CN103524528A - 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，是对现有Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷晶型制备工艺的改进，在保证产品外观的前提下大大提高了收率，平均收率达到92%，明显提高产品收率下制备出外观更好的产品。

Description

一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
 
技术领域
本发明公开一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，是对现有Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷晶型制备工艺的改进，属于化学药物制备技术领域。
背景技术
本发明涉及硫酸氢氯吡格雷(2s)-(2-氯苯基) [6.7-二氢噻吩[3,2- c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构是如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
硫酸氢氯吡格雷是一种新型高效抗血小板凝聚药物，最早日本第一制药和法国赛诺菲（Sanofi）公司共同开发，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。
美国专利号6429210具体描述了硫酸氢氯吡格雷右旋异构体的制备：氯吡格雷樟脑磺酸盐经碳酸钾水溶液碱解，浓缩得到游离碱，用丙酮溶解，滤芯过滤，在20℃下加入80%硫酸溶液，之后加热混合物至回流；晶体出现，保持回流2小时，蒸出溶剂，冷却到0--5℃，过滤，干燥，得Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。
或者在制备Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的含丙酮母液产物在40℃下，经3-6个月盐析，形成Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。
或者氯吡格雷樟脑磺酸盐经碳酸钾水溶液碱解，浓缩得到游离碱，用丙酮溶解，在20℃下加入96%硫酸溶液，加入Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷晶种，过滤，干燥获得Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。 
发明内容
本发明提供一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，对现有制备工艺进行了改进，解决了产品收率低的问题，改善了产品的外观。
本发明提供的一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，采用以下技术解决方案：
以R-邻氯扁桃酸为起始原料，以苯磺酸酯为离去基团，在碱性条件下与中间体发生SN2双分子亲核取代反应，产物构型在此过程中发生翻转，制备到S-型氯吡格雷游离碱。
对结晶溶剂丙酮经回流处理后降至室温，在室温下用处理过的丙酮溶解已制备的游离碱，加入浓硫酸，制得Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。
具体制备方法如下：
1.制备成盐所需氯吡格雷游离碱
（1）（R）-邻氯扁桃酸甲酯的制备
在具有搅拌、温度计的2000ml四口瓶中，加入（R）-邻氯扁桃酸 200g，甲醇800ml，搅拌溶解，搅拌下加入8g浓硫酸，水浴加热至60℃，保温反应2-4小时，完毕后自然降至室温，40-50℃减压蒸除过量甲醇，残留物，用1000ml二氯甲烷溶解，加入384g10%碳酸钾水溶液，搅拌萃取，分出有机相，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用400ml水洗至中性，无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，控制外温40-45℃减压蒸除二氯甲烷。
（2）（R）-邻氯扁桃酸磺酸甲酯的制备
450ml二氯甲烷溶液溶解1mol（R）-邻氯扁桃酸甲酯转移至2000ml四口瓶中，加入12.2g（0.1mol）4-二甲氨基吡啶、131.5g（1.3mol）三乙胺，搅拌至全部溶解，降温到-5-0℃，高速搅拌下滴加用350ml二氯甲烷稀释的176.6g（1mol）苯磺酰氯，滴加完毕后，体系控温到0℃，搅拌反应4h，完成后，用1L 1N盐酸洗一次，用纯化水洗至中性。无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，二氯甲烷洗滤饼，控制外温40-45℃减压蒸除二氯甲烷溶液。
（3）(2s)-(2-氯苯基) [6.7-二氢噻吩[3,2- c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯的制备
称取4.5.6.7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐1.444g（0.825mol），加入到3000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷和477ml与204.5g（1.482mol）碳酸钾配成的30%的碳酸钾水溶液，搅拌至全部溶解，加入用550ml二氯甲烷溶解的280g（0.825mol）(R)-邻氯扁桃酸苯磺酸甲酯，搅拌30min，外温加到45℃，回流4-6小时，完成后分液，有机相用1000ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，二氯甲烷洗滤饼，滤液减压蒸出二氯甲烷。
（4）S-氯吡格雷樟脑磺酸盐的制备
在2000ml三口瓶中加入，用1000ml甲苯溶解250g（0.778mol）（2s)-(2-氯苯基) [6.7-二氢噻吩[3,2- c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯，搅拌30min，加入172g（0.74mol）L(-)-樟脑-10-磺酸，待加完后，持续搅拌16h，过滤，45℃减压干燥12h，得白色固体，S-氯吡格雷樟脑磺酸盐320g。
（5）氯吡格雷游离碱的制备
在1000ml三口瓶中，加入500ml二氯甲烷，加入上述氯吡格雷樟脑磺酸盐200g（0.36mol），搅拌溶解，体系降温到0℃，慢慢加入33.6g碳酸氢钠（0.4mol）溶于240ml水中的碳酸氢钠溶液，加完毕后，保持0℃搅拌1h，测定PH值8-9间，分液，用80ml二氯甲烷萃取水溶液，合并有机相，用240ml水洗有机相，分液，加入适量无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，将滤液于40-45℃减压蒸除二氯甲烷，得氯吡格雷游离碱。
2.制备硫酸氢氯吡格雷
取500ml丙酮置于具有回流装置的单口瓶中，外加热至回流，保持回流状态10-60分钟，停止加热，降至室温冲氮气封存，备用。
在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8h，过滤，45℃减压干燥16h，得白色晶体119.8g。
本发明制备工艺的积极效果在于：
工艺对丙酮进行回流，排除溶解氧，避免副反应的发生，从而改善了产品外观；产品收率提高，产品最高收率达到95%，平均收率达到92%。文献报道方法中达到同等外观的收率只有50%。产品外观好（外观比较采用分光光度测色仪检测见图1）。
对比实施例1（编号为1）及试验例1（编号为2）、试验例2（编号为3）所得晶体，对比白色标准色板9736，经Datacolor 600 超高精度台式分光光度测色仪检测。
BATCH NAME Dl Da Db Dc Dh De
1-1 1.03 -0.13 -1.88 -1.81 0.50 2.14
1-2 1.03 -0.22 -2.05 -1.93 0.74 2.31
1-3 0.62 -0.30 -1.79 -1.66 0.73 1.92
2-1 2.49 -0.21 -0.37 -0.34 -0.26 2.53
2-2 2.71 -0.22 -0.38 -0.35 0.27 2.74
2-3 2.27 -0.18 -0.50 -0.47 0.25 2.33
3-1 -0.12 0.43 -0.30 -0.30 -0.43 0.54
3-2 -0.03 0.61 -0.03 -0.02 -0.61 0.61
3-3 0.14 0.40 -0.02 -0.03 -0.40 0.43
 
分析本发明所制得实施例1样品更接近标准色板，次接近标准色板为试验例1所得样品，再次为试验例2所得样品。本发明样品对比文献报道制备方法（试验例1.2）所得样品外观更好。
本发明的积极效果在于：在保证产品外观的前提下大大提高了收率，平均收率达到92%，明显提高产品收率下制备出外观更好的产品。
附图说明
图1  Datacolor 600 超高精度台式分光光度测色；
图2  质子核磁共振图谱；
图3  13C核磁共振图谱；
图4  MS质谱图；
图5  TG-DTA热分析图；
图6  X-射线衍射图；
图7  DSC热分析图谱；
图8  实施例1 HPLC有关物质图谱；
图9  实施例2 HPLC有关物质图谱；
图10实施例3 HPLC有关物质图谱；
图11实施例4 HPLC有关物质图谱；
图12试验例1 HPLC有关物质图谱；
图13试验例2 HPLC有关物质图谱。
具体实施方式
实施例1
在1000ml三口瓶中加500ml丙酮，加热至回流，保持回流10分钟，停止加热，降至室温，备用。
在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8小时，过滤，45℃减压干燥16小时，得白色晶体119.8g。收率92.0%;HPLC:归一纯度99.994%，杂质A:0.006%;熔点：175.6℃；[α]D 25+57.87(C1.0，CH3OH)；1HNMR(DMSO-d6，600MHZ),δ:10.78(br，2H+),δ:7.73(d，1H)，δ:7.67(d，1H)，δ:7.58(t，1H)，δ:54(t，1H)，δ:7.44(d，1H)，δ:6.90(s，1H)，δ:5.70(s，1H)，δ:4.27(br，2H)，δ:3.76(s，3H)，δ:3.52(br，2H)，δ:3.11(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6，600MHZ), δ:167.36，134.40，132.46，131.70，130.76，130.43，128.34，127.81，125.59，125.23，65.54，53.83，50.49，49.25，22.30；EA平均值为C% 45.43，H% 4.12 N% 3.29；MS [M+H]+峰，化合物的分子量为419。
X-射线衍射Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷具有以下特征峰：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
d（ A）
Figure DEST_PATH_IMAGE006
衍射角(   )
4.094 21.69
6.805 12.99
3.858 23.03
3.578 24.86
4.766 18.60
4.974 17.81
3.728 23.84
6.408 13.80
5.609 15.78
见附图1-8
实施例2
在1000ml三口瓶中加500ml丙酮，加热至回流，保持回流30分钟，停止加热，降至室温，备用。
在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8小时，过滤，45℃减压干燥16小时，得白色晶体119.8g，收率92.7%，HPLC：归一纯度99.993%，杂质A:0.007%；熔点：175.1℃；[α]D 25+56.38(C1.0，CH3OH)，见附图9。
实施例3
在1000ml三口瓶中加500ml丙酮，加热至回流，保持回流40分钟，停止加热，降至室温，备用。
在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8小时，过滤，45℃减压干燥16小时，得白色晶体121.4g，收率93.2%，HPLC：归一纯度99.993%，杂质A:0.007%；熔点：174.8℃；[α]D 25+56.55(C1.0，CH3OH) ，见附图10。
实施例4
在1000ml三口瓶中加500ml丙酮，加热至回流，保持回流60分钟，停止加热，降至室温，备用。
在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8小时，过滤，45℃减压干燥16小时，得白色晶体119.9g，收率92.1%，HPLC：归一纯度99.980%，杂质A:0.020%；熔点：176.0℃[α]D 25+57.26(C1.0，CH3OH) ，见附图11。
通过以下试验例表明本发明的积极效果所在：
试验例1
美国专利号6429210制备方法1
称取氯吡格雷游离碱45g，氮气保护下用225ml丙酮溶解，加入96%硫酸溶液，加热回流1h，搅拌8h，过滤，45℃减压干燥16h，得白色晶体29.1g，收率49.5%。HPLC:归一纯度99.950%，杂质A:0.050%；熔点：175.7℃；[α]D 25+57.87(C1.0，CH3OH) ，见附图12。
试验例2
美国专利号6429210 方法3
称取氯吡格雷游离碱45g，氮气保护下用225ml丙酮溶解，在20℃下加入96%硫酸溶液，加入Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌8h，过滤，45℃减压干燥16h，得浅粉色晶体53.2g，收率91.1%。HPLC:归一纯度99.827%，杂质A:0.108%,杂质C:0.065%；熔点：175.3℃；[α]D 25+57.87(C1.0，CH3OH) ，见附图13。
结论：
本发明提供的改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法比较现有制备方法有以下优势：
1.      如试验例2方法结晶方法制备Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷，虽然收率能达到91%，但产品外观呈浅粉色晶体或粉末。而如试验例1方法结晶方法制备Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷，虽然能得到较好外面的产品，但收率只有49.5%。本发明方法能在保证产品外观的前提下大大提高了收率，平均收率达到92%。
2.      如试验例2方法结晶方法制备Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷,在制备过程游离碱与丙酮同步回流加热，硫酸氢氯吡格雷水解，杂质A含量增高，并有杂质C生成。
3.      实施例1-4方法结晶成品质量稳定，杂质A在限度内，未见杂质C产生，外观为白色。试验例1在常温下结晶所得样品外观呈浅粉色。说明本发明工艺制备样品外观更好。
4.      综上：本发明能够在明显提高产品收率下制备出外观良好的产品，且质量有提升。

Claims (1)

1. 一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，包括以下步骤：
制备成盐所需氯吡格雷游离碱
（1）（R）-邻氯扁桃酸甲酯的制备
在具有搅拌、温度计的2000ml四口瓶中，加入（R）-邻氯扁桃酸 200g，甲醇800ml，搅拌溶解，搅拌下加入8g浓硫酸，水浴加热至60℃，保温反应2-4小时，完毕后自然降至室温，40-50℃减压蒸除过量甲醇，残留物，用1000ml二氯甲烷溶解，加入384g10%碳酸钾水溶液，搅拌萃取，分出有机相，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用400ml水洗至中性，无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，控制外温40-45℃减压蒸除二氯甲烷；
（2）（R）-邻氯扁桃酸磺酸甲酯的制备
450ml二氯甲烷溶液溶解1mol（R）-邻氯扁桃酸甲酯转移至2000ml四口瓶中，加入12.2g（0.1mol）4-二甲氨基吡啶、131.5g（1.3mol）三乙胺，搅拌至全部溶解，降温到-5-0℃，高速搅拌下滴加用350ml二氯甲烷稀释的176.6g（1mol）苯磺酰氯，滴加完毕后，体系控温到0℃，搅拌反应4h，完成后，用1L 1N盐酸洗一次，用纯化水洗至中性；无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，二氯甲烷洗滤饼，控制外温40-45℃减压蒸除二氯甲烷溶液；
（3）(2s)-(2-氯苯基) [6.7-二氢噻吩[3,2- c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯的制备
称取4.5.6.7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐1.444g（0.825mol），加入到3000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷和477ml与204.5g（1.482mol）碳酸钾配成的30%的碳酸钾水溶液，搅拌至全部溶解，加入用550ml二氯甲烷溶解的280g（0.825mol）(R)-邻氯扁桃酸苯磺酸甲酯，搅拌30min，外温加到45℃，回流4-6小时，完成后分液，有机相用1000ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，二氯甲烷洗滤饼，滤液减压蒸出二氯甲烷；
（4）S-氯吡格雷樟脑磺酸盐的制备
在2000ml三口瓶中加入，用1000ml甲苯溶解250g（0.778mol）（2s)-(2-氯苯基) [6.7-二氢噻吩[3,2- c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯，搅拌30min，加入172g（0.74mol）L(-)-樟脑-10-磺酸，待加完后，持续搅拌16h，过滤，45℃减压干燥12h，得白色固体，S-氯吡格雷樟脑磺酸盐320g；
（5）氯吡格雷游离碱的制备
在1000ml三口瓶中，加入500ml二氯甲烷，加入上述氯吡格雷樟脑磺酸盐200g（0.36mol），搅拌溶解，体系降温到0℃，慢慢加入33.6g碳酸氢钠（0.4mol）溶于240ml水中的碳酸氢钠溶液，加完毕后，保持0℃搅拌1h，测定PH值8-9间，分液，用80ml二氯甲烷萃取水溶液，合并有机相，用240ml水洗有机相，分液，加入适量无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，将滤液于40-45℃减压蒸除二氯甲烷，得氯吡格雷游离碱；
制备硫酸氢氯吡格雷
取500ml丙酮置于具有回流装置的单口瓶中，外加热至回流，保持回流状态10-60分钟，停止加热，降至室温冲氮气封存，备用；在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8h，过滤，45℃减压干燥16h，得白色晶体。
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