ES2855700T3 - Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso - Google Patents

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Rebecca Wedel
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Stephen Machatha
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Abstract

Composición que comprende clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador líquido acuoso y una sulfoalquil éter-ciclodextrina (SAE-CD); en la que la composición tiene un pH de 3,5 o superior, y en la que la razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel es de al menos 6:1.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición que contiene clopidogrel y una sulfoalquil éter-ciclodextrina y a dicha composición para su uso en el tratamiento de trastornos y enfermedades que responden terapéuticamente al clopidogrel tal como se define en las reivindicaciones.
También se da a conocer un método de estabilización de (S)-clopidogrel contra la inversión quiral para dar (R)-clopidogrel.
Antecedentes de la invención
El bisulfato de clopidogrel, (+)-(S)-cc-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotien[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato-sulfato de metilo (1:1), es un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP que actúa mediante la inhibición directa de la unión de adenosina difosfato (ADP) a su receptor y de la posterior activación mediada por ADP del complejo de glicoproteínas GPIIb/IIIa. El clopidogrel inhibe selectivamente la unión de adenosina difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la posterior activación mediada por ADP del complejo de glicoproteínas GPIIb/IIIa, inhibiendo de ese modo la agregación plaquetaria. La biotransformación de clopidogrel es necesaria para producir la inhibición de la agregación plaquetaria. Se ha aislado un metabolito activo responsable de la actividad del fármaco (Pereillo et al., Drug Metab. Disposition (2002), 30(11), 1288-1295). El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos de ADP al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. El clopidogrel no inhibe la actividad fosfodiesterasa.
El bisulfato de clopidogrel es un polvo de color blanco a blanquecino. Es prácticamente insoluble en agua a pH neutro pero fácilmente soluble a pH 1. La patente estadounidense n.° 4.847.265 da a conocer la forma dextrorrotatoria del clopidogrel. Las patentes estadounidenses n.° 7.074.928, n.° 6.767.913, n.° 6.504.030, n.° 6.429.210 y n.° 6.504.030 dan a conocer formas polimórficas de hidrogenosulfato de clopidogrel. Las patentes estadounidenses n.° 6.858.734, n.° 6.800.759 y n.° 6.737.411 dan a conocer diversos métodos para preparar clopidogrel. Las formas de sal, los polimorfos y procedimientos para la preparación de clopidogrel se dan a conocer en las publicaciones estadounidenses previas a la concesión n.° 20060154957, n.° 20060100231, n.° 20060074242, n.° 20060047121, n.° 20060041136, n.° 20050256152, n.° 20050228012, n.° 20050203122, n.° 20050143414, n.° 20050049275 y n.° 20050049226. La publicación internacional PCT n.° WO 03/66637 da a conocer una forma de sal de clorhidrato de clopidogrel y el procedimiento para su preparación.
El clopidogrel se comercializa actualmente en los Estados Unidos con el nombre comercial PLAVIX (Sanofi Aventis). Se suministra en forma de comprimido que contiene 75 mg equivalentes de la base de clopidogrel, aunque el fármaco está presente en la forma de sal de bisulfato. También está disponible en la forma de comprimido genérico (Apotex, Inc.). La patente estadounidense n.° 6.914.141 da a conocer una formulación de comprimido que contiene bisulfato de clopidogrel.
PLAVIX es un medicamente antiplaquetario aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. para reducir acontecimientos aterotrombóticos en 1) pacientes con un historial de infarto de miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular reciente o arteriopatía periférica (EAP) establecida y 2) pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable/IM sin onda Q), incluyendo pacientes que han de tratarse médicamente y aquellos que han de tratarse con intervención coronaria percutánea (angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), endoprótesis, aterectomía, etc.) o injerto de derivación aortocoronaria (IDAC). PLAVIX es un medicamento de venta con receta que cuando se toma a diario puede ayudar a reducir el riesgo de tener un infarto o accidente cerebrovascular futuro. La patente estadounidense n.° 5.576.328 da a conocer un método de prevención de acontecimientos isquémicos secundarios mediante la administración de clopidogrel después de la aparición de un acontecimiento isquémico primario. La patente estadounidense n.° 6.071.514 da a conocer métodos de tratamiento de trastornos trombóticos mediante la administración de clopidogrel a sujetos que lo necesitan.
Von Beckerath et al. (Circulation (2005), 112, 2946-2950) dan a conocer los resultados de un estudio clínico que compara los efectos de absorción, metabolismo y antiplaquetarios de dosis de carga de 300 mg, 600 mg y 900 mg de clopidogrel administrado por vía oral preparado a partir de comprimidos de PLAVIX® triturados. Notifican que la agregación plaquetaria inducida por ADP máxima se produce a aproximadamente las 4 horas. Plavix inhibió la agregación plaquetaria inducida por ADP 5 uM en aproximadamente el 23% (dosis de 300 mg), el 34% (dosis de 600 mg), el 39% (dosis de 900 mg), con diferencias mínimas en el efecto antiplaquetario entre las dosis de 600 y 900 mg. Estos periodos de tiempo son sustancialmente similares a los observados habitualmente tras la administración de comprimidos de PLAVIX® enteros (Weerakody et al. Am. J. Cardiol. 2007:100:331-336).
En el ámbito clínico, los comprimidos de PLAVIX® se administran por vía oral antes de determinados procedimientos de cardiología intervencionista, tales como intervención coronaria percutánea (ICP) con el fin de disminuir la agregación plaquetaria de un paciente y reducir de ese modo el riesgo de reoclusión o reestenosis durante o después del procedimiento. La cantidad de clopidogrel administrada a un paciente está relacionada con el tiempo previsto hasta el procedimiento para ese paciente. En general, cuanto mayor sea la cantidad de clopidogrel administrada, menor será el tiempo para lograr el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, inhibición de la agregación plaquetaria). Para una dosis promedio (300 mg de clopidogrel en un comprimido de PLAVIX®), el tiempo típico para lograr el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, inhibición de la agregación plaquetaria) varía desde dos hasta cinco horas. Si existe una necesidad inmediata para el procedimiento (por ejemplo, ICP en menos de dos a tres horas), entonces se administra una mayor dosis de clopidogrel que la que se administraría si el procedimiento fuera a realizarse después de dos, tres o más horas. Por ejemplo, pueden administrarse 600 mg a un paciente que va a someterse a un procedimiento en 60-180 minutos tras la administración de clopidogrel. Para un procedimiento que comienza 180 minutos o más tarde después de la administración de clopidogrel, pueden administrarse 300 mg al paciente. El motivo por el que se emplea esta estrategia de administración de dosis es que existe un efecto de saturación de la dosis in vivo aparente, mediante lo cual al aumentar la dosis no aumenta la eficacia global del fármaco, sino que simplemente aumenta la velocidad de aparición de efecto terapéutico, es decir aumenta la velocidad a la que se consigue una inhibición de agregación plaquetaria objetivo tras la administración del fármaco. El protocolo específico usado y los momentos antes y después de los que se usan mayores o pequeñas varían entre instituciones diferentes, pero la mayoría usan dosis mayores cuando los procedimientos se realizan más rápidamente tras la administración de dosis.
Sin embargo, no es deseable administrar cantidades innecesariamente grandes de clopidogrel debido a su perfil toxicológico. Los efectos secundarios del clopidogrel incluyen hemorragia, malestar/dolor de estómago, diarrea, estreñimiento, cefalea, mareos, exantema, síntomas similares a los de la gripe, dolor de espalda/articulaciones, sangrado inusualmente prolongado, hematomas/sangrado inusual o fácil, heces negras, vómitos, dolor de pecho, inflamación, depresión, fiebre, faringitis persistente, astenia inusual, cambios en la visión, habla farfullante, confusión, exantema grave, prurito, mareos graves o dificultad respiratoria.
Además, si un paciente presenta un acontecimiento cardiaco grave, por ejemplo, SCA (síndrome coronario agudo), existe la necesidad de tratar al paciente lo más rápido posible con el fin de minimizar el riesgo de daño miocárdico, que aumenta rápidamente con el tiempo. Un médico debe poder diagnosticar a un paciente lo más rápido posible con el fin de determinar el tratamiento médico de emergencia apropiado lo más rápido posible. El objetivo es poder tratar al paciente que requeriría ICP en el plazo de noventa minutos después de presentarse en un hospital con SCA, pero este corto periodo de tiempo no es realista ni fiable cuando se usan comprimidos de PLAVIX®. Además, aunque el clopidogrel está contraindicado en los principales procedimientos quirúrgicos de emergencia invasivos, tales como IDAC, está indicado para procedimientos de emergencia mínimamente invasivos, tales como ICP. Un protocolo de tratamiento convencional en este momento es el siguiente: 1) determinar si el paciente presenta un SCA; 2) alertar al laboratorio de sondaje del paciente ingresado; 3) administración oral de 300-600 mg de clopidogrel (como comprimido(s) de PLAVIX®); 4) transportar al paciente al laboratorio de sondaje; 5) realizar un angiograma coronario; 6) determinar si lo más apropiado es terapia médica sola, ICP o IDAC; y 7) si se indica la terapia médica sola, tratar al paciente con terapia con clopidogrel a largo plazo (prolongada); u 8) si se indica ICP, realizar ICP y mantener al paciente en terapia con clopidogrel a largo plazo (prolongada); o si se indica IDAC, retrasar el IDAC hasta que la agregación plaquetaria vuelva a la normalidad para el paciente. Si se realiza IDAC en el plazo de 7 días después de que el paciente haya recibido una dosis de clopidogrel, existe un alto riesgo de sangrado grave, complicaciones relacionadas con la hemorragia y necesidades de transfusión (Pickard et al. Pharmacotherapy (2008), 23, 376-392). Desafortunadamente, si la administración de comprimidos de PLAVIX® se retrasa hasta después de determinar que está indicada ICP en su lugar o IDAC, existe un riesgo aumentado de reoclusión y reestenosis para el paciente que se somete a ICP. Además, es difícil administrar un comprimido oral a un paciente sedado, que a menudo es el caso en sujetos que se someten a angiografía coronaria.
Por consiguiente, sería muy beneficioso para este campo de terapia proporcionar una formulación que proporcione una aparición de efecto terapéutico más rápida sin la necesidad de tales dosis excesivas que se administran actualmente.
El clopidogrel puede tomarse con otro fármaco para tratar un trastorno o una enfermedad en un sujeto. El clopidogrel, cuando se toma con aspirina, está recomendado para personas que han sido hospitalizadas con dolor de pecho relacionado con el corazón o que han tenido un determinado tipo de infarto, estados que los médicos denominan síndrome coronario agudo (SCA). La patente estadounidense n.° 7.018.990 da a conocer la administración combinada de un inhibidor del factor Xa con clopidogrel. La patente estadounidense n.° 6.509.348 da a conocer la administración combinada de un fármaco antiplaquetario que bloquea el receptor de ADP y un antagonista del receptor de tromboxano A2, y un método para inhibir la formación de trombos con la combinación. La patente estadounidense n.° 6.248.729 da a conocer la administración combinada de un fármaco antiplaquetario que bloquea el receptor de ADP y un fármaco antihipertensor para prevenir un infarto cerebral. La patente estadounidense n.° 5.989.578 da a conocer la administración combinada de clopidogrel y un agente antitrombótico. El uso combinado de clopidogrel con otros fármacos también se da a conocer en las publicaciones estadounidenses previas a la concesión n.° 20050043382 y n.° 20040067995, y en los artículos publicados por Wegert et al. (Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. (2002), 40(4), 135-141) y Gurbel et al. (Circulation, (2005), 111(9):1153-1159).
Diversas patentes y publicaciones estadounidenses dan a conocer formulaciones que comprenden clopidogrel, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.° 6.923.988, n.° 6.761.903, n.° 6.720.001, n.° 6.569.463, n.° 6.451.339, n.° 6.429.210, n.° 6.383.471, n.° 6.294.192 y las publicaciones n.° 20060223845, n.° 20060003002, n.° 20040115287, n.° 20030104048, n.° 20020032149.
Las ciclodextrinas son hidratos de carbono cíclicos derivados del almidón. Las ciclodextrinas no modificadas se diferencian por el número de unidades de glucopiranosa unidas entre sí en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas originales contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa y se denominan a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y y-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxilo primario en la posición 6. Las ciclodextrinas pueden representarse como conos truncados huecos con superficies exteriores hidrófilas y cavidades interiores hidrófobas. En disoluciones acuosas, estas cavidades hidrófobas proporcionan un refugio para compuestos orgánicos hidrófobos, que pueden ajustar toda o parte de su estructura en estas cavidades. Este procedimiento, conocido como complejación por inclusión, puede dar como resultado una estabilidad y solubilidad en agua aparente aumentadas para el fármaco complejado; sin embargo, el grado de estabilización variará de un fármaco a otro. El complejo se estabiliza por interacciones hidrófobas y no implica la formación de ningún enlace covalente.
La modificación química de las ciclodextrinas originales (habitualmente en los restos hidroxilo) ha dado como resultado derivados con seguridad a veces mejorada, a la vez que conserva o mejora la capacidad de complejación de la ciclodextrina. De las numerosas ciclodextrinas derivatizadas preparadas hasta la fecha, solamente dos parecer ser comercialmente viables; los derivados de 2-hidroxipropilo (HP-p-CD o HPCD), moléculas neutras que están desarrollándose comercialmente por Janssen y otros, y los derivados de sulfoalquil éter (SAE-p-CD o SAE-CD), que están desarrollándose por CyDex Pharmaceuticals, Inc.
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Las SAE-CD son una clase de ciclodextrinas con carga negativa, que varían en la naturaleza del espaciador alquílico, la forma de sal, el grado de sustitución y la ciclodextrina original de partida. La sal de sodio del derivado de sulfobutil éter de la beta-ciclodextrina, con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molécula de ciclodextrina (SBE7-P-CD), está comercializándose por CyDex Pharmaceuticals, Inc. (Kansas) como ciclodextrina CAPTISOL®.
El sustituyente de sulfobutil éter aniónico mejora drásticamente la solubilidad en agua de la ciclodextrina original. La complejación reversible, no covalente, de fármacos con la ciclodextrina CAPTISOL® generalmente permite una solubilidad y estabilidad aumentadas de algunos fármacos en disoluciones acuosas. Sin embargo, las propiedades mejoradas de SAE-CD con respecto a HP-p-CD en cuanto a la unión a fármacos específicos son algo impredecibles. Se sabe que muchos fármacos se unen mejor con SAE-CD, mientras que otros se unen mejor con HP-p-CD. Además, la ciclodextrina CAPTISOL® es relativamente nueva, y su uso combinado con clopidogrel no se ha evaluado ni sugerido en la técnica anterior.
Diversas bibliografías de patentes que dan a conocer composiciones que contienen diferentes formas de sal, amorfas, cristalinas y/o polimórficas de clopidogrel, opcionalmente en presencia de otro fármaco, sugieren que el clopidogrel podría incluirse en tales composiciones como un complejo con una ciclodextrina. Sin embargo, ninguna de esas bibliografías especifica ni ejemplifica SAE-CD.
La patente eslovena n.° SI 21748 concedida el 31 de octubre de 2005 a Rudolf Rucman (DIAGEN D.O.O.) da a conocer complejos de inclusión de clopidogrel, como base libre o forma de sal, y ciclodextrinas tales como p-CD, y-CD, metilciclodextrina e hidroxialquilciclodextrina, siendo preferidas las dos últimos. La patente también da a conocer el uso de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 10,000-40,000 en lugar de ciclodextrina para solubilizar el clopidogrel.
Kolbe et al. (J. Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry (diciembre de 2002.), 44(1-4), págs. 183-184) dan a conocer la formación de un complejo de dimetilciclodextrina y base de clopidogrel en una razón molar de 1:1. El complejo precipita a partir de una disolución fría.
La publicación de solicitud estadounidense n.° 2004-0109888 perteneciente a Pun et al. da a conocer un material polimérico de ciclodextrina.
La publicación de solicitud estadounidense n.° 2005-0096296 perteneciente a Fikstad et al. da a conocer una “composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco; un solubilizante; y un modulador de la liberación; en la que la liberación del fármaco y del solubilizante están sincronizadas”.
La publicación de solicitud estadounidense n.° 2005-0276841 perteneciente a Davis et al. da a conocer una “fibra de elución de fármaco polimérica biodegradable de liberación sostenida”, en la que el fármaco puede complejarse con una ciclodextrina.
Se sabe que el clopidogrel posee una escasa estabilidad química en disolución. Su degradación tiene lugar normalmente mediante una ruta hidrolítica, mediante la cual la forma de éster se convierte en el derivado de ácido carboxílico. La estabilidad del clopidogrel frente a la hidrólisis es dependiente del pH, teniendo un t90 de aproximadamente 52,7 días a pH 5,6 cuando se almacena a una temperatura de 37°C en tampón fosfato 0,1 M (Drug Metab. Disposition (2000), 28(12), 1405-1410). Una formulación de disolución químicamente estable de clopidogrel sería útil en la técnica. Se sabe que el clopidogrel experimenta inversión quiral in vivo e in vitro (Reist et al., Drug Metab. Dispos. (2000), 28(12), 1405-1410); sin embargo, el enantiómero (R) de clopidogrel está desprovisto de actividad antitrombótica y puede provocar convulsiones en animales.
K. Johnson, G.L. Mosher, S. Machatha, R. Wedel: “Effects of Modified Cyclodextrin derivatives on the Solubility and Stability of Clopidogrel Bisulfate in Aqueous Formulations”, 2007 AAPS Annual Meeting & Exposition 9/11/2007 -15/11/12007, 14 de noviembre de 2007 (14-11-2007) dan a conocer que el clopidogrel es un agente antitrombótico. También se da a conocer que el clopidogrel tiene un centro quiral que es susceptible de conversión del isómero S activo para dar el isómero R inactivo. Captisol, es decir, la SBE-beta-CD, solubiliza el clopidogrel mejor que la hidroxipropil-CD y también reduce su degradación hidrolítica y la conversión quiral del isómero S para dar el isómero R inactivo.
Debido al perfil toxicológico del clopidogrel y su administración típica a dosis excesivamente altas en el entorno de una sala de procedimientos clínicos, sería deseable proporcionar una formulación que pueda evitar la administración de las cantidades innecesariamente grandes de clopidogrel, mientras que al mismo tiempo proporcione el aumento deseado de la velocidad de aparición de efecto terapéutico, es decir, una disminución deseado del tiempo después de la administración del fármaco que es necesario para conseguir la reducción deseada de la agregación plaquetaria.
Sumario de la invención
La invención se refiere a las siguientes realizaciones:
1. Una composición que comprende clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador líquido acuoso y una sulfoalquil éter-ciclodextrina (SAE-CD); en la que la composición tiene un pH de 3,5 o superior, y en la que la razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel es de al menos 6:1.
2. La composición según la realización 1, en la que la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición según la realización 1 ó 2, que comprende además un agente solubilizante, un agente aromatizante, un agente edulcorante, un agente inductor de la viscosidad, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidificante, un agente potenciador de la complejación, un adyuvante de liofilización, un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico o una combinación de los mismos, o
un agente de carga, crioprotector, modificador de la densidad, una fragancia, glucosa, un estabilizante, un plastificante, un modificador de la tensión superficial, un modificador de la volatilidad, un modificador de la viscosidad o una combinación de los mismos.
La composición según una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un anticoagulante, un inhibidor selectivo del factor Xa, un inhibidor directo de trombina, un antiagregante plaquetario, un inhibidor de la agregación plaquetaria, un inhibidor de glicoproteínas IIb/IIIa, un agente antifalciformación, un agente hemorreológico, un agente trombolítico, una enzima trombolítica y un activador tisular del plasminógeno.
La composición según la realización 3, en la que el agente de tamponamiento se selecciona del grupo que consiste en: ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato monobásico de sodio, bicarbonato de sodio, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidratado.
La composición según una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en la que la composición tiene un pH de
5,5 o superior, y en la que razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel es de al menos 6,5:1.
La composición según una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 4 a 8.
La composición según una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 4 a 6.
La composición según una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, en la que la composición está adaptada para administración oral o parenteral como una formulación líquida.
La composición según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en la que la razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel está en el intervalo de 6:1 a 8:1.
La composición según una cualquiera de las realizaciones anteriores, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en aspirina, warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, un pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, disulfatohirudina, activador tisular del plasminógeno, un activador tisular del plasminógeno modificado, anistreplasa, urocinasa, cilostazol, dipiridamol y estreptocinasa.
La composición según una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que la SAE-CD es un compuesto, o una mezcla de compuestos, de fórmula 1:
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en la que: n es 4, 5 ó 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O-(alquilen C2-C6)-SO3-, en la que al menos uno de R1 a R9 es independientemente un grupo
-O-(alquilen C2-C6)-SO3-; y S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno farmacéuticamente aceptable.
La composición según la realización 13, en la que el compuesto de fórmula 1 tiene un grado de sustitución de 4-7.
La composición según una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que la SAE-CD es un compuesto, o una mezcla de compuestos, de la fórmula SAEx-R-CD, en la que SAE se selecciona del grupo que consiste en: sulfometil éter, sulfoetil éter, sulfopropil éter, sulfobutil éter, sulfopentil éter y sulfohexil éter; y x es 1-18 cuando R es a, 1-21 cuando R es p o 1-24 cuando R es y.
15. La composición según la realización 15, en la que el SAE es sulfobutil éter.
16. La composición según la realización 15, en la que la SAE-CD es SBEx-P-CD, en la que x es de 6,0 a 7,1. 17. La composición según una cualquiera de las realizaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o estado seleccionado del grupo que consiste en: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte vascular en pacientes con arteriopatía periférica (EAP) establecida, acontecimientos isquémicos secundarios, síndrome coronario agudo (angina inestable/IM sin onda Q), ataque isquémico transitorio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, angina de pecho, flebotrombosis profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), crisis de células falciformes y arritmia cardiaca. La composición farmacéutica de la invención, que comprende clopidogrel (o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y sulfoalquil éter-ciclodextrina (SAE-CD), puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La SAE-CD es la principal responsable de la solubilización y estabilización del clopidogrel cuando los dos están en presencia de un medio acuoso. Las composiciones de la invención reducen la degradación química del clopidogrel en disolución. También reducen la tasa de inversión quiral de (S)-clopidogrel para dar (R)-clopidogrel. Aunque la forma de sal del clopidogrel puede estar incluida en la presente formulación, la formulación no requiere necesariamente la exposición del clopidogrel a condiciones fuertemente ácidas, ya que la forma de base libre, en lugar de la forma de sal, del clopidogrel puede emplearse en la formulación.
La invención proporciona una formulación líquida acuosa (opcionalmente transparente) que comprende SAE-CD, clopidogrel y un portador líquido acuoso.
La formulación de la invención puede ser una formulación de dosis única o de múltiples dosis. La formulación reivindicada también puede autoconservarse contra la proliferación microbiana cuando la SAE-CD está presente en cantidades suficientes para detener o reducir la tasa de crecimiento microbiano una vez que la formulación se haya contaminado con un microbio. La presente formulación también mejora la estabilidad fotoquímica y térmica del clopidogrel con respecto a otras formulaciones a base de ciclodextrina.
La presente invención también proporciona una disolución a base de SAE-CD de clopidogrel que es farmacéuticamente estable y que no requiere dilución antes de la administración.
En algunas realizaciones, 1) la sulfoalquil éter-ciclodextrina está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una disolución transparente; 2) la SAE-CD está presente a una concentración de 20-600 mg/ml, 50-500 mg/ml o 100-400 mg/ml (el 2-60%, el 5-50% o el 10-40% p/v, respectivamente); 3) la SAE-CD es SBEx-p-CD, en la que x es de 6,0 a 7,1 o de 6,5 a 7; 4) la SAE-CD es SBEx-y-CD, en la que x es de 6 a 8; y/o 5) la SAE-CD es un compuesto de la fórmula 1 (a continuación) o una mezcla de compuestos de la misma.
En algunas realizaciones, 1) el clopidogrel está presente en cantidades terapéuticamente eficaces; y/o 2) el clopidogrel como equivalentes de base libre está presente a una concentración de aproximadamente 1,5 a 20 mg/ml (de aproximadamente 4,7 a 62 mM) o de aproximadamente 0,15 a 1,5 mg/ml (de aproximadamente 0,47 a 4,7 mM). La invención también incluye realizaciones en las que: 1) la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel está en el intervalo de al menos 6:1 o de 6:1 a 8:1 cuando el pH de la formulación es de 3,5 o mayor de 3,5; 3) el clopidogrel está presente a una concentración de aproximadamente 7,5 mg/ml o menos en una disolución acuosa que comprende aproximadamente el 37% p/v o menos de SAE-CD a un pH de aproximadamente 5,5; 4) el clopidogrel está presente a una concentración de aproximadamente 0,5 mg/ml o menos en una disolución acuosa que comprende aproximadamente el 2,5% p/v o menos de SAE-CD a un pH de aproximadamente 5,5; 5) el clopidogrel como equivalentes de base libre está presente a una concentración de aproximadamente 0,15 a 20 mg/ml (de aproximadamente 0,47 a 62 mM); y/o 6) el clopidogrel como equivalentes de sal de bisulfato está presente a una concentración de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 26 mg/ml (de aproximadamente 0,47 a aproximadamente 62 mM), de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2 mg/ml (de aproximadamente 0,47 a aproximadamente 4,7 mM) o de aproximadamente 2 a aproximadamente 26 mg/ml (de aproximadamente 4,7 a aproximadamente 62 mM).
En algunas realizaciones, la formulación no requiere dilución antes de la administración a un sujeto. En otras realizaciones, la formulación líquida puede diluirse con un diluyente de base acuosa sin precipitación del clopidogrel. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un agente solubilizante, un agente aromatizante, un agente edulcorante, un agente inductor de la viscosidad, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidificante, un agente potenciador de la complejación, un adyuvante de liofilización (por ejemplo, agentes de carga o agentes estabilizantes), un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico o una combinación de los mismos.
En general, la formulación líquida tiene estabilidad fotoquímica mejorada y experimenta menos degradación fotolítica cuando se expone a luz fluorescente en comparación con otra formulación líquida que contiene una ciclodextrina diferente o ciclodextrina derivatizada.
En algunas realizaciones, la formulación tiene estabilidad química mejorada, tal como estabilidad mejorada contra la hidrólisis del clopidogrel, y experimenta menos degradación hidrolítica del clopidogrel cuando se expone a condiciones acuosas en comparación con otras formulaciones en las que la SAE-CD se ha reemplazado por cantidades equimolares de otra ciclodextrina, tal como HP-p-CD.
También se da a conocer en el presente documento un método para preparar una formulación líquida acuosa (opcionalmente transparente) a partir de un sólido reconstituible, comprendiendo el método las etapas de:
proporcionar un sólido reconstituible que comprende clopidogrel, SAE-CD y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico, en el que el sólido es reconstituible con un líquido acuoso, y la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel es de al menos 6:1, de al menos 6:1 a 8:1 o al menos 8:1 cuando el pH del líquido acuoso es mayor de o igual a 3,5; y
reconstituir el sólido con una cantidad suficiente de portador líquido acuoso suficiente para suspender al menos el sólido reconstituible, formando de ese modo la formulación líquida acuosa (opcionalmente transparente). En algunas realizaciones, la formulación líquida se ha preparado mediante reconstitución de un sólido reconstituible, que comprende al menos SAE-CD y clopidogrel, con una disolución acuosa, en la que el sólido reconstituible es tal como se define en el presente documento. En cambio, la formulación líquida puede liofilizarse o deshidratarse de otro modo para formar un sólido reconstituible.
Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que: 1) la formulación líquida es una suspensión; 2) la cantidad de portador líquido añadida es suficiente para producir la formulación líquida transparente; 3) la formulación tiene una concentración de clopidogrel en el intervalo de desde aproximadamente 1,5 hasta 20 mg/ml o desde aproximadamente 0,15 hasta 1,5 mg/ml; 4) el pH de la formulación se aproxima a o es menor que el pKa del clopidogrel; 5) el pH de la formulación se aproxima o es mayor que el pKa del clopidogrel; 6) el pH de la formulación está en el intervalo de aproximadamente 4-8 para administración parenteral u oral; 9) la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel está en el intervalo de al menos 6:1 o de 6:1 a 8:1 cuando el pH de la formulación es de 3,5 o mayor de 3,5; y/o 10) la razón molar es de al menos 7,25:1 ó 7,3:1 cuando el pH de la formulación es o mayor de 8; la razón molar es de al menos 6,5:1 ó 6,6:1 cuando el pH de la formulación es 5,5 o mayor de 5,5.
Algunas realizaciones de la divulgación incluyen aquellas en las que: 1) el método comprende además la etapa de mezclar el sólido reconstituible y el portador líquido acuoso; y/o 2) después de la reconstitución, la formulación líquida está lista para su administración a un sujeto sin necesidad de dilución adicional.
La invención también proporciona formas de dosificación sólidas. Tales formas de dosificación pueden administrarse por vía oral, enteral, bucal, sublingual o por otros modos de administración conocidos para las formas de dosificación sólidas. Las formas de dosificación sólidas pueden incluir un comprimido, una cápsula, polvo, un sólido reconstituible u otras formas de dosificación de este tipo. La administración parenteral de la forma de dosificación puede realizarse después de la disolución de la forma de dosificación en un portador líquido acuoso. Las formas de dosificación orales sólidas administradas por vía oral pueden requerir menores cantidades de SAE-CD dependiendo de la región seleccionada como objetivo de liberación en el tubo gastrointestinal.
La divulgación también proporciona un método de administración de clopidogrel, que comprende administrar una formulación de dosificación oral sólida o líquida lista para su uso que comprende una sulfoalquil éter-ciclodextrina y clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunas realizaciones de los métodos de la divulgación incluyen aquellas en las que: 1) la formulación líquida se administra por vía parenteral, enteral u oral; 2) el método comprende además la etapa de diluir un concentrado, según la invención, con un portador líquido acuoso antes de la administración, proporcionando de ese modo la formulación líquida lista para su uso; 3) el método comprende además la etapa de formar la formulación líquida mezclando un portador líquido acuoso con un sólido reconstituible según la invención; o 4) la formulación líquida se formula tal como se describe en el presente documento.
La presente divulgación también proporciona un método de tratamiento, prevención o reducción de la aparición de una enfermedad, un trastorno o estado que tiene una etiología asociada con la agregación plaquetaria o de una enfermedad, un trastorno o estado que responde terapéuticamente a la terapia con clopidogrel, comprendiendo el método administrar la formulación de la invención a un sujeto que lo necesita. Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que la enfermedad, el trastorno o estado trombótico se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte vascular en pacientes con arteriopatía periférica (EAP) establecida, acontecimientos isquémicos secundarios, síndrome coronario agudo (angina inestable /IM sin onda Q, infarto, angina), ataque isquémico transitorio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, angina de pecho, flebotrombosis profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), crisis de células falciformes y arritmia cardiaca.
La divulgación también proporciona un método de disminución del tiempo hasta la aparición de efecto terapéutico o el tiempo necesario para lograr el efecto terapéutico objetivo proporcionado por el clopidogrel, que comprende administrar por vía parenteral, a un sujeto que lo necesita, una formulación según la invención; o administrar por vía oral o enteral, a un sujeto que lo necesita, una formulación según la invención. La formulación de la invención proporciona un tiempo reducido hasta la aparición de efecto terapéutico y/o hasta el efecto terapéutico objetivo en comparación con una forma de dosificación oral sólida administrada por vía oral. La formulación de la invención también permite la administración de una menor dosis de clopidogrel para conseguir un efecto terapéutico objetivo, por ejemplo, tiempo de sangrado objetivo o inhibición de agregación plaquetaria objetivo, en comparación con la administración de una forma de dosificación oral sólida de referencia que excluye la SAE-CD para conseguir el mismo efecto terapéutico objetivo.
La divulgación proporciona un método de aumento del tiempo de sangrado en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición que comprende: SAE-CD; y no más de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg o 0,1 mg de clopidogrel, o en el intervalo de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 100 a 300 mg, 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg de clopidogrel, mediante lo cual aumenta el tiempo de sangrado del sujeto en al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 75%, al menos el 100%, al menos el 150%, al menos el 200%, al menos el 250%, al menos el 300%, al menos el 400%, al menos el 500%, al menos el 700%, al menos el 900% o al menos el 1000% durante un periodo no mayor de 200 min, 150 min, 120 min, 100 min, 90 min, 75 min, 60 min, 50 min, 45 min, 40 min, 30 min, 15 min, 10 min, 7,5 min, 5 min, 2,5 minutos o no mayor de 1 min, o de al menos 10 segundos, o de 10 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min o de 1 min a 15 min tras la administración de la formulación, en el que dicho aumento se determina mediante la comparación del tiempo de sangrado del sujeto antes de la administración de la composición. El límite superior para el porcentaje de aumento del tiempo de sangrado puede ser de hasta el 10.000%, hasta el 9.000%, hasta el 7.500%, hasta el 5.000%, hasta el 4.000%, hasta el 2.500% o hasta el 1.000%. El método puede comprender la administración diaria o prolongada a un sujeto que lo necesita durante varios días, una semana, varias semanas, un mes, varios meses, de tres a doce meses, o más de un año.
La divulgación también proporciona un método de aumento del tiempo de sangrado en un sujeto que lo necesita justo antes de que el sujeto se someta a un procedimiento médico, comprendiendo el método administrar al sujeto una formulación que comprende SAE-CD y no más de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg o 0,1 mg de clopidogrel, o en el intervalo de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 100 a 300 mg, aproximadamente 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg de clopidogrel, en el que la formulación se administra no más de 200, 150, 100, 75, 60, 50, 40, 30, 15, 10, 7,5, 5 ó 2,5 minutos antes del procedimiento y el tiempo de sangrado del sujeto aumenta en al menos el 10, el 15, el 20, el 25, el 30, el 40, el 50, el 75, el 100, el 150, el 200, el 250, el 300, el 400, el 500, el 700, el 900 o el 1000% durante ese tiempo. El método puede comprender administrar de manera prolongada una o más dosis a un sujeto que lo necesita justo antes de que el sujeto se someta a un procedimiento médico. El método también puede comprender administrar de manera prolongada una dosis única a un sujeto que lo necesita justo antes de que el sujeto se someta a un procedimiento médico tal como un procedimiento intervencionista o no intervencionista.
La divulgación proporciona un método de disminución del grado (o el potencial) de agregación plaquetaria en la sangre de un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una formulación que comprende SAE-CD y no más de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg o 0,1 mg de clopidogrel, o en el intervalo de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 100 a 300 mg, aproximadamente 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg de clopidogrel, mediante lo cual disminuye el porcentaje de agregación plaquetaria del sujeto en al menos el 5, el 10, el 15, el 30, el 40, el 50, el 60, el 70, el 80, el 90, el 96, el 98 o el 100% durante un periodo no mayor de 200 min, 150 min, 120 min, 100 min, 90 min, 75 min, 60 min, 50 min, 45 min, 40 min, 30 min, 15 min, 10 min, 7,5 min, 5 min, 2,5 minutos o no mayor de 1 min, o de al menos 10 segundos, o de 10 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min o de 1 min a 15 min tras la administración de la formulación.
La divulgación también proporciona un método de reducción del grado (o el potencial) de agregación plaquetaria en al menos el 5, el 10, el 15, el 30, el 40, el 50, el 60, el 70, el 80, el 90, el 96, el 98 o el 100% en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una formulación que comprende SAE-CD y no más de 900, 750, 675, 600, 450, 375, 300, 225, 200, 150, 100, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 12,5, 10, 7,5, 5, 2, 1, 0,75 ó 0,1 mg de clopidogrel; o de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 100 a 300 mg, aproximadamente 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg de clopidogrel a diario.
El grado o potencial de agregación plaquetaria puede medirse in vivo o ex vivo (in vitro).
Aunque puede administrarse por vía oral, la formulación/forma de dosificación líquida transparente de la invención es particularmente adecuada para la administración parenteral. En particular, la administración parenteral puede ser deseable cuando la administración oral de la formulación puede no ser deseable, es decir, en ocasiones tales como la administración antes del procedimiento, la administración después del procedimiento y otros de tales modos de administración, o cuando un sujeto está incapacitado o no puede recibir una dosis oral de la formulación líquida o sólida. Un procedimiento, en este caso particular, es un procedimiento médico. La formulación de la invención también puede administrarse por vía oral.
La presente divulgación también proporciona métodos de preparación de una forma de dosificación sólida o disolución acuosa a base de SAE-CD de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La divulgación también proporciona un kit que comprende una primera composición farmacéutica que comprende SAE-CD y una segunda composición farmacéutica que comprende clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona una formulación oral con sabor enmascarado que comprende sulfoalquil éterciclodextrina, clopidogrel, un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente uno o más de otros excipientes. A menos que se especifique lo contrario, el término clopidogrel incluye la forma de base libre o de sal, y la forma racémica, forma (R) ópticamente pura, forma (S) ópticamente pura o forma ópticamente enriquecida del compuesto. También incluye las formas sólida, suspendida o disuelta del compuesto. La forma de sal puede estar presente como forma hemihidratada, hidratada o anhidra. La sal también puede estar presente en una forma cristalina pura o forma polimórfica.
La invención también proporciona un método de mejora de la estabilidad del clopidogrel en una formulación que comprende clopidogrel, comprendiendo el método añadir SAE-CD a la formulación en una cantidad suficiente para complejarse con una porción sustancial del clopidogrel presente en la formulación, estabilizando de ese modo el clopidogrel.
La invención comprende un método de estabilización de una formulación líquida que comprende clopidogrel y un portador líquido acuoso, comprendiendo el método: añadir SAE-CD a la formulación en una cantidad suficiente para complejarse con una porción sustancial del clopidogrel, estabilizando de ese modo el clopidogrel. El término “estabilización” quiere decir reducción de la tasa de, reducción del grado de y/o inhibición de la degradación o inversión quiral del clopidogrel en disolución. La razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel puede variar, tal como se describe en el presente documento, según el pH de la formulación líquida y la estabilidad deseada de la formulación. Generalmente, cuanto mayor sea la porción de clopidogrel que se compleja con la SAE-CD, mayor será la estabilización del clopidogrel. Por consiguiente, la invención también proporciona un método de estabilización de (S)-clopidogrel contra la inversión quiral para dar (R)-clopidogrel, comprendiendo el método incluir una sulfoalquil éter-ciclodextrina en una composición o formulación que comprende una forma ópticamente pura o enantioméricamente enriquecida de (S)-clopidogrel. Por enantioméricamente enriquecida quiere decirse que la composición comprende una mayor cantidad de (S)-clopidogrel que de (R)-clopidogrel.
Dado que la SAE-CD estabiliza el clopidogrel en disolución, una formulación o composición de la invención también es una “formulación estabilizada” o “composición estabilizada”. Una “formulación estabilizada” o “composición estabilizada” posee una estabilidad potenciada en comparación con una formulación por lo demás similar que excluye la SAE-CD.
La invención también proporciona una formulación que comprende SAE-CD, clopidogrel, un segundo agente terapéutico y un portador farmacéuticamente aceptable. El segundo agente terapéutico puede ser un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticoagulante, inhibidor selectivo del factor Xa, inhibidor directo de trombina, antiagregante plaquetario, inhibidor de la agregación plaquetaria, inhibidor de glicoproteínas IIb/IIIa, agente antifalciformación, agente hemorreológico, agente trombolítico, enzima trombolítica, activador tisular del plasminógeno o una combinación de los mismos.
La divulgación también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad, un estado o trastorno que comprende administrar a un sujeto que lo necesita: una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel en una composición o formulación de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente terapéutico, tal como se describe en el presente documento. El segundo agente terapéutico puede incluirse o no en la misma composición o formulación que el clopidogrel.
La divulgación también proporciona un método de identificación de un sujeto que responde o no al tratamiento en cuanto a la capacidad de respuesta a la terapia con clopidogrel, comprendiendo el método: administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz esperada de clopidogrel y determinar la capacidad de respuesta del sujeto al clopidogrel dentro de un periodo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración de la composición al sujeto.
La composición puede adaptarse para la administración por vía oral o parenteral. La cantidad terapéuticamente eficaz esperada de clopidogrel será generalmente de aproximadamente 50 a 600 mg, de 0,1 a 900 mg, de 1 a 900 mg, de 10 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 25 a 750 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 75 a 500 mg, de 100 a 300 mg, de 100 a 400 mg, de 150 a 600 mg, o de 200 a 450 mg, de 200 a 400 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 225 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 900 mg.
La etapa de determinar puede comprender: obtener una muestra de sangre del sujeto; y determinar el grado de agregación plaquetaria en el plasma del sujeto mediante agregometría, tal como agregometría plaquetaria por impedancia o transmitancia de luz. La etapa de administrar puede comprender la administración por vía oral o parenteral. La composición puede comprender además una cantidad de SAE-CD suficiente para solubilizar y/o estabilizar el clopidogrel.
La divulgación también proporciona un método de reducción de la dosis terapéutica requerida en un sujeto que responde al tratamiento que necesita clopidogrel para conseguir un efecto terapéutico objetivo en el mismo, comprendiendo el método: administrar por vía parenteral u oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende SAE-CD y una primera cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel, en el que la primera cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 1,1 veces, al menos 1,2 veces, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 10 veces menor, al menos 15 veces, al menos 20 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 20 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 15 veces, de aproximadamente 1,25 veces a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 10 veces o de aproximadamente 3 veces a aproximadamente 8 veces menor que una segunda cantidad terapéuticamente eficaz, que es la cantidad de clopidogrel necesaria para proporcionar sustancialmente el mismo efecto terapéutico que cuando el clopidogrel se administra al sujeto por vía oral en una composición farmacéutica sólida de referencia que excluye la SAE-CD. En algunas realizaciones, la primera cantidad terapéuticamente eficaz es no mayor de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg o 0,1 mg de clopidogrel, o en el intervalo de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 50 mg a 600 mg, de 100 a 300 mg, aproximadamente 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg y la segunda cantidad terapéuticamente eficaz es mayor de o de aproximadamente 300 mg a 900 mg para comprimidos orales sólidos, tales como comprimidos de PLAVIX.
La divulgación también proporciona un método de conversión de un sujeto que no responde al tratamiento, en cuanto a la administración oral de clopidogrel, en un sujeto que responde al tratamiento, comprendiendo el método administrar por vía parenteral clopidogrel a un sujeto que lo necesita, proporcionando de ese modo una respuesta terapéutica al clopidogrel en el sujeto.
La divulgación también proporciona un método de aumento de la dosis en un sujeto para conseguir un efecto terapéutico objetivo en el sujeto, comprendiendo el método: administrar por vía parenteral al sujeto una primera cantidad de clopidogrel, que puede ser de 10 mg a 600 mg, de 50 mg a 600 mg, de 50 mg a 300 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 525 mg o aproximadamente 600 mg; dentro de un periodo de menos de 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 45 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 5 min, o de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 1 min a 100 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 90 min, de 10 min a 75 min, de 10 min a 60 min, de 15 min a 60 min, de 15 min a 45 min o de 15 min a 30 min después de la administración parenteral, determinar el primer efecto terapéutico correspondiente conseguido en el sujeto; si el grado del efecto terapéutico conseguido es menor que el del efecto terapéutico objetivo (por ejemplo, en cuanto a la inhibición de la agregación plaquetaria), administrar por vía parenteral al sujeto una segunda cantidad de clopidogrel, en la que la segunda cantidad es aproximadamente 0,5 veces, aproximadamente 1 vez, aproximadamente 1,25 veces, aproximadamente 1,5 veces o aproximadamente 2 veces la primera cantidad, o la segunda cantidad es de 0,1 mg a 1200 mg, de 1 mg a 1000 mg, de 5 mg a 900 mg, de 10 mg a 900 mg, de 25 mg a 750 mg, de 50 mg a 750 mg, de 50 mg a 600 mg, de 0,1 mg a 100 mg, de 1 mg a 75 mg, de 100 mg a 300 mg, de 300 mg a 600 mg o de 600 mg a 1200 mg; determinar el segundo efecto terapéutico correspondiente conseguido en el sujeto después de la administración de la segunda cantidad; y si el segundo efecto terapéutico correspondiente es menor que el efecto terapéutico objetivo, repetir las etapas de “administrar por vía parenteral al sujeto una segunda cantidad de clopidogrel” y de “determinar el segundo efecto terapéutico correspondiente conseguido” hasta que se consiga el efecto terapéutico objetivo.
La etapa de determinar puede comprender: obtener una muestra de plasma del sujeto; y determinar el grado de agregación plaquetaria en el plasma del sujeto mediante agregometría. La etapa de obtener puede comprender: obtener una muestra de sangre del paciente; y separar el plasma de la sangre para formar una muestra de plasma. El clopidogrel puede estar presente en una composición que comprende SAE-CD. La divulgación también proporciona un método alternativo, en el que el clopidogrel se administra por vía oral.
La divulgación también proporciona un protocolo de tratamiento para un sujeto que presenta un estado, una enfermedad o un trastorno cardiovascular, opcionalmente en el que el sujeto no está sometiéndose inicialmente a terapia con clopidogrel, comprendiendo el protocolo: a) determinar si el sujeto requiere o no tratamiento médico intervencionista o no intervencionista; y b) si el sujeto requiere tratamiento médico intervencionista mínimamente invasivo, entonces administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende SAE-CD y clopidogrel en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico objetivo en el sujeto dentro de un periodo de menos de 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 45 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 5 min, o de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 1 min a 100 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 90 min, de 10 min a 75 min, de 10 min a 60 min, de 15 min a 60 min, de 15 min a 45 min o de 15 min a 30 min, y llevar a cabo el procedimiento intervencionista mínimamente invasivo; o c) si el sujeto requiere tratamiento médico no intervencionista, entonces administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende SAE-CD y clopidogrel en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico objetivo en el sujeto dentro de un periodo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min o de 10 min a 20 min, o en plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min, y proporcionar al sujeto dicho tratamiento médico no intervencionista; o d) si el sujeto requiere un tratamiento médico intervencionista invasivo, entonces no administrar al sujeto clopidogrel. En algunas realizaciones, el procedimiento intervencionista mínimamente invasivo es ICP. En algunas realizaciones, el procedimiento intervencionista invasivo es IDAC. En algunas realizaciones, el protocolo comprende: determinar si el sujeto presenta un SCA; opcionalmente, alertar al laboratorio de sondaje del sujeto ingresado; opcionalmente, transportar al sujeto al laboratorio de sondaje; realizar una angiografía coronaria al sujeto; determinar si se indica ICP o IDAC; y si se indica ICP, administrar por vía parenteral una composición líquida que comprende clopidogrel o administrar por vía oral una composición que comprende clopidogrel y SAE-Cd , realizar iCp y opcionalmente mantener al sujeto en terapia con clopidogrel a largo plazo (prolongada); o si se indica IDAC, realizar IDAC, sin administración previa de clopidogrel. El método de la divulgación puede incluir etapas adicionales según sean necesarias, tales como sedación del sujeto y/o cualquier etapa indicada por un médico responsable.
La divulgación proporciona un método de disminución del tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo en un sujeto que responde al tratamiento al que se le administra clopidogrel, comprendiendo el método: administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición que comprende SAE-CD y una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel suficiente para conseguir un efecto terapéutico objetivo, mediante lo cual el tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo conseguido mediante la administración de la primera composición es menor que el tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo conseguido mediante la administración similar de una composición de referencia por lo demás similar que excluye la SAE-CD y que comprende sustancialmente la misma cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel. En algunas realizaciones, el tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo se reduce en al menos 1,1 veces, al menos 1,2 veces, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 10 veces, al menos 15 veces, al menos 20 veces, al menos 40 veces, al menos 50 veces, al menos 75 veces, al menos 100 veces, al menos 120 veces, de aproximadamente 1,1 veces a aproximadamente 120 veces, de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 120 veces, de 2 veces a 100 veces, de 2 veces a 75 veces o de 2 veces a 50 veces.
Breve descripción de las figuras
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la invención. La invención puede entenderse mejor mediante referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con el sumario y la descripción detallada de las realizaciones presentadas en el presente documento.
La figura 1 representa datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases a temperatura ambiente llevado a cabo con bisulfato de clopidogrel y diversos derivados de SAE-CD diferentes, ciclodextrinas sin derivatizar y 2-hidroxipropil-p-CD en agua a pH ~ 5,5.
La figura 2a representa datos obtenidos a partir de un estudio de estabilidad térmica para la combinación de clopidogrel y o bien SBE-p-CD o bien HP-p-CD llevado a cabo en un tampón fosfato (0,1 y 0,2 M) a pH 5,5 y 60°C preparada según el ejemplo 19.
La figura 2b representa datos obtenidos a partir de un estudio de estabilidad térmica para la combinación de clopidogrel y o bien SBE-p-CD o bien HP-p-CD llevado a cabo en un tampón fosfato (0,1 y 0,2 M) a pH 8,0 y 60°C preparada según el ejemplo 19.
La figura 3a representa los datos de conversión quiral (de (S)-clopidogrel a (R)-clopidogrel) obtenidos a partir de un estudio de estabilidad térmica para la combinación de clopidogrel y o bien SBE-p-CD o bien HP-p-CD llevado a cabo en un tampón fosfato (0,1 o 0,2 M) a pH 5,5 y 40°C preparada según el ejemplo 19.
La figura 3b representa datos de conversión quiral (de (S)-clopidogrel a (R)-clopidogrel) obtenidos a partir de un estudio de estabilidad térmica para la combinación de clopidogrel y o bien SBE-p-CD o bien HP-p-CD llevado a cabo en un tampón fosfato (0,1 o 0,2 M) a pH 8,0 y 40°C preparada según el ejemplo 19.
La figura 4a representa datos de conversión quiral (de (S)-clopidogrel a (R)-clopidogrel) obtenidos a partir de un estudio de estabilidad frente a la luz fluorescente para el clopidogrel y o bien SBE-p-CD o bien HP-p-CD llevado a cabo en un tampón fosfato (0,1 o 0,2 M) a pH 5,5 y 29°C.
La figura 4b representa datos de conversión quiral (de (S)-clopidogrel a (R)-clopidogrel) obtenidos a partir de un estudio de estabilidad frente a la luz fluorescente para el clopidogrel y o bien SBE-p-CD o bien HP-p-CD llevado a cabo en un tampón fosfato (0,1 o 0,2 M) a pH 8,0 y 29°C.
La figura 5 representa datos con respecto al pH del perfil de solubilidad de bisulfato de clopidogrel a temperatura ambiental.
La figura 6a representa un diagrama de solubilidad de fases para bisulfato de clopidogrel (mg/ml) en presencia de SAE-CD (% p/v) a 25°C en agua con el pH ajustado a 5,5.
La figura 6b representa un diagrama de solubilidad de fases para bisulfato de clopidogrel (M) en presencia de SAE-CD (M) a 25°C en agua con el pH ajustado a 5,5.
La figura 7 representa los resultados de un ensayo de unión competitiva entre SAE-CD y sal de clopidogrel en presencia de aspirina llevado a cabo según el ejemplo 22.
La figura 8 representa los resultados de un estudio in vivo para determinar el tiempo de sangrado en ratones tras la administración (por vía oral y parenteral) de una formulación líquida transparente preparada según el ejemplo 20. La evaluación se llevó a cabo según el ejemplo 21.
La figura 9 representa los resultados del estudio de disolución de comprimidos elaborados a partir de un sólido secado por pulverización que comprende disolución de bisulfato de clopidogrel y SBE-p-CD, en los que la razón en peso de SBE-p-CD con respecto a bisulfato de clopidogrel es de 250 mg con respecto a 98 mg, respectivamente, o elaborados a partir de una mezcla física de SBE-p-CD y bisulfato de clopidogrel usando la misma razón. Estos se compararon con el comprimido de PLAVIX® comercializado. La evaluación se llevó a cabo según el ejemplo 23 (no según la invención).
La figura 10 es una gráfica semilogarítmica de la concentración media de clopidogrel en plasma frente al tiempo después de la administración i.v. en cohortes de pacientes que reciben de 0,1 a 300 mg de clopidogrel en una composición líquida acuosa de la invención.
La figura 11 es una gráfica semilogarítmica de la concentración media del metabolito activo de tiol de clopidogrel en plasma frente al tiempo después de la administración para los pacientes de la figura 10.
La figura 12 es una gráfica semilogarítmica de la concentración media del metabolito de ácido carboxílico de clopidogrel en plasma frente al tiempo después de la administración para los pacientes de la figura 10.
La figura 13 es una gráfica del porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria frente al tiempo después de la administración i.v. en cohortes de pacientes que reciben de 0,1 a 300 mg de clopidogrel en una composición líquida acuosa de la invención.
La figura 14 es una gráfica de Kaplan-Meier para estimaciones del porcentaje de pacientes que consiguen una inhibición de la agregación plaquetaria >/= 15% frente al tiempo después de la administración para los pacientes de la figura 13.
Descripción detallada de la invención
Cuando se prepara en forma lista para su uso (es decir, lista para su administración), la formulación líquida de la invención no requiere dilución antes de la administración. Cuando se presenta como concentrado, la presente formulación también puede diluirse en una amplia gama de diluyentes de base acuosa sin formación de precipitado. La formulación puede ser una formulación oral, por vía oral, enteral o parenteral.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, el término “clopidogrel” incluye todas las formas neutras, de base libre, de sal, cristalinas, no cristalinas, amorfas, ópticamente puras, ópticamente enriquecidas, racémicas y/o polimórficas del mismo. El clopidogrel puede estar presente en forma anhidra o hidratada antes de su uso en la presente formulación. La sal de clopidogrel puede ser una sal farmacéuticamente aceptable. El enantiómero (S) de clopidogrel puede elaborarse según la patente estadounidense n.° 4.847.265. El enantiómero (R) de clopidogrel puede elaborarse según la patente francesa n.° FR 2769313. La forma racémica de clopidogrel puede elaborarse según la patente estadounidense n.° 4.529.596 y está disponible comercialmente de Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri).
Tal como se usa en el presente documento, “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a derivados de clopidogrel en los que el agente activo se modifica haciéndolo reaccionar con un ácido según sea necesario para formar un par unido de manera iónica. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica. Otras sales se preparan a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácidos acético, propiónico, butírico, succínico, glicólico, glucónico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, isetiónico y otros ácidos conocidos por los expertos habituales en la técnica. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 ó 1995 se encuentran listas de otras sales adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables específicas de clopidogrel incluyen la sal de bisulfato, bromhidrato, napsilato, bencenosulfonato, propilsulfato, perclorato, naftalenosulfonato, clorhidrato, isopropilsulfato, yodhidrato y mesilato. Tal como se usa en el presente documento, el término sólido reconstituible (composición reconstituible) quiere decir un sólido que puede disolverse en un medio líquido acuoso para formar un líquido reconstituido, en el que después de la disolución, el medio líquido es adecuado para su administración. En una realización, el sólido reconstituible forma una formulación líquida que es visiblemente transparente cuando el sólido se mezcla con un portador acuoso. Una formulación farmacéutica reconstituible según la presente invención comprende clopidogrel, SAE-CD y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmacéutico, en la que la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel es tal como se define en el presente documento. Un sólido reconstituible puede prepararse mediante la retirada del medio líquido de una disolución líquida acuosa que comprende SAE-CD y clopidogrel y, opcionalmente, otros componentes para formar el sólido. La composición reconstituible sólida puede comprender una mezcla de una SAE-CD sólida y un sólido que contiene clopidogrel y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmacéutico, de tal manera que la mayor parte del clopidogrel no está complejada con la SAE-CD antes de la reconstitución. Alternativamente, la composición puede comprender una mezcla sólida de SAE-CD, clopidogrel y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmacéutico, en la que la mayor parte del clopidogrel está complejada con la SAE-CD antes de la reconstitución. Un sólido reconstituible comprenderá generalmente menos del 8% en peso de agua. Esta composición puede reconstituirse con una disolución acuosa para formar una formulación líquida que contiene clopidogrel y otros agentes que pueden administrarse a un sujeto. La formulación líquida usada en la preparación de una formulación reconstituible puede prepararse tal como se describe en el presente documento para las formulaciones líquida diluidas o concentradas. También puede prepararse para contener una SAE-CD y el clopidogrel a concentraciones mayores a las usadas normalmente en la formulación líquida de la invención, mientras se mantiene la misma razón molar de SAE-CD con respecto a clopidogrel. Los solicitantes indican que cualquier composición según la invención puede disolverse o diluirse con otro líquido que contiene SAE-CD.
La composición reconstituible puede prepararse según cualquiera de los siguientes procedimientos. En primer lugar, se prepara una formulación líquida de la invención, luego se forma un sólido mediante liofilización (secado por congelación), secado por pulverización, secado por congelación por pulverización, secado a vacío, precipitación con antidisolvente, diversos procedimientos que utilizan fluidos supercríticos o casi supercríticos u otros métodos conocidos por los expertos habituales en la técnica de la formulación líquida para elaborar un polvo o un sólido adecuado para reconstitución. Tal como se indicó anteriormente, el sólido reconstituible puede ser una mezcla de los componentes secos, que se prepara mediante combinación física de los componentes en ausencia de humedad en exceso, es decir, la humedad debe ser menor de aproximadamente el 60% de HR.
Un sólido reconstituible puede ser un polvo, sólido vítreo, sólido poroso, granulado, gránulo, una perla, un sólido comprimido, particulado o liofilizado.
Tal como se usa en cuanto a una composición o formulación que contiene SAE-CD según la invención, el término diluible se refiere a una formulación líquida que contiene SAE-CD y clopidogrel, en la que la formulación puede diluirse adicionalmente con un portador líquido acuoso transparente a temperatura ambiente, por ejemplo, temperatura ambiental tal como una temperatura de aproximadamente 20°-28°C, preferiblemente sin precipitación significativa de clopidogrel, es decir, si se produce precipitación, es menor de o igual a aproximadamente el 3% en peso de clopidogrel, a la vez que proporciona una disolución transparente final cuando se diluye hasta una concentración de clopidogrel de aproximadamente 0,15 a 10 mg/ml (equivalentes de base libre). Cuando una formulación que contiene SAE-CD y clopidogrel diluible se diluye con una disolución no transparente, la mezcla resultante puede ser transparente o no. Un líquido que contiene SAE-CD y clopidogrel diluible puede diluirse con otra disolución que no contenga SAE-CD, y la disolución diluida resultante tendrá una menor concentración de clopidogrel solubilizado sin provocar preferiblemente precipitación significativa de clopidogrel.
Los líquidos a modo de ejemplo para diluir una formulación oral de la invención incluyen bebidas disponibles comercialmente tales como bebidas carbonatadas, bebidas no carbonatadas y zumos. Las bebidas carbonatadas a modo de ejemplo incluyen refrescos aromatizados y no aromatizados, en las que el sabor es cola, limón, lima, cerveza de raíz, chicle, cereza, naranja y otros sabores, o mezclas de los mismos. Los zumos a modo de ejemplo incluyen manzana, limón, lima, naranja, uva, cereza, arándano rojo, pomelo, fresa, kiwi, frambuesa, arándano azul, zarzamora, mora, mandarina, piña, sandía, melón, jengibre, guayaba, mango, papaya, ciruela, albaricoque, pera, melocotón, nectarina, granada y otros zumos, o mezclas de los mismos. Por consiguiente, una disolución que contiene SAE-CD y clopidogrel que no es diluible según la invención formará una cantidad significativa (>3% en peso de agente activo) de precipitado cuando se diluya con otra disolución.
Debe indicarse que una formulación que no es diluible con agua sola a temperatura ambiente puede hacerse diluible con una disolución acuosa que contiene SAE-CD siempre que la razón molar final de clopidogrel con respecto a SAE-CD en la disolución diluida esté dentro del intervalo requerido tal como se describe en el presente documento. Por tanto, la invención proporciona un método de hacerse diluible una disolución que contiene clopidogrel previamente no diluible (tal como se define en el presente documento), que comprende la etapa de diluir la disolución previamente no diluible con una segunda disolución que contiene SAE-CD de tal manera que la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel en la disolución diluida es tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, un portador líquido farmacéuticamente aceptable es cualquier medio líquido acuoso usado en las ciencias farmacéuticas para dilución o disolución de formulaciones parenterales, orales o por vía oral, tal como agua, tampón acuoso, disolvente orgánico acuoso y otros líquidos descritos en el presente documento o usados en la industria farmacéutica y/o alimentaria.
La formulación de la invención comprende clopidogrel y una sulfoalquil éter-ciclodextrina de la fórmula 1:
en la que:
n es 4, 5 ó 6;
Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O-(alquilen C2-C6)-SO3', en la que al menos uno de R1 a R9 es independientemente un grupo -O-(alquilen C2-C6)-SO3-, preferiblemente un grupo -O-(CH2)mSO3-, en el que m es de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4, (por ejemplo, -OCH2CH2CH2SO3' o -OCH2CH2CH2CH2SO3-); y
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+, K+), metales alcalino térreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2), iones de amonio y cationes de amina tales como los cationes de alquil (C1-C6)-aminas, piperidina, pirazina, alcanol (C1-C6)-amina y cicloalcanol (C4-C8)-amina.
Los derivados de SAE-CD particularmente adecuados incluyen aquellos en los que n es 5 ó 6.
La SAE-CD usada está disponible de CyDex Pharmaceuticals, Inc. (Lenexa, KS) y se describe en las patentes estadounidenses n.° 5.376.645 y n.° 5.134.127 concedidas a Stella et al. La patente estadounidense n.° 3.426.011 concedida a Parmerter et al. da a conocer derivados aniónicos de ciclodextrina que tienen sustituyentes de sulfoalquil éter. Lammers et al. (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); (Staerke (1971), 23(5), 167­ 171) y Qu et al. (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) dan a conocer ciclodextrinas derivatizadas con sulfoalquil éter. La patente estadounidense n.° 6.153.746 concedida a Shah et al. da a conocer un procedimiento para la preparación de derivados de sulfoalquil éter-ciclodextrina. Una SAE-CD puede elaborarse según las divulgaciones de Stella et al., Parmerter et al., Lammers et al. o Qu et al., y si se procesa para retirar la mayor parte (>50%) de la ciclodextrina original sin derivatizar, usarse según la presente invención. La SAE-CD puede contener desde el 0% hasta menos del 50% en peso de ciclodextrina original sin derivatizar.
Los términos “alquileno” y “alquilo,” tal como se usan en el presente documento (por ejemplo, en el grupo -O-(alquilen C2-C6)SO3‘ o en las alquilaminas), incluyen grupos alquileno divalentes y grupos alquilo monovalentes, respectivamente, lineales, cíclicos y ramificados, saturados e insaturados (es decir, que contienen un doble enlace). Asimismo, el término “alcanol” en este texto incluye componentes de alquilo lineales, cíclicos, y ramificados, tanto saturados como insaturados de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posición en el resto alquilo. El término “cicloalcanol” incluye alcoholes cíclicos no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, por metilo o etilo).
Las realizaciones a modo de ejemplo del derivado de SAE-CD de la invención incluyen derivados de la fórmula II (SAEx -a-CD), en la que “x” oscila entre 1 y 18; de la fórmula III (SAEy-p-CD), en la que “y” oscila entre 1 y 21; y de la fórmula IV (SAEz-y-CD), en la que “z” oscila entre 1 y 24, tales como:
SAEx-a-CD SAEy-p-CD SAEz-y-CD Nombre
SEEx-a-CD SEEy-p-CD SEEz-y-CD Sulfoetil éter-CD
SPEx-a-CD SPEy-p-CD SPEz-y-CD Sulfopropil éter-CD
SBEx-a-CD SBEy-p-CD SBEz-y-CD Sulfobutil éter-CD
SPtEx-a-CD SPtEy-p-CD SPtEz-y-CD Sulfopentil éter-CD
SHEx-a-CD SHEy-p-CD SHEz-y-CD Sulfohexil éter-CD
“SAE” representa un sustituyente de sulfoalquil éter unido a una ciclodextrina. Los valores “x”, “y” y “z” representan el grado de sustitución promedio, tal como se define en el presente documento, en cuanto al número de grupos sulfoalquil éter por molécula de CD.
Otros derivados de SAE-CD a modo de ejemplo incluyen aquellos de la fórmula SAEx-R-CD (fórmula 2), en la que SAE es sulfometil éter (SME), sulfoetil éter (s Ee ), sulfopropil éter (SPE), sulfobutil éter (SBE), sulfopentil éter (SPtE) o sulfohexil éter (SHE); x (grado de sustitución promedio o específico) es 1-18, 1-21, 1-24, cuando R (estructura de anillo de la ciclodextrina original) es a, p o y, respectivamente, y CD es ciclodextrina.
Los derivados de SAE-CD a modo de ejemplo incluyen SBE4-p-CD, SBE5,5-p-CD (ciclodextrina Advasep®), SBE7-p-CD (ciclodextrina CAPTISOL®), SPE5,6-p-CD, SBE6,1-y-CD y SBF7,6-y-CD. Los derivados de SAE-CD particularmente adecuados incluyen SAE-p-CD y SAE-y-CD.
La presente invención proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura expuesta en las fórmulas anteriores, en las que la composición contiene en conjunto en promedio de al menos 1 y hasta 3n 6 restos ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La presente invención también proporciona composiciones que contienen un solo tipo de derivado de ciclodextrina, o al menos el 50% de un solo tipo de derivado de ciclodextrina.
Debe entenderse que pueden usarse otros compuestos de SAE-CD de las fórmulas anteriores en la formulación líquida de la invención. Estas otras formulaciones de SAE-CD difieren de SBE7-P-CD en cuanto a su grado de sustitución por grupos sulfoalquilo, el número de carbonos en la cadena de sulfoalquilo, su peso molecular, el número de unidades de glucopiranosa contenidas en la ciclodextrina base usada para formar la SAE-CD y/o sus patrones de sustitución. Además, la derivatización de ciclodextrina con grupos sulfoalquilo se produce de una manera controlada aunque no exacta. Por este motivo, el grado de sustitución es en realidad un número que representa el número promedio de grupos sulfoalquilo por ciclodextrina (por ejemplo, SBE7-P-CD tiene un promedio de 7 sustituciones por ciclodextrina). Además, la regioquímica de sustitución de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina es variable con respecto a la sustitución de grupos hidroxilo específicos del anillo de hexosa. Por este motivo, la sustitución con sulfoalquilo de los diferentes grupos hidroxilo se produce probablemente durante la fabricación de la SAE-CD, y una SAE-CD particular poseerá un patrón de sustitución preferencial, aunque no exclusivo ni específico. Dado lo anterior, el peso molecular de una SAE-CD particular puede variar de un lote u otro y variará de una SAE-CD a otra. Todas estas variaciones pueden conducir a cambios en la constante de equilibrio de complejación que, a su vez, afectará a las razones molares requeridas de la SAE-CD con respecto al clopidogrel. La constante de equilibrio también es algo variable con la temperatura y son necesarias tolerancias en la razón, de tal manera que el agente permanece solubilizado durante las fluctuaciones de temperatura que pueden producirse durante la fabricación, el almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio también es variable con el pH y son necesarias tolerancias en la razón, de tal manera que el agente permanece solubilizado durante las fluctuaciones de pH que pueden producirse durante la fabricación, el almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio también es variable por la presencia de otros excipientes (por ejemplo, tampones, conservantes, antioxidantes). Por consiguiente, puede ser necesario variar (±) la razón de SAE-CD/clopidogrel a partir de las razones expuestas en el presente documento con el fin de compensar las variables mencionadas anteriormente.
En algunas realizaciones, los derivados de ciclodextrina pueden obtenerse como composiciones purificadas, es decir, composiciones que contienen al menos el 90% en peso o el 95% en peso de derivado(s) de ciclodextrina en cuanto a la cantidad total de ciclodextrina presente, comprendiendo la parte restante de ciclodextrina la ciclodextrina original sin reaccionar. En una realización preferida, se obtienen composiciones purificadas que contienen al menos el 98% en peso de derivado(s) de ciclodextrina. En algunas de las composiciones de la invención, se ha retirado sustancialmente la ciclodextrina sin reaccionar, siendo las impurezas restantes (es decir, <5% en peso de la composición) inconsecuentes para el rendimiento de la composición que contiene derivados de ciclodextrina.
Según otras realizaciones, la cantidad de ciclodextrina original sin reaccionar presente en la SAE-CD es de hasta aproximadamente o menos de aproximadamente el 50% en peso de la SAE-CD, menos de aproximadamente el 40% en peso, menos del 30% en peso o menos del 20% en peso basándose en el peso seco total de ciclodextrina.
Por “complejo de clopidogrel/SAE-CD” quiere decirse generalmente un clatrato o complejo de inclusión de un derivado de sulfoalquil éter-ciclodextrina de la fórmula (1) y clopidogrel. El complejo puede ser un complejo binario o ternario (la forma de sal de clopidogrel está complejada). La razón de SAE-CD:clopidogrel presente en el complejo molecular está en el intervalo de aproximadamente 1:1, en base molar. Sin embargo, debe entenderse que la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel en la disolución, en su conjunto, será mayor, de tal manera que la SAE-CD estará generalmente, pero no es necesario que esté, presente en exceso molar con respecto al clopidogrel. La cantidad de exceso estará determinada por la solubilidad intrínseca de la forma de clopidogrel, la dosis esperada de la forma de clopidogrel y la constante de unión para la complejación por inclusión entre la forma de clopidogrel específica y la SAE-CD específica.
Por “mayor parte” quiere decirse al menos aproximadamente el 50% en peso del compuesto terapéutico. En diversas realizaciones específicas, más del 50%, el 60%, el 75%, el 90% o el 95% en peso del clopidogrel puede complejarse con una SAE-CD mientras esté en la formulación farmacéutica. El porcentaje real de fármaco que se compleja variará según la constante de equilibrio de complejación que caracteriza la complejación de una sAE-CD específica con clopidogrel y según las concentraciones de sAE-CD y clopidogrel disponibles para la complejación.
La figura 1 representa los resultados de un estudio de solubilidad de fases según el método de Higuchi et al. en Phase Solubility Techniques, en Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation (Ed. C.N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., vol. 4 (1965), págs. 117-212), que compara el poder de disolución de diversas ciclodextrinas (SBE6,6-p-CD, SBE5,5-p-CD SBE7,6-y-CD, SPE5,8-a-CD, SPE5,6-p-CD, SPE5,4-y-CD, SBE3,9-a-CD, SPE5,0-p-CD y SBE2,4 -a-CD) en comparación con HP-p-CD y a-CD para unirse con clopidogrel en base molar. Se llevó a cabo el estudio en un aparato de valoración que mantuvo el pH de las disoluciones a -5,5. Se analizaron las muestras para determinar el contenido de clopidogrel mediante HPLC con detección UV.
Los resultados detallados en la figura 1 indican que la SAE-CD supera generalmente a HP-p-CD. En particular, SBE7-p-CD proporciona el grado de disolución más alto en las condiciones sometidas a prueba. Los derivados de SAE-p-CD y SAE-y-CD son particularmente útiles para la solubilización de clopidogrel. Debe indicarse que el rendimiento de los diversos derivados de SAE-CD puede mejorarse variando las condiciones de prueba y/o las propiedades de disolución.
Se evaluó la estabilidad térmica e hidrolítica del clopidogrel en las formulaciones líquidas acuosas según la invención a diversas temperaturas y pH y concentraciones de tampón fosfato tal como se detalla en el ejemplo 19. Se llevó a cabo una evaluación similar para formulaciones líquidas que contienen HP-p-CD en lugar de SAE-CD. Los estudios utilizaron cantidades equimolares de los derivados de ciclodextrina, aunque pudo solubilizarse sustancialmente más clopidogrel con la SAE-CD que con la HP-p-CD. Estos resultados (figuras 2a-2b) indican una velocidad de degradación térmica o hidrolítica más lenta del clopidogrel en presencia de SAE-CD en comparación con la degradación del clopidogrel en presencia de HP-p-CD.
Otra medición de la estabilidad del clopidogrel es su tasa de inversión quiral cuanto está presente en una disolución. Se evaluó la estabilidad del clopidogrel en una formulación líquida acuosa según la invención a diversas temperaturas y pH y concentraciones de tampón fosfato tal como se detalla en el ejemplo 19. Se llevó a cabo una evaluación similar para formulaciones líquidas que contienen HP-p-CD en lugar de SAE-CD. La tasa de conversión quiral de (S)-clopidogrel en (R)-clopidogrel depende del pH del medio tal como se observa comparando la razón de enantiómeros (R:S) en las formulaciones de pH~5,5 y pH~8 (figuras 3a-3b). Debe indicarse que las formulaciones con SAE-CD demuestran una mejora significativa en la estabilización del clopidogrel con respecto a aquellas que contienen HP-p-CD, es decir, sustancialmente menos conversión de S-clopidogrel en R-clopidogrel. Los resultados (figuras 3a-3b) establecen la superioridad de SAE-CD con respecto a HP-p-CD en la estabilización del clopidogrel contra la inversión quiral en disolución.
Se evaluó la estabilidad fotoquímica de dos formulaciones a base de SAE-CD y una formulación a base de HP-p-CD tal como se detalla en el ejemplo 19. Se expuso una porción de cada formulación a luz fluorescente a lo largo de un periodo de nueve días. En diversos puntos de tiempo, se tomaron alícuotas de disolución y se analizaron mediante HPLC para determinar su perfil de impurezas y contenido isomérico.
Las figuras 4a y 4b representan los resultados de un ensayo de estabilidad para determinar el impacto de la irradiación con fluorescencia sobre la inversión quiral del clopidogrel. Los resultados establecen la estabilización inesperadamente mayor del clopidogrel por SBE-13-CD frente a la inversión quiral (y racemización en última instancia) en comparación con el grado de estabilización limitado proporcionado por HP-13-CD.
La estabilidad química de las formulaciones líquidas de la invención, en cuanto a la formación de un precipitado, puede potenciarse ajustando el pH del portador líquido. La estabilidad química también puede potenciarse convirtiendo la formulación líquida en una formulación sólida o de polvo.
El pH del agua (para agua destilada y/o desionizada) en la que se coloca una composición o formulación de la invención para la reconstitución puede oscilar generalmente entre 1 y 8, siempre que el agua no incluya ninguna cantidad sustancial de un tampón o excluya un tampón; sin embargo, también pueden prepararse composiciones o formulaciones que tienen valores de pH mayores o menores. El pH puede variarse según el modo de administración previsto a un sujeto. El pH de una formulación parenteral puede oscilar generalmente entre pH 4 y pH 8 o entre pH 4 y pH 6. El pH de una formulación oral oscilará generalmente entre pH 1 y pH 8, entre pH 4 y pH 8, entre pH 4 y pH 6. El perfil de solubilidad del pH (figura 5) indica que la solubilidad del clopidogrel (en ausencia de un derivado de ciclodextrina) depende del pH. A un pH de la disolución de 3 (no según la invención), la solubilidad del bisulfato de clopidogrel es de 5,0 mg/ml. Por debajo de pH 3, la solubilidad del clopidogrel aumenta drásticamente y, por encima de pH 3, la solubilidad del clopidogrel disminuye de la siguiente manera:
Figure imgf000018_0001
Los perfiles de solubilidad de fases del clopidogrel en SAE-CD a pH-5,5 (figuras 6a y 6b) indican que la solubilidad del clopidogrel depende del contenido de ciclodextrina. La pendiente de la línea en la figura 6b es aproximadamente 0,15, lo que indica que la razón molar mínima aproximada de SBE-13-CD con respecto al clopidogrel necesaria para disolver el clopidogrel a pH 5,5 es de al menos 6:1. A medida que aumenta la concentración de SAE-CD, pueden disolverse mayores cantidades de clopidogrel y pueden prepararse disoluciones de clopidogrel más concentradas. Por tanto, pueden prepararse formulaciones concentradas de clopidogrel usando mayores concentraciones de SAE-CD. Para aplicaciones parenterales, las disoluciones concentradas reducirían el volumen de administración y permitirían potencialmente una administración más rápida. Las disoluciones concentradas también permitirían la administración por vía oral de dosis en volúmenes más pequeños, y las concentraciones de SAE-CD más altas requeridas proporcionarían una acción antimicrobiana mejorada así como un enmascaramiento del sabor potencialmente mejorado. Además, también pueden prepararse disoluciones diluidas, y la cantidad de ciclodextrina requerida se reduciría. Las disoluciones diluidas permitirían una administración más lenta de la formulación y un control potencialmente mejor de la dosis administrada a lo largo del tiempo.
La invención también proporciona una formulación oral con sabor enmascarado que comprende sulfoalquil éterciclodextrina, clopidogrel, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros componentes. En algunas realizaciones, una formulación con sabor enmascarado comprende SAE-CD, clopidogrel, un portador farmacéuticamente aceptable y disolvente acuoso, agente de suspensión, tampón, tensioactivo, codisolvente y/o un agente aromatizante tal como manitol, glucosa, sacarosa, xilitol y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica. Los ejemplos 15 y 17 describen formulaciones con sabor enmascarado a modo de ejemplo que comprenden bisulfato de clopidogrel, SAE-CD y un azúcar, tal como manitol o D-glucosa, respectivamente. La razón molar de SAE-CD y clopidogrel requerida puede depender de su modo de administración, el pH de una formulación que contiene los mismos, el pH de un entorno de administración previsto. Normalmente, la razón molar puede estar dentro del intervalo de 6:1 y 8:1, de 6:1 a 10:1, de 5:1 a 12:1, de 4:1 a 15:1, de 5:1 a 14:1, de 6:1 a 13:1 o de 6:1 a 12,5:1; al menos 6:1, al menos 7:1 o al menos 8:1; y/o como máximo 100:1, como máximo 75:1, como máximo 50:1, como máximo 40:1, como máximo 35:1, como máximo 30:1, como máximo 25:1, como máximo 20:1, como máximo 15:1, como máximo 14:1 como máximo 12,5:1, como máximo 12:1, como máximo 10:1, como máximo 8:1.
La formulación de la invención puede comprender clopidogrel en combinación con un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en: fármaco antiinflamatorio no esteroideos como piroxicam o aspirina; anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, antitrombina III, heparina no fraccionada, heparinoides como danaparoide, heparinas de bajo peso molecular como enoxaparina, inhibidores selectivos del factor Xa como fondaparinux, e inhibidores directos de trombina como argatrobán y bivalirudina); antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, anagrelida, dipiridamol, inhibidores de la agregación como cilostazol y cangrelor, e inhibidores de glicoproteínas IIb/IIIa como eptifibatida y tirofibán); agentes antifalciformación como hidroxiurea; agentes hemorreológicos como pentoxifilina; y agentes trombolíticos (por ejemplo, modificadores de la respuesta biológica como drotrecogina alfa y pexelizumab, enzimas trombolíticas como estreptocinasa y urocinasa, y activadores tisulares del plasminógeno como alteplasa y tenecteplasa). Esto se demuestra en los ejemplos 24 y 25, en los que se formula el clopidogrel en combinación con clorhidrato de tirofibán monohidratado y enoxaprina de sodio.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico se usa para tratar la enfermedad de células falciformes. Los ejemplos de tales segundos agentes terapéuticos son: 1) fármacos incluidos en protocolos de manejo para pacientes con células calciformes que experimentan dolor, fiebre-enfermedad febril, síndrome torácico agudo, secuestro esplénico agudo, crisis aplásica, accidente cerebrovascular o acontecimientos neurológicos agudos; 2) complementación con ácido fólico, por ejemplo, como parte de un protocolo de tratamiento con hidroxiurea; 3) AINE, tal como ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, codeína, morfina, hidromorfona y ketorolaco; 4) antibiótico, tal como penicilina, derivados de penicilina, cefalosporinas (tales como ceftriaxona, cefotaxima y otras conocidas por los expertos en la técnica), macrólidos (tales azitromicina, eritromicina), clindamicina y vancomicina; 5) deferoximina, como parte de un protocolo de tratamiento de quelación de hierro debido a requisitos de transfusión crónica; 6) broncodilatadores; 7) diurético, tal como furosemida; 8) ansiolíticos, tales como lorazepam, midazolam o pamoato de hidroxizina; 9) a-agonista, tal como etilefrina, fenilefrina, epinefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina o terbutalina; 10) hidralazina; 11) pentoxifilina; 12) diltiazem; 13) análogo de hormona liberadora de gonadotropina, tal como leuprolida o flutamida; 14) dietilestilbestrol; y 15) combinaciones de los mismos.
La cantidad del otro fármaco presente y, por tanto, la razón de clopidogrel con respecto al otro fármaco presente dependerá del efecto clínico deseado. Sin embargo, puede obtenerse una orientación en lo que se refiere a las dosis relativas de cada fármaco a partir de los recursos de agencias reguladoras, tales como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Ee .UU. u otra autoridad igualmente reconocida en Canadá (Health Canada), Méjico (Departamento de Salud de Méjico), Europa (Agencia Europea de Medicamentos (EMEA)), América del Sur (en particular, en Argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)) y Brasil (Ministério da Saúde)), Australia (Departamento de Salud y Envejecimiento), África (en particular, en Sudáfrica (Departamento de Salud) y Zimbabue (Ministerio de Salud y Bienestar Infantil)) o Asia (en particular, Japón (Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar), Taiwán (Departamento de Salud de Executive Yuan) y China (Ministerio de Salud de la República Popular de China)).
Cuando el clopidogrel está presente con otro fármaco en una disolución acuosa que contiene SAE-CD, existe la posibilidad de la unión competitiva del clopidogrel y el otro fármaco con SAE-CD. El grado en que puede producirse la unión competitiva puede predecirse en cierta medida mediante la comparación de la constante de unión del clopidogrel frente a la del otro fármaco. Cuanto mayor sea la constante de unión de un fármaco para una ciclodextrina particular, más fuertemente unido está el fármaco a la ciclodextrina y mayor es la cantidad de fármaco que puede solubilizarse por el derivado de ciclodextrina. Si el otro fármaco tiene una constante de unión mucho mayor para la SAE-CD que el clopidogrel, entonces es probable que el otro fármaco se una de manera competitiva a la SAE-CD. Si el otro fármaco tiene una constante de unión mucho más pequeña para SAE-CD que el clopidogrel, entonces es probable que el otro fármaco no se una de manera competitiva a la SAE-CD.
Si la constante de unión del otro fármaco para SAE-CD se aproxima a la del clopidogrel para SAE-CD, entonces el grado en que se produce la unión competitiva estará impulsada más por la razón molar relativa de los dos fármacos que por la constante de unión de los dos fármacos. Dicho de otro modo, si el otro fármaco se administra a una concentración molar sustancialmente mayor que el clopidogrel, entonces se unirá de manera más competitiva a SAE-CD que si el otro fármaco se administrara a una concentración molar sustancialmente menor que el clopidogrel.
Se prepararon formulaciones a modo de ejemplo que comprendían SAE-CD, bisulfato de clopidogrel, tampón acuoso y aspirina según el ejemplo 22. En este ejemplo, se añadió bisulfato de clopidogrel en exceso a disoluciones que contenían cantidades fijas de SAE-CD y cantidades variables de aspirina. La figura 7 representa los resultados de un estudio de unión competitiva. Los resultados indican que la aspirina se une de manera competitiva con SAE-CD cuando se coloca en una disolución que contiene SAE-CD y sal de clopidogrel. Por tanto, en una formulación que contiene tanto clopidogrel como aspirina, la formulación puede requerir o no SAE-CD adicional para solubilizar ambos componentes de lo que sería necesario para solubilizar cualquier componente de manera individual.
Aunque no es necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un antioxidante, agente acidificante, agente alcalinizante, agente de tamponamiento, agente de carga, crioprotector, modificador de la densidad, electrolito, aromas, fragancia, glucosa, estabilizante, plastificante, agente potenciador de la solubilidad, edulcorantes, modificador de la tensión superficial, modificador de la volatilidad, modificador de la viscosidad, otros excipientes conocidos por los expertos habituales en la técnica para su uso en formulaciones farmacéuticas o una combinación de los mismos.
Puede añadirse un agente potenciador de la complejación a la formulación líquida acuosa de la invención. Un agente potenciador de la complejación es un compuesto, o compuestos, que potencia(n) la complejación del clopidogrel con la SAE-CD. Cuando está presente el agente potenciador de la complejación, puede ser necesario cambiar la razón de SAE-CD con respecto al clopidogrel requerida de tal manera que se requiera menos SAE-CD. Los agentes potenciadores de la complejación adecuados incluyen uno o más polímeros solubles en agua farmacológicamente inertes, hidroxiácidos y otros compuestos orgánicos usados normalmente en formulaciones líquidas para potenciar la complejación de un agente particular con ciclodextrinas. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como inulina, pectinas, derivados de algina y agar, y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semisintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mixtos tales como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mixtos tales como hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y poli(sulfonato de estireno), y diversos copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo, carbómero). Los hidroxiácidos adecuados incluyen a modo de ejemplo, y sin limitación, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico y ácido tartárico, y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Pueden usarse polímeros hidrófilos para mejorar el rendimiento de formulaciones que contienen una ciclodextrina. Loftsson ha dado a conocer varios polímeros adecuados para su uso combinado con una ciclodextrina (sin derivatizar o derivatizada) para potenciar el rendimiento y/o las propiedades de la ciclodextrina. Los polímeros adecuados se dan a conocer en Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10° International Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, IM, Estados Unidos, 21-24 de mayo de 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); publicación internacional PCT n.° WO 9942111; Pharmazie, (1998), 53(11), 733-740; Pharm. Technol. Eur., (1997), 9(5), 26-34; J. Pharm. Sci. (1996), 85(10), 1017-1025; solicitud de patente europea EP0579435; Proceedings of the 9° International Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Compostela, España, 31 de mayo-3 de junio de 1998 (1999), 261-264 (editor(es): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Net); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; SCA Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; libro de resúmenes, 216 a SCA National Meeting, Boston, 23-27 de agosto (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm. Res. (1997), 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the 23° International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the 8° International Symposium on Cyclodextrins, Budapest, 31 de marzo-2 de abril (1996), 373-376. (editor(es): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Net.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPL.), S144; 3° European Congress of Pharmaceutical Sciences, Edimburgo, Escocia, R.U., 15-17 de septiembre de 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sci. (1996), 4(Supl.), S143; patentes estadounidenses n.° 5.472.954 y n.° 5.324.718; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos), (29 de diciembre de 1995) 126, 73-78; resúmenes de los artículos de la American Chemical Society, (2 de abril de 1995), 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nueva York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos), (11 de abril de 1994) 104, 181-184; e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77.
Otros polímeros adecuados son excipientes bien conocidos usados habitualmente en el campo de formulaciones farmacéuticas y se incluyen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, págs. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick y Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3a edición (Lea & Febinger, Filadelfia, PA, 1983, págs. 592-638); A.T. Florence y D. Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2a edición, MacMillan Press, Londres, 1988, págs. 281-334. Todavía otros polímeros adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como inulina, pectina, derivados de algina (por ejemplo, alginato de sodio) y agar, y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semisintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mixtos tales como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mixtos tales como hidroxietiletilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y poli(sulfonato de estireno)) y diversos copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo, carbómero). Del mismo modo, se considera que otros polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos no nombrados en el presente documento, que cumplan los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica, se encuentran dentro al ámbito de la presente invención.
Puede añadirse un agente potenciador de la solubilidad a la formulación líquida acuosa de la invención. Un agente potenciador de la solubilidad es un compuesto, o compuestos, que potencia(n) la solubilidad del clopidogrel en la formulación líquida. Cuando está presente un agente potenciador de la complejación, puede ser necesaria cambiar la razón de SAE-CD con respecto al clopidogrel de tal manera que se requiera menos SAE-CD. Los agentes potenciadores de la solubilidad adecuados incluyen uno o más disolventes orgánicos, detergentes, jabones, tensioactivos y otros compuestos orgánicos usados normalmente en formulaciones de disolución orales para potenciar la solubilidad de un agente particular. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol, poloxámeros y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Pueden usarse tensioactivos, que se consideran agentes potenciadores de la solubilidad, para potenciar la solubilización del clopidogrel y reducir la cantidad de SAE-CD requerida para disolver el clopidogrel. Se prepararon formulaciones a modo de ejemplo que comprendían SAE-CD, bisulfato de clopidogrel, tampón acuoso y tensioactivos según el ejemplo 14. Hubo un aumento notable en la solubilidad del clopidogrel cuando se usaron tanto polietilenglicol-15-hidroxiestearato (Solutol®) como polisorbato 80 (Tween 80®). Pueden usarse otros tensioactivos tales como y sin limitarse a; Cremophor®, polisorbato 20, 40, 60 y 80, Solutol®, Labrasol®, poloxámeros, derivados de polietilenglicol, ácidos de colato y sus derivados, y también pueden usarse otros conocidos por los expertos habituales en la técnica en combinación con la SAE-CD. Los agentes potenciadores de la solubilidad a modo de ejemplo se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 6.451.339; sin embargo, pueden usarse otros agentes potenciadores de la solubilidad usados en la industria farmacéutica en la formulación de la invención.
El uso combinado de la SAE-CD y el tensioactivo puede dar como resultado un efecto sinérgico, aditivo o negativo sobre la solubilidad del clopidogrel. El efecto observado puede depender de la concentración de tensioactivo, ya que usar el mismo tensioactivo a diferentes concentraciones puede producir diferentes efectos tal como se demuestran en el ejemplo 14.
Tal como se muestra en las tablas 14a y 14b, Tween 80 muestra un efecto aditivo cuando se usa a concentraciones del 1-2% (p/v), pero un efecto negativo cuando se usa al 0,1, el 0,5, el 5 y el 10% (p/v). El Solutol (tablas 14c y 14d) muestra un efecto sinérgico en la solubilidad a concentraciones de entre el 1 y el 5% (p/v). No existe ningún cambio en la solubilidad a una concentración del 10% (p/v) de Solutol con y sin CAPTISOL. Sin estar unidos a un mecanismo particular, la solubilidad negativa observada cuando se usan tensioactivos con ciclodextrinas puede deberse a que la molécula de tensioactivo actúa como un inhibidor competitivo en la solubilización del fármaco por el complejante, en este caso ciclodextrina. De manera similar, el complejante (la ciclodextrina) “saca” el tensioactivo fuera de la disolución, haciendo que no esté disponible para la solubilización del fármaco.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aroma” pretende significar un compuesto usado para otorgar un sabor agradable y, a menudo, olor a la preparación farmacéutica. Los agentes aromatizantes o saborizantes a modo de ejemplo incluyen aceites de aroma sintético y compuestos aromáticos aromatizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etc., y combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir esencia de canela, esencia de gaulteria, esencias de menta piperita, esencia de clavo, esencia de laurel, esencia de anís, eucalipto, esencia de tomillo, esencia de hojas de cedro, esencia de nuez moscada, esencia de salvia, esencia de almendras amargas y esencia de casia. Otros aromas útiles incluyen vainilla, esencia de cítrico, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, melocotón, fresca, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. Los aromas que se ha encontrado que son particularmente útiles incluyen aromas a fresa, naranja, uva, cereza, vainilla, menta y cítrico disponibles comercialmente, y mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizante puede depender de varios factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los aromas estarán presentes en cualquier cantidad que deseen los expertos habituales en la técnica. Los aromas son particularmente los aromas a fresa y cereza y los aromas a cítrico tal como naranja.
Tal como se usa en el presente documento, el término “edulcorante” pretende significar un compuesto usado para impartir dulzor a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina de sodio, sorbitol, xilitol, fructosa, jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, maltodextrina, sucralosa, sacarosa, otros materiales conocidos por un experto habitual en la técnica y combinaciones de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, una fragancia es una sustancia, o combinación de sustancias, relativamente volátil(es) que produce(n) un aroma, olor o perfume detectable. Las fragancias a modo de ejemplo incluyen aquellas aceptadas generalmente como FD&C.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente alcalinizante” pretende significar un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, disolución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina, y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente acidificante” pretende significar un compuesto usado para proporcionar un medio ácido. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros alfa-hidroxiácidos, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico, y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica. Tal como se usa en el presente documento, el término “conservante” pretende significar un compuesto usado para evitar el crecimiento de microorganismos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de miristil-gammapicolinio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol y metil, etil, propil o butil-parabenos, y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “antioxidante” pretende significar un agente que inhibe la oxidación y, por tanto, se usa para evitar el deterioro de las preparaciones mediante el procedimiento oxidativo. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, acetona, bisulfato de sodio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, ácido tioglicólico, metabisulfito de sodio, EDTA (edetato), pentetato y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente de tamponamiento” pretende significar un compuesto que se usa para resistir el cambio de pH tras la dilución o adición de ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato monobásico de sodio, bicarbonato de sodio, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidratado, y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “estabilizante” pretende significar un compuesto usado para estabilizar un agente terapéutico contra un procedimiento físico, químico o bioquímico que de otro modo reduciría la actividad terapéutica del agente. Los estabilizantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato de sodio y sacarina de sodio y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modificador de la viscosidad” pretende significar un compuesto, o una combinación de compuestos, que puede(n) aumentar o disminuir la viscosidad de la formulación líquida. Algunos de los polímeros dados a conocer en el presente documento pueden usarse como modificadores de la viscosidad.
Tal como se usa en el presente documento, el término “regulador de la tonicidad” pretende significar un compuesto, o compuestos, que puede(n) usarse para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los reguladores de la tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente antiespumante” pretende significar un compuesto, o compuestos, que evita(n) o reduce(n) la cantidad de espuma que se forma en la superficie de la formulación líquida. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dimeticona, simeticona, octoxinol y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente de carga” pretende significar un compuesto que se usa para añadir volumen al sólido reconstituible y/o ayudar en el control de las propiedades de la formulación durante la preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, manitol, sorbitol, dimetilsulfóxido, glicerol, albúmina, lactobionato de calcio y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “crioprotector” pretende significar un compuesto que se usa para proteger a un agente terapéutico activo de la degradación física o química durante la liofilización. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dimetilsulfóxido, glicerol, trehalosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Debe entenderse que los compuestos usados en las técnicas farmacéuticas sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. Por tanto, si un compuesto nombrado en el presente documento se menciona sólo una vez o se usa para definir más de un término en el presente documento, su función o propósito no debe interpretarse como limitada únicamente a esa(s) función/funciones o ese/esos propósito(s) nombrado(s).
La formulación líquida de la invención puede prepararse mediante numerosos métodos diferentes. Según un método, se prepara una primera disolución acuosa que comprende SAE-CD. Luego, se prepara una segunda disolución que comprende clopidogrel. Finalmente, se mezclan las disoluciones primera y segunda para formar la formulación líquida. Las disoluciones primera y segunda pueden comprender independientemente otros excipientes y agentes descritos en el presente documento. De manera adicional, la segunda disolución puede ser agua y/o una disolución a base de disolvente orgánico. Otro método de preparación es similar al método descrito anteriormente, excepto que el clopidogrel se añade directamente a la primera disolución sin la formación de una segunda disolución. Un tercer método de preparación de la formulación líquida es similar al primer método descrito anteriormente, excepto que la SAE-CD se añade directamente a una segunda disolución acuosa que contiene el clopidogrel sin la formación de la primera disolución. Un cuarto método de preparación de la formulación líquida comprende las etapas de añadir una disolución acuosa que comprende clopidogrel a una SAE-CD en polvo o particulada y mezclar la disolución hasta que se disuelva la SAE-CD. Un quinto método de preparación de la formulación líquida comprende las etapas de añadir el clopidogrel directamente a la SAE-CD en polvo o particulada y luego añadir una disolución acuosa y mezclar hasta que se disuelvan la SAE-CD y el clopidogrel. Un sexto método para preparar la formulación líquida comprende las etapas de o bien calentar la primera disolución o calentar la segunda disolución, o bien calentar una combinación de cualquier disolución descrita en los métodos anteriores seguido por la etapa de enfriar la disolución respectivamente calentada. Un séptimo método para preparar la formulación líquida comprende la etapa de o bien ajustar el pH de la primera disolución o ajustar el pH de la segunda disolución o bien ajustar el pH de una combinación de cualquier disolución descrita en cualquiera de los métodos anteriores. Un octavo método comprende las etapas de crear la formulación líquida mediante cualquiera de los métodos descritos anteriormente seguido por la etapa de aislar un material sólido mediante liofilización, secador por tambor, secado por pulverización, secado por congelación por pulverización, secado a vacío, precipitación con antidisolvente o un procedimiento que utiliza un fluido supercrítico o casi supercrítico. Cualquiera de las disoluciones anteriores puede contener otros componentes o excipientes farmacéuticos tal como se describen en el presente documento.
Algunas realizaciones del método de preparación de la formulación líquida comprende además la(s) etapa(s) de: 1) filtrar la formulación a través de un medio de filtración en el que el tamaño de poro es de aproximadamente 5 pm o más pequeño; 2) esterilizar la formulación líquida mediante irradiación; 3) esterilizar la formulación líquida mediante tratamiento con óxido de etileno; 4) aislar un polvo estéril a partir de la formulación líquida esterilizada; 5) purgar el líquido con un gas inerte para reducir la cantidad de oxígeno disuelto en el líquido; y/o 6) se calienta una o más de las disoluciones usadas para preparar la formulación líquida.
La divulgación proporciona kits farmacéuticos. En algunas realizaciones, un kit farmacéutico comprende una primera cámara que contiene un vehículo líquido y una segunda cámara que contiene una composición farmacéutica sólida reconstituible tal como se describe en el presente documento. Las cámaras primera y segunda pueden estar integradas o acopladas o ensambladas para formar un recipiente con al menos dos cámaras, o las cámaras pueden estar separadas para formar recipientes independientes. El vehículo líquido comprende un portador líquido acuoso tal como agua, dextrosa, solución salina, disolución de lactato de Ringer o cualquier otro vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable para la preparación de un compuesto farmacéutico líquido. En algunas realizaciones, el kit comprende un recipiente que comprende una composición farmacéutica sólida reconstituible y un recipiente que comprende un portador líquido. En otras realizaciones, el kit comprende un recipiente que comprende al menos dos cámaras, en el que una cámara comprende una composición farmacéutica sólida reconstituible y la otra cámara comprende un portador líquido.
En algunas realizaciones, el kit comprende una primera cámara que comprende una composición farmacéutica que comprende una SAE-CD y una segunda cámara que comprende una composición farmacéutica que comprende clopidogrel. Las cámaras primera y segunda pueden estar integradas o acopladas o ensambladas para formar un recipiente con al menos dos cámaras, o las cámaras pueden estar separadas para formar recipientes independientes. Las composiciones primera y segunda pueden mezclarse con un portador líquido, que puede estar incluido o no con el kit, y formularse como una forma de dosificación líquida antes de la administración a un sujeto. O bien una o bien ambas de las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden comprender excipientes farmacéuticos adicionales. El kit está disponible en diversas formas. En un primer kit, las composiciones farmacéuticas primera y segunda se proporcionan en recipientes independientes o cámaras independientes de un recipiente que tiene dos o más cámaras. Las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden proporcionarse independientemente en forma sólida o de polvo o líquida. Por ejemplo, la SAE-CD puede proporcionarse en una forma de polvo reconstituible y el clopidogrel puede proporcionarse en forma de polvo. Según una realización, el kit comprendería además un portador líquido farmacéuticamente aceptable usado para suspender y disolver las composiciones farmacéuticas primera y/o segunda. Alternativamente, se incluye independientemente un portador líquido con las composiciones farmacéuticas primera y/o segunda. El portador líquido, sin embargo, también puede proporcionarse en un recipiente o una cámara independiente de las composiciones farmacéuticas primera y segunda. Tal como anteriormente, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y el portador líquido pueden comprender independientemente un conservante, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidificante, un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, un agente potenciador de la solubilidad, un agente modificador de la viscosidad, un agente aromatizante, un agente edulcorante o una combinación de los mismos.
Algunas realizaciones del kit incluyen aquellas en las que: 1) las composiciones farmacéuticas primera y segunda están contenidas en recipientes independientes o cámaras independientes de un recipiente que tiene dos o más cámaras; 2) el kit comprende además un portador líquido farmacéuticamente aceptable independiente; 3) se incluye independientemente un portador líquido en cada aparición con las composiciones farmacéuticas primera y/o segunda; 4) los recipientes para las composiciones farmacéuticas se seleccionan independientemente en cada aparición de un recipiente, una bolsa, un saco, vial, frasco o cualquier dispositivo farmacéuticamente aceptable evacuado conocido por los expertos en la técnica para la administración de formulaciones líquidas; 5) la primera composición farmacéutica y/o la segunda composición farmacéutica y/o el portador líquido comprenden además un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidificante, un agente solubilizante o agente potenciador de la solubilidad, un agente potenciador de la complejación, adyuvantes de liofilización (por ejemplo, agentes de carga o agentes estabilizantes), un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, un agente modificador de la viscosidad, un agente aromatizante, un agente edulcorante o una combinación de los mismos; 6) el kit se proporciona frío; 8) el portador líquido y/o la cámara se ha purgado con un gas inerte farmacéuticamente aceptable para retirar sustancialmente todo el oxígeno disuelto en el portador líquido; 9) las cámaras están sustancialmente libres de oxígeno; 10) el portador líquido comprende además un agente de tamponamiento que puede mantener un pH de aproximadamente 2-7; 11) las cámaras y disoluciones son estériles.
El término “forma de dosificación unitaria” se usa en el presente documento para significar una forma de dosificación individual que contiene una cantidad de los componente activos y el diluyente o portador, siendo dicha cantidad de tal manera que se requieren normalmente una o más unidades predeterminadas para una administración terapéutica individual. En el caso de formas de dosificación múltiple, tales como frascos llenos de líquido, dicha unidad predeterminada será una fracción, tal como la mitad o un cuarto, de la forma de dosificación múltiple. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores, incluyendo la indicación que está tratándose, el agente terapéutico empleado, la actividad del agente terapéutico, la gravedad de la indicación, la salud, la edad, el sexo, el peso, la dieta y la respuesta farmacológica del paciente, la forma de dosificación específica empleada y otros factores.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni ningún otro problema u otra complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” o “sujeto” quiere decir animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, ratones, cobayas, caballos, reses bovinas, ovejas, no humanos y seres humanos.
La formulación líquida de la invención comprenderá una cantidad eficaz de clopidogrel. Por el término “cantidad eficaz” se entiende que se contempla una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad o magnitud de clopidogrel que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada o, dicho de otro modo, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un sujeto.
La invención también proporciona una forma de dosificación sólida farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel, sulfoalquil éter-ciclodextrina (por ejemplo, SBE7-P-CD) y un portador sólido farmacéuticamente aceptable, en la que la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel es tal como se define en el presente documento. La SAE-CD y el clopidogrel pueden estar incluidos en la forma de dosificación en mezcla conjunta, tal como un complejo preformado, o una combinación de los mismos. Una forma de dosificación sólida puede prepararse usando métodos convencionales en las ciencias farmacéuticas. En la mezcla conjunta, la SAE-CD sólida y el clopidogrel sólido se mezclan físicamente usando una mezcladora de baja energía para minimizar la formación del complejo. Un complejo preformado sólido puede elaborarse mezclando SAE-CD y clopidogrel en un portador líquido, tal como un portador líquido acuoso, para formar el complejo, seguido por la retirada del portador líquido formando de ese modo el complejo preformado sólido. Alternativamente, el complejo puede prepararse usando un procedimiento de molienda de alta energía con la SAE-CD y el clopidogrel, en el que o bien uno o bien ambos de los dos componentes se proporciona(n) independientemente en forma sólida o líquida.
La razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel en una composición o formulación de la invención variará según el pH de la formulación o el pH de un entorno de uso previsto para una formulación. Según la invención, la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel puede estar en el intervalo de al menos 6:1, de 6:1 a 8:1 o al menos 8:1 cuando el pH de la formulación o el entorno de uso previsto es de 3,5 o mayor de 3,5. Cuando el pH de la formulación o del entorno de uso previsto es de 5,5 o de 5,5 a 8, la razón molar puede ser de al menos 6,5:1 o al menos 6,6:1. Cuando el pH de la formulación o del entorno de uso previsto es de 8, la razón molar puede ser de al menos 7,25:1 o al menos 7,3:1. El entorno de uso previsto puede ser una formulación farmacéutica o formar parte de un sujeto, tal como parte del tubo digestivo o sistema circulatorio de un sujeto, al que se le administra la formulación. Si el entorno de uso previsto está inmediatamente aguas abajo de la región gástrica (lo que significa que la SAE-CD y el clopidogrel se administran a y se liberan en el yeyuno o el íleo), entonces puede usarse una razón molar de al menos 6:1 o al menos 8:1.
Para administración oral y administración y liberación gástrica, la razón molar de SAE-CD, por ejemplo, SBE7-3-CD con respecto al clopidogrel puede reducirse adicionalmente hasta 4:1 o menos tal como se describe en los ejemplos 16 y 18 (ambos no según la invención) o hasta 0,5:1 o menos tal como en el ejemplo 23 (no según la invención) porque o bien: 1) el pH del tubo GI afecta a un aumento en la solubilidad intrínseca del clopidogrel, requiriéndose de ese modo una menor razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel para la disolución del fármaco; o bien 2) el pH de la formulación puede ser al menos ligeramente ácido. El pH de las formulaciones reconstituibles a modo de ejemplo en los ejemplos 16 y 18 oscila entre pH 1 y 2.
Con el fin de que una formulación líquida de la invención sea transparente, la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel puede variar según el pH de la formulación. A un pH de 8, la razón molar debe ser de al menos 7,25:1 o al menos 7,3:1, y a un pH de 5,5, la razón molar debe ser de al menos 6,5:1 o al menos 6,6:1. Esta razón molar es suficiente para proporcionar una disolución transparente; sin embargo, mayores razones molares darán como resultado una estabilidad mejorada frente a la hidrólisis, fotólisis e inversión quiral al aumentar el porcentaje de clopidogrel unido por SAE-CD.
Se determinaron las formulaciones de las razones molares de SAE-CD con respecto al clopidogrel preparadas según los ejemplos a continuación. También se determinó el pH de las formulaciones líquidas. Los datos se resumen a continuación.
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No existe la necesidad de proporcionar un límite superior para la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel, dado que la SAE-CD en exceso presente sólo servirá para estabilizar adicionalmente el clopidogrel. Sin embargo, la invención incluye realizaciones en las que el límite superior de la razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel es menor de 1000:1, menor de o 500:1, menor de o 250:1, menor de o 100:1, menor de o 75:1, menor de o 50:1, menor de o 40:1, menor de o 30:1, menor de o 20:1, menor de o 17,5:1, menor de o 15:1, menor de o 12,5:1, menor de o 10:1. Estos límites superiores pueden usarse en combinación con los otros límites inferiores expuestos en el presente documento.
La razón molar de SAE-CD con respecto al clopidogrel para una composición o un método de la invención puede estar dentro del intervalo de 6:1 y 8:1, de 6:1 a 10:1, de 5:1 a 12:1, de 4:1 a 15:1, de 5:1 a 14:1, de 6:1 a 13:1 o de 6:1 a 12,5:1; al menos 6:1, al menos 7:1, o al menos 8:1; y/o como máximo 100:1, como máximo 75:1, como máximo 50:1, como máximo 40:1, como máximo 35:1, como máximo 30:1, como máximo 25:1, como máximo 20:1, como máximo 15:1, como máximo 14:1 como máximo 12,5:1, como máximo 12:1, como máximo 10:1, como máximo 8:1, como máximo 6:1, como máximo 5:1, como máximo 4:1, como máximo 3:1 o como máximo 2:1.
Se sometieron los comprimidos preparados según el ejemplo 23 (no según la invención) a disolución en un litro de tampón ácido cítrico/fosfato. Se usaron comprimidos de PLAVIX® como muestras de control/referencia. Cada comprimido contenía 75 mg de equivalentes de base libre de clopidogrel. Tal como puede observarse en la figura 9, tanto el complejo preformado como los comprimidos a base de mezcla física que contienen SAE-CD tienen una velocidad de disolución más rápida que los comprimidos de PLAVIX®, y también tienen una concentración final mayor. Este tiempo de disolución más rápido puede conducir a una absorción más rápida y, por tanto, una aparición de efecto terapéutico más rápida/temprana.
La dosis diaria oral típica para el clopidogrel, expresada como la base libre, es de 75 mg. Como dosis de carga para determinados procedimientos intervencionistas mínimamente invasivos, tales como colocación de endoprótesis, angioplastia, ecografía intravascular, aterectomía, angioplastia con globo en la arteria carótida y colocación de endoprótesis (CBAS), trombólisis láser, braquiterapia, ecografía, uso de dispositivos succión de intraarterial, uso de asas o uso de dispositivos de extracción de coágulos, pueden administrarse mayores dosis, por ejemplo, 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg o 0,1 mg de clopidogrel, o en el intervalo de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 100 a 300 mg, aproximadamente 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg de clopidogrel. Aunque la titulación de la dosis no está indicada para PLAVIX®, la presente formulación es fácilmente divisible para facilitar una titulación de la dosis cuidadosa si fuese necesario. Las presentes formulaciones pueden administrarse tal como se indica en el prospecto para la formulación de comprimido de PLAVIX®, lo que significa que puede administrársele a un sujeto una dosis de la presente formulación que contiene una cantidad equivalente de clopidogrel, que sería de aproximadamente 75, aproximadamente 300 o de aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg. La 56a ed. del Physician’s Desk Reference (págs. 3084-3086; eds. Lori Murray, Gwynned L. Kelly; Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ 07645-1742, 2002) da a conocer el prospecto para PLAVlX®, y particularmente la dosificación y administración para la formulación.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tiempo de sangrado” se refiere a la cantidad de tiempo que tarda en detenerse el sangrado en un mamífero después de una punción normalizada controlada de la piel del mamífero, por ejemplo, después de la punción normalizada controlada del lóbulo de la oreja o el antebrazo del mamífero (o sujeto). El sangrado se detiene en parte por la agregación plaquetaria in vivo; por tanto, el tiempo de sangrado aumenta a medida que disminuye la tasa o cantidad global de agregación plaquetaria, y el tiempo de sangrado disminuye a medida que aumenta la tasa o cantidad global de agregación plaquetaria. La relación entre el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria no es necesariamente lineal. El tiempo de sangrado es una medición indirecta del grado o potencial de agregación plaquetaria.
Puede llevarse a cabo un ensayo del tiempo de sangrado según ensayos normalizados descritos en la bibliografía (Sramek et al., Thrombosis and Haemostasis 67 (5) 514-518 (1992)) o según el ejemplo 21, en el que el tiempo de sangrado se mide después de una punción normalizada controlada de la piel de un sujeto. Un ensayo del tiempo de sangrado mide el tiempo que tarda un vaso sanguíneo pequeño en cerrarse y detener el sangrado después de haberse perforado.
El porcentaje de aumento del tiempo de sangrado de un sujeto se determina midiendo en primer lugar el “tiempo de sangrado de nivel inicial” (BBT, baseline bleeding time, s) del sujeto antes de la administración de una formulación o composición de la invención. Luego se le administra al sujeto una formulación o composición de la invención y se mide el “tiempo de sangrado del tratamiento” (TBT, treatment bleeding time, s) del sujeto. Luego se calcula el porcentaje de aumento (SBT, %) de la siguiente manera:
5BT = ((TBT - BBT)/BBT) * 100
Pueden emplearse ensayos de agregación plaquetaria y equipos de diagnóstico inmediato convencionales conocidos para determinar el grado o la tasa (o el potencial) de agregación plaquetaria ex vivo. La mayoría de las determinaciones se realizan usando o bien un método óptico o bien un método basado en la impedancia (Dyszkiewicz-Korpanty et al., Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 11, n.° 1,25-35 (2005)). Los equipos, sistemas y ensayos a modo de ejemplo incluyen un agregómetro plaquetario (Chrono-log Corporation, Havertown, PA), agregometría plaquetaria VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA), Platelet Aggregation Profiler™ (Bio/Data Corporación, Horsham, PA), Slide Platelet Aggregation Test™ (SPAT™, Analytical Control Systems, Inc., Fishers, IN), prueba de agregación plaquetaria inducida por heparina, ensayo de agregación plaquetaria de titulación con ristocetina y otros. El ensayo se basa generalmente en agregometría de impedancia u óptica. En general, se obtiene una muestra de la sangre de un sujeto y se separa el plasma de la muestra. Se trata el plasma con ADP, tal como se describe en el presente documento, y luego se determina el grado de agregación plaquetaria en el plasma. Puede llevarse a cabo el ensayo antes o después de que se administre clopidogrel a un sujeto.
El porcentaje de disminución del grado (o el potencial) de agregación plaquetaria de un sujeto se determina midiendo en primer lugar la “agregación plaquetaria de nivel inicial” (BPA, baseline platelet aggregation) del sujeto antes de la administración de una formulación o composición de la invención. Luego se le administra al sujeto una formulación o composición de la invención y se mide la “agregación plaquetaria del tratamiento” (TPA, treatment platelet aggregation) del sujeto. Luego se calcula el porcentaje de disminución (SPA, %) de la siguiente manera:
6PA = ((BPA - TPA)/BPA) * 100
Se llevó a cabo, según el ejemplo 21, una evaluación in vivo en ratones de una formulación líquida transparente preparada según el ejemplo 20. Se midió periódicamente el tiempo de sangrado de los ratones individuales para determinar la diferencia en cuanto al rendimiento entre una formulación de PLAVIX® (oral, comprimido triturado), bisulfato de clopidogrel-SAE-CD (i.v.), bisulfato de clopidogrel-SAE-CD (oral, disolución). Una reducción del tiempo para conseguir un tiempo de sangrado aumentado se considera una reducción del tiempo hasta la aparición de efecto terapéutico, ya que un aumento del tiempo de sangrado marca el comienzo de la aparición de efecto terapéutico. Los resultados (figura 8) indican que el uso de una formulación según la invención da como resultado una aparición de efecto terapéutico más rápida, mediante lo cual la cantidad de tiempo después de la administración necesaria para conseguir un aumento deseado del tiempo de sangrado se reduce sustancialmente en comparación con la administración del sólido de PLAVIX® (administrado como polvo preparado triturando o moliendo un comprimido.) La formulación de la invención proporciona una aparición de efecto terapéutico más rápida sin la necesidad de dosis tan excesivas como las que se administran actualmente para procedimientos de cardiología intervencionistas.
De manera sorprendente, la dosis oral de la invención puede proporcionar casi la misma velocidad de aparición de efecto terapéutico y el mismo nivel de efecto terapéutico que la dosis i.v. parenteral de la invención, y ambas proporcionan una aparición sustancialmente más rápida del beneficio terapéutico y un nivel de efecto terapéutico mayor que una formulación de referencia, por ejemplo, un comprimido oral, que contiene una dosis equivalente de clopidogrel.
En relación con el tiempo reducido hasta la aparición de efecto terapéutico, la invención proporciona un tiempo reducido hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo. En algunas realizaciones, la invención proporciona un método de disminución del tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo en un sujeto que responde al tratamiento al que se le administra clopidogrel, comprendiendo el método: administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición que comprende SAE-CD y una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel suficiente para conseguir un efecto terapéutico objetivo, mediante lo cual el tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo o máximo conseguido mediante la administración de la primera composición es menor que el tiempo hasta el efecto terapéutico máximo conseguido mediante una administración similar de una composición de referencia por lo demás similar que excluyen la SAE-CD y que comprende sustancialmente la misma cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel. La composición de referencia puede ser un comprimido. La primera composición puede ser un sólido, una suspensión o un líquido.
Las figuras 10 a 12 son gráficas semilogarítmicas de concentración media de compuesto en plasma frente al tiempo después de la administración para los compuestos clopidogrel (figura 10), metabolito de tiol de clopidogrel (figura 11) y metabolito de ácido carboxílico de clopidogrel (figura 12). Se obtuvieron los datos como parte del estudio clínico detallado en el ejemplo 27. La figura 10 representa una clara relación entre la dosis y la concentración en plasma para clopidogrel administrado por vía parenteral, es decir, por vía intravenosa, para dosis de 0,1, 1,0, 10, 30, 100 y 300 mg. Cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la concentración en plasma de clopidogrel. El tiempo hasta la concentración en plasma máxima fue de aproximadamente 30 s o aproximadamente 1-5 minutos, o menor de o aproximadamente 10-15 minutos, y mayor de o aproximadamente el final del periodo de administración o al finalizar la administración. El tiempo hasta la concentración en plasma máxima puede verse afectado por la tasa de administración parenteral: cuanto más largo sea el periodo de administración, más largo es el tiempo hasta la concentración en plasma máxima. Tal como se indica a continuación, se administró i.v. el clopidogrel como un bolo a lo largo de un periodo menor de o aproximadamente 1 min (para muestras que comprenden 0,1 mg, 1 mg, 10 mg o 30 mg de clopidogrel), de aproximadamente 3 a 5 minutos o aproximadamente 4 minutos (para muestras que comprenden aproximadamente 100 mg de clopidogrel) y de aproximadamente 6 a 10 min o aproximadamente 8 minutos (para muestras que comprenden aproximadamente 300 mg de clopidogrel).
La figura 11 representa una relación entre la dosis y la concentración en plasma para el metabolito de tiol de clopidogrel. Se obtuvieron los datos como parte del estudio clínico detallado en el ejemplo 27. En general, cuanto mayor es la dosis de clopidogrel, mayor es la concentración en plasma correspondiente del metabolito, que se piensa que es el metabolito farmacológicamente activo. Es importante observar que dosis bajas de clopidogrel pueden proporcionar una respuesta terapéutica aunque la concentración en plasma correspondiente del metabolito de tiol puede estar por debajo de su límite de detección, al menos según el ensayo usado en el presente documento. Por consiguiente, no es necesario, para los métodos de la invención, que el metabolito de tiol sea cuantificable o incluso detectable. Sólo es necesario que la cantidad de clopidogrel convertido in vivo en el metabolito de tiol sea suficiente para proporcionar un efecto terapéutico correspondiente en un sujeto dentro de un periodo de tiempo especificado.
La figura 12 representa una relación entre la dosis y la concentración en plasma para el metabolito de ácido carboxílico de clopidogrel. Se obtuvieron los datos como parte del estudio clínico detallado en el ejemplo 27. En general, cuanto mayor es la dosis de clopidogrel, mayor es la concentración en plasma correspondiente del metabolito, que se piensa que es el metabolito farmacológicamente inactivo.
La figura 13 representa curvas dosis media-respuesta para los sujetos a lo que se les administra clopidogrel según el ejemplo 27. Se determinó la respuesta como porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria tras la exposición del plasma de los sujetos ex vivo a ADP (5 pM). En general, el tiempo hasta la aparición del efecto terapéutico fue menor de o aproximadamente 15 minutos. Tal como se describe por Weerakody et al. 2007 (véase la referencia previa), una inhibición de la agregación plaquetaria máxima de >= 15% es un efecto terapéutico reconocido para diferenciar diversos fármacos antiagregantes plaquetarios conocidos por ser útiles en el tratamiento de SCA.
Como resultado de la aparición de efecto terapéutico más rápida, el tiempo hasta la concentración en plasma máxima más rápido, el tiempo hasta el efecto terapéutico máximo más rápido, el tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo más rápido proporcionados por los métodos y las composiciones de la invención, se proporcionan varias ventajas clínicas por los mismos en comparación con composiciones farmacéuticas de comprimido oral de clopidogrel y la administración y los usos de las mismas. Por ejemplo, las composiciones y los métodos de la invención proporcionan un tiempo de tratamiento reducido, riesgo inmediato reducido de aparición de un segundo acontecimiento cardiovascular en un sujeto al reducir el tiempo de tratamiento/respuesta, tal como al reducir el tiempo hasta el terapéutico máximo, tiempo hasta la concentración en plasma máxima, tiempo hasta el efecto terapéutico objetivo y tiempo hasta la aparición de efecto terapéutico.
La figura 14 representa una gráfica del porcentaje de sujetos que responden al tratamiento frente al periodo de tiempo después de la administración de clopidogrel según el ejemplo 27. Tal como se usa en el presente documento, un sujeto “que responde al tratamiento” es un sujeto que se ha tratado con clopidogrel y cuyo plasma muestra al menos el 15% de inhibición de la agregación plaquetaria cuando el plasma del sujeto se expone ex vivo a ADP 5 pM, y el grado de agregación plaquetaria se determina mediante agregometría plaquetaria. Puede usarse cualquier método de agregometría plaquetaria conocido según la invención; sin embargo, los métodos adecuados se describen en el presente documento. En general, cuanto mayor es la dosis administrada a un grupo de sujetos, mayor es el porcentaje de sujetos que responden al tratamiento identificados en ese grupo. Además, cuanto mayor es la dosis administrada a un grupo de sujetos, más rápidamente logra el grupo su número máximo de sujetos que responden al tratamiento. Puede usarse una composición o formulación de la invención para tratar, prevenir, mejorar, reducir la aparición de o reducir el riesgo de aparición de una enfermedad, un trastorno o estado que responde terapéuticamente a la terapia con clopidogrel. Tal como se usa en el presente documento en cuanto a un método de tratamiento de un sujeto, el término “tratar” o “que trata” significa aliviar, mejorar, eliminar, reducir la gravedad de, reducir la frecuencia de, aparición de o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad, un trastorno o estado que tiene agregación plaquetaria excesiva o indeseada como componente etiológico. Tal como se usa en el presente documento, el término “que responde terapéuticamente al clopidogrel” significa que el tratamiento de un sujeto con una enfermedad, un trastorno o estado de este tipo con una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel dará como resultado un beneficio clínico o beneficio terapéutico en el sujeto. El método de tratamiento, prevención, mejora, reducción de la aparición de o reducción del riesgo de aparición de una enfermedad, un trastorno o estado que responde terapéuticamente a la terapia con clopidogrel en un sujeto comprende administrar al sujeto que lo necesita una formulación o composición de la invención, en el que la formulación o composición comprende SAE-CD y una dosis de clopidogrel. Una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel puede incluir una, dos o más dosis de clopidogrel.
En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o estado incluye un enfermedad, un trastorno o estado trombótico y puede seleccionarse del grupo que consiste en infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica (EAP) establecida, acontecimientos isquémicos secundarios, síndrome coronario agudo (SCA, por ejemplo, angina inestable/IM sin onda Q), ataque isquémico transitorio, cerebral arteriosclerosis, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, angina de pecho, flebotrombosis profunda, embolia pulmonar (EP), crisis de células falciformes y arritmia cardiaca.
Las composiciones, los métodos y las formulaciones de la invención pueden emplearse en protocolos de tratamiento tanto intervencionistas como no intervencionistas para sujetos que presentan un estado cardiovascular, tal como SCA (síndrome coronario agudo), que se refiere a cualquier grupo de síntomas clínicos compatibles con isquemia miocárdica aguda. La isquemia miocárdica aguda es dolor de pecho debido a un suministro insuficiente de sangre al músculo cardiaco resultante de arteriopatía coronaria. Pueden emplearse en protocolos de tratamiento médicos que requieren un procedimiento intervencionista mínimamente invasivo, tal como ICP (reemplazo de endoprótesis o angioplastia con globo) o en protocolos de tratamiento médicos que no requieren procedimientos invasivos. Con el fin de beneficiarse de la terapia con clopidogrel, el sujeto tendría que responder necesariamente al tratamiento, tal como se define en el presente documento. El sujeto puede someterse o no a terapia con clopidogrel prolongada antes de presentar SCA. En su sentido más amplio, el protocolo de tratamiento comprende administrar al sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende SAE-CD y clopidogrel en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico objetivo en el sujeto dentro de un periodo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2.5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración de la composición.
A este respecto, el efecto terapéutico objetivo es aquel nivel de inhibición de la agregación plaquetaria o tiempo de sangrado que un médico considera que es suficiente para permitir la realización del procedimiento intervencionista mínimamente invasivo, tal como ICP. El efecto terapéutico objetivo puede variar de un sujeto a otro según su capacidad para absorber y/o metabolizar el clopidogrel en su metabolito activo. El efecto terapéutico puede variar según la enfermedad, la enfermedad, el trastorno o estado que está tratándose; sin embargo, se contemplan todos y cada uno de los efectos terapéuticos clínicamente beneficiosos conseguidos en un sujeto como resultado de la inhibición de la agregación plaquetaria in vivo o del aumento de tiempo de sangrado provocados por el clopidogrel, cuando se administra al sujeto en las composiciones y/o según los métodos de la invención.
El protocolo de tratamiento puede comprender además la etapa más temprana de determinar si el sujeto requiere o no un tratamiento médico intervencionista o no intervencionista. Tras la administración del clopidogrel, el sujeto puede someterse al procedimiento mínimamente invasivo en tan sólo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración por vía oral o parenteral de la composición que contiene clopidogrel de la invención.
Para un protocolo de tratamiento en el que se indican un procedimiento no intervencionista (tratamiento médico) y la administración de clopidogrel para el sujeto, al sujeto se le administrará clopidogrel en una composición de la invención y un segundo agente terapéutico, tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un protocolo de tratamiento para un sujeto que presenta un estado, una enfermedad o un trastorno cardiovascular, comprendiendo el método: a) determinar si el sujeto requiere 0 no un tratamiento médico intervencionista o no intervencionista; y b) si el sujeto requiere un tratamiento médico intervencionista mínimamente invasivo, entonces administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende SAE-CD y clopidogrel en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico objetivo en el paciente dentro de un periodo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de dicha administración y llevar a cabo el procedimiento intervencionista mínimamente invasivo; o c) si el sujeto requiere un tratamiento médico no intervencionista, entonces administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende SAE-CD y clopidogrel en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico objetivo en el sujeto dentro de un periodo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2.5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min y proporcionar al sujeto dicho tratamiento médico no intervencionista; o d) si el sujeto requiere un tratamiento médico intervencionista invasivo (por ejemplo, IDAC), entonces no administrar al sujeto clopidogrel. En algunas realizaciones, el protocolo comprende:
1) sedar opcionalmente al paciente que se presenta; 2) determinar si hay alto resigo de SCA; 3) opcionalmente, alertar al laboratorio de sondaje del paciente ingresado; 4) opcionalmente, transportar al paciente al laboratorio de sondaje; 5) realizar una o más pruebas coronarias de diagnóstico en el paciente; 6) determinar si se indica ICP o IDAC; y 7) si se indica ICP, administrar por vía parenteral una composición o formulación líquida que comprende clopidogrel y, opcionalmente, SAE-CD, o administrar por vía oral una composición o formulación que comprende clopidogrel y sAE-CD, realizar ICP y, opcionalmente, mantener al paciente en terapia con clopidogrel a largo plazo (prolongada); o 8) si se indica IDAC, realizar IDAC sin administración de clopidogrel. El método de la invención puede incluir etapas adicionales según sea necesario, tales como cual(es)quier(a) etapa(s) indicada(s) por un médico responsable. El método de sedación puede incluir la administración de un agente ansiolítico, AINE, agente analgésico no narcótico, agente analgésico narcótico, anestésico, sedante y/o agente antiinflamatorio.
Las pruebas coronarias de diagnóstico adecuadas incluyen angiografía coronaria, electrocardiografía, ECG, ecocardiografía, angiografía mediante TAC y cualquier otra prueba conocida por los expertos en la técnica para determinar la disfunción coronaria, cuyo resultado puede requerir un tratamiento intervencionista o no intervencionista.
Un procedimiento no intervencionista se define como un procedimiento no quirúrgico. Un procedimiento no intervencionista puede ser administración de uno o más agentes terapéuticos distintos al sujeto u otro procedimiento quirúrgico tal como se describe en el presente documento. Un procedimiento intervencionista se define como un procedimiento quirúrgico invasivo o mínimamente invasivo. Un procedimiento invasivo puede ser IDAC. Un procedimiento mínimamente invasivo puede ser ICP.
Dado que la terapia con clopidogrel sólo será útil para un sujeto que responde al tratamiento, la invención proporciona un método para determinar rápidamente si un sujeto responde al tratamiento o no responde al tratamiento. El método comprende: administrar al sujeto una composición que comprende una “cantidad terapéuticamente eficaz esperada” de clopidogrel y determinar la capacidad de respuesta del sujeto al clopidogrel dentro de un periodo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración de la composición al sujeto. Por “cantidad terapéuticamente eficaz esperada” quiere decirse la cantidad de clopidogrel que se esperaría que proporcionara un efecto terapéutico en el sujeto en el momento en el que se administra la composición al sujeto. Una cantidad terapéuticamente eficaz esperada es generalmente 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg o 0,1 mg de clopidogrel, o está en el intervalo de 0,1 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 100 a 300 mg, aproximadamente 300 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 150 a 600 mg o de 200 a 450 mg de clopidogrel.
Según el método, un sujeto que responde al tratamiento es uno que muestra >/=15% de inhibición de la agregación plaquetaria, tal como se determina con un ensayo ex vivo, tras la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz esperada de una composición o formulación de la invención. Un sujeto que no responde al tratamiento (denominado de otro modo un sujeto que responde mal al tratamiento, que responde menos al tratamiento, que responde de forma intermedia, que responde de forma escasa o resistente) es uno en el que <15% de inhibición de la agregación plaquetaria, tal como se determina con un ensayo ex vivo, tras la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz esperada de una composición o formulación de la invención. La inhibición de la agregación plaquetaria se define como el % de agregación plaquetaria inducida por adenosina difosfato (ADP) 5 uM en un ensayo ex vivo. Weerakkody et al. (J. Cardiovascular Pharmacol. Therap. (2007), 12(3), 205-212) dan a conocer métodos adecuados para su uso en la definición de un sujeto como que responde al tratamiento frente a que no responde al tratamiento.
El método de la invención se lleva a cabo ventajosamente en un periodo de tiempo más corto que el que puede conseguirse con un método por lo demás similar en el que se administra el clopidogrel como un comprimido oral sólido. Dicho de otro modo, la administración por vía oral o parenteral de clopidogrel a un sujeto en una composición o formulación de la invención proporcionará una aparición más rápida de una respuesta terapéutica en un sujeto que responde al tratamiento que la administración por vía oral de un forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, comprimido(s) de PLAVIX®, no según la invención, pero que comprende sustancialmente la misma cantidad de clopidogrel. Esto significa que el periodo de tiempo, dentro del cual un médico puede determinar si un sujeto responde o no al tratamiento, será más corto cuando al sujeto se le administra una composición de la invención que cuando al sujeto se le administra por vía oral una forma de dosificación sólida no según la invención, por ejemplo, PLAVIX®. El periodo de tiempo para tal determinación según la invención está generalmente en el intervalo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración de la composición.
La etapa de determinación de la capacidad de respuesta del sujeto al clopidogrel puede comprender: obtener una muestra de sangre del sujeto; y determinar el grado de agregación plaquetaria en el plasma del sujeto. Los métodos adecuados para determinar el grado de agregación plaquetaria en el plasma del sujeto incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, agregometría, tal como agregometría por impedancia o transmitancia de luz.
La composición y formulación de la invención proporciona una o más ventajas con respecto a la administración por vía oral de comprimidos que contienen clopidogrel, por ejemplo, PLAVIX®. Una de tales ventajas es la reducción de la dosis. Un sujeto al que se le administra por vía oral o parenteral una dosis de clopidogrel en una composición o formulación de la invención requerirá una primera cantidad terapéuticamente eficaz para recibir un beneficio terapéutico del clopidogrel. El mismo sujeto al que se le administra por vía oral una dosis de clopidogrel en una forma de dosificación de comprimido, no según la invención, requerirá una segunda cantidad terapéuticamente eficaz para recibir sustancialmente el mismo beneficio terapéutico del clopidogrel. Para ese sujeto, la primera cantidad terapéuticamente eficaz puede ser y es generalmente menor que la segunda cantidad terapéuticamente eficaz. Por consiguiente, un método de reducción de la dosis terapéutica requerida en un sujeto que responde al tratamiento que necesita terapia con clopidogrel, comprendiendo el método: administrar por vía parenteral u oral al sujeto una primera cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel en una composición farmacéutica que comprende SAE-CD, en el que la primera cantidad terapéuticamente eficaz es de al menos 1,1 veces, al menos 1,2 veces, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 10 veces menor, al menos 15 veces, al menos 20 veces, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 20 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 15 veces, de aproximadamente 1,25 veces a aproximadamente 10 veces, de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 10 veces o de aproximadamente 3 veces a aproximadamente 8 veces menor que una segunda cantidad terapéuticamente eficaz, que es la cantidad de clopidogrel necesaria para proporcionar sustancialmente el mismo efecto terapéutico cuando se administra clopidogrel al sujeto por vía oral en una composición farmacéutica sólida de referencia que excluye la SAE-CD.
La administración parenteral de clopidogrel a un sujeto que lo necesita según la divulgación puede proporcionar un medio alternativo de terapia para un sujeto que no responde al tratamiento en cuanto a la administración por vía oral de clopidogrel. Por ejemplo, puede ocurrir que un sujeto al que se le administra por vía oral un comprimido que comprende clopidogrel (tal como un comprimido de PLAVIX) no muestre una respuesta terapéutica suficientemente alta para ser considerado como “sujeto que responde al tratamiento”, tal como se define en el presente documento. Sin embargo, ese mismo sujeto puede convertirse en un sujeto que responde al tratamiento administrándole el clopidogrel por vía parenteral. En un estudio clínico, a un grupo de sujetos se les administraron clopidogrel (10­ 300 mg) por vía oral, y esos sujetos no mostraron una respuesta terapéutica suficientemente alta para ser considerados como “sujetos que responden al tratamiento”. Luego se administró el clopidogrel por vía parenteral a esos mismos sujetos, después de lo cual el 9-25% de los sujetos mostraron una respuesta terapéutica suficientemente alta para ser considerados como “sujetos que responden al tratamiento”. Por consiguiente, la invención proporciona un método de conversión de un sujeto que no responde al tratamiento, en cuanto a la administración por vía oral de clopidogrel, en un sujeto que responde al tratamiento, comprendiendo el método administrar por vía parenteral clopidogrel al sujeto que lo necesita, proporcionando de ese modo una respuesta terapéutica al clopidogrel en el sujeto, en el que la respuesta terapéutica es suficiente para considerar al sujeto como que responde al tratamiento.
Otro de tales ventajas es la capacidad de un médico para titular la dosis administrada a un sujeto dentro de un periodo de tiempo más corto del que es posible actualmente en la terapia con clopidogrel para conseguir un efecto terapéutico objetivo en el sujeto. Se administra una composición o formulación que comprende una cantidad de clopidogrel a un sujeto y se determina el efecto terapéutico correspondiente en el sujeto dentro de un periodo de tiempo especificado. Ese periodo de tiempo será más corto cuando el clopidogrel se administre por vía parenteral como una forma de dosificación líquida que cuando se administra por vía oral como una forma de dosificación de comprimido, por ejemplo, comprimido de PLAVIX®. La importancia de esta ventaja depende del objetivo clínico aceptado para conseguir que un paciente que presenta sCa ingrese en una sala de urgencias o quirófano para iniciar un procedimiento de ICP en el plazo de 90 minutos, específicamente sin excluir la utilidad de IDAc al no tratar con PLAVIX antes de la angiografía coronaria.
Por consiguiente, la divulgación proporciona un método de aumento de la dosis en un sujeto para conseguir un efecto terapéutico objetivo en el sujeto, comprendiendo el método: administrar por vía parenteral al sujeto una cantidad de clopidogrel; dentro de un periodo de retardo de menos de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración parenteral, determinar el efecto terapéutico correspondiente conseguido en el sujeto; y si el grado del efecto terapéutico conseguido es menor que el efecto terapéutico objetivo, repetir las etapas de administrar por vía parenteral y determinar hasta que se consiga el efecto terapéutico objetivo. Las etapas pueden repetirse tantas veces como sean necesarias para conseguir el efecto terapéutico objetivo. La cantidad de clopidogrel administrada estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 50 a 600 mg, de 0,1 a 900 mg, de 1 a 900 mg, de 10 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 25 a 750 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 75 a 500 mg, de 100 a 300 mg, de 100 a 400 mg, de 150 a 600 mg, o de 200 a 450 mg, de 200 a 400 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, aproximadamente 0,1 mg aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 5 mg aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 225 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 900 mg. El periodo de retardo es generalmente de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min, o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min. El clopidogrel puede estar presente en una composición o formulación líquida acuosa que comprende clopidogrel y SAE-CD.
La etapa de determinar puede comprender: obtener una muestra de plasma del sujeto; y determinar el grado de agregación plaquetaria en el plasma del sujeto mediante agregometría. La etapa de obtener puede comprender: obtener una muestra de sangre del paciente; y separar el plasma de la sangre para formar una muestra de plasma, luego llevar a cabo agregometría plaquetaria.
La divulgación también proporciona un método de aumento de la dosis en un sujeto para conseguir un efecto terapéutico objetivo en el sujeto, comprendiendo el método: administrar por vía oral al sujeto una cantidad de clopidogrel en una composición o formulación que comprende clopidogrel y SAE-CD; dentro de un periodo de retardo de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min, o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min después de la administración por vía oral, determinar el efecto terapéutico correspondiente conseguido en el sujeto; y si el grado del efecto terapéutico conseguido es menor que el efecto terapéutico objetivo, repetir las etapas de administrar por vía oral y determinar hasta que se consiga el efecto terapéutico objetivo. Las etapas pueden repetirse tantas veces como sean necesarias para conseguir el efecto terapéutico objetivo. La cantidad de clopidogrel administrada estará generalmente en el intervalo de 50 a 600 mg, de 0,1 a 900 mg, de 1 a 900 mg, de 10 a 900 mg, de 0,1 a 100 mg, de 25 a 750 mg, de 50 a 600 mg, de 75 a 600 mg, de 75 a 500 mg, de 100 a 300 mg, de 100 a 400 mg, de 150 a 600 mg, o de 200 a 450 mg, de 200 a 400 mg, de 300 a 600 mg, de 300 a 900 mg, de 600 a 900 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 225 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 900 mg. El periodo de retardo es generalmente de 10 s a 120 min, de 30 s a 120 min, de 30 s a 100 min, de 30 s a 90 min, de 30 s a 60 min, de 1 min a 60 min, de 1 min a 45 min, de 1 min a 30 min, de 1 min a 20 min o de 1 min a 15 min, de 1 min a 90 min, de 5 min a 60 min, de 10 min a 60 min, de 5 min a 45 min, de 10 min a 45 min, de 15 min a 30 min, de 5 min a 30 min, de 5 min a 15 min o de 10 min a 20 min, o en el plazo de menos de aproximadamente 10 segundos, menos de aproximadamente 1 min, menos de aproximadamente 2,5 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 7,5 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 45 min o menos de aproximadamente 40 min.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” quiere decir /- 10% del valor indicado. EJEMPLO 1
Se determinó la solubilidad del bisulfato de clopidogrel en -20% p/v de HP-p-CD, SBE-y-CD, Captisol® (SBE-p-CD), SBE-a-CD, SBE-a-CD, SBE-a-CD, SPE-a-CD, SPE-p-CD SPE-y-CD, ADVASEP^ (SBE-p-CD) y a-CD con los números de DS de 7,6, 6,1, 6,6, 2,4, 3,9, 5,4, 5, 5,6, 5,4, 5,5 y 0 (no sustituido), respectivamente. Esto se realizó según procedimientos bien conocidos en la técnica (Higuchi et al. en Phase Solubilidad Techniques, en Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation (Ed. C.N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., vol. 4 (1965), págs. 117-212). Los resultados se detallan en la tabla a continuación.
Figure imgf000033_0001
EJEMPLO 2
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel a pH 5,5. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (39,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000033_0002
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadieron treintainueve gramos de SBE-p-CD a aproximadamente 70 ml de tampón fosfato monobásico de sodio y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 300 mg de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se ajustó el pH de la disolución según fuera necesario con hidróxido de sodio a pH 5,5 y se llevó la disolución hasta un volumen final de 100 ml mediante la adición de tampón.
EJEMPLO 3
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación contenía SBE7-p-CD [DS=6,6] (39% p/v). El procedimiento fue idéntico al del ejemplo 2 excepto que se usó tampón fosfato monobásico de sodio 0,1 M en lugar de 0,2 M. El pH final fue de 5,52.
EJEMPLO 4
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel a pH 7,97. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (39,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000034_0001
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadieron treintainueve gramos de SBE-p-CD a aproximadamente 70 ml de tampón fosfato monobásico/dibásico de sodio y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 300 mg de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se ajustó el pH de la disolución según fuera necesario con hidróxido de sodio a pH 7,97 y se llevó la disolución hasta un volumen final de 100 ml con tampón.
EJEMPLO 5
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación contenía SBE-p-CD [DS=6,6] (39% p/v). El procedimiento fue idéntico al del ejemplo 4 excepto que se usó tampón fosfato monobásico/dibásico de sodio 0,1 M en lugar de tampón 0,2 M. El pH final fue de 8,03.
EJEMPLO 6
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel a pH 5,50. La formulación se componía de HP-p-CD [DS=4,3] (~25,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000034_0002
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadieron veinticinco gramos de HP-p-CD a aproximadamente 70 ml de tampón fosfato monobásico de sodio y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 300 mg de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se ajustó el pH de la disolución según fuera necesario con hidróxido de sodio a pH 5,50 y se llevó la disolución hasta un volumen final de 100 ml con tampón.
EJEMPLO 7
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación contenía HP-p-CD [DS=4,3] (25% p/v). El procedimiento fue idéntico al del ejemplo 6 excepto que se usó tampón fosfato monobásico de sodio 0,1 M en lugar de 0,2 M. El pH final fue de 5,52.
EJEMPLO 8
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel a pH~8,0. La formulación se componía de HP-p-CD [DS=4,3] (~25,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0001
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadieron veinticinco gramos de HP-p-CD a aproximadamente 70 ml de tampón fosfato monobásico/dibásico de sodio y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 300 mg de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se ajustó el pH de la disolución según fuera necesario con hidróxido de sodio a pH de 7,97 y se llevó la disolución hasta un volumen final de 100 ml con tampón.
EJEMPLO 9
Se preparó una disolución acuosa que contenía bisulfato de clopidogrel y HP-p-CD [DS=4,3] (25% p/v). El procedimiento fue similar al del ejemplo 8 excepto que se usó tampón fosfato monobásico/dibásico de sodio 0,1 M en lugar de tampón 0,2 M. El pH final fue de 8,05.
EJEMPLO 10
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel a pH-5,50. La formulación se componía de Captisol® (SBE7-P-CD, DS=6,6) (37,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000035_0002
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadió SBE-p-CD (DS=6,6) (92,5 g) a aproximadamente 200 ml de tampón ácido cítrico/citrato de sodio (0,2 M) y se disolvió con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 2,45 g de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se llevó la disolución transparente hasta un volumen final de 250 ml con tampón y un pH final de 5,50. EJEMPLO 11
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación contenía SBE-p-CD [DS=6,6] (37% p/v). El procedimiento fue idéntico al del ejemplo 10 excepto que se llenó la disolución en viales para suero de 10 ml con un volumen de llenado de 2,5 ml. Se transfirieron los viales a un liofilizador, por ejemplo, secador de bandeja Dura Dry de FTS Systems acoplado a un módulo de condensador Dura Dry II MP, y se liofilizaron. Luego se reconstituyeron los liofilizados usando agua estéril para dar disoluciones transparentes.
EJEMPLO 12
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel a pH~5,50. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (37,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000035_0003
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadieron 92,5 g de SBE-p-CD a aproximadamente 200 ml de tampón ácido cítrico/citrato de sodio (0,1 M) y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 2,45 g de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se llevó la disolución transparente hasta un volumen final de 250 ml con tampón y un pH de 5,48.
EJEMPLO 13
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación contenía SBE-p-CD (DS=6,6) (37% p/v). El procedimiento fue idéntico al del ejemplo 12 excepto que se liofilizó la disolución usando un liofilizador, por ejemplo, secador de bandeja Dura Dry de FTS Systems acoplado a un módulo de condensador Dura Dry II MP. Se reconstituyeron los liofilizados usando agua estéril para dar disoluciones transparentes.
EJEMPLO 14
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) a una concentración del 20% p/v, bisulfato de clopidogrel en exceso y un tensioactivo, polisorbato 80 (Tween 80®) y polietilenglicol-15-hidroxiestearato (Solutol®)). También se formularon muestras de tensioactivo (Tween 80® y Solutol®)) a diferentes concentraciones sin Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) a un pH de aproximadamente 5,5. Se analizaron las muestras para determinar el contenido de clopidogrel después del equilibrado mezclando a temperatura ambiente de ~20-25°C durante al menos 24 horas. Las cantidades molares añadidas de cada componente y las cantidades de clopidogrel resultantes sometidas a ensayo en disolución se especifican en las tablas 14a, 14b, 14c y 14d.
Tabla 14a
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T a b la 14d
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EJEMPLO 15 (no según la invención)
Se preparó una disolución acuosa edulcorada de bisulfato de clopidogrel. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (37,7% p/v), bisulfato de clopidogrel y manitol. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000037_0002
Se usó el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añadieron 3,77 g de SBE-p-CD a aproximadamente 7 ml de agua filtrada estéril. A esta disolución, se le añadieron 100 mg de bisulfato de clopidogrel y 1,00 g de manitol y se disolvieron en la disolución agitando en vórtex. Se llevó la disolución hasta un volumen final de 10 ml. Se colocaron dos mililitros de la disolución en un vial estéril de 10 ml y se liofilizaron usando un liofilizador, por ejemplo, secador de bandeja Dura Dry de FTS Systems acoplado a un módulo de condensador Dura Dry II MP. Se reconstituyó el liofilizado usando agua filtrada estéril para dar una disolución transparente con un pH final de 1,80.
EJEMPLO 16 (no según la invención)
La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (~37 %), bisulfato de clopidogrel y manitol. El procedimiento fue similar al del ejemplo 15 excepto que se usaron 200 mg de bisulfato de clopidogrel (152 mg de clopidogrel). El liofilizado reconstituido era una disolución transparente con un pH de 1,52.
EJEMPLO 17 (no según la invención)
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (~37 %), bisulfato de clopidogrel y D-glucosa. El procedimiento fue similar al del ejemplo 15 excepto que se usó D-glucosa en lugar de manitol y el pH final después de la reconstitución era de 1,81. La disolución reconstituida era transparente.
EJEMPLO 18 (no según la invención)
La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (~37 %), bisulfato de clopidogrel y D-glucosa. El procedimiento fue similar al del ejemplo 17 excepto que se usaron 200 mg de bisulfato de clopidogrel (152 mg de clopidogrel). El liofilizado reconstituido era una disolución transparente con un pH de 1,82.
EJEMPLO 19
Se determinó la estabilidad de formulaciones líquidas de clopidogrel después de la exposición a estrés o bien mediante calor o bien mediante luz fluorescente. Las formulaciones contenían bisulfato de clopidogrel y cantidades equimolares de diferentes ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina. Todas las formulaciones contenían bisulfato de clopidogrel 3,0 mg/ml, equivalente a 2,29 mg/ml de base libre de clopidogrel, y ciclodextrina a 0,18 M. Se prepararon las formulaciones de ciclodextrina disolviendo la cantidad de ciclodextrina apropiada en 70 ml de tampón fosfato monobásico/dibásico de sodio (0,1 M y 0,2 M), añadiendo el clopidogrel y mezclando hasta que se disolvió todo el clopidogrel. Se llevaron las disoluciones hasta un volumen final de 100 ml con tampón fosfato, luego se hicieron pasar a través de un filtro Millex-GV Durapore de 0,22 micrómetros. Se evaluaron las disoluciones tanto a pH~5,5 como a pH~8,0 y a dos temperaturas, 60°C y 40°C. Se analizó cada una de las disoluciones para determinar el contenido de clopidogrel y la presencia de degradantes mediante HPLC. También se colocaron alícuotas (1,5 ml) de cada disolución en viales de vidrio de 1 dram con tapas roscadas forradas de teflón y se almacenaron expuestos a luz fluorescente de alta intensidad (~25 cm de un banco de lámparas Silvania Cool White de 15 W) durante 9 días. Al final del periodo de almacenamiento de 9 días, se sometió a ensayo cada una de las muestras mediante el método de HPLC y se calcularon las cantidades de cada uno de los principales degradantes como el porcentaje de área de pico de clopidogrel que aparecía en el cromatograma.
Se analizaron las muestras usando un sistema de HPLC de Perkin-Elmer usando una columna de p-ciclodextrina de 200*4,0 mm y una fase móvil que contenía el 65% de metanol:el 35% de disolución de acetato de trietilamonio al 0,1% a pH~4 que fluía a 0,7 ml/min. La detección fue mediante absorción UV a 230 nm. El tiempo de retención del clopidogrel fue -18 minutos usando este sistema analítico.
EJEMPLO 20
Se preparó una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (19,0% p/v) y bisulfato de clopidogrel. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000038_0002
Para preparar la formulación, se añadieron 9,52 gramos de SBE-p-CD a aproximadamente 30 ml de agua filtrada estéril y se disolvieron con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añadieron 150,8 mg de bisulfato de clopidogrel y se disolvieron en la disolución con agitación. Se llevó la disolución hasta un volumen final de 50 ml y se ajustó el pH a 5,47. Se determinó que la densidad de la disolución era de 1,011 g/cc. Se colocaron alícuotas de 2,5 ml de la disolución en viales de vidrio Schott de 10 ml y se secaron por congelación. Luego se usaron las muestras para el estudio de sangrado in vivo descrito en el ejemplo 21.
EJEMPLO 21
Se realizó un estudio del tiempo de sangrado usando ratones como animal de modelo. Se les administró a los ratones formulaciones que contenían clopidogrel o bien mediante inyección en la vena de la cola o bien mediante alimentación oral por sonda de dosis de 0,1 ml por 20 gramos de ratón. Esto es equivalente a dosis de 6,5 mg/kg de bisulfato de clopidogrel (equivalente a 5 mg/kg de base de clopidogrel). En momentos seleccionados después de la administración de dosis, se realizó una transección normalizada de la punta (0,3 mm) de cada cola, luego se suspendieron inmediatamente los ratones en posición vertical con 2 cm distales de cada cola sumergidos en un tubo de ensayo que contenía solución salina a 37°C. Luego se determinó el tiempo necesario para comenzar un periodo de 15 segundos de cese de sangrado. Se usó un tiempo de cese máximo de 180 segundos.
Se prepararon las formulaciones de SBE-p-CD-clopidogrel del ejemplo 20 reconstituyendo cada vial con 5,1 ml de agua estéril para inyección (calculado usando la densidad de la disolución y del agua), dando como resultado disoluciones que contenían 1,3 mg/ml de bisulfato de clopidogrel. Se agitaron bien las disoluciones hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se usó esta formulación de disolución para la administración de dosis de disolución tanto intravenosa como oral.
Se administró PLAVIX®, el producto farmacéutico disponible comercialmente, como suspensión oral en metilcelulosa. Se molió un comprimido y se suspendió en 37,5 ml de metilcelulosa al 0,5% p/v para dar una suspensión que contenía 1,3 mg/ml de bisulfato de clopidogrel. Se administró por vía oral la suspensión de PLAVIX®.
Se usó aspirina a 100 mg/kg como control positivo.
El régimen de muestreo es tal como se muestra en la tabla a continuación.
Figure imgf000038_0001
EJEMPLO 22
Se llevó a cabo el estudio de unión competitiva usando bisulfato de clopidogrel y aspirina (ASA, ácido acetilsalicílico). Se llevó a cabo el trabajo en un valorador automático de tal manera que el pH se mantuvo a ~5,5 usando hidróxido de sodio. En primer lugar, se solubilizó la cantidad de SBE-p-CD y aspirina necesaria en agua filtrado con Millipore 0,2 pm, luego se transfirió al valorador automático. A esta disolución, se le añadió bisulfato de clopidogrel en exceso y se dejó equilibrar durante 2 horas con agitación y manteniendo el pH a ~5,5. Las cantidades de SBE-p-CD y aspirina se muestran en la tabla a continuación.
Figure imgf000039_0001
Después del equilibrado, se muestrearon las disoluciones y se analizaron para determinar el contenido de clopidogrel.
EJEMPLO 23 (no según la invención)
Se comparó la disolución de la formulación a base de SBE-p-CD-bisulfato de clopidogrel con la formulación comercializada de PLAVIX. Se elaboraron dos formas de la formulación de clopidogrel.
En la primera formulación, se elaboró un complejo preformado de Captisol y bisulfato de clopidogrel solubilizando SBE-p-CD (2,5 g) en 100 ml de agua filtrada estéril. A esto, se le añadió bisulfato de clopidogrel (980 mg). Luego se secó por pulverización la disolución usando un secador por pulverización Buchi 190 mini.
La segunda formulación se componía de una mezcla física de SBE-p-CD (2,5 g) y bisulfato de clopidogrel (980 mg), en la que se pesaron los dos componentes y se mezclaron juntos a fondo en estado sólido justo antes de la elaboración de comprimidos. Se añadió estearato de magnesio a las formulaciones como lubricante antes de la elaboración de comprimidos.
Cada comprimido contenía estearato de magnesio (0,5% p/p), SBE-p-CD (250 mg) y bisulfato de clopidogrel (98 mg, que es equivalente a 75 mg de clopidogrel en base libre). Esto se correlaciona con el producto comercializado PLAVIX® que tiene 75 mg de clopidogrel en base libre.
Se realizó un análisis de disolución comparativo usando un aparato de disolución Vankel vk7000. Se empleó el método de paletas con un giro a 50 rpm y una temperatura media mantenido a 37°C. Los medios de disolución fueron 1000 ml de tampón ácido cítrico/fosfato de disodio a pH~5,4. Se sometió a prueba cada comprimido por triplicado y los tiempos de muestreo fueron de 5, 15, 30, 45 y 60 minutos, filtrándose cada muestra a través de un filtro de 35 pm. Luego se sometieron a ensayo estas muestras para determinar el contenido de bisulfato de clopidogrel.
EJEMPLO 24
Se prepara una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel y clorhidrato de tirofibán monohidratado a pH~ 5,5. La formulación se componía de Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (39,0% p/v), bisulfato de clopidogrel y clorhidrato de tirofibán monohidratado. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000039_0002
Se usa el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añade SBE-p-CD (3,90 g) a agua estéril (aproximadamente 7 ml) y se disuelve con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añade bisulfato de clopidogrel (100 mg) y se disuelve en la disolución con agitación. Luego se disuelve clorhidrato de tirofibán monohidratado (0,449 mg) en la disolución y se ajusta el pH según sea necesario a pH~ 5,5 con hidróxido de sodio. Se lleva la disolución hasta un volumen final de 10,0 ml mediante la adición de agua estéril.
EJEMPLO 25
Se prepara una disolución acuosa de bisulfato de clopidogrel y enoxaparina de sodio a pH-5,5. La formulación comprende Captisol® (SBE-p-CD, DS=6,6) (39,0% p/v), bisulfato de clopidogrel y enoxaparina de sodio. Las cantidades usadas se especifican en la tabla a continuación.
Figure imgf000040_0001
Se usa el siguiente procedimiento para preparar la formulación. Se añade SBE-p-CD (3,90 g) a agua estéril (aproximadamente 7 ml) y se disuelve con mezclado a temperatura ambiente. A esta disolución, se le añade bisulfato de clopidogrel (100 mg) y se disuelve en la disolución con agitación. Luego, se disuelve enoxaprina de sodio (10,5 mg) y se ajusta el pH según sea necesario a pH~5,5 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. Se lleva la disolución hasta un volumen final de 10,0 ml mediante la adición de agua estéril.
EJEMPLO 26
Se extrae una muestra de sangre completa nueva de un sujeto y se mide la agregación plaquetaria con el contador de células MICROS de diagnóstico inmediato (ABX Diagnostics) y la plataforma de prueba Plateletworks (Helena Laboratories). El contador de células usa los principios de recuento de células con impedancia electrónica tradicionales, en los que se realiza un recuento de plaquetas de referencia en 1 ml de sangre completa nueva en un tubo de Plateletworks que contiene K3-EDTA como anticoagulante. Luego se hace pasar la muestra a través del contador de células y se determina el recuento de plaquetas. Se repite este procedimiento con una segunda muestra de 1 ml de sangre completa nueva en un tubo de Plateletworks que contiene tanto citrato como ADP 20 pmol/l (adenosina-5'-difosfato, el agonista). En presencia de ADP, las plaquetas se asocian y agregan. Como las plaquetas agregadas superan las limitaciones de umbral para el tamaño de plaquetas, ya no se cuentan como plaquetas individuales. Se calcula la razón del recuento de plaquetas entre los tubos con agonista y de referencia como el porcentaje de agregación plaquetaria.
EJEMPLO 27
Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto de aumento de la dosis en voluntarios adultos sanos para determinar los efectos de la inhibición de la agregación plaquetaria y la farmacocinética de una formulación líquida acuosa de la invención de la siguiente manera. Los datos obtenidos a partir de este estudio se detallan en las figuras 10-14 y se comentaron con más detalle anteriormente.
Objetivos:
Evaluar la seguridad y tolerancia de dosis crecientes únicas de PM103 i.v.
Determinar la respuesta a la dosis de PM103 i.v. para la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Medir concentraciones en plasma de clopidogrel, ácido carboxílico de clopidogrel y tiol de clopidogrel en plasma. Diseño:
Estudio abierto de aumento de la dosis creciente de seis dosis intravenosas únicas planeadas de PM103 i.v. (0,1 mg, 1,0 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg y 300 mg, clopidogrel).
Tratamientos:
Tratamiento: PM103 i.v. (bisulfato de clopidogrel); 0,1, 1,0, 10, 30 mg, 100 mg o 300 mg.
Sujetos:
Se incluyeron 72 hombres o mujeres voluntarios sanos (12 por cohorte) de 18 años de edad y mayores a las siguientes cohortes planeadas basándose en la tolerancia del sujeto:
Cohorte 1: PM103 i.v. 0,1 mg, dosis única
Cohorte 2: PM103 i.v. 1,0 mg, dosis única
Cohorte 3: PM103 i.v. 10 mg, dosis única
Cohorte 4: PM103 i.v. 100 mg, dosis única
Cohorte 5: PM103 i.v. 30 mg, dosis única
Cohorte 6: PM103 i.v. 300 mg, dosis única
Criterios de inclusión:
Ser hombre o mujer sano de 18 años de edad o mayor. Las mujeres en edad de procrear deben usar una forma médicamente aceptable de anticoncepción durante la duración del ensayo y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y al registrarse en el centro del estudio.
Tener un IMC dentro del intervalo de 18-35 kg/m2, inclusive.
Poder comunicarse eficazmente con el personal del estudio.
No tener ninguna enfermedad significativa ni valores de laboratorio anómalos tal como se determina mediante el historial médico, exploración física o evaluaciones de laboratorio, llevados a cabo en la visita de la selección o en el ingreso a la clínica.
Tener un electrocardiograma de 12 derivaciones normal, sin ninguna anomalía clínicamente significativa de frecuencia, ritmo o conducción.
Ser no fumador, definido como no haber fumado en los últimos 6 meses antes de la administración de dosis.
Estar informado de manera adecuada de la naturaleza y los riesgos del estudio y proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de recibir la medicación del estudio.
Tener un recuento de plaquetas normal >125.000/|il.
Procedimientos:
Selección previa de PLAVIX®:
Se programaron los sujetos que cumplieron satisfactoriamente los criterios de selección para una selección de eficacia de la dosis de clopidogrel. El sujeto recibió una dosis oral única de PLAVIX® (300 mg) y se le monitorizó para determinar la seguridad y la tolerancia, y se le realizaron evaluaciones de la agregación plaquetaria antes de la dosis (nivel inicial en la selección) y a las 2 horas después de la administración de dosis.
Estudio principal:
Las cohortes 1, 2, 3, 4 y 6 incluyeron dos fases. La fase 1 consistió en dos sujetos. A la fase 2 se le administró dosis no menos de 24 horas después de la fase 1 (suponiendo que no hay problemas de seguridad) y consistió en diez sujetos. Los procedimientos del estudio fueron los mismos para ambas fases. La cohorte 5 consistió en doce sujetos y a todos los sujetos se les administró dosis el mismo día. Los procedimientos para este estudio fueron los siguientes:
Después de un periodo de lavado mínimo tras la selección de 14 días (incluyendo no usar aspirina, otros fármacos antiinflamatorios no esteroides ni otros fármacos que se sabe que afectan a la función plaquetaria), cada sujeto elegible regresó a la clínica por la noche del día -1. El día 1, los sujetos recibirán PM103 i.v.
Aproximadamente 1 hora antes de la administración de dosis, se insertó una vía i.v. en la región antecubital del brazo usado para la administración de dosis (brazo n.° 1). Para 0,1 mg (cohorte 1), 1,0 mg (cohorte 2), 10 mg (cohorte 3) y 30 mg (cohorte 5), en el tiempo = 0, se acopló una jeringa que contenía PM103 i.v. a la vía i.v. y se administró la formulación de estudio como una inyección en bolo lenta (i.v. lenta). Para la dosis de 100 mg (cohorte 4), en el tiempo = 0, se acopló un frasco de vidrio que contenía 100 mg de PM103 i.v. en 40 ml a la vía i.v. y se administró el fármaco de estudio como una infusión a lo largo de 4 minutos (10 ml/min). Para la dosis de 300 mg (cohorte 6), en el tiempo = 0, se acopló un frasco de vidrio que contenía 300 mg de PM103 i.v. en 120 ml a la vía i.v. y se administró el fármaco de estudio como una infusión a lo largo de 8 minutos (15 ml/min). Inmediatamente después de finalizar la administración del fármaco de estudio, se lavó la vía i.v. con 3 ml de NSS y permaneció en el brazo hasta que se retiró la vía 1 hora después del inicio de la dosis. Se dio de alta de la clínica a los sujetos el día 2 tras la extracción de la muestra de sangre a las 24 horas. Los sujetos volvieron a la clínica aproximadamente 36 horas después de la dosis (el día 2) para la evaluación de los acontecimientos adversos.
La administración de dosis en la cohorte 1 (0,1 mg), cohorte 2 (1,0 mg) y cohorte 3 (10 mg) estaba separada en al menos 7 días para permitir las evaluaciones de seguridad y eficacia antes de proceder al siguiente nivel de dosis. A la cohorte 4 (100 mg) se le administró la dosis al menos 14 días tras la cohorte 3. A la cohorte 5 (30 mg) se le administró la dosis al menos 7 días tras la cohorte 4. A la cohorte 6 (300 mg) se le administró la dosis al menos 7 días tras la cohorte 5.
Farmacocinética:
Se obtuvieron muestras de plasma para la determinación de las concentraciones de clopidogrel, ácido carboxílico de clopidogrel y tiol de clopidogrel del brazo n.° 2 (el brazo no usado para la administración de dosis) en el nivel inicial (antes de la dosis), 1, 5, 10, 20 y 30 minutos y 1,2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después del inicio de la dosis.
Se calcularon las variables farmacocinéticas para clopidogrel, ácido carboxílico de clopidogrel y tiol de clopidogrel usando métodos no compartimentales convencionales. Se llevaron a cabo los cálculos usando WinNonlin (versión 5.0.1). Se esperaba que las variables convencionales incluyeran Cmáx, Tmáx y AUCT. Se calcularon las variables Xz, T1/2 y AUC siempre que hubiera puntos suficientes disponibles en la porción terminal de la curva de concentración frente al tiempo.
Farmacodinamia:
Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP usando el método de impedancia (véase Dyszkiewicz-Korpanty et al. anteriormente) del brazo n.° 2 (el brazo no usado para la administración de dosis) en el nivel inicial (ingreso, día -1), 15 y 30 minutos y 2, 5 y 24 horas después del inicio de la dosis.
Análisis estadístico:
Se resumieron todos los resultados farmacocinéticos por grupo de tratamiento usando datos estadísticos descriptivos apropiados. Se evaluó la proporcionalidad de la dosis usando una representación gráfica de AUC media, AUCT y Cmáx por nivel de dosis.
Se resumieron los resultados de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP usando el método de impedancia por grupo de tratamiento y punto de tiempo. Se calculó el % de inhibición plaquetaria máxima y el área bajo la curva del % de inhibición plaquetaria para cada individuo y se resumieron por grupo de tratamiento Evaluaciones de seguridad:
Se enumeraron todas las variables de seguridad (incluyendo acontecimientos adversos, mediciones de las constantes vitales, resultados de laboratorio clínicos, resultados de electrocardiograma y otras variables de seguridad) por sujeto y dominio. Se tabularon la incidencia de todos los acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos que surgen con el tratamiento y acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento por término preferido de MedDRA™, clase de órgano, aparato o sistema y grupo de tratamiento. Se resumieron todos los resultados de laboratorio, mediciones de las constantes vitales y otras variables de seguridad usando datos estadísticos descriptivos apropiados. Se resumieron la incidencia de las anomalías de laboratorio que surgen con el tratamiento y se enumeraron por prueba de laboratorio. No se realizó ninguna prueba de la hipótesis.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Composición que comprende clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador líquido acuoso y una sulfoalquil éter-ciclodextrina (SAE-CD); en la que la composición tiene un pH de 3,5 o superior, y en la que la razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel es de al menos 6:1.
  2. 2. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un agente solubilizante, un agente aromatizante, un agente edulcorante, un agente inductor de la viscosidad, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidificante, un agente potenciador de la complejación, un adyuvante de liofilización, un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico o una combinación de los mismos, o
    un agente de carga, crioprotector, modificador de la densidad, una fragancia, glucosa, un estabilizante, un plastificante, un modificador de la tensión superficial, un modificador de la volatilidad, un modificador de la viscosidad o una combinación de los mismos.
  4. 4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un anticoagulante, un inhibidor selectivo del factor Xa, un inhibidor directo de trombina, un antiagregante plaquetario, un inhibidor de la agregación plaquetaria, un inhibidor de glicoproteínas IIb/IIIa, un agente antifalciformación, un agente hemorreológico, un agente trombolítico, una enzima trombolítica y un activador tisular del plasminógeno.
  5. 5. Composición según la reivindicación 3, en la que el agente de tamponamiento se selecciona del grupo que consiste en: ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato monobásico de sodio, bicarbonato de sodio, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidratado.
  6. 6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición tiene un pH de 5,5 o superior, y en la que razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel es de al menos 6,5:1.
  7. 7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 4 a 8.
  8. 8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 4 a 6.
  9. 9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición está adaptada para administración oral o parenteral como una formulación líquida.
  10. 10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la razón molar de la SAE-CD con respecto al clopidogrel está en el intervalo de 6:1 a 8:1.
  11. 11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en aspirina, warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, un pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, disulfatohirudina, activador tisular del plasminógeno, un activador tisular del plasminógeno modificado, anistreplasa, urocinasa, cilostazol, dipiridamol y estreptocinasa.
  12. 12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la SAE-CD es un compuesto, o una mezcla de compuestos, de fórmula 1:
    Figure imgf000044_0001
    en la que: n es 4, 5 ó 6; Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O-(alquilen C2-C6)-SO3-, en la que al menos uno de R1 a R9 es independientemente un grupo -O-(alquilen C2-C6)-SO3-; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, Ss y S9 farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Composición según la reivindicación 12, en la que el compuesto de fórmula 1 tiene un grado de sustitución de 4-7.
  14. 14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la SAE-CD es un compuesto, o una mezcla de compuestos, de la fórmula SAEx-R-CD, en la que SAE se selecciona del grupo que consiste en: sulfometil éter, sulfoetil éter, sulfopropil éter, sulfobutil éter, sulfopentil éter y sulfohexil éter; y x es 1-18 cuando R es a, 1-21 cuando R es p o 1-24 cuando R es y.
  15. 15. Composición según la reivindicación 14, en la que el SAE es sulfobutil éter.
  16. 16. Composición según la reivindicación 14, en la que la SAE-CD es SBEx-P-CD, en la que x es de 6,0 a 7,1.
  17. 17. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o estado seleccionado del grupo que consiste en: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte vascular en pacientes con arteriopatía periférica (EAP) establecida, acontecimientos isquémicos secundarios, síndrome coronario agudo (angina inestable/IM sin onda Q), ataque isquémico transitorio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, angina de pecho, flebotrombosis profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), crisis de células falciformes y arritmia cardiaca.
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