다. 이들 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조 될 수 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; CRC Press: 2008).
일 실시예에서, 약학 조성물은 (i) 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 단일 화합물 거울상 이성질체, 라 세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로 드러그; 및 (ii) 약학 적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
다른 구현예에서, 약학적 조성물은 (i) 본원에서 제공되는 화합물, 예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물 중 하나 또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 (i) 본원에서 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여용 투여형으로 제공된다. 단일 거울상 이성질체, 라 세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물; 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 단위 투약 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위 투여형은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며 당업계에 공지 된 바와 같이 개별적으로 포장된다. 각각의 단위 투여량은 요구되는 약학 부형제와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 활성 성분을 함유한다. 단위 투여형의 예는 앰플, 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 예를 들어, 100 mg 단위 투여량은 포장된 정제 또는 캡슐에 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 단위 투여형은 그 분수 또는 배수로 투여 될 수있다. 다중 투여형은 분리된 단위 투여형으로 투여될 단일 용기에 포장된 다수의 동일한 단위 투여형이다. 다중 투여형의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐병 또는 파인트 또는 갤런 병이 포함된다.
본원에서 제공되는 제약 조성물은 시간 간격으로 한번 또는 여러 번 투여 될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 대상의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체 내 또는 시험 관내 시험 또는 진단 데이터로부터 외삽하여 경험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 임의의 특정 개체에 대해, 특정 투여량 요법은 개인적 필요 및 약제 조성물의 투여를 투여 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 한다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 경구 투여는 또한 협측, 설하 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여형은 정제, 패스트멜트(급속용해 정제), 추어블 정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키제, 함당정제, 파스틸, 카시에제, 펠릿, 약용 츄잉 껌, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 구강 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프린클, 엘릭서(elixir) 및 시럽을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약학 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 저해제, 감미료, 향료, 유화제, 현탁 및 분산제, 방부제, 용제, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 압축 후 정제가 손상되지 않도록 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴 화 전분 (예, STARCH 1500®); 젤라틴; 설탕, 포도당, 덱스트로스, 당밀 및 유당과 같은 당; 아카시아, 알지닉 산, 알지네이트, 아이리시 모스 추출물, 판와르(panwar) 검, 가티(ghatti) 검, 이삽골 허스크(isabgol husks)의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송(larch) 아라보갈락탄, 분말형 트리가칸트, 및 구아검와 같은 천연 또는 합성 검; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)와 같은 셀룰로스; AVICEL® CL-611, AVICEL® PH-101, AVICEL® PH-102, AVICEL® PH-103, AVICEL® PH-105, AVICEL® PH-112, AVICEL® PH-113, AVICEL® PH-200, AVICEL® PH-301, AVICEL® PH-302, AVICEL® RC-501, AVICEL® RC-581, 및 AVICEL® RC-591과 같은 미결정 셀룰로스; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 충진제는 탈크, 칼슘 카보네이트, 미결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실리식산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물 중의 결합제 또는 충진제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 50 내지 약 99 중량 %의 결합제 또는 충전제를 함유할 수 있다.
적합한 희석제는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로즈, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분 및 분말형 설탕을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는 충분한 양으로 존재할 때 씹는 것에 의해 구강 내에 붕괴를 허용하는 일부 압축된 정제에 특성을 부여 할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 츄어블 정제로 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 약학 조성물 중의 희석제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식 할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 10 내지 약 99 중량 %의 희석제를 함유할 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 메틸셀룰로스 및 카복시 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알지닉산; 구아 검 및 비검(Veegum) HV와 같은 검; 시트러스 펄프; 크로스 카르멜로스와 같은 가교결합된 셀룰로스; 크로스포비돈 crospovidone)과 같은 가교결합된 중합체; 가교결합된 전분; 칼슘 카보네이트; 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 미결정 셀룰로스; 폴라크릴린 포타슘; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화 전분과 같은 전분; 점토; 얼라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 약학 조성물 중 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 쉽게 인식 할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 % 또는 약 1 내지 약 5 중량 %의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리세롤; 스테아릭산; 나트륨 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름을 포함하는 경화된 식물성 기름; 징크 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송(lycopodium); AEROSIL® 200 및 CAB-O-SIL®과 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 약학 조성물 중의 윤활제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량 %의 윤활제를 함유 할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, CAB-O-SIL® 및 석면을 함유하지 않은 탈크를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 착색제는 승인된, 인증된, 수용성 FD&C 염료, 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 칼라 레이크 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 컬러 레이크는 수용성 염료를 중금속의 함수 산화물에 흡착시켜서 형성된 수용성 염료의 불용성 형태이다. 적합한 향료는 박하 및 살리실산 메틸과 같은 식물에서 추출한 천연 향료 및 과일과 같은 쾌적한 미각 감각을 생성하는 화합물의 합성 배합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 감미료는 수크로스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트와 같은 계면 활성제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우 레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함 하나 이에 한정되지는 않는다. 에멀젼에 사용되는 적합한 비수성 액체는 광유 및 면실유를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 유기산은 시트릭산 및 타르타릭산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 이산화탄소 공급원은 나트륨 바이카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
많은 부형제가 동일한 제제 내에서도 복수의 기능을 제공 할 수 있음이 이해되어야 한다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 압축된 정제, 정제 분쇄물, 저작 가능한 함당 정제, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제, 장용 코팅 정제 또는 당 코팅 또는 필름 코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장 코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해되어 위의 산성 환경에서 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용 코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모네이트된 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당 코팅 된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이며, 이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 은폐하고 정제에서 활성 성분 또는 부형제를 산화로부터 보호하는데 유용할 수 있다. 필름 코팅 된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 층을 이루는 정제 및 프레스 코팅 또는 드라이 코팅 된 정제를 포함하여 하나 이상의 압축 주기에 의해 만들어진 압축 정제이다.
정제 투여형은 분말, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분(들)을, 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체(controlled-release polymer) 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다. 향료 또는 감미료는 저작 가능한 정제 또는 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알지네이트로 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충진 캡슐 (DFC)으로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 2 개의 섹션으로 구성되어 하나는 다른 섹션 위로 미끄러져 하나의 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화 된 젤라틴 껍질과 같은 부드럽고 구형의 껍질이다. 연질 젤라틴 껍질에는 미생물의 성장을 막기 위한 방부제가 함유되어 있을 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필- 파라벤 및 소르브산을 비롯한 본원에 기재된 것들이다. 본원에서 제공되는 액체, 반고체 및 고형 투여형은 캡슐 내에 캡슐화 될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국특허 제 4,328,245 호; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분(들)의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅 될 수있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 또는 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 에멀션은 2 단계 시스템으로 하나의 액체가 다른 액체를 통해 작은 구체 형태로 분산되며, 이는 수 중유 또는 유 중수 일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 알콜성 수용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬)아세탈, 예를 들어 아세트 알데히드 디 에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실기를 갖는 수혼화성 용매, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서는 투명하고 단맛을 지닌 수 알콜성 용액입니다. 시럽은 설탕과 같은 당의 농축 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석하여 투여하기에 편리하게 측정할 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여형은 본원에 제공된 활성 성분 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라이드, 테트라글림(tetraglyme)을 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리- 알킬렌 글리콜을 함유하는 것들을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 -550- 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 -750- 디메틸 에테르 (여기서, "350", "550"및 "750"은 대략 수평균 분자량(Mn)의 폴리에틸렌 글리콜을 각각 얻었다. 이러한 투여형은 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시 아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르빅산, 말레익산, 소르비톨, 포스포릭산, 비스설피이트, 나트륨 메타설피트, 티오디프로피오닉산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 포함한다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로 스피어 또는 나노 시스템의 형태로 제공될 수있다. 미셀 (micellar) 투여형은 미국특허 제6,350,458호에 기재된 바에 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 액체 투여형으로 재구성될 비발포성 또는 발포성, 과립 또는 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 감미제 및/또는 습윤제를 포함할 수 있다. 비등성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다.
착색제 및 향료는 본원에 기재된 모든 투여형에 사용될 수있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 지연 -, 지속 -, 펄스 -, 조절 -, 표적 - 및 프로그램 된 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 방출 복용 형태로 제형화 될 수있다.
B. 비경구 투여
본 발명에서 제공되는 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내, 활액 내, 관내 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 주입 전에 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 마이크로 스피어, 나노 시스템 및 액체의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하는 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제형화 될 수 있다. 이러한 투여형은 약학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
비경구 투여용 약학 조성물은 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 동결방지제, 평활보호제, 농후제, pH 조절제, 불활성 가스를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제 및 덱스트로스 및 락테이트 링거 주사제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 비수성 비히클은 식물성 유래의 고정 유, 피마 자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 잇꽃유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 코코넛유의 중쇄 트리글리 세라이드, 종자유를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N- 메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
적합한 항균제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필- 파라벤, 그리고 소르빅 산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 항산화제는 바이설파이트 및 메타바 설파이트 나트륨을 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯한 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레 에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 격리 또는 킬레이트제로는 EDTA가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 젖산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 착화제는 α-시클로 덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 설폭시 부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-β-시클로 덱스트린 (CAPTISOL®)을 포함하는 시클로덱스트린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 제공되는 약학 조성물이 다중 투여량으로 투여될 때, 다중 투여량의 비경구 투여 제제는 정균 또는 곰팡이 제거 농도의 항미생물제를 함유해야 한다. 모든 비경구용 제제는 당해 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 무균이어야 한다.
일 실시예에서, 비경구 투여용 약학 조성물은 즉시 사용할 수 있는 멸균 용액으로서 제공된다. 다른 구현예에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될 동결 건조된 분말 또는 피하 내 정제를 포함하는 무균의 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 즉시 사용할 수있는 무균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 무균의 건조한 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 즉시 사용 가능한 무균 유화액으로서 제공된다.
비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 조절-, 표적- 및 프로그램된 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 된 방출 투여형으로서 제형화 될 수 있다.
비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 이식된 저장소로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 일 실시예에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 체액에 불용성이지만 약학 조성물 중의 활성 성분(들)이 통과할 수 있게 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산되어 있다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타 크릴레이트, 가소화 또는 비소성 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소 화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들면 아크릴 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 가고 결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
적합한 외부 폴리머 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트/비닐 알코올 3원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
C. 국소 투여
본원에서 제공되는 약학 조성물은 피부, 구멍 또는 점막에 국소 투여 될 수 있다. 본원에서 국소 투여는 피부(내), 결막 내, 각막 내, 안 내, 귀관 내, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 분말, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치를 포함하는 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제제화될 수 있다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물의 국소 제제는 또한 리포솜, 미셀, 마이크로 스피어, 나노 시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공되는 국소 제제에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 침투 강화제, 동결 방지제, 평활보호제, 농후제, pH 조절제, 불활성 가스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
약학 조성물은 또한 전기 천공법, 이온 삼투압법, 음파 영동법, 초음파 도입법, 또는 미세 바늘 또는 POWDERJECT™ 및 BIOJECT™과 같은 니들-프리 주입법에 의해 국소 투여 될 수 있다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공 될 수 있다. 적합한 연고제는 라드, 벤조인 라드, 올리브유, 면실유 및 백색 바셀린을 포함하는 유성 또는 탄화수소 비히클; 친수성 페트롤라툼, 히드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린과 같은 유화성 또는 흡수성 비히클; 친수성 연고와 같은 수분 제거 가능한 비히클; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고제; 세틸 알코올, 글리세릴 모노 스테아레이트, 라놀린 및 스테아린 산을 포함한 유중수 에멀젼(W / O) 또는 수중유 (O / W) 에멀젼 중 하나인 에멀젼 비히클을 포함한다(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra). 이러한 비히클들은 피부 연화제이지만 일반적으로 항산화제와 방부제가 추가되어야 한다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 물로 세척 가능하고, 오일 상(oil phase), 유화제 및 수성 상을 함유할 수 있다. 유상은 "내부"상으로도 불리고, 이는 일반적으로 페트로라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알콜과 같은 지방산을 포함한다. 반드시 그런 것은 아니지만, 통상적으로 수성 상의 부피는 오일 상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성 계면 활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 서스펜션형 시스템이다. 단상(single-phase) 겔은 액체 캐리어 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대 분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 CARBOPOL®와 같은 가교결합된 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체; 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스계 중합체; 트라가 칸트 및 크산탄 검과 같은 검; 알긴산 나트륨; 및 젤라틴을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나, 겔화제를 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 좌약, 페서리(pessary), 바우지(bougy), 습포 또는 찜질제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스, 피임약, 연구, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 거품, 스프레이 또는 관장의 형태로 직장, 요도, 질, 질주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra에 기재된 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌약은 상온에서 고체이지만 체온에서 용융되거나 연화되어 오리피스 내부의 활성 성분(들)을 방출하는 신체 오리피스에 삽입하기 위한 고체이다. 직장 및 질 좌약에서 이용되는 약학적으로 허용되는 담체는 체온 부근에서 융점을 생성시키는 보강제와 같은 염기 또는 비히클; 및 바이설파이트 및 메타바이설파이트 나트륨을 포함하는 본원에 기재된 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오 브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 백색 및 황색 왁스 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물 및 폴리비닐 알코올과 같은 하이드록시 겔, 히드록시에틸 메타크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함하나 이에 한정되지는 않으며; 다양한 담체의 조합도 사용할 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 또는 성형하여 줄비될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔 형성 용액, 용액 분말, 겔, 안구 삽입물 및 임플란트 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 호흡관으로 비강 내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약학 조성물은 가압된 용기, 펌프, 분무기, 전자 유체 역학을 사용하여 미세 안개를 생성하는 분무기와 같은 분무기 또는 네뷸라이저를 단독으로 또는 1,1,1,2- 테트라 플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로 프로판과 같은 적절한 추진체와 함께 사용하여 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약학 조성물은 또한 단독으로 또는 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 조합하여 통기용 건조 분말로서; 그리고 점비액으로서 제공될 수 있다. 비강 내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 사이클로 덱스트린을 포함하는 생물 부착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무기, 분무기 또는 분무기에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올 또는 활성 성분의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위한 적합한 대체 제제(들); 용매로서 추진체; 및/또는 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고 락틱산과 같은 계면 활성제를 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 50 마이크로 미터 또는 그 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하와 같은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미세화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노 입자 형성을 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 당업자에게 공지된 분쇄 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 주입기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에서 제공되는 약학 조성물의 분말 혼합물; 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스; 및 l- 류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제를 함유하도록 제형화 될 수 있다. 락토오스는 무수물이거나 일 수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩 토스, 수크로오스 및 트레할로오스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 흡입/비강 내 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 멘톨 및 레보 멘톨과 같은 적합한 향료; 및/또는 사카린 및 사카린 나트륨과 같은 감미료를 더 포함할 수 있다.
국소 투여를 위해 본원에서 제공되는 약학 조성물은 즉시 방출되거나 또는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함하는 변형 방출되도록 제형화 될 수있다.
D. 변형 방출
본원에서 제공되는 약학 조성물은 변형된 방출 투여형으로 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "변형된 방출(modified release)"은 동일한 경로로 투여될 때 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 장소가 즉각적인 투여형의 방출 속도 또는 방출 장소와 상이한 투여형을 지칭한다. 변형 방출형은 지연형, 연장형, 지속형, 박동성, 조절형, 촉진형 및 신속형, 표적화형, 프로그램된 방출형 및 위장 유지형을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 변형된 방출 투여형의 약학 조성물은 매트릭스 조절 방출 장치, 삼투압 조절 방출 장치, 다입자 조절 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미세구, 리포솜 및 이들의 조합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형체를 변화시킴으로써 또한 변경 될 수 있다.
변형된 방출의 예시는 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,958,458; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,270,798; 6,375,987; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,623,756; 6,699,500; 6,793,936; 6,827,947; 6,902,742; 6,958,161; 7,255,876; 7,416,738; 7,427,414; 7,485,322; Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458; Modified-Release Drug Delivery Technology, supra; Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058; Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press: 2006; Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18; Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63; Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70; and Roy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80에 기재된 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
1. 매트릭스 제어 방출 장치
본원에서 변형된 방출 투여형으로 제공되는 약학 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다(Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999; Vol 2).
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 변형된 투여형으로 제공되는 약학 조성물은 물-팽윤성, 침식성 또는 가용성 중합체인 침식성 매트릭스 장치를 사용하여 제형화되며, 합성 중합체, 및 폴리사카라이드 및 단백질과 같은 천연 발생 중합체 및 유도체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
침식 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란, 풀룰란, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 가티 검, 잔탄 검, 스켈로글루칸, 전분(덱스트린 및 말토덱스트린과 같은), 친수성 콜로이드(펙틴 같은), 포스파티드(레시틴 같은), 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로오식(에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC),
카복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸 히드록시에틸 셀룰로스(EHEC), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴 아미드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®), poly(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 폴리락티드, L-글루타믹산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해성 락틱산-글리클릭산 공중합체, poly-D-(-)-3-히드록시부티릭산, 및 아크릴산 유도체(동종 중합체 및 부틸메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크렐레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 비부식성 매트릭스 장치로 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며 일단 투여 된 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 주로 방출된다. 비침식성 매트릭스 장치로 사용하기에 적합한 물질은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부티렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸 메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아클릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클롤라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 3원 공중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산 및 실리콘 카보네이트 공중합체와 같은 불용성 플라스틱; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스 포비돈 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리 비닐 아세테이트; 및 카르나우바 왁스, 미세 결정질 왁스 및 트리글리 세라이드와 같은 지방 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
매트릭스 제어 방출 시스템에서, 바람직한 방출 동역학은 예를 들어, 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 중합체에 대한 활성 성분(들)의 비율 및 조성물 중의 다른 부형제 또는 담체를 통해 조절될 수 있다.
본원에서 변형 방출 투여형으로 제공되는 약학 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 이후의 압축 및 용융 과립화 및 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투 조절 방출 장치
본원에서 변형 방출 투여형으로 제공되는 약학 조성물은 1 챔버 시스템, 2 챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT) 및 압출 성형 시스템을 포함하나 이에 한정되지는 않는 삼투압 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 핵심 시스템 (ECS). 일반적으로, 이러한 장치는 적어도 2 가지 구성 성분: (a) 활성 성분을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 적어도 하나의 운반 포트를 갖는 반투막. 이 반투막은 수용 포트(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출을 유발할 수 있도록 수성 환경에서 코어로 물의 유입을 제어한다.
활성 성분(들)에 추가하여, 삼투압 장치의 코어는 선택적으로 삼투제를 포함하며, 이는 물의 사용 환경으로부터 장치의 코어 내로의 물의 운반을 위한 구동력을 생성한다. 삼투제의 한 부류는 "오스모폴리머 (osmopolymers)"및 "하이드로겔(hydrogels)"이라고도 하는 수팽윤성 친수성 폴리머이다. 삼투제로서 적당한 수팽윤성 친수성 폴리머는 칼슘 알지네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교화 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), 메틸메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 크로스 카멜로스 나트륨, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로스(ECE), 소듐 알지네이트, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄검, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하나 이에 한정되지는 않는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체이다.
다른 부류의 삼투압 제는 주위의 코팅의 장벽을 가로 지르는 삼투압 구배에 영향을 주기 위해 물을 흡수할 수 있는 오스모젠이다. 적합한 삼투압 조절제는 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 리튬 클로라이드, 포타슘 설페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 카보네이트, 소듐 설파이트, 리튬 설페이트, 포타슘 클로라이드, 및 소듐 설페이트와 같은 무기염; 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스 말토스 만니톨 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트리할로스 및 자일리톨과 같은 당; 아스코르빅산, 벤조익산, 퓨마릭산, 시트릭산, 말레익산, 세바식산, 소르빅산, 아디픽산, 에데틱산, 글루타믹산, p-톨루엔설포닉산, 석시닉산, 타르타릭산과 같은 유기산; 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
상이한 용해 속도의 삼투제를 사용하여 활성 성분(들)이 투여형으로부터 얼마나 신속하게 전달되는지를 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, MANNOGEM ™ EZ와 같은 무정형 당은 원하는 치료 효과를 신속하게 생산하기 위해 첫 두 시간 동안 보다 빠른 전달을 제공하고, 원하는 수준의 치료제를 유지하기 위해 잔여량을 점차적으로 지속적으로 방출하기 위해 사용될 수 있다. 장기간에 걸친 예방 효과. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사되고 배출되는 유효 성분의 양을 대체할 수 있는 속도로 방출된다.
코어는 또한 복용 형태의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다양한 다른 부형제를 포함할 수 있다.
반투막을 형성하는데 유용한 물질은 생리학적으로 관련이 있는 pH에서 수투과성 및 수불용성이고, 또는 가교 결합과 같은 화학적 변형에 의해 수불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스터, 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적합한 중합체의 예는 가소화되거나, 가소화되지 않은 강화된 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오 네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카보메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프리멜리테이트(CAT), CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 콩 검의 트리아세테이트, 수산화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스터 및 폴리-(메타크릴)산 및 에스터 및 이들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스터 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과 막은 또한 소수성 미세 다공성 막일 수 있으며, 여기서 기공은 미국 특허 5,798,119에 기재된 바와 같이 실질적으로 가스로 채워지며 수성 매질에 의해 젖지 않지만 수증기 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성인 막은 전형적으로 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리 에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리 비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스터 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.
반투막상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 사후 코팅으로 형성될 수 있다. 또한, 운반 포트는 수용성 물질의 플러그의 부식에 의해 또는 코어의 함몰 부위의 막의 더 얇은 부분의 파열에 의해 동일계에서 형성될 수 있다. 또한, 미국특허 5,612,059 및 5,698,220에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이, 코팅 공정 중에 전달 포트가 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투막의 두께 및 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투압 제어-방출 투여형의 약학 조성물은 제제의 성능 또는 가공을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제를 추가로 포함 할 수있다.
삼투압 제어 방출 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조 될 수 있다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; and Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어 방출 투여형으로 제형화된다(미국 특허 5,612,059 및 국제 특허 WO 2002/17918). AMT 제어 방출 투여형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 침지 코팅법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조 될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 활성 성분(들), 리드록시시 에틸 셀룰로스 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어 방출 투여형으로 제형화된다.
3. 다단계 제어 방출 장치
본원에서 변형 방출 투여형으로 제공되는 약학 조성물은 약 10 ㎛ 내지 약 3 ㎜, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 ㎜, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 mm의 직경을 갖는 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중 입자 제어 방출 장치로서 제조될 수 있다. 이러한 복합 입자는 습식 및 건식-과립화, 압출 /구형화, 롤러 압축, 용융 응고 및 시드 코어 스프레이 코팅을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Selassie Ed.; CRC Press: 2010 and Pharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Selassie Ed.; CRC Press: 1989).
본원에 기재된 다른 부형제는 복합 입자의 가공 및 형성을 돕기 위해 활성 성분(들)과 혼합될 수있다. 생성된 입자는 그 자체로 다중 입자 장치를 구성 할 수 있거나, 장용성 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체와 같은 다양한 필름 형성 물질로 코팅될 수 있다. 복합 입자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 가공될 수 있다.
4. 표적 전달
본원에 제공되는 약학 조성물은 또한 특정 조직, 수용체 또는 리포좀 -, 재 밀봉 적혈구- 및 항체-기재 전달 시스템을 포함하여 치료될 대상 신체의 다른 영역을 표적으로 하도록 제형화 될 수있다. 예를 들면, 미국특허 5,709,874; 5,759,542; 5,840,674; 5,900,252; 5,972,366; 5,985,307; 6,004,534; 6,039,975; 6,048,736; 6,060,082; 6,071,495; 6,120,751; 6,131,570; 6,139,865; 6,253,872; 6,271,359; 6,274,552; 6,316,652; 및 7,169,410에 기재된 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
이용 방법
본원에서 제공되는 화합물은 야누스 키나제의 억제제로서의 활성을 가지며, 따라서 야누스 키나아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 야누스 키나아제의 억제를 통해, 본원에서 제공되는 화합물은 신호 변환자 및 전사 활성 인자(STAT)단백질의 인산화를 저해하거나 조절하여 세포 기능의 변화를 유도하는 유전자 전사를 방해하거나 조절하는데 유용하다.
따라서, 일 실시예에서, 제공된 화합물은 연골 분해, 골 및/또는 관절의 분해, 예를 들어 골관절염과 관련된 퇴행성 및 관련 상태; 및/또는 크론병, 류마티스성 관절염, 천식, 비염, 건선, 청소년 특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질환, 루푸스, 내독소-유발 질병 상태(예를 들어, 우회 수술 또는 만성 합병증 후의 만성 합병증)과 같은 염증 또는 면역 반응을 포함하는 상태; 선천성 연골 기형과 같은 연골 턴오버의 손상을 포함하는 질병; IL6 과분비와 관련된 질병, 및 장기 이식 거부와 같은 이식 거부의 치료, 예방 또는 진행을 늦추는 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유 동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 야누스 키나제 억제제는 또한 백혈병 및 고형 종양과 같은 증식 성 질환의 치료에 유용하다.
다른 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물은 본원에 제공되는 화합물, 예를 들어, (A) 내지 (I) 중 어느 하나의 화합물, 또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 야누스 키나아제 매개된 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 증식성 질환이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 심혈관 질환이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 면역학적 장애이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 암이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 골관절염, 크론병, 류마티스 관절염, 천식, 비염, 건선, 청소년 특발성 관절염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 루푸스, 만성 심부전, 선천성 연골 기형, 탈모, 안구 건조증, 이식 거부, 백혈병 또는 고형 종양이다.
특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 JAK1 매개 상태, 장애 또는 질병이다. 특정 구현예에서, JAK1 매개 상태, 장애 또는 질병은 증식성 질환이다. 특정 구현예에서, JAK1 매개 상태, 장애 또는 질병은 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, JAK1 매개 상태, 장애 또는 질병은 심혈관 질환이다. 특정 구현예에서, JAK1 매개 상태, 장애 또는 질병은 면역학적 장애이다. 특정 구현예에서, JAK1 매개 상태, 장애 또는 질병은 암이다.
특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 상태, 장애 또는 질병은 JAK2 매개 상태, 장애 또는 질병이다. 특정 구현예에서, JAK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 증식성 질환이다. 특정 구현예에서, JAK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, JAK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 심혈관 질환이다. 특정 구현예에서, JAK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 면역학적 장애이다. 특정 구현예에서, JAK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 암이다.
특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 증상, 장애 또는 질병은 JAK3 매개 상태, 장애 또는 질병이다. 특정 구현예에서, JAK3 매개 상태, 장애 또는 질병은 증식성 질환이다. 특정 구현예에서, JAK3 매개 상태, 장애 또는 질병은 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, JAK3 매개 상태, 장애 또는 질병은 심혈관 질환이다. 특정 구현예에서, JAK3 매개 질환, 질환 또는 질병은 면역학적 장애이다. 특정 구현예에서, JAK3 매개 상태, 장애 또는 질병은 암이다.
특정 구현예에서, 야누스 키나아제-매개 증상, 장애 또는 질병은 TYK2 매개 상태, 장애 또는 질병이다. 특정 구현예에서, TYK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 증식성 질환이다. 특정 구현예에서, TYK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, TYK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 심혈관 질환이다. 특정 구현예에서, TYK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 면역학적 장애이다. 특정 구현예에서, TYK2 매개 상태, 장애 또는 질병은 암이다.
또 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물, 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물, 예를 들어 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물,
또는 단일 거울상 이성질체, 라 세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 증식성 질환은 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, 증식성 질환은 면역학적 장애이다.
특정 구현예에서, 증식성 질환은 알레르기, 탈모증, 근위축성 측삭 경화증, 강직성 척추염, 관절염, 류마티스 관절염, 청소년 특발성 관절염, 천식, 아토피성 피부염, 베체트 질환, 대장염, 만성 폐색성 폐질환, 크론 병, 안구 건조증, 염증성 장 질환, 백혈병, 림프종, 골수섬유증, 다발성 경화증, 골관절염, 적혈구증, 건선, 비염, 시카 증후군, 고형 종양, 전신성 홍반성 루푸스, 이식 거부, 또는 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 증식성 질환은 염증성 장 질환, 건선, 류마티스성 관절염, 장기 이식 거부이다. 특정 구현예에서, 증식성 질환은 강직성 척추염, 천식, 베체트 병, 복강 질환(셀리악병), 염증성 장 질환, 건선, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 또는 전신성 홍반성 루푸스이다. 특정 구현예에서, 증식성 질환은 탈모증, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 장기 이식 거부, 건선, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염 또는 백반증이다. 특정 구현예에서, 증식성 질환은 골수증식성 장애이다. 특정 구현예에서, 증식 성 질환은 림프종, 골수 섬유증, 췌장암 또는 진성 적혈구증이다.
특정 구현예에서, 증식성 질환은 암이다. 특정 구현예에서, 암은 재발 암이다. 특정 구현예에서, 암은 약물 내성 암이다. 특정 구현예에서, 암은 재발성 약물 내성 암이다. 특정 구현예에서, 암은 다약제 내성 암이다. 특정 구현예에서, 암은 재발성 다약제 내성 암이다.
특정 구현예에서, 대상은 포유 동물이다. 특정 구현예에서, 대상은 인간이다. 특정 구현예에서, 대상은 인간 이외의 영장류, 소와 같은 농장 동물, 스포츠 동물, 또는 말, 개 또는 고양이와 같은 애완 동물이다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물로 치료할 수있는 상태, 질환 또는 질병은 (1) 전신성 아나필락시 및 과민성 장애, 아토피성 피부염, 두드러기, 약물 알레르기를 포함하는 염증성 또는 알레르기 성 질환 , 곤충 얼룩 알레르기, 음식 알레르기(예, 셀리악병) 및 비만 세포증; (2) 크론 병, 궤양성 장염, 회장염 및 장염을 포함하는 염증성 장 질환; (3) 혈관염 및 베체트 증후군; (4) 건선, 및 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 사람 유두종 바이러스, HIV 또는 RLV 감염, 세균성, 불규칙성 및 기타 기생 피부 병변과 같은 것에서 유래한 바이러스성 피부 병리학 및 피부 홍반 루푸스를 포함하는 염증성 피부질환; (5) 천식, 및 알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 알레르기성 결막염, 과민성 폐질환 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 호흡기 알레르기 성 질환; (6) 관절염(예, 류마티스 및 건선)을 포함하는 자가 면역 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 1 형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브스 병 및 사구체 신염; (7) 피부 이식편 거부, 고형 장기 이식 거부, 골수 이식 거부 등과 같은 이식편 거부 반응 (예, 동종 이식편 거부 및 이식편대숙주병); (8) 발열; (9) 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착증을 포함하는 심혈관 장애; (10) 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상 및 동맥류를 포함하는 뇌 혈관 장애; (11) 유방, 피부, 전립선, 자궁 경부, 자궁, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 구강, 결장 및 위장관 (예 : 식도, 위, 췌장), 뇌, 갑상선, 혈액 , 림프계의 암; (12) 섬유증, 결합 조직 질환 및 유육종증, (13) 발기 부전을 비롯한 생식기 및 생식 상태; (14) 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염 및 구토를 포함하는 위장 장애; (15) 알츠하이머 병을 포함한 신경 장애; (16) 불면증, 기면증, 수면 무호흡 증후군 및 픽윅 증후군을 포함하는 수면 장애; (17) 통증; (18) 신장 장애; (19) 녹내장을 포함하는 안 질환; (20) HIV를 포함한 전염병을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물로 치료될 수 있는 증식성 질환은
(1) 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 아구성(myeloblastic), 전골수구성(promyelocytic), 골수단핵구성(myelomonocytic), 단핵구성, 적백혈병과 같은 골수세포백혈병, 골수 이형성 증후군 및 그 증상(빈혈, 혈소판감소증, 호중구 감소증, 비만증 또는 범혈구 감소증), 난치성 빈혈 (RA), 고리 아세포종을 갖는 RA (RARS), 과도한 분출(blast)을 갖는 RA(RAEB), 형질전환 RAEB(RAEB-T), 전백혈병 및 만성 골수성 백혈병(CMML), (2) 만성 골수성(과립구 성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 모양세포 백혈병을 포함하는 만성 백혈병; (3) 적혈구 증가증; (4) 호지킨 병 및 비호 지킨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 림프종; (5) 다발성 골수종, 비분비 성 골수종, 골경화성 골수종, 형질세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외 형질세포종을 포함하는 다발성 골수종; (6) 발덴스트롬마크로글로불린혈증; (7) 미확정단클론성 감마글로불린혈증; (8) 양성 단클론성 감마글로불린혈증; (9) 중쇄병; (10) 골육종(bone sarcoma, osteosarcoma)), 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포종, 뼈의 섬유 육종, 척삭종, 골막 육종, 연조 육종, 혈관 육종(angiosarcoma, hemangiosarcoma), 섬유 육종, 카포시 육종, 평활근 육종, 지방 육종, 림프관 육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근 육종 및 활막 육종을 포함하는 뼈 및 결합 조직 육종; (11) 신경 교종, 성상 세포종, 뇌 줄기 교종, 상행부 뇌종막, 희소돌기아교세포종, 비 신경교종, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 뇌막종, 솔방울세포종, 솔방울샘모세포종 및 원발성 뇌 림프종을 포함하는 뇌 종양; (12) 유선암, 소엽(소세포)암, 관내암, 유방수질암, 점액유방암, 관상유방암, 유두모양암, 원발성 암, 파젯 병 및 염증성 유방암을 포함하는 유방암; (13) 갈색세포종 및 부신피질암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 부신암; (14) 유두상 또는 소낭 갑상선암, 갑상선 수질암 및 퇴행성 갑상선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 갑상선 암; (15) 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴-분비 종양 및 카르시노이드 또는 도세포종을 포함하는 췌장암; (16) 쿠싱병, 프로락틴 분비 종양, 말단 비대증 및 요붕증을 포함하는 뇌하수체 암; (17) 홍채 흑색 종, 맥락막 흑색 종 및 선조체 흑색 종과 같은 안흑색 종 및 망막 모세포종을 포함하나 이에 한정되지 않는 안암; (18) 편평 상피암, 선암 및 흑색종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질 암; (19) 편평 상피암, 흑색종, 선암, 기저 세포암, 육종 및 파젯 병을 포함하는 외음부 암; (20) 편평 상피암 및 선암을 포함하나 이에 한정되지 않는 자궁 경부암; (21) 자궁 내막암 및 자궁 육종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 자궁 암; (22) 난소 상피암, 경계성 종양, 배아 세포 종양 및 간질 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는 난소 암; (23) 편평 상피암, 선암, 선모낭포암, 점액표피모양암, 선편평 상피암, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양암종, 연맥세포(소세포)암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 식도암; (24) 선암, 진균성 (polypoid), 궤양성, 표재확산, 확산 성, 악성 림프종, 지방 육종, 섬유 육종 및 암 육종을 포함하는 위암; (25) 결장암; (26) 직장 암; (27) 간암 및 간모세포종을 포함하나 이에 한정되지 않는 간암; (28) 선암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 담낭암; (29) 유두상(papillary), 결절성 (nodular) 및 분산성(diffuse)을 포함하나 이에 한정되지는 않는 담관암; (30) 비소 세포 폐암, 편평 상피 세포암 (유암), 선암, 대세포 암종 및 소세포 폐암을 포함하는 폐암; (31) 생식암(germinal tumor), 정상피종, 퇴행성, 전형적인, 정모세포, 비정상피종, 태생기암, 기형종, 및 융모암(난황난종양)을 포함하나 이에 한정되지는 않는 고환암; (32) 선암, 평활근 육종 및 횡문근 육종을 포함 하나 이에 한정되지 않는 전립선 암; (33) 형사 암; (34) 편평 상피세포암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 구강암; (35) 기저암; (36) 선암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 타액선 암; (37) 편평 상피세포암 및 사마귀 모양 암종을 포함하나 이에 한정되지는 않는 인두 암; (38) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재성 확산 흑색종, 결절 흑색종, 악성 흑색 종 및 흉막편 흑색 종을 포함하는 피부암; (39) 신장 세포암, 선암, 부신종, 섬유 육종 및 이행세포암(신우 및/또는 자궁)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신장암; (40) 윌름 종양; (41) 이행세포암종, 편평 상피 세포암, 선암 및 암육종을 포함하는 방광암; (42) 점액 육종, 골 육종, 내피 육종, 림프관 종 내막 육종, 중피종, 활액막 종, 혈관 모세포종, 상피 암종, 낭선 선암종, 기관지 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두암 종 및 유두 선암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 기타 암;을 포함하나 이에 한정되지는 않는다(Fishman et al., Medicine, 2d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia: 1985; and Murphy et al., Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin: 1997.).
치료될 장애, 질병 또는 상태 및 대상의 상태에 따라, 본원에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, ICV, 대장 내 주사 또는 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 (예, 경피 또는 국소) 투여 경로로 투여 될 수 있고, 단독으로 또는 각 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 적절한 투여 단위로 함께 제형화될 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 데포 제제(depot formulation)에 투여하여, 활성 성분이 미리 정해진 기간 동안 방출되는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에서, 적절한 투여 수준은 일반적으로 환자 체중 kg 당 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 하루에 약 0.01 내지 약 75 mg/kg, 하루에 약 0.1 내지 약 50 mg / kg, 하루에 약 0.5 내지 약 25 mg / kg 또는 하루에 약 1 내지 약 20 mg / kg을 1 회 또는 여러 회 투여 할 수 있다. 이 범위 내에서, 투여량은 하루에 약 0.005 내지 약 0.05, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5.0, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 1 내지 50mg / kg일 일 수 있다.
경구 투여를 위해, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 1.0 내지 약 1,000 mg의 활성 성분, 일 실시예에서 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000mg의 치료될 대상에 대한 증상 조절을 위한 투여량의 활성 성분을 각각 포함하는 정제의 형태로 제형화될 수 있다. 본원에서 제공되는 약학 조성물은 1 일 1 회, 2 회, 3 회 및 4 회를 포함하여 1 일 1 내지 4 회 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 대상에 대한 투여량의 특정 투여량 수준 및 빈도는 다양할 수 있고, 대사 안정성 및 작용 기한을 포함하는 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 식단, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 대상을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것을 이해할 것이다.
일 구체 예에서, 키나아제를 본원에서 제공되는 화합물, 예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물 또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학 적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 티로신 키나아제, 일 실시예에서 야누스 키나아제,의 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 예를 들어, 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물 또는 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학 적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상 내 티로신 키나아제, 일 실시예에서 야누스 키나아제,의 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 야누스 키나아제는 JAK1이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제는 JAK2이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제는 JAK3이다. 특정 구현예에서, 야누스 키나아제는 TYK2이다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1의 선택적 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK2 대비 JAK1에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK3 대비 JAK1에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 TYK2 대비 JAK1에 대한 선택성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 JAK2의 선택적 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위의 JAK1 대비 JAK2에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK3 대비 JAK2에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 TYK2 대비 JAK2에 대한 선택성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 JAK3의 선택적 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK1 대비 JAK3에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK2 대비 JAK3에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000배의 범위에서 TYK2 대비 JAK3에 대한 선택성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 TYK2의 선택적 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK1 대비 TYK2에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK2 대비 TYK2에 대한 선택성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 2 배, 약 4 배, 약 8 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배의 범위에서 JAK3 대비 TYK2에 대한 선택성을 갖는다.
특정 구현예에서, 제 2 키나아제에 대한 제 1 키나아제에 대한 본원에서 제공된 화합물의 선택성은 제 2 키나제에 대한 IC50 값에 대한 상기 화합물의 제 1 키나아제에 대한 IC50 값의 비율 의해 결정된다.
본원은 본원에 제공된 화합물 중 하나 이상을 치료적 유효량으로, 단독으로 또는 약학적 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 그 범위 내에 포함한다. 선택적으로, 본원에서 제공되는 화합물은 단독으로, 본원에서 제공되는 다른 화합물과 조합하여, 또는 유사한 치료 활성을 갖는 하나 이상의 다른 치료제(들) 또는 다른 약학적 활성 물질, 예를 들어 소염제 또는 다른 약학적 활성 물질을 포함한다.
따라서, 본원에서 제공된 화합물, 예컨대 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 둘 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학 적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물;은 또한 본원에 제공된 화합물이 유용한 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 다른 제제 또는 치료제와 조합하여 조합되거나 사용될 수 있다.
적합한 다른 치료제는 또한 (1) 알파-아드레날린 성 제제; (2) 항부정맥제; (3) ACAT 억제제와 같은 항-죽상 경화제; (4) 안트라사이클린, 블레오마이신, 마이토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신과 같은 항생제; (5) 항암제 및 세포 독성제, 예를 들어 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아진과 같은 알킬화제; (6) 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와르파린, 및 시멜라가트란과 같은 항응고제; (7) 비구아나이드(예: 메트포르민), 글루코시다아제 억제제 (예: 아카보스), 인슐린, 메글리니딘(예: 레파글리나이드), 설포닐 유레아(예: 글리메피리드, 글리부라이드 및 글리피자이드), 티오졸리딘디온(예: 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 작용제; (8) 아모롤파인, 암포테리신 B, 안이둘라펑진, 비포나졸, 부테나파인, 부토코나졸, 카스포펑진, 시슬로피록스, 클로트리마졸 에코나졸 펜티코나졸, 필리핀, 클루포나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펑진, 미코나졸, 나프티파인, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포나코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 설코나졸, 테르비나파인, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸과 같은 항진균제; (9) 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노 릴라에이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 로르노시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페나믹 산, 메페나믹 산, 멜로시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피로시캄, 살리실 살리실레이트, 선딜락, 설핀피라존, 서프로펜, 테녹시캄, 티아프로페닉 산, 및 톨메틴와 같은 비 스테로이드계 항염증제와 같은 항염증제; (10) 엽산 길항제, 엽산 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체와 같은 항 대사제; (11) GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 아브식사맙, ?티피바타이드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 실로스타졸, 디피리다 몰 및 아스피린과 같은 항혈소판제; (12) 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스), 및 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 항증식제; (13) 에타네르셉트, 라파마이신 및 레플류미드와 같은 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체; (14) aP2 억제제; (15) 카베딜롤 및 메트프로롤과 같은 베타- 아드레날린성 제제; (16) 퀘스트란과 같은 담즙산 흡착제; (17) 암로디핀 베실레이트와 같은 칼슘 채널 차단제; (18) 화학요법제; (19) 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 시클로 옥시게나제-2(COX-2) 억제제; (20) 시클로스포린; (21) 아자티오프린 및 시클로포스파미드와 같은 세포 독성 약물; (22) 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메 티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크르닉산, 티클라 나펜, 클로르탈리돈, 푸로세나이드, 뮤졸리민, 부메타나이드, 트리암테린, 아밀로라이드 및 스피로노락톤과 같은 이뇨제; (23) 포스포아미돈과 같은 엔도텔린전환효소 (ECE) 억제제; (24) L- 아스파라긴 효소와 같은 효소; (25) 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; (26) 파네실-단백질 전이 효소 억제제; (27) 피브레이트; (28) PDGF 활성 조절제와 같은 성장 인자 억제제; (29) 성장 호르몬 분비 촉진제; (30) 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 니스바스타틴) 및 ZD-4522(로수바 스타틴, 아타바 스타틴 또는 비사스틴으로도 공지 됨)와 같은 HMG CoA 환원 효소 저해제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; (31) 글루코 코르티코이드 (예: 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 길항제, 및 옥토레돈 아세테이트와 같은 호르몬제; (32) 면역 억제제; (33) 스피로노락톤 및 에 플레레논과 같은 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제; (34) 엑티나시딘 (ecteinascidins)과 같은 미세 소관-파괴 물질; (35) 파클리탁셀, 도세탁셀 및 에포 틸론 A-F와 같은 미세 소관 안정제; (36) MTP 억제제; (37) 니아신; (38) PDE III 억제제 (예 : 실로 스타 졸) 및 PDE V 억제제 (예 : 실데나필, 타다라필 및 바르 데나 필)와 같은 포스포디에스테라제 억제제; (39) 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxins) 및 탁산과 같은 식물 유래 제품; (40) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (41) 시스플라틴, 포라플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 배위 착물; (42) 칼륨 채널 개방자; (43) 프레닐-단백질 전이 효소 억제제; (44) 단백질 티로신 키나아제 저해제; (45) 레닌 억제제; (46) 스쿠알렌 신테 타제 억제제; (47) 알도스테론, 베클로메타존, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코티존(코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론, 덱사메타손 및 트리암시놀론과 같은 스테로이드; (48) 테니답(tenidap)과 같은 TNF-알파 저해제; (49) 히빈과 같은 트롬빈 저해제; (50) 조직 플라스미노겐 활성자(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 프로우로키나아제 및 아니솔산화 플라스미노겐 스트렙토 키나아제 활성제 복합체(APSAC)와 같은 혈전 용해제; (51) 이페트로반과 같은 트롬복산 수용체 길항제; (52) 토포이소머라제 억제제; (53) 오마파트리라트(omapatrilat) 및 게모파트리라트(gemopatrilat)와 같은 바소펩티다아제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제); 및 (54) 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민 및 금 화합물과 같은 기타 잡제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료법은 수술, 내분비 치료, 생물학적 반응 변형제(예: 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 고열 및 저온 요법, 부작용을 완화시키는 약제(예: 항염증제)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물은 항염증제, 항관절염제, 항자가 면역 제제, 항이식거부제, 항천식제, 항비염제, 항만성 폐쇄성 폐질환제, 항염증성 장질환제, 항 전신 홍반성 루푸스제, 항건선제, 및/또는 항증식제를 포함하는 상기 장애의 치료에 유용한 다른 야누스 키나제 억제제 또는 하나 이상의 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증제의 예는 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예: 프레드니솔론 및 덱사메타손), 사이클로 포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 무료모납-CD3, ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 셀레브렉스 및 피록시캠을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항관절염제의 예는 비스테로이드계 항염증제(NSAIDS), 스테로이드, 합성 DMWARDS (메토트렉세이트, 레프루노마이드, 설파살라진, 오라노픔, 오라티오말레이트 나트륨, 페니실라민, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 아자 티오프린 및 사이클로스포린), 생물학적 DMWARDS (인플릭시맙, 에타너셉트, 아딜리무맙, 리툭시맙 및 아바타셉트)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항자가 면역 제의 예는 글루코 코르티코이드, 세포 증식 억제제(퓨린 유사체), 알킬화제 (사이클로 포스파미드, 니트로소 우레아 및 백금 화합물), 항대사제(메토트렉세이트, 아자티오프린, 및 머캅토퓨린), 세포독성 항균제(닥티오마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레모신 및 미트라마이신), 항체(항CD20, 항CD-25, 항CD3 (OTK3), 단클론 항체, ATGAM® 및 티모글로불린), 시클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시오리무스), 인퍼테론(예: IFN-β), TNF 결합 단백질(인픽시맙, 에타너셉트, 및 아다리무맙), 마이코페놀레이트, 핑코리모드, 또는 미리오신(써모카이조시딘)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항이식 거부 반응제의 예로는 칼시뉴린 억제제(예: 시클로스포린 및 타크로리무스 (FK506)), mTOR 억제제 (예: 시롤리무스 및 에베올리무스), 항증식제(예: 아자티오프린 및 마이코페놀릭 산), 코르티코스테로이드(예: 프레드니솔론 및 하이드로코티손), 항체(예: 단클론 항IL-2Rα 수용체 항체, 바실리시맙, 및 다슬리주맙), 다클론 항T세포 항체(예: 항흉선세포 글로불린(ATG) 및 항림프구 글로불린 (ALG))을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항 천식 및/또는 항비염 및/또는 항-CDPD 제제의 예는 β2-아드레날린 수용체 작용제(예: 살부타몰, 레발부테롤, 테르부탈린, 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입제, 정제), 항콜린 작용제(예: 이프라트로퓸 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입제), 장시간 작용하는 β2-작용제(예: 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤 및 서방형 구강 알부테롤), 흡입 스테로이드와 장시간 작용하는 기관지 확장제의 조합(예: 플루티카손.살메테롤, 및 부데소나이드/포로모테롤), 류코트리엔 작용제 및 합성 저해제(예: 몬테루카스트, 자피르루카스트, 및 질루톤), 매개자 방출 저해제(예: 크롬글리케이트와 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절자(예: 오말리주맙), 항히스타민제 (예: 세테리진, 시나리진, 및 펙소페나딘), 혈관수축제(예: 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린, 및 트라마졸린)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 대한 응급 요법과 병용 투여될 수 있으며, 그러한 치료법은 산소 또는 헬리오스 투여, 분무 된 살부타몰 또는 테르부탈린(선택적으로 항콜린제(예: 이프라트로피엄)과 조합됨), 전신 스테로이드 (경구 또는 정맥주사, 예: 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 및 히드로코티손), 정맥 주사 살부타몰, 비특이적 베타-작용제, 주사 또는 흡입제(예: 에피네프린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 및 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무제, 예: 그ㅜㄹ리코피롤레이트, 아트로핀, 및 이프라트로피움), 메틸잔틴(예: 테오필린, 아미노필린, 및 바미필린), 기관지 확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예: 이소플루란, 할로탄, 및 엔플루란),, 케타민, 또는 정맥 주사 마그네슘 설페이트를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증성 장질환제는 글루코코리트코이드(예: 프레드니손 및 부데소나이드), 합성 질병 변형 면역조절제(예: 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 및 시클로스포린), 및 생물학적 질병 변형 면역조절제(예: 인플릭시맙, 아다리무맙, 리투시맙, 및 아바타셉트)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항전신 홍 반성 루프스 제제의 예는 항말라리아제(예: 플라케닐 및 하이드록시 클로로퀸), 면역억제제(예: 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 시클로포스파미드, 마이코페놀릭 산, 면역억제 약물 및, 비스테로이드 항염증제, 아편류(예: 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 오피오이드(예: 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴 및 메타돈) 및 펜타닐 duragesic 경피 패치와 같은 진통제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 제공되는 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항건선 제의 예는 욕용액, 보습제, 약용 크림 및 콜타르를 함유하는 연고, 디트라놀(안트랄린), 덱사메타손(예: TOPICORT®)과 같은 코르티코스테로이드, 플루오시노나이드, 비타민 D3 유도체(예: 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(예: 에트레티네이트, 아시트레틴, 및 타자로텐), 메토트렉세이트, 시클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 히드록시우레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 푸마릭 산 에스터, 또는 생물화제(알레파셉트, 에타네르셉트, 아다리무맙, 인플릭시맙, 에팔리주맙, 및 우스테키나맙(IL-12 및 IL-23 블로커))와 같은 전신 치료제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 광선요법 또는 광화학요법(예를 들어, 소랄렌 및 자외선 A 광선 요법(PUVA))을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 요법과 조합하여 투여 될 수 있다.
본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항증식제의 예는 메토트렉세이트, 류코보린, 아드리아마이신, 프레니손, 블레오마이신, 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 독소루비신, 타목시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 고세렐린, 항HER2 단글론 항체((예: 트라스투주맙), 카페시타빈, 랄록시펜 하이드로클로라이드, EGFR 억제제 (예: 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙), VEGF 억제제(예: 베바시주맙), 프로테아 좀 억제제 (예: 보르테조밉), 이마티닙, 또는 Hsp90 억제제(예: 17-AAG)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 방사선 요법 또는 수술을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 요법과 함께 투여 될 수 있다. 특정 구현예에서, 증식성 장애는 암, 골수 증식성 질환 또는 백혈병이다.
이러한 다른 제제 또는 약물은 본원에서 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 둘 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물과 동시에 또는 순차적으로 그에 대해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여 될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 이외에 그러한 다른 약물을 함유하는 약학 조성물이 사용될 수 있지만 필수는 아니다. 따라서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 본원에서 제공된 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물의 제 2 활성 성분에 대한 중량비는 다양할 수 있으며, 각 성분의 유효량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 복용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, NSAID에 대한 화합물의 중량비는 약 1,000 : 1 내지 약 1 : 1,000, 또는 약 200 : 1 내지 약 1 : 200 범위 일 수 있다. 본원에서 제공된 화합물과 다른 활성 성분의 배합물은 일반적으로 상기 범위 내이지만, 각각의 경우 활성 성분의 유효량을 사용해야 한다.
본원에서 제공된 화합물은 또한 당업자에게 잘 공지된 포장재를 사용하여 제품으로서 제공될 수 있다(예를 들어, 미국특허 5,323,907; 5,052,558; 및 5,033,252). 약제 포장재의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 투여 방식에 적합한 임의의 포장재가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 의료 종사자에 의해 사용될 때, 대상에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화 할 수있는 키트가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 키트는 용기 및 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물 또는 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2 개 이상의 부분 입체 이성체 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물)의 투여형을 포함한다.
특정 구현예에서, 키트는 용기 내에 본원에 제공된 화합물의 투여형, 예를 들어 화학식 (A) 내지 (I)의 화합물, 또는 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 혼합물 2 종 이상의 부분 입체 이성질체 또는 이의 동위 원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물,을 포함하고; 용기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다른 치료제(들)을 포함한다.
본원에서 제공되는 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치는 주사기, 바늘 없는 주사기 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수있는 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 유효 성분이 용해되어 미립자가 없는 비경구 투여에 적합한 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 담체의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체의 예로는 주사액용 USP, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락 테이티드 링거 주사를 포함하지만 이에 한정되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는 수혼화성 비히클; 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 비수성 비히클을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 이해 될 것이다.
실시예
본원에서 사용된, 특정 약어가 구체적으로 정의되는지 여부에 관계없이, 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 관례는 현대 과학 문헌에서 사용된 기호, 예를 들어 the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry,와 동일하다. 구체적으로, 이하의 약어가 실시예 및 명세서 전체에 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); L (리터); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); Hz(헤르츠); MHz (메가헤르츠); J(커플링 상수); mmol (밀리몰); eq.(동등한); ppm (100만분의 1); h, hr 또는 hrs(시간); min(분); RT 또는 rt (실온); sat 또는 sat'd(포화); aq.(물의(aqueous)); MS(질량 분석); NMR(핵 자기 공명); HPLC(고성능 액체 크로마토 그래피 또는 고압 액체 크로마토 그래피); LC/MS (고성능 액체 크로마토 그래피/질량 분석기); TLC(박층 크로마토 그래피); ACN 또는 MeCN(아세토니트릴); AcOH 또는 HOAc (아세트산); CDCl3(중클로로포름); DCM (디클로로메탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO (디메틸 술폭시드); DMSO-d 6 (중수소화 디메틸 술폭시드); EtOAc 또는 EA (에틸 아세테이트); Et2O(디에틸 에테르); EtOH(에탄올); MeOH(메탄올); t-BuOH(터트-부탄올); PE(석유 에테르); THF(테트라하이드로퓨란); DIPEA(N, N-디이소프로필에틸아민); TEA 또는 Et3N (트리에틸아민); TFA (트리플루오로 아세트산); Pd(dppf)Cl2 ([1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐); B2(pin)2 (비스(피나콜라토)디보론); DPPA(디페닐포스포릴 아지드); Me(메틸); Et(에틸); iPr(이소프로필); tBu(터트-부틸); BOC(터트-부톡시 카보닐); Bn(벤질); Ph(페닐); 및 AcO (아세테이트).
하기 실시예 모두에 대해, 당업자에게 공지된 표준 후 처리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 표시된다. 모든 반응은 별도의 표시가 없는 한 상온에서 실시되었다. 본원의 합성 방법은 특정예를 사용하여 적용 가능한 화학을 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 나타내지는 않는다.
실시예 A
야누스 키나제의 억제를 측정하기 위한 in vitro 평가
재조합 인간 JAK의 시험 관내 억제는 하기와 같이 결정되었다.
화합물을 Invitrogen의 LANTHASCREEN ™ 시간 분해(time-resolved) 형광 에너지 전달(TR-FRET) 효소 검정법으로 시험하였다. 분석에 사용된 인간 야누스 키나제 1(JAK1)은 곤충 세포(Invitrogen, Cat. No. PV4774)로부터 발현 및 정제된 재조합 JAK1 촉매 도메인(아미노산 866-1154)이다. 분석에 사용된 인간 야누스 키나아제 2(JAK2)는 곤충 세포 (Invitrogen, Cat. No. PV4210)에서 발현및 정제 된 재조합 JAK2 촉매 도메인 (아미노산 808-1132)이다. 분석에 사용된 인간 야누스 키나제 3(JAK3)은 곤충 세포(Invitrogen, Cat. No. PV3855)에서 발현 및 정제된 재조합 JAK3 촉매 도메인(아미노산 781-1124)이다. 분석에 사용된 인간 티로신 키나아제 2 (TYK2)는 곤충 세포(Invitrogen, Cat. No. PV4790)에서 발현 및 정제된 재조합 TYK2 촉매 도메인(아미노산 833-1187)이다. 기질은 GFP(녹색 형광 단백질)와 생리학적 기질(Invitrogen, Cat. No. PV5211)으로 작용하는 융합체로 발현된 재조합 STAT1이다.
시험 화합물을 제조하고 100 배의 최종 시험 농도에 대해 10 배 희석하여 3 배 단계 희석하여 DMSO로 희석하였다. 이어서, 화합물을 키나아제 반응 완충액(Invitrogen, Cat. No. PV3189)에 의해 4배로 추가 희석 하였다. 화합물 시험을 위한 효소 반응은 440 ng/mL JAK1, 11 ng/mL JAK2, 400 ng/mL JAK3 또는 200 ng/mL TYK2, 100 nM 기질, 및 1 mM ATP를 함유한 총 반응 부피가 10 μL 인 흰색 384-well 폴리 프로필렌 플레이트(Packard, Cat. No. 6005214) 내에서 수행되었다. 분석은 키나아제 반응 완충액으로 희석 된 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 2.5 μL를 웰에 로딩한 후, 전처리를 위해 실온에서 15 분 배양하기 위해 동일한 부피의 4X 화합물을 첨가하는 것으로 시작하였다. 효소 반응은 기질 반응 완충액에서 제조된 기질과 ATP의 혼합물 5 ㎕를 첨가함으로써 개시되었다. 1 시간 반응 후, TR-FRET 항체 희석 완충액 (Invitrogen (Invitrogen))에서 제조 한 EDTA (최종 10mM) 및 테르븀으로 표지된 항-pSTAT1 (pTyr701) 항체 (최종 2nM) (Invitrogen, Cat. No. PV4844)를 첨가하여 효소 반응을 중지시키고 TR-FRET 신호를 생성 하였다. 실온에서 30 분간 인큐베이션 한 후, Tecan Infinite F200 Pro에서 플레이트를 다음 조건으로 판독하였다: 여기 340 nm (30) / 방출1 495 nm (10) /방출2 520 nm (25). TR-FRET 값은 수용체(녹색 형광 단백질) 신호 대 공여체 (테르븀)신호의 비율로 계산된 무차원 숫자이다. 억제율은 (100% - 화합물 처리/DMSO 비히클 처리의 백분율)로서 계산하였다. 선량 반응 곡선을 생성하고 IC50을 GraphPad Prism을 사용하여 비선형 S 자형 커브 피팅에 의해 계산하였다.
결과는 표 1 및 표 2에 요약되어 있다. 표 1에서, A는 500nM 이하의 값을 나타내고, B는 500nM 초과 1μM 이하의 값을 나타내고, C는 1μM 초과 5 μM 이하의 값을 나타내고, D는 5 μM보다 큰 값을 나타낸다. 표 2에서, A '는 8보다 큰 비율을 나타내고, B'는 8보다 크지 않고 4보다 작지 않은 비율을 나타내고, C '는 4보다 크지 않고 2보다 작지 않은 비율을 나타내고, D'는 2보다 크지 않은 비율을 나타낸다. 선택성은 비교될 두 키나아제에 대한 화합물의 IC50 값의 비로 표현된다. 예를 들어, JAK2 대비 JAK1에 대한 화합물의 선택도는 화합물의 JAK2에 대한 IC50 값 대비 JAK1에 대한 IC50 값의 비로 표현되며, 따라서 비율이 높을수록 JAK1에 대한 선택성이 더 높다.
저해 활성
Cmpd . IC 50
JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
1 A C D C
3 C D D D
4 B D D D
5 D D D D
6 C D D D
7 B D D D
8 B D D D
9 C D D D
10 C D D D
11 A D D D
12 C D D D
13 B D D D
14 A C D C
16 A D D D
17 A C D C
19 D D D D
20 D D D D
21 D D D D
22 D D D D
23 B D D D
24 A C D C
25 D D D D
26 A D D D
27 B D D D
28 A B D B
29 D D D D
30 A B D A
31 B D D D
32 A D D D
33 D D D D
34 D D D D
35 D D D D
선택성
Cmpd . JAK2 / JAK1 JAK3 / JAK1 TYK2 / JAK1
1 A' A' A'
3 A' A' A'
4 A' A' A'
5 A' A' A'
6 A' A' A'
7 A' A' A'
8 A' A' A'
9 A' A' A'
10 A' A' A'
11 A' A' A'
12 A' A' A'
13 A' A' A'
14 A' A' A'
16 A' A' A'
17 A' A' A'
19 A' D' C'
20 C' B' C'
21 A' A' C'
22 A' A' A'
23 A' A' A'
24 A' A' A'
25 A' A' A'
26 A' A' A'
27 A' A' A'
28 A' A' A'
29 C' A' C'
30 A' A' B'
31 A' A' A'
32 A' A' A'
33 A' A' A'
34 ND ND ND
35 ND ND ND
실시예 B
야누스 키나제의 억제를 결정하기위한 세포 분석
JAK1 또는 JAK2 억제에 대한 화합물의 세포 효능은 TF-1 세포에서 STAT 단백질의 사이토킨 매개된 인산화를 측정함으로써 결정되었다.
인간 사이토카인 IL-6 (R&D Systems, Cat. No. 206-IL-010/CF) 및 GM-CSF (R&D Systems, Cat. Np. 215-GM-010/ CF)가 0.1 % BSA 및 인간 EPO(R&D Systems, Cat. No. 287-TC-500)를 함유한 D-PBS(Sigma, Cat. No. A8577) 중에 10 mg/mL 재구성되고, 0.1 % BSA를 함유한 D-PBS 중에 500U/mL 재구성되었다.
2 ng / mL의 재조합 인간 GM-CSF, 10 % FBS (Gibco, Cat. No. 10437) 및 100U/mL가 페니실린-스트렙토마이신(Gibco, Cat. No. 15140-122)가 첨가된 RPMI1640 (ATCC, Cat.No.30-2001)에서 TF-1 세포(ATCC, CRL-2003)를 성장시켰다. 세포를 1 × 105 세포/mL 내지 7.5 × 105 세포/mL 사이에서 유지 및 증식시켰다. 조기 구절(passage)로부터의 세포의 분취량을 액체 질소 저장을 위해 보존하였다. 세포의 냉동 바이알을 37 ℃의 수욕조에서 해동시켰다. 세포는 동결 배지를 제거하기 위해 회전시켰다. 새로 부활한 동결 세포를 복합 시험에 사용하기 전에 5-7 일 동안 배양에 적응시켰다. 화합물 시험에 사용된 세포는 20 개 미만의 계대 배 통로 또는 3 개월의 배양균이다.
화합물을 시험하기 위해, TF-1 세포를 원심 분리에 의해 3 내지 7 x 105 세포/mL의 밀도로 수확하였다. 배양 배지를 제거한 후, 0.1 % BSA를 함유하는 HBSS 완충액(Gibco, Cat. No. 14025-092)으로 원심 분리하여 세포 펠릿을 현탁시키고 1 회 세척하였다. 세포 펠렛을 HBSS 완충액에 7.5 x 106 세포/mL로 재현탁시켰다. 4 마이크로 리터의 세포(총 3 x 104 세포)를 백색 384- 웰 플레이트 (Packard, Cat. No. 6005214)의 각 웰에 첨가 하였다.
화합물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(Corning, Cat, No. 3365)에서 9 배 희석된 투여 농도를 생성하기 위해 디메틸 설폭사이드(DMSO) (Sigma, Cat. No. D2650)에서 먼저 희석한 후, 다른 125 배 희석을 위한 HBSS 완충액을 첨가하였다. 세포에 희석된 화합물 2 μL를 첨가하고 여러 번 두드림으로써 섞었다. 세포를 2시간 동안 배양 하였다. DMSO를 대조군으로 사용하여 유사하게 희석하고 세포에 첨가하였다.
JAK1 저해를 분석하기 위해, 0.1 % BSA를 함유하는 HBSS 중 400 ng / mL (4X)로 희석된 IL-6 2 μL를 처리된 세포에 첨가하였다. 그 다음 세포를 사이토카인 30분처리로 배양하고 Perkin Elmer 사의 5X AlphaLISA SureFire Ultra lysis buffer 2 ㎕를 첨가하여 마지막에 용해시켰다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 플레이트 쉐이커 상에서 교반하였다. 세포질 JAK1 활성은 AlphaLISA SureFire 울트라 키트 (Perkin Elmer, Cat. No. ALSU-PST3-A500)를 사용하여 용해물 중의 Tyr705에서 STAT3 인산화를 측정함으로써 결정하였다. 5 ㎕의 acceptor mix와 donor mix를 제품 프로토콜에 따라 lysate에 순차적으로 첨가했다. 분석 신호는 EnVision 플레이트 판독기(Pekin Elmer)에서 AlphaScreen 광학 장치 설정으로 기록하였다.
결과는 표 3에 요약되어 있으며, 여기서 A는 500 nM 이하의 값을 나타내고, B는 500 nM 초과 1 μM 이하의 값을 나타내고, C는 1 μM 초과 5 μM 이하의 값을 나타내고, D는 5 μM보다 큰 값을 나타낸다.
JAK1에 대한 저해 활성
Cmpd . IC 50
1 A
14 A
17 A
24 A
26 A
28 A
30 A
JAK2 저해를 분석하기 위해, 100 U (4X)로 희석된 2 ㎕의 EPO를 화합물 처리된 세포에 첨가하여 Tyr694/699에서의 하류 STAT5 인산화를 자극하였다. 세포 JAK2 활성은 AlphaLISA SureFire 울트라 키트 (Perkin Elmer, 카탈로그 번호 ALSU - PST5 - A500)를 사용하여 STAT5 인산화를 측정하여 결정되었다.
실시예 C
야누스 키나제의 억제를 결정하기 위한 인간 전혈 검사
인간 전혈 (HWB)에서의 JAK1 및 JAK2 저해에 대한 화합물의 효능은 Fridman et al., J. Immunol. 2010, 184, 5298-5307; Clark et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038; 및 Rompaey et al., J. Immunol. 2013, 191, 3568-3577에 기재된 절차에 따라 결정되었다.
예를 들어, 시험 화합물은 100 % DMSO 중의 30 mM 저장물로서 제조된 다음 5 mM로 희석된다. 10-point 2.5 dilution series는 5 mM의 최고 농도의 DMSO에서 생성된다. 추가 희석은 최고 농도 200 μM의 PBS 96 μL에 용액 4 μL를 추가하여 이루어진다. 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 웰당 90 μL의 HWB를 첨가한 다음 5 μL 화합물 용액을 첨가하여 10 μM의 최고 농도를 제공한다. 플레이트를 혼합하고 37 ℃에서 45 분 동안 배양한다. 각 웰에 5,000 U / mL의 최종 농도의 IFNα 5 μL, 100 ng / mL의 최종 농도의 IL-6, 100 ng / mL의 최종 농도의 IL-15, 100 ng / mL의 최종 농도의 IL-12, 100 ng / mL의 최종 농도에서 IL-23, 또는 대조군으로서 D-PBS를 첨가; 혼합하고; 37 ℃에서 15 분간 배양 하였다. 모든 well에 1,000 μL / well의 lyse / fix buffer를 첨가하여 반응을 멈추고, 시료를 37 ℃에서 20 분간 배양한다. 샘플을 0.1 % BSA 및 0.1 % 나트륨 아자이드를 함유하는 FACS 완충액으로 세척한 후, 얼 정도로 차가운 90 % 메탄올/물 400 μL를 각 웰에 첨가하고 얼음 상에서 30분 동안 배양하였다. 차가운 FACS 완충액으로 한 번 더 씻고 모든 샘플을 FACS 완충액에서 1: 125 희석된 원하는 형광 색소표지 항 포스포-STAT 항체 (BD) 250 μL / well에 최종적으로 재현탁한다. 4℃에서 밤새 배양한 후 모든 샘플을 96-웰 폴리프로필렌 U-바닥판에 옮기고 STATs 인산화를 분석하고 FACS Canto flow cytometer를 사용하여 정량한다.
또는, 37 ℃에서 30 분 동안 화합물과 함께 배양한 후,
HWB는 재조합 인간 IL-6 (10 ng / mL), 재조합 인간 IL-2 (4 ng / mL), 범용 IFN-α (1000 U / mL, PBL), 재조합 인간 GM-CSF (20 pg / mL) 또는 비히클 (PBS + 0.1 % BSA)에 37 ℃에서 20 분간 유발(트리거)되고 미리 데워진 RBC 용해 및 백혈구 고정을 위한 1X 용해/고정 완충액으로 처리했다. 세포를 100 % 메탄올로 침투시키고 항-pSTAT1 및 항-CD4 (IL-6- 및 IFN-α-유발 샘플), 항pSTAT5 및 항-CD4 Ab (IL-2-유발 샘플), 또는 항 -pSTAT5와 항-CD33 Abs(GM-CSF 유발 샘플)를 4 ℃에서 30 분간 배양하고 PBS로 1 회 세척하고 FACSCanto II flow cytometer로 분석하였다.
또는, 자극 실험에서, 다양한 농도의 시험 화합물을 인간 IL-6 (100 ng / mL)로 37 ℃에서 15분 동안 자극하기 전에 10분 동안 첨가 하였다. 적혈구는 hypotonic 조건을 사용하여 용해시켰다. 그런 다음 WBC를 신속하게 펠렛화하고 용해시켜 전체 세포 추출물을 제조했다. 추출물은 인산화 STAT3에 특이적인 ELISA를 사용하여 인산화 STAT3에 대해 분석했다.
실시예 D
콜라겐 유도 관절염 쥐 모델
콜라겐 유도 관절염 (CIA)은 타입 II 콜라겐 (CII)으로 면역화하여 설치류(래트 및 마우스)의 감수성이 있는 균주에서 유도될 수있는 실험적 자가 면역 질환이다. 면역화 후, 동물은 인간 류마티스 관절염과 여러 가지 임상적, 조직학적 및 면역학적 특징을 공유하는 자가 면역 매개성 다발성 관절염이 발병한다(Cremer et al., Curr. Protoc. Immunol. 1996, 15, 1-24; Kawahito et al., J. Immunol. 1998, 161, 4411-4419; Kliwinski et al., J. Autoimmun. 2005, 25, 165-171.).
총 15 마리의 암컷 루이스 래트를 Bejing Vital River Laboratory Animal Co. Ltd.로부터 수득하였다. 상기 래트는 병원균이 없으며 도착시 약 5-6주 된 것이다. 도착(제 0 일)시 총 0.5 mL의 CII (Sichuan University) / IFA 에멀젼 (Sigma, Cat. No. F5506) (1 mg bovine type-II collagen)으로 랫트를 피부 내원 면역시켰다. 에멀젼은 꼬리의 기저부(0.1 ㎖) 및 뒤 및 기저부 근처의 나머지 두 개의 부위(0.2 ㎖ / 부위)에서 각 쥐의 3 개의 부위에 주입하였다. 1 차 면역 접종 후 7 일째에 동일한 부스터 주사를 실시했다.
투여를 위해, 화합물 14를 0.5 % 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스 (Sinopharm Chemical Reagent, Cat. No. 30036365)를 사용하여 현탁액으로서 제형화하였다. 화합물 현탁액은 각 경구 투여를 위해 새롭게 제조되었다.
13마리의 래트를 BioBook 소프트웨어를 사용하여 두 군으로 무작위 분류하여 유사한 평균 질병 점수(약 3) 및 평균 체중을 달성하였다. 그룹 1은 5 마리의 쥐를 가진 대조(비히클) 그룹이었고, 그룹 2는 8 마리의 쥐를 가진 치료 그룹이다. 그룹 1의 각 래트를 비히클(10 mL / kg)로 경구 처리 (p.o.)하고, 그룹 2의 각 래트를 화합물(10 mL / kg, 10 mg / kg)로 하루 1번(q.d.) 경구 처리(p.o.)하였다. 뒷발의 체적을 측정하고 4 개의 발에서 관절염의 중증도를 평가함으로써 질병 로그레션을 관찰하였다.
쥐의 네 다리의 병리학적 변화의 중증도를 0 일째에 1 차 면역화 전에 평가하고, 민감화 후 7 일째부터 매주 2 회 점수화하였다. 관절염 채점의 기준은 (i) 점수 0 : 홍반과 부종의 증거가 없음; (ii) 점수 1 : 중 족부 (족근) 또는 발목 관절에 국한된 홍반 및 경미한 부종. (iii) 점수 2 : 발목에서 발바닥까지 연장되는 홍반 및 경미한 부종; (iv) 점수 3 : 발목에서 중족골 관절까지 연장되는 홍반 및 중등도의 팽창; 및 (v) 점수 4 : 홍반 및 심한 부종은 발목, 발 및 손가락을 포함이다. 래트에 대해 결정된 관절염 점수를 도 1에 나타내었고, 여기서 P <0.05는 통계적으로 유의하다고 간주된다.
쥐의 뒷발의 부피를 0 일째에 1차 면역화 전에 예비 측정한 다음, Plethysmometer로 7 일에서 27 일까지 주당 2 회 평가하였다. 기준선 측정 (제 0 일)으로부터 체적의 변화가 기록되었다. 래트에 대해 결정된 증가된 발 체적을 도 2에 나타내었고, 여기서 P <0.05는 통계적으로 유의하다고 간주된다.
래트의 체중을 1 차 면역 전에 미리 측정한 다음, 7 일부터 27 일까지 주 2 회 측정하였다. 래트에 대해 결정된 체중을 도 3에 나타내었다. 삼.
실시예 E
약물 동태학
HPLC-MS/MS(AB Sciex API 4500 Qtrap에 커플링된 Shimadzu LC-20ACXR HPLC)를 사용하여 단일 경구(p.o) 및 정맥 내(i.v) 투여 후에 Sprague-Dawley 래트(Hubei Provincial Laboratory Animal Research Center)에서 화합물 14의 PK 파라미터를 측정 하였다.
민감하고 특이적인 HPLC-MS/MS 방법은 래트 플라스마에서 화합물의 측정을 위해 개발되었다. m/z 443.1에서 375.1로의 이온 전이를 모니터링에 의한 화합물의 정량화를 위해 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드를 사용했다. 화합물 2를 내부 표준 물질로 사용하고, m/z 427.1에서 357.1로의 이온 전이에 의해 모니터링하였다. 검량선은 1/x2 가중 2차 회귀 분석에 의해 래트 혈장 추출물에서 1.00-1000 ng/mL의 범위로 구성되었다. 얻은 회귀 계수는 0.99보다 크고 백(back) 계산 값은 명목(nominal) 농도에서 ± 15 %의 범위에 포함된다. 결과는 하기 표 4에 요약되어 있다.
t1/2
(hr)		 CL
(mL/hr/kg)		 Vz
(mL/kg)		 AUC0 -t
(hr·ng/mL)		 MRT
(hr)		 Tmax
(hr)		 Cmax
(ng/mL)		 F
(%)
IV 1.4±0.3 1488±260 2984±912 677±122 1.4±0.2
PO 1.9±0.3 1587±253 2.3±0.4 0.63±0.25 571±190 46.7±7.3
정맥 내 투여를 위해, 화합물을 식염수 내의 25 % PEG200에 용해시키고 1.00 mg / kg의 단일 용량으로 정맥 내 투여하였다. 경구 투여를 위해 0.5 % 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(CMC-Na) 용액에 현탁시키고 5.00 mg / kg의 단일 용량으로 위 내 투여하였다. 약 0.200 mL의 혈액 샘플을 투여 후 0 (전 처치), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 안와 정맥총으로부터 수집하였다. 모든 샘플을 EDTA-K2 처리 튜브에 넣고 3,500 rpm으로 4 ℃에서 10 분 동안 원심 분리하여 플라스마 분획을 분리하였다. 혈장 샘플은 분석 전에 -20℃에서 보관했다. 혈장 샘플을 HPLC-MS/MS 방법으로 분석 하였다.
실시예 1
N-(5-(4-((1,1-디옥소-1-티오모르폴리노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)시클로프로판카복사미드 1((N-(5-(4-((1,1-Dioxo-1-thiomorpholino)methyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxamide 1))
Figure 112017083319589-pct00079
1
스텝 1: tert-Butyl 5-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbamate.
t-BuOH (20 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실 산 (1.00 g, 4.15 mmol, 1.0 eq.) 교반 용액에 빙수 온도에서 DPPA (1.37 g, 5.00 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 이어서, Et3N (0.70 mL, 5.00 mmol, 1.2 eq.)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 14시간 동안 환류시켰다. TLC는 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2- 카복실 산의 소실을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류 물을 컬럼크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카겔, PE / EA = 5/1)로 정제하여 터트-부틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바메이트를 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 10.14 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
Step 2: 5-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-amine.
Figure 112017083319589-pct00080
DCM (30 mL) 중의 터트-부틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 카바메이트(0.70 g, 2.24 mmol, 1.0 eq.) 교반 용액에 TFA (10 mL )을 빙수 온도에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반 하였다. TLC는 터트-부틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바 메이트의 소실을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 이어서 물 및 DCM으로 처리하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출 하였다. 이어서, 수 성상을 pH> 9가 될 때까지 6 N NaOH 수용액으로 처리하고, DCM으로 2 회 추출 하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축 건조시켜 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 5.31 (br, 2H).
스텝 3: N-(5-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide.
Figure 112017083319589-pct00081
ACN (20 mL) 중 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (0.28 g, 1.32 mmol, 1.0 eq.) 교반 용액에 사이클로프로판카복실산 클로라이드 (0.48 g, 4.62 mmol, 3.5 eq.), 이어서 Et3N (0.65 mL, 4.62 mmol, 3.5 eq.)을 얼음 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반 하였다. TLC는 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민의 소실을 나타내었다. 포화 NH3 / EtOH (30 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물로 처리 하였다. 침전물을 수집하고 건조시킨 후 EA로 세척하여 N-(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사미드를 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.14 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1 H), 0.82-0.84 (m, 4H).
스텝 4: 4-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1,1-dioxo-1-thiomorpholine
Figure 112017083319589-pct00082
MeOH(50 mL) 및 DCM(150 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(5.00 g, 16.8 mmol, 0.6 eq.) 교반 용액에 빙수 온도에서 DIPEA (11.30 g, 87.3 mmol, 3.0 eq.)를 적가하고, 이어서 1,1-디옥소-1-티오모르폴린 HCl 염 (5.00 g, 29.1 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란의 소실을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성 된 잔류물을 물로 처리 하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,1-디 옥소-1-티오모르폴린을 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.09-3.11 (m, 4H), 2.85-2.86 (m, 4H), 1.29 (s, 12H).
스텝 4: N-(5-(4-((1,1-Dioxo-1-thiomorpholino)methyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxamide.
N-(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사미드 (0.17 g, 0.61 mmol, 1.0 eq.) 및 2- (4-(브로모메틸)페닐) (30 mL) 중 4-메 톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.26 g, 0.73 mmol, 1.2 당량)의 용액에 물 10ml 중의 K2CO3 용액(0.17 g, 1.22 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 촉매량의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(200-300 메쉬 실리카겔, DCM / MeOH = 20/1)로 정제한 다음, PE / EA를 사용하여 추가로 정제하여 N-(5-(4-((1,1-디 옥소-1-티오모르폴리노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로 카복사미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.02 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67-7.68 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (m, 4 H), 1.92 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 425 [M+H]+.
Cmpd . Structure Characterization
2
Figure 112017083319589-pct00083
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 10.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS (m/z): 427 [M+H]+; Purity: >96%.
3
Figure 112017083319589-pct00084
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 10.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.79-2.19 (m, 7H); LC-MS (m/z): 439 [M+H]+; Purity: >96%.
4
Figure 112017083319589-pct00085
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60-3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 377 [M+H]+; Purity: >96%.
5
Figure 112017083319589-pct00086
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.33 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.76 (m, 4H); LC-MS (m/z): 390 [M+H]+; Purity: >96%.
6
Figure 112017083319589-pct00087
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 6H), 0.76 (m, 4H); LC-MS (m/z): 375 [M+H]+; Purity: >96%.
7
Figure 112017083319589-pct00088
 LC-MS (m/z): 400 [M+H]+; Purity: >96%.
8
Figure 112017083319589-pct00089
 LC-MS (m/z): 377 [M+H]+; Purity: >96%.
9
Figure 112017083319589-pct00090
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (br, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.76 (m, 4H); LC-MS (m/z): 377 [M+H]+; Purity: >96%.
10
Figure 112017083319589-pct00091
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.90-1.93 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 308 [M+H]+; Purity: >96%.
11
Figure 112017083319589-pct00092
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.90-1.97 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 317 [M+H]+; Purity: >96%.
12
Figure 112017083319589-pct00093
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.04 (br, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 4H); LC-MS (m/z): 439 [M+H]+; Purity: >96%.
실시예 2
N-(5-(4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사미드 13 (N-(5-(4-(1,1-Dioxo-1-thiomorpholine-4-carbonyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)cyclopropane carboxamide 13)
스텝 1: (4-Bromophenyl)(1,1-dioxo-1-thiomorpholino)methanone.
Figure 112017083319589-pct00094
13
DCM (50 mL) 중 1,1-디옥소-1-티오모르폴린 HCl 염 (188 mg, 1.1 mmol, 1.2 eq.)가 교반된 현탁액에 4-브로모벤조일 클로라이드 (200 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq,)를 첨가하고, Et3N (276 mg, 2.73 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 생성 된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 4-브로모벤조일 클로라이드의 소실을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음 물로 처리 하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 (4-브로모페닐)(1,1-디옥소-1-티오모르폴리노)메탄온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 7.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68-3.98 (m, 4H), 3.25 (m, 4H).
스텝 2: N-(5-(4-(1,1-Dioxo-1-thiomorpholine-4-carbonyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)cyclopropane carboxamide.
(4-브로모페닐)(1,1-디옥소-1-티오모르폴리노)-메탄온 (50 mg, 0.16 mmol, 1.2 eq.) 및 B2(pin)2 (41 mg, 0.16 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 촉매 K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq.), 이어서 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 16 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 (4-브로모페닐)(1,1-디옥소-1-티오모르폴리노)메탄 온의 소실을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, N-(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사미드 (36 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.)를 첨가한 후, 물 30ml 중의 K2CO3 용액(36 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 4 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 N-(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판 카복사미드의 소실을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(200-300 메쉬 실리카 겔, DCM / MeOH = 40/1)로 정제하여 N-(5-(4-(1,1-디옥소-페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 사이클로프로판 카복사미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 8H), 1.92 (m, 1H), 0.77 (m, 4H); LC-MS (m/z): 439 [M+H]+.
표 6의 화합물 14, 16 및 17을 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조 하였다.
Cmpd . Structure Characterization
14
Figure 112017083319589-pct00095
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 7.34-7.61 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 0.75 (m, 4H); LC-MS (m/z): 443 [M+H]+; Purity: >96%.
16
Figure 112017083319589-pct00096
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.05 (br, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 0.76 (m, 4H); LC-MS (m/z): 335 [M+H]+; Purity: >96%.
17
Figure 112017083319589-pct00097
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.87 (d, 2H), 7.77-7.79 (d, 2H), 7.49-7.52 (d, 1H), 7.34-7.38 (t, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 389 [M+H]+; Purity: >96%.
실시예 3
5-(2-플루오로-4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴리노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 18 (5-(2-Fluoro-4-(1,1-dioxo-1-thiomorpholinomethyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-amine 18)
Figure 112017083319589-pct00098
18
스텝 1: 4-(4-Bromo-3-fluorobenzyl)-1,1-dioxo-1-thiomorpholine.
DCM (30 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 1,1-디옥소-1-티오모르폴린 HCl 염 (100 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.) 교반 용액에 DIPEA (225 mg, 1.74 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. DCM (3 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (94 mg, 0.35 mmol, 0.6 eq.)을 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 1-브로모-4-(브로모 틸)-2-플루오로벤젠의 소실을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 물로 처리 하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1,1-디옥소-1-티오모르폴린 (88mg, 78 % 수율)을 수득하였으며, 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 정제하였다.
스텝 2: 5-(2-Fluoro-4-(1,1-dioxo-1-thiomorpholinomethyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-amine.
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1,1-디옥소-1-티오모르폴린 (42 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) 및 B2(pin)2 (41 mg, 0.16 mmol, 1.2 eq.)의 교반 용액에 고체 K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol, 2.0 당량), 이어서 촉매량의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 16 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1,1-디옥소-1-티오모르폴린의 소실을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 터트-부틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바메이트 (41 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.)를 첨가한 후, 물 (3 mL) 중의 K2CO3 용액(36 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 4 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 터트-부틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바메이트의 소실을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류 물을 DCM으로 취하고 염수로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 터트-부틸 5-(2-플루오로-4-(1,1-디옥소-1- 티오모르폴린메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바메이트를 황색 잔류 물로 수득하였다. 잔류 물을 1 mL의 DCM에 용해시키고, 0.3 mL의 TFA를 빙수 온도에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반 하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고 1N NaOH로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토 그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, DCM / MeOH = 30/1)로 정제하여 5-(2-플루오로-4-페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (6 mg, 13 %)을 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 7.34-7.61 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 6.12 (bs, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 0.75 (m, 4H); LC-MS (m/z): 343 [M+H]+.
표 7의 화합물 20 내지 35는 실시예 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 제조되었다.
Cmpd . Structure Characterization
20
Figure 112017083319589-pct00099
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 7.73-7.78 (m, 3H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.60-7.62 (d, 1H), 7.27-7.29 (d, 2H), 4.09 (s, 2H); LC-MS (m/z): 250 [M+H]+; Purity: >96%.
21
Figure 112017083319589-pct00100
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 7.66-7.70 (t, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 1H), 6.48-6.49 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); LC-MS (m/z): 267 [M+H]+; Purity: >96%.
22
Figure 112017083319589-pct00101
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.74 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.32-7.36 (t, 1H), 6.87-6.88 (d, 1H), 1.91-1.93 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 342 [M+H]+; Purity: >96%.
23
Figure 112017083319589-pct00102
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.09 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 6.99-7.01 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 6H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 407 [M+H]+; Purity: >96%.
24
Figure 112017083319589-pct00103
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.64-7.66 (d, 1H), 7.52-7.54 (d, 1H), 7.34-7.38 (t, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 3.77 (s, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.78-0.80 (m, 4H); LC-MS (m/z): 407 [M+H]+; Purity: >96%.
25
Figure 112017083319589-pct00104
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.31-7.35 (t, 1H), 6.84-6.86 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.96 (s, 4H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.76-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 375 [M+H]+; Purity: >96%.
26
Figure 112017083319589-pct00105
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.62 (d, 1H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 6.93-6.94 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 335 [M+H]+; Purity: >96%.
27
Figure 112017083319589-pct00106
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.47-7.50 (d, 1H), 7.33-7.37 (t, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 4.43-4.48 (q, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.63-1.65 (d, 3H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 331 [M+H]+; Purity: >96%.
28
Figure 112017083319589-pct00107
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.73 (t, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.49-7.51 (d, 1H), 7.32-7.36 (t, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.16-3.17 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 443 [M+H]+; Purity: >96%.
29
Figure 112017083319589-pct00108
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 6.90-6.91 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.13-3.14 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1H), 0.77-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 425 [M+H]+; Purity: >96%.
30
Figure 112017083319589-pct00109
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.02 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.84-6.85 (d, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.00-1.03 (m, 4H), 0.77-0.79 (m, 4H); LC-MS (m/z): 397 [M+H]+; Purity: >96%.
31
Figure 112017083319589-pct00110
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.04 (s, 1H), 8.85-8.88 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.85-6.87 (d, 1H), 4.42-4.44 (d, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 1H), 0.77-0.80 (m, 4H); LC-MS (m/z): 363 [M+H]+; Purity: >96%.
32
Figure 112017083319589-pct00111
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.44-7.47 (d, 1H), 7.30-7.34 (t, 1H), 7.18-7.21 (d, 1H), 7.08-7.12 (t, 1H), 6.84-6.86 (d, 1H), 6.55-6.64 (m, 2H), 6.12-6.15 (t, 1H), 4.49-4.50 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.88-1.94 (m, 1H), 0.76-0.80 (m, 4H); LC-MS (m/z): 422 [M+H]+; Purity: >96%.
33
Figure 112017083319589-pct00112
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 10.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.15-3.16 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 0.75-0.77 (m, 4H); LC-MS (m/z): 439 [M+H]+; Purity: >96%.
34
Figure 112017083319589-pct00113
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.06 (s, 1H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.44-7.46 (d, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.17-3.18 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 1H), 0.75-0.78 (m, 4H); LC-MS (m/z): 459 [M+H]+; Purity: >96%.
35
Figure 112017083319589-pct00114
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 11.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.16-7.18 (d, 1H), 6.79-6.81 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.87-1.91 (m, 1H), 0.75-0.76 (m, 4H); LC-MS (m/z): 439 [M+H]+; Purity: >96%.
전술 한 실시예는 당해 기술 분야의 당업자에게 청구된 실시예를 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제공되며, 본 명세서에 개시된 것의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자에게 자명한 변경은 이하의 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그러한 각 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참고로 인용된 것처럼 참고로 여기에 통합된다.

Claims (65)

  1. 화학식 (A)의 화합물:
    Figure 112019017131119-pct00158
    (A),
    또는 이의 입체 이성질체, 거울상 이성질체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물:
    상기,
    L1은 수소 또는 -C(O)R2이고;
    R1은 할로겐, 또는 C1-C8 알킬이고;
    R2는 C1-C8 알킬, 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
    RA는 페닐이고;
    RL는 수소이고;
    n은 0, 또는 1의 정수이고;
    각 알킬, 시클로알킬, 및 페닐은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환되고, Q는 각각 독립적으로 (a) 할로겐; (b) C1-C8 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로서, 각각은 선택적으로 하나 이상의 치환기 Qa로 더 치환되는 C1-C8 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬; 및 (c) -C(O)Ra, -ORa, 및 -NRaS(O)2Rd로서, 상기 Ra는 수소, 메틸 또는 디메틸아제티디닐, Rd는 시클로프로필인 -C(O)Ra, -ORa, 및 -NRaS(O)2Rd로부터 선택되고;
    상기 각 Qa는 독립적으로 시아노, 3,3,3-트리플루오로프로판아미도, 디메틸아제티디닐, 히드록시피롤리디닐, 피페리디닐, 시아노피페리디닐, 모르폴리노, 메틸피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리노, 또는 시아노메틸페닐아미노로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, RA는 하나 또는 둘의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 L1은 수소인 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 L1은 -C(O)R2인 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, R2는 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 C1-C8 알킬인 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, R2는 이소프로필인 화합물.
  7. 청구항 4에 있어서, R2는 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 C3-C10 시클로알킬인 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, R2는 각각 선택적으로 하나 이상의 치환기 Q로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 R2는 시클로프로필인 화합물.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 n은 정수 1인 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 클로로 또는 메틸인 화합물.
  12. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 n은 정수 0인 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112019017131119-pct00159
    1,
    Figure 112019017131119-pct00160
    2,
    Figure 112019017131119-pct00161
    3,
    Figure 112019017131119-pct00162
    4,
    Figure 112019017131119-pct00163
    5,
    Figure 112019017131119-pct00164
    6,
    Figure 112019017131119-pct00165
    7,
    Figure 112019017131119-pct00166
    8,
    Figure 112019017131119-pct00167
    9,
    Figure 112019017131119-pct00168
    10,
    Figure 112019017131119-pct00169
    11,
    Figure 112019017131119-pct00170
    12,
    Figure 112019017131119-pct00171
    13,
    Figure 112019017131119-pct00172
    14,
    Figure 112019017131119-pct00173
    15,
    Figure 112019017131119-pct00174
    16
    Figure 112019017131119-pct00175
    17,
    Figure 112019017131119-pct00176
    18,
    Figure 112019017131119-pct00177
    19,
    Figure 112019017131119-pct00178
    20,
    Figure 112019017131119-pct00179
    21,
    Figure 112019017131119-pct00180
    22,
    Figure 112019017131119-pct00181
    23,
    Figure 112019017131119-pct00182
    24,
    Figure 112019017131119-pct00183
    25,
    Figure 112019017131119-pct00184
    26,
    Figure 112019017131119-pct00185
    27,
    Figure 112019017131119-pct00186
    28,
    Figure 112019017131119-pct00187
    29,
    Figure 112019017131119-pct00188
    30,
    Figure 112019017131119-pct00189
    31,
    Figure 112019017131119-pct00190
    32,
    Figure 112019017131119-pct00191
    33,
    Figure 112019017131119-pct00192
    34,
    및
    Figure 112019017131119-pct00193
    35; 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  14. 청구항 1 또는 2의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개체의 야누스 키나아제 매개 장애, 질병, 또는 질환 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선용 약학 조성물로서,
    상기 장애, 질병 또는 질환은 류마티스성 관절염, 천식, 건선, 크론병, 염증성 장 질환, 루푸스, 탈모증, 안구 건조증, 알레르기, 근위축성 축삭 경화증, 강직성 척추염, 관절염, 아토피성 피부염, 베체트 질환, 셀리악 병, 대장염, 만성 폐색성 폐질환, 백혈병, 림프종, 골수섬유증, 다발성 경화증, 골관절염, 적혈구증, 원발성 담즙성 간경변, 비염, 시카 증후군, 쇼그렌 증후군, 고형 종양, 전신성 홍반성 루푸스, 이식 거부, 궤양성 대장염, 백반증, 골수증식성 장애, 췌장암, 또는 진성 적혈구증인 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 약학 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화된 약학 조성물.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 또는 정맥주사형으로 제형화된 약학 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 경구 투여형은 정제 또는 캡슐인 약학 조성물.
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