CZ20004637A3 - Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu - Google Patents

Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu Download PDF

Info

Publication number
CZ20004637A3
CZ20004637A3 CZ20004637A CZ20004637A CZ20004637A3 CZ 20004637 A3 CZ20004637 A3 CZ 20004637A3 CZ 20004637 A CZ20004637 A CZ 20004637A CZ 20004637 A CZ20004637 A CZ 20004637A CZ 20004637 A3 CZ20004637 A3 CZ 20004637A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen sulphate
clopidogrel hydrogen
clopidogrel
crystalline
polymorph
Prior art date
Application number
CZ20004637A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299654B6 (cs
Inventor
André Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20004637(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20004637A3 publication Critical patent/CZ20004637A3/cs
Publication of CZ299654B6 publication Critical patent/CZ299654B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu
Oblast techniky
Vynález se týká nového polymorfu hydrogensíranu klopidogrelu nebo hydrogensíranu m nyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno( způsobu jeho přípravy. Zejména hoto polymorfu zvaného forma v této nové krystalické formě, středků, které ji obsahují.
Dosavadní stav techniky thyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfe,2-c)pyridinyl-5-acetátu a se vynález týká přípravy to2 a izolace této sloučeniny jakož i farmaceutických proHydrogensíran klopidogrelu je antitrombotikum, které bylo poprvé popsáno v EP 281459. Způsob syntézy nárokovaný v tomto patentu umožňuje přípravu hydrogensíranu klopidogrelu, který bude nazýván forma 1. Nyní bylo zjištěno, že hydrogens í ran klopidogrelu může existovat v různých polymorfních krystalických formách, které se vzájemně liší stabilitou, svými fyzikálními vlastnostmi, svými charakteristickými spektrálními vlastnostmi a způsobem jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Jedna z těchto nových polymorfních forem je tedy předmětem vynálezu. Je popsána v této přihlášce a bude nazývána forma 2.
Vynález se také týká způsobu přípravy hydrogensíranu klopidogrelu v jeho polymorfní formě 2.
Patent EP 281459 popisuje enantiomery derivátů tetrahydrothienopyridinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Předmětem EP 281459 je specificky hydrogensíran klopi- 2 digrelu, to znamená pravotočivý izomer, který má vynikající účinnost proti agregaci krevních destiček, zatímco levotočivý izomer je méně účinný a méně dobře tolerován.
V patentu EP 281459, podaném před deseti lety, není žádná zmínka o tom, že existují specifické polymorfní formy hydrogensíranu klopidogrelu. Syntéza, popsaná v EP 281459, umožňuje přípravu formy 1 hydrogensíranu polymorfu klopidogrelu. EP 281459 nepředpokládá existenci různých polymorfních forem klopidogrelu ani hydrogensíranu klopidogrelu.
Podle shora uvedeného stavu techniky se pravotočivý izomer klopidogrelu připravuje salifikací racemické sloučeniny opticky aktivní kyselinou, jako 10-L-kafrosulfonovou kyselinou v acetonu, následovanou postupnými rekrystalizacemi soli, až se získá produkt s konstantní optickou rotací, následovanými uvolněním pravotočivého izomeru z jeho soli bází. Hydrogensíran klopidogrelu se pak získá obvyklým způsobem rozpuštěním uvedené báze v acetonu ochlazeném na ledu a přidáváním koncentrované kyseliny sírové, až dojde k vysrážení . Takto získaná sraženina se pak izoluje filtrací, promyje se a vysuší, čímž se získá hydrogensíran klopidogrelu ve formě bílých krystalů, o teplotě tání 184 °C, jehož optická rotace je +55,1 ° (c = 1,891/CH3OH).
Způsoby syntézy, popsané ve známém stavu techniky, umožňují pouze syntézu formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu.
Vynález se tedy týká polymorfní formy, nazývané forma 2, hydrogensíranu klopidogrelu, která je podobně jako forma 1 této sloučeniny užitečná jako léčivo pro profylaxi a léčbu trombózy tím, že působí jako inhibitor shlukování krevních destiček. Pokud se týká použití klopidogrelu a jeho solí, je možno odkázat na Drugs of the Future.1993, 18, 2, 107 až 112. Polymorfní forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu se proto používá jako aktivní ingredience pro přípravu léčiva v kom-
binaci nejméně s jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou při stejných indikacích jako forma 1.
Nyní bylo zjištěno, že když se nechá hydrogensíran klopidogrelu vykrystalovat z rozpouštědla, je možno získat buď krystalickou formu odpovídající formě produktu získaného podle shora uvedeného EP 281459, a to formu 1 nebo novou, velmi stabilní krystalickou formu s dobře definovanou strukturou, dále nazývanou forma 2. Zejména bylo zjištěno, že nová krystalická forma hydrogensíranu klopidogrelu, forma 2, je nejméně tak stabilní jako popsaná forma 1 a že se spontánně nemění na dříve známou formu 1. Dále prášek získaný z formy 2 je kompaktnější a hodně méně elektrostatický než prášek získaný z formy 1 a může být proto snadněji podroben libovolnému zpracování za obvyklých podmínek farmaceutické technologie a zejména průmyslové galenické farmakologie.
Kromě toho bylo pozorováno, že forma 2 má v důsledku vyšší termodynamické stability nižší rozpustnost než forma .
Rozdíl mezi novou krystalickou formou hydrogensíranu klopidogrelu podle vynálezu, formou 2 a formou 1 je zřejmý z prozkoumání obrázků 1 až 4, zatímco obrázky 5 až 7 znázorňují strukturu v krystalech formy 2.
Obrázky 1 až 7 znázorňují následující:
Obrázek 1 představuje rentgenový difraktogram prášku formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu.
Obrázek 2 ukazuje rentgenový difraktogram prášku formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Obrázek 3 znázorňuje infračervené spektrum formy 2.
• ···· ···· • · · « · · « » · · ·····« • · · · · · ·
- Obrázek 4 znázorňuje infračervené spektrum formy 1.
Obrázek 5 ukazuje strukturní vzorec hydrogensíranu klopidogrelu s očíslováním atomů v krystalické formě 2.
Obrázek 6 ukazuje prostorovou konformaci formy 2 hydrogensíranu klopídogrelu.
Obrázek 7 ukazuje orientaci molekul formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu v mřížce krystalu.
Z krystalografických údajů bylo zjištěno, že krystalická struktura formy 1 obsahuje v krystalu klopidogrelu dva volné kationty a dva volné bisulfátové anionty. Oba volné kationty mají podobnou konformaci.
Podle krystalografických údajů pro formu 2 bylo zjištěno, že obsahuje volný kation v krystalovém bisulfátovém aniontovém páru.
V obou formách jsou kationty axiálně protonovány a dusíkový atom má konfiguraci R. Konformace kationtů ve formě 2 je odlišná od konformace pozorované ve formě 1.
V molekulárním uspořádání obou krystalických forem není žádné místo obsazeno molekulami rozpouštědla.
Uspořádání aniontů v obou krystalických strukturách je velmi rozdílné. Krystalická struktura formy 2 kosočtverečného typu je méně hustá (1,462 g/cm3) než krystalická struktura formy 1 jednoklonného typu (1,505 g/cm3).
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, který spočívá v tom, že (a) se kafrsulfonát methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu rozpustí v organickém rozpouštědle, (b) kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodně alkalickým roztokem uhličitanu draselného a promyje se vodou, (c) organická fáze se zkoncentruje ve vakuu a zbytek z koncentrace se vyjme do acetonu, (d) přidá se 80%-ní kyselina sírová, (e) směs se zahřívá pod zpětným chladičem, produkt vykrystaluje, směs se ochladí, zfiltruje se a krystaly se promyjí a pak vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá forma 1 hydrogensíranu klopidogrelu, (f) výsledné vodně acetonové matečné louhy pak po 3 až 6 měsících uvolní krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy formy 2 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, který spočívá v tom, že vodně acetonové matečné louhy, které vznikly při krystalizaci formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopídogrelu následně uvolní po 3 až 6 měsících krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu .
Vodně acetonové matečné louhy vzniklé z krystalizace formy 1 hydrogensíranu ( +)-(S)-klopidogrelu obsahuj í 0,3 až 1 % vody.
Obsahují až asi 10 % hydrogensíranu klopidogrelu, přičemž toto množství je vypočteno z množství kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu použitého během konverze na hyd6 • · rogens íran.
Tyto vodně acetonové matečné louhy uvolňují pomalu, po třech až šesti měsících, při teplotě méně než 40 °C formu hydrogensíranu klopidogrelu.
Podle jiného ze svých význaků se vynález týká přípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, který spočívá v tom, že (a) se kafrsulfonát methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu rozpustí v organickém rozpouštědle, (b) kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodně alkalickým roztokem uhličitanu draselného a promyje se vodou, (c) organická fáze se zkoncentruje ve vakuu a zbytek z koncentrace se vyjme do acetonu, (d) při 20°C se přidá 96%-ní kyselina sírová a směs se naočkuje formou 2 hydrogensíranu klopidogrelu, (e) produkt vykrystaluje, směs se ochladí, zfiltruje se a krystaly se promyjí a pak vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Jiná alternativa spočívá v tom, že se krystalická suspenze podrobí mechanickému střihu pomocí střihového ústrojí. Toto ústrojí může dosáhnout rotační rychlost asi 10.000 až 15.000 otáček za minutu. Ústrojí s těmito charakteristikami jsou například typu TurraxR prodávaného firmou IKA-Werke (Německo). Tato ústrojí jsou kromě toho vhodná pro zpracování průmyslových množství.
Zásadou je získat mletím jemné částice ze základního roztoku obsahujícího pouze frakci celkové kyseliny sírové.
Zbýváj ící část se pak vlije pomalu, aby se urychli 1 krystalický růst. Byly provedeny pokusy s 10 % potřebné kyseliny sírové nalité na začátku.
Předmětem vynálezu je tedy forma 2 hydrogensíranu klopídogrelu, vyznačující se rentgenovým difrakčním profilem prášku uvedeným v tabulce I.
Forma 2 se vyznačuje zejména také teplotou tání, stanovenou analýzou diferenciální entalpie (DSC) při 176 °C a charakteristickými absorpcemi v infračervené oblasti a v blízké infračervené oblasti.
Některé fyzikální vlastnosti a chování nové krystalické formy hydrogensíranu klopidogrelu podle vynálezu jsou zcela odlišné od těchto vlastností formy 1, jak bylo demonstrováno zkoumáním obou forem obvyklými metodami a technikami.
Rentgenový difrakční profil prášku (difrakční úhel) byl stanoven Siemensovým difraktometrem D500TT. Charakteristické práškové difraktogramy mezi 2a 40 ° v 2 theta Bragga (2 theta, stup., pro CuKalfa, lambdami,542 A) jsou uvedeny v obrázku 1 pro formu 1 a v obrázku 2 pro formu 2. Rozhodující čáry v obrázku 1 jsou shrnuty v tabulce II, zatímco rozhodující čáry v obrázku 2 jsou shromážděny v tabulce I.
V tabulkách I a II d je mezimřížková vzdálenost a I/Io představuje relativní intenzitu, vyjádřenou jako procento nejintenzivnější čáry.
Tabulka I: Forma 2 Významné čáry v obrázku 2
d(Á) I/Io
4,11 100,0
6,85 61,7
3,87 61,4
3,60 56,3
4,80 55,8
5.01 44,4
3,74 37,9
6,49 33,1
5,65 29,8
Tabulka II: Forma 1 Významné čáry v obrázku 1
d(Xj I/Io
9,60 100,0
3,49 58,8
3,83 52,0
3,80 42,5
4,31 39,0
8,13 37,2
4,80 25,5
3,86 19,1
5,80 16,8
4,95 16,8
• ·
Analýza diferenciální entalpie (DSC) forem 1 a 2 hýla provedena komparativně s použitím přístroje Perkin Elmer DSC 7, kalibrovaného vzhledem k indiu. Pro kalorimetrickou analýzu bylo použito 2,899 mg formy 1 nebo 2,574 mg formy 2, získané v příkladu 2, v drážkovaném a perforovaném hliníkovém kelímku v rozmezí teplot 40 až 230 °C, při rychlostí zahřívání 10 °C/minuta. Teplota tání a entalpie tání jsou uvedeny v tabulce III. Teplota tání odpovídá charakteristické teplotě tání, získané pomocí DSC. Tato hodnota může být též definována jako teplota odpovídající průsečíku mezi základnou a tangentou k vzestupu píku tání pozorovaných pomocí DSC .
Tabulka III
Teplota tání a entalpie
Forma 1 Forma 2
Teplota tání (°C) 181,2 17ó, 0
Entalpie tání (J/g) 77 87
Rozdíl mezi novou formou 2 a formou 1 hydrogensíránu klopidogrelu byl též demonstrován pomocí infračervené spektroskopie. Fourierova transformovaná infračervená spektra (FTIR) byla získána spektrometrem Perkin Elmer, systém 2000 s rozlišením 4 cm-1 od 4000 cm*1 do 400 cm-1. Vzorky byly ve formě pelet z KBr o 0,3 % jako forma 1 nebo jako forma 2. Peleta byla lisována pod tlakem 10 tun po dobu 2 minut. Každý vzorek byl zkoumán po 4 akumulacích.
Porovnání charakteristických čar, měřeno vlnovou délkou (v cm'1) a intenzitou (jako procento transmitance) je ilustrováno v tabulce IV.
Tabulka IV
Infračervené spektrum
Forma 1 Forma 2
Vlnová délka % Vlnová délka %
(cm-1 ) transmitance (cm- 1 ) transmitance
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13,4
1222 16 1497 63,7
1175 12 1189 18
841 40 1029 33,2
Z tabulky IV je zřejmé, že forma 2 má charakteristické
absorpce při 2551 cm-1, 1497 cm-1, 1189 cm- 1 a 1029 cm- 1 ,'
které nejsou přítomny u formy 1.
Speciální struktura prášku formy 2 byla demonstrována analýzou monokrystalu rentgenovou difrakcí prášku za použití difraktometru MSC-Rigaka AFC6S a softwaru SHELXS-90 a SHELXS-93 na pracovišti SG IRIS Indigo. Poloha vodíků C-H byla vytvořena ve vzdálenosti 0,95 A. Krystalografické hodnoty, zejména interp1anární vzdálenosti (a,b,c), úhly (alfa, beta, gama) a objem každé jednotlivé buňky jsou uvedeny v tabulce V.
• · ♦ ·
Tabulka V
Krystalografické údaje a určení struktury formy 2
Krystalický systém prostorové skupiny Kosočtverečný P2i 2i 2i
Rozměry jedmotlivé buňky
a 10,321 (6) A
b 20,118 (9) A
c 9,187 (7) A
alfa 90 stupňů
beta 90 stupňů
gama 90 stupňů
obj em 1908 (2) A3
Z 4
hustota (vypočtená) 1,462 g/cm3
soustředěné reflexe 2134
faktor R 0,0473
Atomové koordináty formy 2 jsou uvedeny v tabulce VI, délka vazeb v tabulce VII, úhly mezi vazbami v tabulce VIII a charakteristické torzní úhly v tabulce IX.
» · · 4 » · · « » · · 4 » · · 4 • · · ·
Tabulka VI
Poziční parametry formy 2
atom X y 2 U(eq)
0(1) 0.2223(3) 0,21723(12) 0,4295(3) 0,0835(8)
S(1) 0,8035(2) -0,00068(11) 0,3557(3) 0,0724(7)
S(2) 0,2840(2) 0,01908(8) 0,0013(2) 0,0412(4)
0(1) 0,3030(7) 0,2376(3) -0,0528(7) 0,087(2)
0(2) 0/630(6) 0,1637(3) -0,0860(6) 0,060(2)
0(3) 0,2175(6) -0,0350(3) 0,0957(6) 0,0551(14)
0(4) 0,2728(6) -0,0093(3) -0,1432(5) 0,074(2)
0(5) 0,4174(4) 0,0241(2) 0,0497(6) 0,0503(13)
0(6) 0,2146(5) 0,0800(2) 0,0199(7) 0,065(2)
N(5) 0,4936(6) 0,1343(3) 0,1946(7) 0,0380(14)
0(2) 0,9111(10) 0,0427(5) 0,2500(13) 0,081(3)
C(3A) 0,7214(7) 0,1002(3) 0,2215(9) 0,047(2)
0(3) 0.8554(8) 0,0950(5) 0,1824(11) 0,060(2)
0(4) 0,6332(7) 0,1548(4) 0,1706(10) 0,044(2)
0(6) 0,4750(8) 0,1100(4) 0,3487(9) 0,045(2)
0(7) 0,5487(8) 0,0450(4) 0,3722(10) 0,051(2)
C(7A) 0,6833(8) 0,0525(3) 0,3144(9) 0,050(2)
0(8) 0,3940(8) 0,1880(4) 0,1574(9) 0,043(2)
0(9) 0,4119(7) 0,2523(3) 0,2360(9) 0,044(2)
0(10) 0,3435(8) 0,2688(4) 0,3613(10) 0,057(2)
0(11) 0.3630(10) 0,3292(4) 0,4290(11) 0,076(3)
0(12) 0,4545(10) 0,3734(4) 0,3773(12) 0,080(3)
0(13) 0,5223(10) 0,3579(4) 0,2550(12) 0,067(3)
0(14) 0.5019(8) 0,2980(3) 0,1863(10) 0,052(2)
0(15) 0.3823(8) 0,1995(4) -0,0079(11) 0,053(2)
0(16) 0/462(16) 0,1687(6) -0,2422(11) 0,096(4)
Tabulka VII
Intramolekulární vzdálenosti ve formě 2
atom atom vzdálenost
Cl(1) 0(10) 1,742(8)
S(1) 0(2) 1,682(12)
S(1) C(7A) 1,722(8)
S(2) 0(6) 1,429(5)
S(2) 0(4) 1,450(5)
S(2) 0(5) 1,450(5)
S(2) 0(3) 1,551(5)
0(1) 0(15) 1,195(9)
0(2) 0(15) 1,314(10)
0(2) 0(16) 1,448(10)
N(5) 0(6) 1,510(10)
N(5) 0(4) 1,515(9)
N(5) 0(8) 1,530(9)
0(2) 0(3) 1,350(13)
C(3A) C(7A) 1,341(10)
C(3A) 0(3) 1,432(10)
C(3A) 0(4) 1,501(10)
0(6) 0(7) 1,528(10)
0(7) C(7A) 1,495(11)
0(8) 0(9) 1,493(10)
0(8) 0(15) 1,541(12)
0(9) 0(14) 1,384(10)
0(9) 0(10) 1,390(1 1)
0(10) 0(11) 1,379(11)
0(11) 0(12) 1,382(12)
0(12) 0(13) 1,359(13)
0(13) 0(14) 1,378(11)
Vzdálenosti jsou v angstrémech. Odhady průměrných odchylek na desetinné místo jsou v závorkách.
Tabulka VIII
Úhly mezi intramolekulárními vazbami zahrnujícími nevodíkové atomy
atom atom atom- úhel
0(2) S(i) C(7A) 91,2(4)
0(6) S(2) 0(4) 114,0(4)
0(6) S(2) 0(5) 112,3(3)
0(4) S(2) 0(5) 112,6(3)
0(6) S(2) 0(3) 103,2(3)
0(4) S(2) 0(3) 101,6(3)
0(5) S(2) 0(3) 107,3(3)
0(15) 0(2) 0(16) 115,3(9)
0(6) N(5) 0(4) 110,1(6)
0(6) N(5) 0(8) 110,6(6)
0(4) N(5) 0(8) 114,5(5)
0(3) 0(2) S(1) 113,7(7)
C(7A) C(3A) 0(3) 113,0(8)
C(7A) C(3A) 0(4) 122,8(7)
0(3) C(3A) 0(4) 124,1(8)
0(2) 0(3) C(3A) 110,7(9)
C(3A) 0(4) N(5) 109,5(6)
N(5) 0(6) 0(7) 110,2(7)
C(7A) 0(7) 0(6) 108,9(6)
C(3A) C(7A) 0(7) 124,9(7)
C(3A) C(7A) S(1) 111,4(6)
0(7) C(7A) S(1) 123,7(6)
0(9) 0(8) N(5) 114,9(6)
,0(9) 0(8) 0(15) 110,9(6)
N(5) 0(8) 0(15) 112,2(7)
0(14) 0(9) 0(10) 117,1(7)
0(14) 0(9) C(8) 119,9(8)
0(10) 0(9) 0(8) 123,0(7)
• · · · • ·
• · · · • · · · • · · « • * · ·
Tabulka VIII (pokračování)
Úhly mezi intramolekulárnírai vazbami zahrnujícími nevodíkové atomy
atom ! atom atom úhel
0(11) 0(10) 0(9) 120,7(6)
C(11) 0(10) Cl(1) 117,8(7)
0(9) 0(10) Cl(1) 121,4(6)
0(10) 0(11) 0(12) 120,7(9)
0(13) 0(12) 0(11) 119,3(9)
0(12) 0(13) 0(14) 120,0(9)
0(13) 0(14) 0(9) 122,2(9)
0(1) 0(15) 0(2) 126,7(9)
0(1) 0(15) 0(8) 119,3(9)
0(2) 0(15) 0(8) 114,0(7)
Úhly jsou v stupních. Odhady průměrných odchylek na poslední desetinné místo jsou v závorkách.
Tabulka IX
Konformační úhly a charakteristické zkřížení
0) (2) (3) (4) úhel
C(7A) S(1) 0(2) 0(3) -1,1(9)
S(1) 0(2) 0(3) C(3A) 0,9(12)
C(7A) C(3A) 0(3) 0(2) 0,0(12)
0(4) C(3A) 0(3) 0(2) 177,1(8)
C(7A) C(3A) 0(4) N(5) -19,7(11)
0(3) C(3A) 0(4) N(5) 163,4(8)
0(6) N(5) 0(4) C(3A) 50,2(8)
0(8) N(5) 0(4) C(3A) 175,7(7)
0(4) N(5) 0(6) 0(7) -67,3(8)
0(8) . N(5) 0(6) 0(7) 165,0(6)
N(5) C(6) 0(7) C(7A) 47,8(9)
0(3) ! C(3A) C(7A) 0(7) -179,1(8)
C(4) ! C(3A) C(7A) 0(7) 3,8(13)
·· ·· • · 4 · · · • « · · » • * · · · « • · · · C ·«·· »t 9 9
Tabulka IX (pokračování) Konformační úhly a charakteristické zkřížení
(1) (2) (3) (4) úhel
0(3) C(3A) C(7A) S(1) -0,8(9)
0(4) C(3A) C(7A) S(1) -177,9(6)
C(6) C(7) C(7A) C(3A) -17,6(12)
C(6) 0(7) C(7A) S(1) 164,3(6)
C(2) S(i) C(7A) C(3A) 1.1(7)
C(2) S(1) C(7A) 0(7) 179,4(8)
C(6) N(5) 0(8) 0(9) 68,9(8)
0(4) N(5) 0(8) 0(9) -56,3(10)
C(6) N(5) 0(8) 0(15) -163,2(6)
0(4) N(5) 0(8) 0(15) 71,6(8)
N(5) C(8) 0(9) 0(14) 81,4(9)
0(15) C(8) 0(9) 0(14) -47,2(10)
N{5) 0(8) 0(9) 0(10) -97,3(9)
0(15) C(8) 0(9) 0(10) 134,2(8)
0(14) 0(9) 0(10) 0(11) 1.9(12)
0(8) C(9) 0(10) 0(11) -179,4(8)
0(14) 0(9) 0(10) 0(1) 176,9(6)
0(8) 0(9) 0(10) 0(1) -4,4(11)
C(9) C(10) 0(11) C(12) -2,6(14)
Cl(1) C(1O) 0(11) 0(12) -177,8(8)
0(10) 0(11) 0(12) 0(13) 3(2)
C(11) C(12) 0(13) 0(14) -2(2)
0(12) C(13) 0(14) 0(9) 1,1(14)
0(10) C(9) 0(14) 0(13) -1.1(12)
0(8) 0(9) 0(14) 0(13) -179,9(8)
0(16) 0(2) 0(15) 0(1) -4,3(13)
0(16) 0(2) 0(15) 0(8) 174,5(8)
0(9) 0(8) 0(15) 0(1) -54,0(10)
N(5) 0(8) 0(15) 0(1) 176,0(7)
C(9) 0(8) 0(15) 0(2) 127,1(7)
N(5) 0(8) 0(15) 0(2) -2,8(9)
v · * *· C ·· ·· *·« > · · · · 9 ·· « * · · · · ť · · * · · · 0···«· • · · · ··«« ··· ···· ··· ···· «φ ·«
Úhly jsou v stupních. Odhady průměrných odchylek na poslední desetinné místo jsou v závorkách.
Znaménko je kladné, pokud v pohledu od atomu 2 k atomu 3 pohybem ve směru hodinových ručiček je atom 1 nad atomem 4.
Rentgenová krystalografická studie, zejména krystalografické údaje, atomové koordináty z tabulky VI, délka vazeb z tabulky VII, úhly mezi vazbami z tabulky VIII a charakteristické torzní úhly z tabulky IX dokazují navrženou strukturu znázorněnou v obrázcích 5 a 6.
Zkoumání pod mikroskopem odhalilo, že krystaly nové formy 2 jsou morfologicky odlišné od krystalů formy 1.
Krystaly formy 1 existují ve formě nepravidelných destiček, zatímco krystaly formy 2 existují ve formě aglomerátů.
Díky své nízké elektrostaticitě ve srovnání s formou 1, je tedy forma 2 zvláště vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu jakékoliv nemoci, u které je indikováno antitrombotikum.
Proto podle jiného ze svých význaků jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní ingredienci formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu, vyznačující se rentgenovým difrakčním profilem prášku ilustrovaného v tabulce I .'
Forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu podle vynálezu je s výhodou zpracována do farmaceutických prostředků pro orální aplikaci, obsahujících 75 mg aktivní ingredience na dávkovači jednotku, ve formě směsi nejméně s jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
Když se připraví pevný prostředek ve formě tablet, smísí se hlavní aktivní ingredience s farmaceutickým nosičem, jako s želatinou, škrobem, laktosou, stearátem horečnatým, talkem, arabskou gumou a podobně. Tablety se mohou povléci sacharosou nebo jinými vhodnými substancemi nebo se mohou zpracovat tak, že mají prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a že kontinuálně uvolňují předem stanovené množství aktivní ingredience.
Přípravek ve formě želatinových tobolek se získá smíšením aktivní ingredience s ředidlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých tobolek.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní ingredienci ve formě směsi s dispergačními prostředky nebo smáčedly nebo suspenzačními činidly, jako polyvinylpyrrolidonem, jakož i se sladidly nebo korektory chuti.
Má-li být aktivní ingredience zpracována pro rektální aplikaci, použijí se čípky, které se připraví s pojivý, která tají při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.
Pro parenterální aplikac i se použij í vodné suspenze, solné roztoky nebo sterilní a injektovatelné roztoky.
Aktivní ingredience může být též zpracována ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho jakkoliv omezovaly.
• · » · 4
I · · I
Příprava kafrsulfonátu methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfeny1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu.
400 kg racemického hydrochloridu methyl-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu a 1840 kg dichlormethanu se vnese do míchaného reaktoru. Pak se pomalu přidá 1200 kg 8%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze zkoncentruje ve vakuu. Zbytek z koncentrace se zředí 1000 litry acetonu . Při 20 až 25 °C se přidá roztok 154 kg kyseliny 1-R-10-kafrsulfonové v 620 litrech acetonu. Kafrsulfonát methyl-alfa-(2-chlorfeny1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu se ochladí a nechá se vykrystalovat, popřípadě se zaočkováním. Když j e krystal i zace hojná, zahřívá se směs pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 25 °C. Krystaly se pak odfiltrují a promyjí se acetonem a pak se vysuší za sníženého tlaku. Tak se získá 196 kg kafrsulfonátu methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu, to jest 33%-ní výtěžek.
Příprava formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu
Příklad 1 A g klopidogrelkafrsulfonátu, připraveného, jak shora naznačeno, se vnese pod dusíkem do reaktoru o obsahu 250 ml. Přidá se 100 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 10 minut. Pak se vnese roztok 9,1 g uhličitanu draselného rozpuštěného v 70 ml deionizované vody. Organická fáze se odtáhne a vodná fáze se promyje několikrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá 229 ml acetonu a směs se přefiltruje na fritě o 0,1 μ až 0,22 μ. Acetonový roztok obsahující bázi se vnese do reaktoru pod dusíkem a pak se přidá při 20 °C 7,4 g 80%-ní kyseliny sírové a pak se směs zahřívá až k varu roz• · • · pouštědla. Krystalizace začne a var se udržuje 2 hodimy.
Rozpouštědlo se oddestiluje, směs se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku, čímž se získá po vysušení 21,4 g formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 176 ± 3 °C.
Příklad 1 B
1200 kg klopidogrelkafrsulfonátu připraveného, jak shora naznačeno, se vnese pod dusíkem do 6000 litrového reaktoru. Přidá se 2345 litrů dichlormethanu a reakční směs se míchá 30 minut až 1 hodinu. Pak se vnese roztok 214,5 kg uhličitanu draselného rozpuštěného v 1827 litrech ionizované vody. Organická fáze se odtáhne a vodná fáze se prámyje několikrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí a zkoncentrují ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá aceton a směs se přefiltruje přes filtr o velikosti otvorů 0,1 μ až 1 μ. Acetonový roztok (3033 litrů), obsahující bázi, se vnese pod dusíkem do reaktoru a pak se přidá při 20 °C 264,8 kg 80%-ního roztoku kyseliny sírové.
Rozpouštědlo se oddestiluje, směs se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku, čímž se získá po vysušení 779,1 kg formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 184 ± 3 °C.
Výsledné vodně acetonové matečné louhy vyloučí pak po 3 až 6 měsících při teplotě nižší než 40 °C krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 176 ± 3 °C.
Příklad 1 C
1200 kg klopidogrelkafrsulfonátu, připraveného, jak shora naznačeno, se vnese pod dusíkem do 6000 litrového reaktoru. Přidá se 2345 litrů dichlormethanu a reakční směs se míchá 30 minut až 1 hodinu. Pak se vnese roztok 214,5 kg uhličitanu draselného rozpuštěného v 1827 litrů deionizované vody. Organická fáze se odtáhne a vodná fáze se promyje několikrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí a zkoncentrují ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá aceton a směs se přefiltruje přes filtr o velikosti otvorů 0,1 μ až 1 μ. Acetonový roztok (3033 litrů), obsahující bázi, se vnese pod dusíkem do reaktoru a pak se přidá při 20 °C 264,8 kg 96%-ního roztoku kyseliny sírové.
Rozpouštědlo se oddestiluje, směs se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku, čímž se získá po vysušení 785,3 kg formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 184 ± 3 °C.
Výsledné vodné acetonové matečné louhy pak po 3 až 6 měsících vyloučí při teplotě nižší než 40 °C krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 176 ± 3 °C.
Příklad 2
909 litrů dichlormethanu a 450 kg kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu se naplní do reaktoru. Kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodným roztokem 80 kg uhličitanu draselného v 680 litrech vody. Organická fáze se pak promyje vodou. Dichlormethan se zkoncentruje a zbytek z koncentrace se vyjme do 1140 litrů acetonu. Pak se přidá při 20 °C 100 kg 96%-ní kyseliny sírové. Směs se naočkuje s 0,3 kg formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, získaného podle příkladu 1B nebo 1C. Hydrogensi ran klopidogrelu vykrystaluje. Materiál se přefiltruje a pak se promyje acetonem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 310 kg formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, to jest výtěžek 90,9%, teplota tání = 176 ± 3 °C.
Příklad 3
909 litrů dichlormethanu a 450 kg kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu se naplní do reaktoru. Kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodným roztokem 80 kg uhličitanu draselného v 680 litrech vody. Organická fáze se pak promyje vodou. Dichlormethan se zkoncentruje a zbytek z koncentrace se vyjme do 1296 litrů acetonu.
Teplota se stabilizuje na 20 °C a zapne se TurraxR. Během několika minut se pak přidá 10 % celkového mmožství 94 až 96%-ní kyseliny sírové (8,3 kg). Směs se naočkuje pomocí 0,012 kg formy 2 hydrogensulfonátu klopidogrelu, získané podle příkladu 1B nebo IC. Hydrogensulfonát klopidogrelu vykrystaluje. Na reakční směs se nechá působit TurraxemR 45 minut. Pak se vleje asi během 2 hodin zbývajících 90 % 94 až 96%-ní kyseliny sírové (74,6 kg), přičemž se TurraxR ponechá v činnosti. TurraxR se zastaví 30 minut po ukončení přidávání kyseliny a směs se míchá 30 minut při 20 °C. Sfiitruje se, promyje se acetonem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 310 kg formy 2 hydrogensulfonátu klopidogrelu, to znamená výtěžek 90,9%-ní, teplota tání =
176 ± 3 °C.

Claims (12)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Krystalický (+)-(S)-polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2), jehož práškový rentgenový difraktogram Ukazuje následující charakteristické píky, vyjádřené jako interplanární vzdálenosti přibližně při 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 A.
2. Krystalický (+)-(S)-polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2), jehož infračervené spektrum vykazuje charakteristické absorpce vyjádřené v cm1 u: 2551, 1497, 1189 a 1029, s příslušnými procenty transmitance asi o: 43, 63,7, 18, 33,2.
dogrelu
Krystalický (+)-(S)-polymorf hydrogensíranu klopi(forma 2), který má teplotu tání 176 ±
3 °C.
4. Krystalický polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2),vyznačuj ící se práškovým rentgenovým difraktogramem podle obrázku 2.
5. Krystalický (forma 2), vyzná rem podle obrázku 3.
polymorf č u j i c hydrogensíranu klopidogrelu i se infračerveným spekt6. Krystalický polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2),vyznačuj ící se práškovým rentgenovým difraktogramem podle nároku 1 a infračerveným spektrem podle nároku 2.
6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetát rozpustí v organickém rozpouštědle, (b) kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodně alkalickým roztokem uhličitanu draselného a promyje se vodou, (c) organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek z koncentrace se vyjme do acetonu, vyznačující se tím že se přidá 64 až 96% kyselina sírová a směs se naočkuje formou 2 hydrogensíranu klopidogrelu, produkt se nechá vykrystalovat, směs se ochladí, přefiltruje se a krystaly se promyjí a pak se vysuší za sníženého tlaku, čímž se vytvoří forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu .
7. Způsob přípravy formy 2 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu podle nároků 1, 2a 3, vyznačující se tím ,že se vodné acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, podrobí vysolení, čímž se po 3 až 6 měsících získají krysta24 ly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se t í m , že vodně acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, obsahují 0,3 až 1 % vody.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím ,že vodně acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, obsahují asi až 10 % hydrogensíranu klopidogrelu, přičemž se toto množství vypočítá z množství kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridiny1-5-acetátu použitého během transformace na hydrogensíran.
10. Způsob podle nároků 7 až 9, vyznačující se tím ,že vodně acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, vylučují pomalu po třech až šesti měsících při teplotě méně než 40 °C formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
11. Způsob přípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, při kterém (a) se kafrsulfonát methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl-4,5,
12. Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní ingredienci formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu podle nároku 1 v kombinaci nejméně s jednou farmaceutickou pomocnou látkou .
CZ20004637A 1998-06-15 1999-06-10 Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu CZ299654B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004637A3 true CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
CZ299654B6 CZ299654B6 (cs) 2008-10-08

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004637A CZ299654B6 (cs) 1998-06-15 1999-06-10 Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (cs)
EP (1) EP1087976B1 (cs)
JP (1) JP3641584B2 (cs)
KR (1) KR100511238B1 (cs)
CN (1) CN1128805C (cs)
AP (1) AP1344A (cs)
AR (1) AR014854A1 (cs)
AT (1) ATE222256T1 (cs)
AU (1) AU752170B2 (cs)
BG (1) BG64508B1 (cs)
BR (1) BR9911219A (cs)
CA (1) CA2334870C (cs)
CO (1) CO5040084A1 (cs)
CZ (1) CZ299654B6 (cs)
DE (1) DE69902536T2 (cs)
DK (1) DK1087976T3 (cs)
DZ (1) DZ2817A1 (cs)
EA (1) EA002386B1 (cs)
EE (1) EE03972B1 (cs)
EG (1) EG24015A (cs)
ES (1) ES2181439T3 (cs)
FR (1) FR2779726B1 (cs)
HK (1) HK1033829A1 (cs)
HR (1) HRP20000863B1 (cs)
HU (1) HU225871B1 (cs)
ID (1) ID28264A (cs)
IL (2) IL139790A0 (cs)
IS (1) IS2469B (cs)
ME (1) ME00686B (cs)
MY (1) MY129439A (cs)
NO (1) NO327161B1 (cs)
NZ (1) NZ507914A (cs)
OA (1) OA11567A (cs)
PL (1) PL201894B1 (cs)
PT (1) PT1087976E (cs)
RS (1) RS49870B (cs)
SA (1) SA99200321B1 (cs)
SK (1) SK286340B6 (cs)
TR (1) TR200003417T2 (cs)
TW (1) TW562805B (cs)
UA (1) UA70323C2 (cs)
UY (1) UY25693A1 (cs)
WO (1) WO1999065915A1 (cs)
ZA (1) ZA200006386B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
PT1467735E (pt) * 2001-12-18 2009-03-10 Teva Pharma Polimorfos de hidrogenossulfato de clopidogrel
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
NZ535880A (en) 2002-04-16 2007-11-30 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
ES2299720T3 (es) * 2002-05-31 2008-06-01 Schering Corporation Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v.
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
WO2004081015A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
US7872019B2 (en) * 2003-03-12 2011-01-18 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania
EP1648903A2 (en) 2003-07-02 2006-04-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
US20070142637A1 (en) * 2003-07-02 2007-06-21 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug
US7291735B2 (en) * 2003-08-04 2007-11-06 The Company Of Wockhard Limited Process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-1
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
KR101110738B1 (ko) * 2003-11-03 2012-02-17 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1720884A1 (de) * 2004-02-24 2006-11-15 Siegfried Generics International AG Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel
EP1772455A3 (en) * 2004-03-05 2007-06-27 IPCA Laboratories Limited Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2004318214B2 (en) 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
EA010198B1 (ru) * 2004-04-19 2008-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
ZA200608035B (en) * 2004-04-20 2008-07-30 Sanofi Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
EP1848720A1 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2006336417A1 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR20080016952A (ko) * 2005-06-13 2008-02-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
WO2007113857A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Healthcare Limited Modified release clopidogrel formulation
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
JP2009539846A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
US8247558B2 (en) * 2006-09-04 2012-08-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008093357A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
PT2095815E (pt) * 2008-02-26 2012-02-03 Lesvi Laboratorios Sl Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
HUE047755T2 (hu) 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
WO2011132201A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
MX344435B (es) 2011-06-27 2016-12-14 Ipca Laboratories Ltd * Compuestos antitromboticos.
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
JP5905165B2 (ja) 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR102139346B1 (ko) 2017-01-23 2020-07-29 동화약품주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200006386B (en) 2001-05-07
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
ES2181439T3 (es) 2003-02-16
BG104987A (en) 2001-11-30
CN1305483A (zh) 2001-07-25
EG24015A (en) 2008-03-24
IL139790A (en) 2006-10-05
EA002386B1 (ru) 2002-04-25
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
NO20006395L (no) 2001-02-15
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
UA70323C2 (uk) 2004-10-15
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
AU752170B2 (en) 2002-09-05
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
IS2469B (is) 2008-12-15
AP1344A (en) 2004-12-15
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
OA11567A (en) 2004-05-24
US6504030B1 (en) 2003-01-07
SK286340B6 (en) 2008-07-07
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
AU4048399A (en) 2000-01-05
EE200000745A (et) 2002-04-15
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
NZ507914A (en) 2002-11-26
RS49870B (sr) 2008-08-07
IS5716A (is) 2000-11-17
CN1128805C (zh) 2003-11-26
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
ID28264A (id) 2001-05-10
BG64508B1 (bg) 2005-05-31
PT1087976E (pt) 2002-11-29
HU225871B1 (en) 2007-11-28
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
CA2334870C (en) 2005-03-15
YU77700A (sh) 2003-04-30
PL344998A1 (en) 2001-11-19
SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
EE03972B1 (et) 2003-02-17
AR014854A1 (es) 2001-04-11
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
MY129439A (en) 2007-04-30
PL201894B1 (pl) 2009-05-29
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
ME00686B (me) 2008-08-07
NO327161B1 (no) 2009-05-04
UY25693A1 (es) 2000-03-31
IL139790A0 (en) 2002-02-10
TW562805B (en) 2003-11-21
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
BR9911219A (pt) 2001-03-06
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
US6429210B1 (en) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004637A3 (cs) Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu
WO2005012300A1 (en) A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i
SK17012002A3 (sk) Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie
MXPA03003761A (es) Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion.
US7745429B2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
KR19980064287A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형)
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
CN107417599B (zh) 一种依托考昔晶型的制备方法
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
CN117003689A (zh) 一种碘解磷定的晶型及其制备方法
CN115124506A (zh) 一种消化系统用药的制备方法
DK175127B1 (da) Gabapentin monohydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
SI21749A (sl) Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata
ITMI20071718A1 (it) Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid
PL203408B1 (pl) Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej 1 wodorosiarczanu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190610