PL201894B1 - Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL201894B1
PL201894B1 PL344998A PL34499899A PL201894B1 PL 201894 B1 PL201894 B1 PL 201894B1 PL 344998 A PL344998 A PL 344998A PL 34499899 A PL34499899 A PL 34499899A PL 201894 B1 PL201894 B1 PL 201894B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
clopidogrel
bisulfate
hydrogensulfate
acetone
crystals
Prior art date
Application number
PL344998A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344998A1 (en
Inventor
André Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201894(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL344998A1 publication Critical patent/PL344998A1/xx
Publication of PL201894B1 publication Critical patent/PL201894B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu (Posta c 2), którego proszkowy dyfraktogram rentgenowski wykazuje nast epuj ace charakterystyczne piki, wyra zo- ne jako odleg losci mi edzyp laszczyznowe: 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 Å. Wynalazek doty- czy równie z sposobu wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu, jak równie z srodka farmaceutycznego zawieraj acego jako sk ladnik czynny polimorficzn a Posta c 2 wodorosiarczanu klopi- dogrelu zdefiniowanego w opisie. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposobu jego wytwarzania oraz środka farmaceutycznego zawierającego ten polimorf.
Wodorosiarczan klopidogrelu jest lekiem przeciwzakrzepowym, po raz pierwszy opisanym w EP 281459. Zastrzeżony w tym patencie sposób syntezy pozwala wytworzyć wodorosiarczan klopidogrelu, który będzie poniżej określany jako Postać 1. Obecnie stwierdzono, że wodorosiarczan klopidogrelu może istnieć w innych krystalicznych postaciach polimorficznych, które różnią się między sobą pod względem trwałości, właściwości fizycznych, położeniem charakterystycznych widm i sposobem wytwarzania.
Jeden z tych polimorfów jest przedmiotem niniejszego wynalazku; został on opisany w obecnym zgłoszeniu i będzie określany poniżej jako Postać 2.
Opis patentowy EP nr 281459 dotyczy enancjomerów pochodnych tetrahydrotienopirydyn i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Opis patentowy EP nr 281459 zastrzega w szczególności wodorosiarczan klopidogrelu, to znaczy jego prawoskrętny izomer, który cechuje się doskonałą skutecznością w zapobieganiu agregacji płytek, podczas gdy izomer lewoskrętny jest mniej aktywny i gorzej tolerowany.
Opis patentowy EP nr 281459, zgłoszony dziesięć lat temu, nie zawiera żadnych wzmianek dotyczących określonych polimorfów innych postaci wodorosiarczanu klopidogrelu. Synteza opisana w EP nr 281459 pozwala na wytworzenie polimorficznej Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu. Opis patentowy EP nr 281459 nie sugeruje istnienia różnych postaci polimorficznych ani klopidogrelu, ani wodorosiarczanu klopidogrelu.
Według danych zawartych w powyższych dokumentach, prawoskrętny izomer klopidogrelu wytwarza się przez przeprowadzenie związku racemicznego w sól z optycznie czynnym kwasem, takim jak kwas 10-L-kamforosulfonowy w acetonie, a następnie przez kolejne rekrystalizacje tej soli aż do uzyskania stałej wartości skręcalności optycznej i wydzielenie z tej soli prawoskrętnego izomeru przy użyciu zasady. Wodorosiarczan klopidogrelu otrzymuje się następnie w znany sposób, poprzez rozpuszczenie tej zasady w ochłodzonym lodem acetonie i dodawanie stężonego kwasu siarkowego do wytrącenia osadu. Następnie tak otrzymany osad wyodrębnia się przez odsączenie, przemywa i suszy, w wyniku czego otrzymuje się wodorosiarczan klopidogrelu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 184°C i skręcalności optycznej równej +55,1° (c = 1,891/CH3OH).
Dotychczas opisane sposoby syntezy umożliwiają syntezę jedynie wodorosiarczanu klopidogrelu w Postaci 1.
Tak więc wynalazek dotyczy polimorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu, określanej jako Postać 2, która, podobnie jak Postać 1 tego związku, jest użytecznym lekiem do stosowania w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy dzię ki swej zdolno ś ci hamowania agregacji pł ytek krwi. Informacje o stosowaniu klopidogrelu i jego soli moż na znaleźć w Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107 - 112. Zatem polimorficzną Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu stosuje się jako składnik czynny do wytwarzania leku w połączeniu z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką w tych samych wskazaniach, co Postać 1.
Obecnie stwierdzono, że gdy wodorosiarczan klopidogrelu krystalizuje się z rozpuszczalnika, to wówczas można otrzymać albo odmianę krystaliczną, odpowiadającą produktowi otrzymanemu według cytowanego powyżej opisu patentowego EP nr 281459, czyli Postać 1, albo nową, bardzo trwałą odmianę krystaliczną, o dobrze zdefiniowanej budowie, określaną poniżej jako Postać 2. W szczególności stwierdzono, że ta nowa postać krystaliczna wodorosiarczanu klopidogrelu, Postać 2, jest co najmniej tak trwała, jak opisana Postać 1, oraz, że nie przechodzi ona samoistnie w dotychczas znaną Postać 1. Ponadto proszek otrzymany z Postaci 2 jest bardziej zwarty i mniej podatny na elektryzowanie, niż proszek otrzymany z Postaci 1, a tym samym jego obróbka w typowych warunkach technologii farmaceutycznej, a zwłaszcza w przemysłowej farmakologii galenowej jest łatwiejsza.
Oprócz tego stwierdzono, że Postać 2 wykazuje mniejszą rozpuszczalność niż Postać 1, co wynika z jej większej trwałości termodynamicznej.
Różnica pomiędzy nową odmianą krystaliczną wodorosiarczanu klopidogrelu według niniejszego wynalazku, Postacią 2, a Postacią 1 staje się oczywista po zapoznaniu się z fig. 1 - 4, podczas gdy fig. 5 - 7 przedstawiają strukturę kryształów Postaci 2.
Fig. 1 - 7 scharakteryzowane są następująco:
- fig. 1 przedstawia dyfraktogram rentgenowski proszku Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu;
- fig. 2 przedstawia dyfraktogram rentgenowski proszku Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu;
- fig. 3 przedstawia widmo w podczerwieni Postaci 2;
PL 201 894 B1
- fig. 4 przedstawia widmo w podczerwieni Postaci 1;
- fig. 5 przedstawia wzór strukturalny wodorosiarczanu klopidogrelu w krystalicznej Postaci 2, z numeracją atomów;
- fig. 6 przedstawia konformację przestrzenną Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu;
- fig. 7 przedstawia uł o ż enie czą steczek Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu w sieci krystalicznej.
Na podstawie danych krystalograficznych zaobserwowano, że krystaliczna struktura Postaci 1 zawiera dwa wolne kationy w krysztale klopidogrelu i dwa wolne aniony wodorosiarczanowe. Konformacje tych dwóch wolnych kationów są podobne.
Na podstawie danych krystalograficznych Postaci 2 stwierdzono, że jej kryształ zawiera wolny kation w parze z anionem wodorosiarczanowym.
W obu tych postaciach kationy są protonowane osiowo, a atom azotu ma konfigurację R; konformacja kationów w Postaci 2 jest różna od konformacji obserwowanej w Postaci 1.
W ukł adzie cząsteczkowym tych dwóch postaci krystalicznych ż adne miejsce nie jest zajmowane przez cząsteczki rozpuszczalnika.
W obu strukturach krystalicznych rozmieszczenie anionów jest bardzo różne. Kryształ Postaci 2, o ukł adzie rombowym, ma mniejszą gęstość (1,462 g/cm3) niż kryształ Postaci 1, o ukł adzie jednoskośnym (1,505 g/cm3).
Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu (Postać 2), przy czym jego proszkowy dyfraktogram rentgenowski wykazuje następujące charakterystyczne piki, wyrażone jako odległości międzypłaszczyznowe: 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 A.
Korzystny jest polimorf którego widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczną absorpcję wyrażoną w cm-1: 2551, 1497, 1189 i 1029, przy przepuszczalności procentowej odpowiednio 43; 63,7; 18; 33,2.
Korzystny jest polimorf którego temperatura topnienia wynosi 176 ± 3°C.
Korzystny jest polimorf którego charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny jest zgodny z fig. 2.
Korzystny jest polimorf którego charakterystyczne widmo w podczerwieni jest zgodne z fig. 3.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu polegającego na tym, że z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zawierających 0,3 - 1% wody wyodrębnia się, po 3 - 6 miesiącach, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
Korzystnie stosuje się wodno-acetonowe ługi macierzyste otrzymane po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu, które zawierają do około 10% wodorosiarczanu klopidogrelu w przeliczeniu na ilość kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu użytego w przemianie w wodorosiarczan.
Korzystnie z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu wyodrębnia się powoli, po upływie 3 - 6 miesięcy, w temperaturze poniżej 40°C, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, w którym:
(a) kamforosulfonian (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, (b) kwas kamforosulfonowy ekstrahuje się z użyciem wodnego zasadowego roztworu węglanu potasu i przemywa wodą, (c) fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po zatężeniu roztwarza się w acetonie, przy czym dodaje się 94 - 96% kwasu siarkowego i mieszaninę zaszczepia się kryształami Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, wykrystalizowuje się produkt, mieszaninę ochładza się i przesącza, a kryształy przemywa się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego składnik czynny i co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, przy czym jako składnik czynny zawiera polimorficzną Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu zdefiniowaną powyżej.
Alternatywne rozwiązanie polega na poddaniu zawiesiny kryształów ścinaniu mechanicznemu z użyciem urządzenia ścinającego. Urządzenie to może osiągać prędkość obrotową około 10000-15000 obrotów na minutę. Urządzeniami o takiej charakterystyce są np. Turrax®, sprzedawane przez IKA-Werke (Niemcy). Ponadto te urządzenia są odpowiednie do stosowania w skali przemysłowej.
PL 201 894 B1
Istotą tego rozwiązania jest otrzymanie, przez rozdrobnienie, drobnych cząstek z roztworu podstawowego zawierającego jedynie część całej ilości kwasu siarkowego. Następnie wlewa się powoli pozostałą część kwasu siarkowego, w celu przyspieszenia wzrostu kryształów. Przeprowadzono próby, rozpoczynając od dodania na początku 10% wymaganej ilości kwasu siarkowego.
Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu według wynalazku ma charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony w tabeli I.
W szczególno ś ci Postać 2 cechuje się temperaturą topnienia, oznaczoną za pomocą kalorymetrii skaningowej różnicowej (DSC), wynoszącą 176°C, i charakterystyczną absorpcją w zakresie podczerwieni i bliskiej podczerwieni.
Jak wykazano w wyniku zbadania obu odmian za pomocą tradycyjnych metod i technik, niektóre właściwości fizyczne i zachowanie nowej odmiany krystalicznej wodorosiarczanu klopidogrelu są całkowicie różne od właściwości i zachowania Postaci 1.
Profil dyfrakcji rentgenowskiej proszku (kąt dyfrakcji) określono za pomocą aparatu D500TT firmy Siemens. Charakterystyczne dyfraktogramy proszkowe w zakresie pomiędzy 2 a 40° przy kącie odbłysku Bragga 20 (mierzonego w stopniach, dla CuKa, λ=1,542 A) przedstawiono na fig. 1 dla Postaci 1 i na fig. 2 dla Postaci 2. Istotne prążki widoczne na fig. 1 przedstawiono w tabeli II, zaś istotne prążki widoczne na Fig. 2 przedstawiono w tabeli I.
W tabelach I i II „d” oznacza odległość międzykrystaliczną, a I/I0 przedstawia intensywność względną, wyrażaną w procentach w stosunku do najbardziej intensywnej linii.
T a b e l a I: Postać 2 I
Istotne prążki na fig. 2
d(A) I/Io
4,11 100,0
6,86 61,7
3,87 61,4
3,60 56,3
4,80 55,8
5,01 44,4
3,74 37,9
6,49 33,1
5,66 29,8
T a b e l a II: Postać 1
Istotne prążki na fig. 2
d(A) I/I0
9,60 100,0
3,49 58,8
3,83 52,0
3,80 42,5
4,31 39,0
8,13 37,2
4,80 25,5
3,86 19,1
5,80 16,8
4,95 16,8
PL 201 894 B1
Wykonano porównawcze analizy kalorymetrii skaningowej różnicowej (DSC) dla Postaci 1 i 2, z użyciem aparatu DSC 7 firmy Perkin Elmer, wykalibrowanym dla indu. Do analiz kalorymetrycznych użyto 2,899 mg Postaci 1 lub 2,574 mg Postaci 2, otrzymanej zgodnie z opisem podanym jako Przykład 2, w karbowanym i perforowanym tyglu aluminiowym w zakresie temperatur 40° - 230°C i szybkości ogrzewania 10°C/min. Temperatury i entalpie topnienia podano w tabeli III. Temperatura topnienia odpowiada wartości charakterystycznej temperatury topnienia otrzymanej za pomocą DSC. Wartość tę można również zdefiniować jako temperaturę odpowiadającą punktowi przecięcia linii podstawowej i stycznej do narastającego piku materiału roztopionego, obserwowanego w analizie DSC.
T a b e l a III
Temperatura i entalpia topnienia
Postać 1 Postać 2
Temperatura topnienia (°C) 181,2 176,0
Entalpia topnienia (J/g) 77 87
Różnicę pomiędzy nową Postacią 2 i Postacią 1 wodorosiarczanu klopidogrelu wykazano również za pomocą spektroskopii w podczerwieni. Widma w podczerwieni z transformatą Fouriera (FTIR) otrzymano przy użyciu spektroskopu System 2000 firmy Perkin Elmer przy rozdzielczości 4 cm-1 w zakresie pomię dzy 4000 cm-1 a 400 cm-1. Próbkom nadawano postać pastylek w KBr o zawartoś ci 0,3% Postaci 1 jak i Postaci 2. Pastylki prasowano pod naciskiem 10 ton przez 2 minuty. Każdą próbkę badano po czterokrotnej rejestracji widma.
Porównanie charakterystycznych pasm, zarówno pod względem wartości liczb falowych (wyrażanych w cm-1), jak i intensywności (wyrażanej jako procent transmitancji) przedstawiono w tabeli IV.
T a b e l a IV Widma w podczerwieni
Postać 1 Postać 2
Liczba falowa (cm'1) % transmitancji Liczba falowa (cm-1) % transmitancji
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13,4
1222 16 1497 63,7
1175 12 1189 18
841 40 1029 33,2
Z tabeli IV widać, że Postać 2 wykazuje charakterystyczną absorpcję przy 2551 cm-1, 1497 cm-1, 1189 cm-1 i 1029 cm-1, której nie wykazuje Postać 1.
Strukturę proszku Postaci 2 przedstawiono za pomocą analizy monokryształu poprzez dyfrakcję promieni Roentgena przy użyciu dyfraktometru AFC6S firmy MSC-Rigaka i oprogramowania SHELXS-90 i SHELXS-93 zainstalowanego na stacji roboczej SG IRIS Indigo. Poł o ż enie atomów wodoru w wiązaniach C-H generowano w odległości 0,95 A. Dane krystalograficzne, w szczególności odległości międzypłaszczyznowe (a, b, c), kąty (α, β, γ) i objętość każdej komórki elementarnej podano w tabeli V.
T a b e l a V
Dane krystalograficzne i określenie struktury Postaci 2
Grupa przestrzenna układu krystalograficznego Rombowa P2^21
1 2
Wymiary komórki elementarnej:
a 10,321 (6) A
b 20,118 (9) A
c 9,187 (7) A
α 90 stopni
PL 201 894 B1 cd. tabeli V
1 2
β 90 stopni
γ 90 stopni
objętość 1908 (2) A3
Z 4
gęstość (obliczona) 1,462 g/cm3
liczba zarejestrowanych odbić 2134
współczynnik R 0,0473
Współrzędne atomowe Postaci 2 podano w tabeli VI, długości wiązań w tabeli VII, kąty pomiędzy tymi wiązaniami w tabeli VIII, a charakterystyczne kąty skręcenia w tabeli IX.
T a b e l a VI
Parametry położenia atomów Postaci 2
atom x y 2 U(eq)
Cl(1) 0,2223(3) 0,21728(12) 0,4295(3) 0,0835(8)
S(1) 0,8085(2) -0,00068(11) 0,3557(3) 0,0724(7)
S(2) 0,2840(2) 0,01908(8) 0,0013(2) 0,0412(4)
O(1) 0,3030(7) 0,2376(3) -0,0528(7) 0,087(2)
O(2) 0,4630(6) 0,1637(3) -0,0860(6) 0,060(2)
O(3) 0,2175(6) -0,0350(3) 0,0957(6) 0,0551(14)
O(4) 0,2728(6) -0,0093(3) -0,1432(5) 0,074(2)
O(5) 0,4174(4) 0,0241(2) 0,0497(6) 0,0503(13)
O(6) 0,2146(5) 0,0800(2) 0,0199(7) 0,065(2)
N(5) 0,4936(6) 0,1343(3) 0,1946(7) 0,0380(14)
C(2) 0,9111(10) 0,0427(5) 0,2500(13) 0,081(3)
C(3A) 0,7214(7) 0,1002(3) 0,2215(9) 0,047(2)
C(3) 0.8554(8) 0,0950(5) 0,1824(11) 0,060(2)
C(4) 0,6332(7) 0,1548(4) 0,1706(10) 0,044(2)
C(6) 0,4750(8) 0,1100(4) 0,3487(9) 0,045(2)
C(7) 0,5487(8) 0,0450(4) 0,3722(10) 0,051(2)
C(7A) 0,6833(8) 0,0526(3) 0,3144(9) 0,050(2)
C(8) 0,3940(8) 0,1880(4) 0,1574(9) 0,043(2)
C(9) 0,4119(7) 0,2523(3) 0,2360(9) 0,044(2)
C(10) 0,3435(8) 0,2688(4) 0,3613(10) 0,057(2)
C(11) 0,3630(10) 0,3292(4) 0,4290(11) 0,076(3)
C(12) 0,4545(10) 0,3734(4) 0,3773(12) 0,080(3)
C(13) 0,5223(10) 0,3579(4) 0,2550(12) 0,067(3)
C(14) 0,5019(8) 0,2980(3) 0,1863(10) 0,052(2)
C(15) 0,3823(8) 0,1995(4) -0,0079(11) 0,053(2)
C(16) 0,4462(16) 0,1687(6) -0,2422(11) 0,096(4)
PL 201 894 B1
T a b e l a VII
Odległości wewnątrzcząsteczkowe w krysztale Postaci 2
atom atom odległość
Cl(1) C(10) 1,742(8)
S(1) C(2) 1,682(12)
S(1) C(7A) 1,722(8)
S(2) 0(6) 1,429(5)
S(2) 0(4) 1,450(5)
S(2) 0(5) 1,450(5)
S(2) 0(3) 1,551(5)
O(1) C(15) 1,195(9)
O(2) C(15) 1,314(10)
O(2) C(16) 1,448(10)
N(5) C(6) 1,510(10)
N(5) C(4) 1,515(9)
N(5) C(8) 1,530(9)
C(2) C(3) 1,350(13)
C(3A) C(7A) 1,341(10)
C(3A) C(3) 1,432(10)
C(3A) C(4) 1,501(10)
C(6) C(7) 1,528(10)
C(7) C(7A) 1,495(11)
C(8) C(9) 1,493(10)
C(8) C(15) 1,541(12)
C(9) C(14) 1,384(10)
C(9) C(10) 1,390(11)
C(10) C(11) 1,379(11)
C(11) C(12) 1,382(12)
C(12) C(13) 1,359(13)
C(13) C(14) 1,378(11)
Odległości podano w angstremach (A). Odchylenia standardowe oszacowane dla ostatniej cyfry dziesiętnej podano w nawiasach.
T a b e l a VIII
Kąty pomiędzy wewnątrzcząsteczkowymi wiązaniami wiążącymi atomy inne niż atomy wodoru
atom atom atom kąt
1 2 3 4
C(2) S(1) C(7A) 91,2(4)
O(6) S(2) O(4) 114,0(4)
O(6) S(2) O(5) 112,3(3)
O(4) S(2) O(5) 112,6(3)
PL 201 894 B1 cd. tabeli VIII
1 2 3 4
O(6) S(2) O(3) 108,2(3)
O(4) S(2) O(3) 101,6(3)
O(5) S(2) O(3) 107,3(3)
C(15) O(2) C(16) 115,3(9)
C(6) N(5) C(4) 110,1(6)
C(6) N(5) C(8) 110,6(6)
C(4) N(5) C(8) 114,5(5)
C(3) C(2) S(1) 113,7(7)
C(7A) C(3A) C(3) 113,0(8)
C(7A) C(3A) C(4) 122,8(7)
C(3) C(3A) C(4) 124,1(8)
C(2) C(3) C(3A) 110,7(9)
C(3A) C(4) N(5) 109,5(6)
N(5) C(6) C(7) 110,2(7)
C(7A) C(7) C(6) 108,9(6)
C(3A) C(7A) C(7) 124,9(7)
C(3A) C(7A) S(1) 111,4(6)
C(7) C(7A) S(1) 123,7(6)
C(9) C(8) N(5) 114,9(6)
C(9) C(8) C(15) 110,9(6)
N(5) C(8) C(15) 112,2(7)
C(14) C(9) C(10) 117,1(7)
C(14) C(9) C(8) 119,9(8)
C(10) C(9) C(8) 123,0(7)
C(11) C(10) C(9) 120,7(8)
C(11) C(10) Cl(1) 117,8(7)
C(9) C(10) Cl(1) 121,4(6)
C(10) C(11) C(12) 120,7(9)
C(13) C(12) C(11) 119,3(9)
C(12) C(13) C(14) 120,0(9)
C(13) C(14) C(9) 122,2(9)
O(1) C(15) O(2) 126,7(9)
O(1) C(15) C(8) 119,3(9)
O(2) C(15) C(8) 114,0(7)
Kąty podano w stopniach. Odchylenia standardowe, oszacowane dla ostatniej cyfry dziesiętnej podano w nawiasach.
PL 201 894 B1
T a b e l a IX
Kąty konformacji i charakterystyczne skręcenie
(1) (2) (3) (4) kąt
1 2 3 4 5
C(7A) S(1) C(2) C(3) -1,1(9)
S(1) C(2) C(3) C(3A) 0,9(12)
C(7A) C(3A) C(3) C(2) 0,0(12)
C(4) C(3A) C(3) C(2) 177,1(8)
C(7A) C(3A) C(4) N(5) -19,7(11)
C(3) C(3A) C(4) N(5) 163,4(8)
C(6) N(5) C(4) C(3A) 50,2(8)
C(8) N(5) C(4) C(3A) 175,7(7)
C(4) N(5) C(6) C(7) -67,3(8)
C(8) N(5) C(6) C(7) 165,0(6)
N(5) C(6) C(7) C(7A) 47,8(9)
C(3) C(3A) C(7A) C(7) -179,1(8)
C(4) C(3A) C(7A) C(7) 3,8(13)
C(3) C(3A) C(7A) S(1) -0,8(9)
C(4) C(3A) C(7A) S(1) -177,9(6)
C(6) C(7) C(7A) C(3A) -17,6(12)
C(6) C(7) C(7A) S(1) 164,3(6)
C(2) S(1) C(7A) C(3A) 1,1(7)
C(2) S(1) C(7A) C(7) 179,4(8)
C(6) N(5) C(8) C(9) 68,9(8)
C(4) N(5) C(8) C(9) -56,3(10)
C(6) N(5) C(8) C(15) -163,2(6)
C(4) N(5) C(8) C(15) 71,6(8)
N(5) C(8) C(9) C(14) 81,4(9)
C(15) C(8) C(9) C(14) -47,2(10)
N(5) C(8) C(9) C(10) -97,3(9)
C(15) C(8) C(9) C(10) 134,2(8)
C(14) C(9) C(10) C(11) 1,9(12)
C(8) C(9) C(10) C(11) -179,4(8)
C(14) C(9) C(10) Cl(1) 176,9(6)
C(8) C(9) C(10) Cl(1) -4,4(11)
C(9) C(10) C(11) C(12) -2,6(14)
Cl(1) C(10) C(11) C(12) -177,8(8)
C(10) C(11) C(12) C(13) 3(2)
C(11) C(12) C(13) C(14) -2(2)
C(12) C(13) C(14) C(9) 1,1(14)
PL 201 894 B1 cd. tabeli IX
1 2 3 4 5
C(10) C(9) C(14) C(13) -1,1(12)
C(8) C(9) C(14) C(13) -179,9(8)
C(16) O(2) C(15) O(1) -4,3(13)
C(16) O(2) C(15) C(8) 174,5(8)
C(9) C(8) C(15) O(1) -54,0(10)
N(5) C(8) C(15) O(1) 176,0(7)
C(9) C(8) C(15) O(2) 127,1(7)
N(5) C(8) C(15) O(2) -2,8(9)
Kąty podano w stopniach. Odchylenia standardowe oszacowane dla ostatniej cyfry dziesiętnej podano w nawiasach.
Znak jest dodatni gdy, patrząc od atomu 2 do atomu 3 w stronę zgodną z ruchem wskazówek zegara, atom 1 nakłada się na atom 4.
Wyniki badań krystalograficznych i rentgenowskich, a zwłaszcza dane krystalograficzne z tabeli I, współrzędne atomowe z tabeli VI, długości wiązań z tabeli VII, kąty pomiędzy wiązaniami z tabeli VIII i charakterystyczne kąty skręcenia z tabeli IX weryfikują proponowaną strukturę przedstawioną na fig. 5 i 6.
Badanie pod mikroskopem ujawniło, że kryształy nowej Postaci 2 są morfologicznie różne od kryształów Postaci 1.
Kryształy Postaci 1 występują w postaci nieregularnych płytek, podczas gdy kryształy Postaci 2 mają postać bryłek.
Dzięki swej niskiej podatności na elektryzację, w porównaniu z Postacią 1, nadają się one szczególnie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia wszelkich chorób, w których wskazane są leki przeciwzakrzepowe.
Tym samym, zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku, przedmiotem jego jest środek farmaceutyczny, zawierający, jako składnik czynny, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, mający charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony w tabeli I.
Korzystnie, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu według niniejszego wynalazku formułuje się w środki farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające 75 mg składnika czynnego w jednostce dawkowania, w postaci mieszaniny z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbką.
W przypadku wytwarzania stałego środka leczniczego w postaci tabletek główny składnik czynny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki te można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami lub alternatywnie, można je przetwarzać w taki sposób, aby miały one przedłużone lub opóźnione działanie i aby w sposób ciągły uwalniały uprzednio określoną ilość składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się poprzez mieszanie składnika czynnego z rozcieńczalnikiem, a następnie wlewanie otrzymanej mieszaniny do miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
Proszki lub granulki możliwe do zdyspergowania w wodzie mogą zawierać składnik czynny w postaci mieszaniny z środkami dyspergującymi, zwilżającymi lub suspendującymi takimi jak poliwinylopirolidon, jak również z dodatkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Gdy pożądane jest formułowanie składnika czynnego do podawania doodbytniczego, stosuje się czopki wytwarzane z użyciem środka wiążącego ulegającego stopieniu w temperaturze wnętrza odbytnicy, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji.
Składnik czynny można również formułować w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków pomocniczych.
Poniższe przykłady stanowią ilustrację niniejszego wynalazku, lecz nie ograniczają jego zakresu.
Wytwarzanie kamforosulfonianu kwasu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu
PL 201 894 B1
Do zaopatrzonego w mieszadło reaktora załadowano 400 kg racemicznego chlorowodorku α-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu i 1840 kg dichlorometanu. Następnie powoli dodano 1200 kg 8% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozwarstwieniu fazę organiczną zatężono pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu rozcieńczono z użyciem 1000 litrów acetonu. W temperaturze 20 - 25°C dodano 154 kg kwasu (1R)-10-kamforosulfonowego w 620 litrach acetonu. Kamforosulfonian a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ochłodzono i wykrystalizowano, zaszczepiając w razie potrzeby. Gdy krystalizacja stała się obfita, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono do 25°C. Następnie kryształy odsączono i przemyto acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 196 kg kamforosulfonianu estru metylowego kwasu (+)-(S) -a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octowego, co odpowiada 33% wydajności.
Wytwarzanie Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu
P r z y k ł a d 1A
W reaktorze o pojemności 6000 litrów umieszczono w atmosferze azotu 1200 kg kamforosulfonianu klopidogrelu, wytworzonego w sposób opisany powyżej. Dodano 2345 litrów dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut do 1 godziny. Następnie dodano roztworu 214,5 kg węglanu potasu w 1827 litrach wody dejonizowanej. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną przemyto kilkakrotnie dichlorometanem. Fazy organiczne połączono i zatężono pod próżnią. Do koncentratu dodano acetonu i mieszaninę przesączono przez filtr z wkładem filtracyjnym o wielkości porów 0,1 μ - 1 μ. Zawierający zasadę roztwór acetonowy (3033 litrów) wprowadzono w atmosferze azotu do reaktora, a następnie w temperaturze 20°C dodano 264,8 kg 80% roztworu kwasu siarkowego.
Rozpuszczalnik oddestylowano, mieszaninę ochłodzono do temperatury od 0 do -5°C, a kryształy oddzielono przez odsączenie na lejku Bϋchnera i otrzymano, po wysuszeniu, 779,1 kg Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. = 184 ± 3°C.
Z otrzymanych wodno-acetonowych ługów macierzystych w temperaturze poniżej 40°C stopniowo wydzielono, w ciągu 3 - 6 miesięcy, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. 176 ± 3°C.
P r z y k ł a d 1B
1200 kg kamforosulfonianu klopidogrelu wytworzonego zgodnie z powyższym opisem wprowadzono do reaktora o pojemności 6000 litrów w atmosferze azotu. Dodano 2345 litrów dichlorometanu i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu od 30 minut do 1 godziny. Następnie wprowadzono roztwór 214,5 kg m węglanu potasu w 1827 litrach dejonizowanej wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną przemyto kilkakrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne zatężono pod próżnią. Do koncentratu dodano acetonu i mieszaninę przesączono przez filtr z wkładem filtracyjnym o średnicy porów 0,1 μ - 1 μ.. Zawierający zasadę roztwór acetonowy (3033 litry) wprowadzono do reaktora w atmosferze azotu, a następnie w temperaturze 20°C dodano 264,8 kg 96% roztworu kwasu siarkowego.
Rozpuszczalnik oddestylowano, mieszaninę ochłodzono do temperatury od 0 do -5°C, a kryształy oddzielono przez odsączenie na lejku Bϋchnera i otrzymano po wysuszeniu, 785,3 kg Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. 184 ± 3°C.
Z wodno-acetonowych ługów macierzystych w temperaturze poniżej 40°C wydzielono następnie, po upływie 3 - 6 miesięcy, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. 176 ± 3°C.
P r z y k ł a d 2
909 litrów dichlorometanu i 450 kg kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu załadowano do reaktora. Kwas kamforosulfonowy wyekstrahowano z użyciem roztworu 80 kg węglanu potasu w 680 litrach wody. Następnie fazę organiczną przemyto wodą. Dichlorometan zatężono, a pozostałość po zatężaniu rozpuszczono w 1140 litrach acetonu. Następnie w temperaturze 20°C dodano 100 kg 96% kwasu siarkowego. Mieszaninę zaszczepiono 0,3 kg kryształów Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, otrzymanego zgodnie z opisem podanym w przykładzie 1A lub 1B. Wykrystalizował wodorosiarczan klopidogrelu. Materiał odsączono, a następnie przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 310 kg Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, co stanowi 90,9% wydajności; t.t. = 176 ± 3°C.
PL 201 894 B1
P r z y k ł a d 3
909 litrów dichlorometanu i 450 kg kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu załadowano do reaktora. Kwas kamforosulfonowy wyekstrahowano z użyciem roztworu 80 kg węglanu potasu w 680 litrach wody. Następnie fazę organiczną przemyto wodą. Dichlorometan zatężono, a pozostałość po zatężaniu rozpuszczono w 1296 litrach acetonu.
Ustabilizowano temperaturę roztworu na poziomie 20°C i włączono mieszadło Turrax®. Następnie w ciągu kilku minut dodano 10% łącznej ilości 94 - 96% kwasu siarkowego (8,3 kg). Mieszaninę zaszczepiono 0,012 kg kryształów Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu otrzymanego zgodnie z opisem przykładu 1A lub 1B. Wykrystalizował wodorosiarczan klopidogrelu. Mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła Turrax® przez 45 minut. Następnie w ciągu 2 godzin wlano pozostałe 90% 94 - 96% kwasu siarkowego (74,6 kg), nadal mieszając mieszadłem Turrax®. Po 30 minutach od zakończenia dodawania kwasu wyłączono mieszadło Turrax® i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez dalsze 30 minut. Następnie przesączono ją, osad przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 310 kg Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, co stanowi 90,9% wydajności; t.t. = = 176 ± 3°C.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu (Postać 2), znamienny tym, że jego proszkowy dyfraktogram rentgenowski wykazuje następujące charakterystyczne piki, wyrażone jako odległości międzypłaszczyznowe: 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5, 66 A.
  2. 2. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że jego widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczną absorpcję wyrażoną w cm-1: 2551, 1497, 1189 i 1029, przy przepuszczalności procentowej odpowiednio 43; 63,7; 18; 33,2.
  3. 3. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że ma temperaturę topnienia 176 ± 3°C.
  4. 4. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że ma charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zgodny z fig. 2.
  5. 5. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że ma charakterystyczne widmo w podczerwieni zgodne z fig. 3.
  6. 6. Sposób wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zdefiniowanej w zastrz, 1, znamienny tym, że z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zawierających 0,3 - 1% wody wyodrębnia się, po 3 - 6 miesiącach, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że wodno-acetonowe ługi macierzyste otrzymane po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zawierają do około 10% wodorosiarczanu klopidogrelu w przeliczeniu na ilość kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu użytego w przemianie w wodorosiarczan.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu wyodrębnia się powoli, po upływie 3 - 6 miesięcy, w temperaturze poniżej 40°C, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
  9. 9. Sposób wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, w którym:
    (a) kamforosulfonian (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, (b) kwas kamforosulfonowy ekstrahuje się z użyciem wodnego zasadowego roztworu węglanu potasu i przemywa wodą, (c) fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po zatężeniu roztwarza się w acetonie, znamienny tym, że dodaje się 94 - 96% kwasu siarkowego i mieszaninę zaszczepia się kryształami Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, wykrystalizowuje się produkt, mieszaninę ochładza się i przesącza, a kryształy przemywa się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
  10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający składnik czynny i co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbką, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera polimorficzną Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu zdefiniowaną w zastrz. 1.
PL344998A 1998-06-15 1999-06-10 Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny PL201894B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) 1998-06-15 1999-06-10 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344998A1 PL344998A1 (en) 2001-11-19
PL201894B1 true PL201894B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344998A PL201894B1 (pl) 1998-06-15 1999-06-10 Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (pl)
EP (1) EP1087976B1 (pl)
JP (1) JP3641584B2 (pl)
KR (1) KR100511238B1 (pl)
CN (1) CN1128805C (pl)
AP (1) AP1344A (pl)
AR (1) AR014854A1 (pl)
AT (1) ATE222256T1 (pl)
AU (1) AU752170B2 (pl)
BG (1) BG64508B1 (pl)
BR (1) BR9911219A (pl)
CA (1) CA2334870C (pl)
CO (1) CO5040084A1 (pl)
CZ (1) CZ299654B6 (pl)
DE (1) DE69902536T2 (pl)
DK (1) DK1087976T3 (pl)
DZ (1) DZ2817A1 (pl)
EA (1) EA002386B1 (pl)
EE (1) EE03972B1 (pl)
EG (1) EG24015A (pl)
ES (1) ES2181439T3 (pl)
FR (1) FR2779726B1 (pl)
HK (1) HK1033829A1 (pl)
HR (1) HRP20000863B1 (pl)
HU (1) HU225871B1 (pl)
ID (1) ID28264A (pl)
IL (2) IL139790A0 (pl)
IS (1) IS2469B (pl)
ME (1) ME00686B (pl)
MY (1) MY129439A (pl)
NO (1) NO327161B1 (pl)
NZ (1) NZ507914A (pl)
OA (1) OA11567A (pl)
PL (1) PL201894B1 (pl)
PT (1) PT1087976E (pl)
RS (1) RS49870B (pl)
SA (1) SA99200321B1 (pl)
SK (1) SK286340B6 (pl)
TR (1) TR200003417T2 (pl)
TW (1) TW562805B (pl)
UA (1) UA70323C2 (pl)
UY (1) UY25693A1 (pl)
WO (1) WO1999065915A1 (pl)
ZA (1) ZA200006386B (pl)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
PT1467735E (pt) * 2001-12-18 2009-03-10 Teva Pharma Polimorfos de hidrogenossulfato de clopidogrel
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
NZ535880A (en) 2002-04-16 2007-11-30 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
ES2299720T3 (es) * 2002-05-31 2008-06-01 Schering Corporation Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v.
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
WO2004081015A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
US7872019B2 (en) * 2003-03-12 2011-01-18 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania
EP1648903A2 (en) 2003-07-02 2006-04-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
US20070142637A1 (en) * 2003-07-02 2007-06-21 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug
US7291735B2 (en) * 2003-08-04 2007-11-06 The Company Of Wockhard Limited Process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-1
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
KR101110738B1 (ko) * 2003-11-03 2012-02-17 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1720884A1 (de) * 2004-02-24 2006-11-15 Siegfried Generics International AG Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel
EP1772455A3 (en) * 2004-03-05 2007-06-27 IPCA Laboratories Limited Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2004318214B2 (en) 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
EA010198B1 (ru) * 2004-04-19 2008-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
ZA200608035B (en) * 2004-04-20 2008-07-30 Sanofi Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
EP1848720A1 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2006336417A1 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR20080016952A (ko) * 2005-06-13 2008-02-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
WO2007113857A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Healthcare Limited Modified release clopidogrel formulation
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
JP2009539846A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
US8247558B2 (en) * 2006-09-04 2012-08-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008093357A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
PT2095815E (pt) * 2008-02-26 2012-02-03 Lesvi Laboratorios Sl Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
HUE047755T2 (hu) 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
WO2011132201A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
MX344435B (es) 2011-06-27 2016-12-14 Ipca Laboratories Ltd * Compuestos antitromboticos.
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
JP5905165B2 (ja) 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR102139346B1 (ko) 2017-01-23 2020-07-29 동화약품주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200006386B (en) 2001-05-07
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
ES2181439T3 (es) 2003-02-16
BG104987A (en) 2001-11-30
CN1305483A (zh) 2001-07-25
EG24015A (en) 2008-03-24
IL139790A (en) 2006-10-05
EA002386B1 (ru) 2002-04-25
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
NO20006395L (no) 2001-02-15
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
UA70323C2 (uk) 2004-10-15
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
AU752170B2 (en) 2002-09-05
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
IS2469B (is) 2008-12-15
AP1344A (en) 2004-12-15
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
OA11567A (en) 2004-05-24
US6504030B1 (en) 2003-01-07
SK286340B6 (en) 2008-07-07
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
AU4048399A (en) 2000-01-05
EE200000745A (et) 2002-04-15
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
NZ507914A (en) 2002-11-26
RS49870B (sr) 2008-08-07
CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
IS5716A (is) 2000-11-17
CN1128805C (zh) 2003-11-26
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
ID28264A (id) 2001-05-10
BG64508B1 (bg) 2005-05-31
PT1087976E (pt) 2002-11-29
HU225871B1 (en) 2007-11-28
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
CA2334870C (en) 2005-03-15
YU77700A (sh) 2003-04-30
PL344998A1 (en) 2001-11-19
SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
EE03972B1 (et) 2003-02-17
AR014854A1 (es) 2001-04-11
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
MY129439A (en) 2007-04-30
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
ME00686B (me) 2008-08-07
NO327161B1 (no) 2009-05-04
UY25693A1 (es) 2000-03-31
IL139790A0 (en) 2002-02-10
TW562805B (en) 2003-11-21
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
BR9911219A (pt) 2001-03-06
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
US6429210B1 (en) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201894B1 (pl) Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
EP3168211A1 (en) Pharmaceutical co-crystals of niclosamide
JP2005522441A (ja) クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用
AU2006210810B2 (en) Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses
MXPA04005418A (es) Sal de acido citrico de un compuesto terapeutico y composiciones farmaceuticas que la contienen.
EP1903046A1 (en) New clopidogrel salt and its crystalline forms
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
JP5308030B2 (ja) ケモカインレセプターアンタゴニストの固体形態およびその使用方法
JPH05155822A (ja) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
AU2007219157A1 (en) Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
US20120196895A1 (en) Novel forms of eperisone
ITMI20071718A1 (it) Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid
WO2012007555A2 (en) New ziprasidone salts and methods of their formation