BG64508B1 - Кристален полиморфен (+)-(s)- клопидогрел хидрогенсулфат, метод за получаването му и фармацевтичен състав, който го съдържа - Google Patents

Кристален полиморфен (+)-(s)- клопидогрел хидрогенсулфат, метод за получаването му и фармацевтичен състав, който го съдържа Download PDF

Info

Publication number
BG64508B1
BG64508B1 BG104987A BG10498700A BG64508B1 BG 64508 B1 BG64508 B1 BG 64508B1 BG 104987 A BG104987 A BG 104987A BG 10498700 A BG10498700 A BG 10498700A BG 64508 B1 BG64508 B1 BG 64508B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
clopidogrel hydrogen
clopidogrel
water
hydrogen sulfate
hydrogen sulphate
Prior art date
Application number
BG104987A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104987A (bg
Inventor
Andre Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
Original Assignee
Sanofi - Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64508(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi - Synthelabo filed Critical Sanofi - Synthelabo
Publication of BG104987A publication Critical patent/BG104987A/bg
Publication of BG64508B1 publication Critical patent/BG64508B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нова полиморфна орторомбична форма на клопидогрел хидрогенсулфат, или метилов (+)-(S)-алфа-(2-хлорофенил)-4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-c]пиридинил-5-ацетат хидрогенсулфат, до метод за нейното получаване и до фармацевтични състави, които я съдържат. а

Description

(54) КРИСТАЛЕН ПОЛИМОРФЕН (+)-(S)КЛОПИДОГРЕЛ ХИДРОГЕНСУЛФАТ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО МУ И ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, КОЙТО ГО СЪДЪРЖА
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нова полиморфна форма на клопидогрел хидрогенсулфац или метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетатхидрогенсулфат, и до метод за получаването й. По-специално изобретението се отнася до получаване на тази полиморфна форма, наречена форма 2, и до изолиране на това съединение в тази нова кристална форма, както и до фармацевтични състави, които я съдържат.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на клопидогрел хидрогенсулфат в неговата полиморфна форма 2.
Предшестващо състояние на техниката
Клопидогрел хидрогенсулфат е антитромботично средство, което е описано за пръв път в ЕР 281459. Методът за получаване, за който се претендира в този патент, води до получаване на клопидогрел хидрогенсулфат, който е наречен по-нататък форма 1. В ЕР 281459 са описани енантиомери на производни на тетрахидротиенопиридини и на техни фармацевтично приемливи соли. В ЕР 281459 се претендира по-специално за клопидогрел хидрогенсулфат, това е дясновъртящият изомер, който притежава отлична активност против тромбоцитна агрегация, докато лявовъртящият изомер е по-малко активен и не толкова добре поносим.
В патент ЕР 281459, подаден преди десет години, не се отбелязва съществуването на специфични полиморфни форми на клопидогрел хидрогенсулфат. Синтезата, описана в ЕР 281459, води до получаването на полиморфна форма на клопидогрел хидрогенсулфат, сега наречена форма 1. В ЕР 281459 не се предполага съществуването на различни полиморфни форми както на клопидогрел, така и на клопидогрел хидрогенсулфат.
Съгласно описаното в цитираните по-горе документи, дясновъртящият изомер на клопидогрел се получава чрез превръщане на рацемичното съединение в сол с оптичноактивна киселина, като 10L-камфорсулфонова киселина, в среда от ацетон и последващо прекристализиране на солта, докато се получи продукт с постоянно оптично въртене, пос ледвано от освобождаване на дясновъртящия изомер от неговата сол при третиране с основа. Клопидогрел хидрогенсулфат се получава след това по обичаен начин, чрез разтваряне на тази база в ацетон, охладен с лед, и прибавяне на концентрирана сярна киселина до получаване на утайка. Така получената утайка след това се изолира чрез филтриране, промиване и сушене, като се получава клопидогрел хидрогенсулфат под формата на бели кристали, които имат точка на топене 184°С и ъгъл на оптично въртене + 55,1°(с = 1.891/СН3ОН).
Методите за получаване, описани в предшестващото ниво, се отнасят само до синтез на клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е установено, че клопидогрел хидрогенсулфат може да съществува в различни полиморфни кристални форми, които се различават една от друга по тяхната стабилност, по техните физични показатели, по техните спектрални характеристики и по метода за получаване.
Една от тези нови полиморфни форми е предмет на настоящото изобретение и в настоящото описание тя ще се нарича форма 2.
Настоящото изобретение се отнася до полиморфна форма, наречена форма 2, на клопидогрел хидрогенсулфат, която подобно на форма 1 на това съединение е полезно лекарствено средство за профилактика и лечение на тромбози, тъй като действа като инхибитор натромбоцитното агрегиране. Що се отнася до използването на клопидогрел и неговите соли, може да се цитира “Drugs of the Future” 1993,18,2,107-112. Клопидогрел хидрогенсулфат, полиморфна форма 2, поради това се използва като активен компонент за получаване на лекарствено средство в комбинация с поне един фармацевтично приемлив носител, за същите индикации като форма 1.
Съгласно изобретението е установено, че ако клопидогрел хидрогенсулфат кристализира из разтворител, е възможно да се получи или кристална форма, съответстваща на тази на продукта, получен съгласно ЕР 281459, цитиран по-горе, или нова, много стабилна кристална форма с добре дефинирана структура, означена тук по-нататък като форма 2. По-специално е намерено, че новата кристална форма на клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, е поне толкова стабилна, колкото описаната в нивото форма 1, и че не се превръща спонтанно в познатата по-рано форма 1. Освен това, прахът, получен от форма 2, е по-компактен и много по-малко елек тростатичен, отколкототози, получен от форма 1, и поради това може да бъде по-лесно прилаган за всяко лечение при обичайните условия на фармацевтична технология и по-специално на промишлената галенична фармакология.
Освен това е установено, че форма 2 притежава по-слаба разтворимост от форма 1, в резултат на нейната по-висока термодинамична стабилност.
Разликата между новата кристална форма клопидогрел хидрогенсулфат съгласно настоящото изобретение, форма 2, и форма 1 е видна от изследване на фигурите 1 до 4, а фигури 5 до 7 показват структурата на кристалите форма 2.
Описание на приложените фигури
Фигура 1 показва рентгенова прахова дифрактограма на клопидогрел хидрогенсулфат форма 1;
Фигура 2 показва рентгенова прахова дифрактограма на клопидогрел хидрогенсулфат форма 2;
Фигура 3 показва инфрачервен спектър на форма 2;
Фигура 4 показва инфрачервен спектър на форма 1;
Фигура 5 показва структурната формула на клопидогрел хидрогенсулфат с номериране на атомите в кристалната форма 2;
Фигура 6 показва пространствената конформация на клопидогрел хидрогенсулфат форма 2;
Фигура 7 показва натрупването на молекули клопидогрел хидрогенсулфат форма 2 в мрежата на кристала.
От кристалографските данни е установено, че кристалната структура на форма 1 съдържа два свободни катиона в кристала на клопидогрел и два свободни хидрогенсулфатни аниона. Двата свободни катиона имат подобна конформация.
Съгласно кристалографските данни за форма 2 е установено, че тя съдържа свободен катион в хидрогенсулфатната анионна част на кристала.
В двете форми катионите са аксиално протонирани и азотният атом е в R конфигурация; конформацията на катионите във форма 2 е различна от установената във форма 1.
В молекулното подреждане на двете кристални форми, никакъв сайт не е зает от молекули на разтворителя.
Подреждането на анионите е много различно един спрямо друг на двете кристални структури. Кристалната структура на форма 2, от орторомбичен тип, е по-малко плътна (1,462 g/cm3) отколкото кристалната структура на форма 1, от моноклинен тип (1,505 g/cm3).
Съгласно друг аспект, предмет на настоящото изобретение, е метод за получаване на клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, характеризиращ се с това, че
a) метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат се разтваря в органичен разтворител,
b) камфорсулфоновата киселина се екстрахира с воден алкален разтвор на калиев карбонат и се промива с вода,
c) органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разбърква в ацетон,
d) прибавя се 80% сярна киселина,
e) сместа се нагрява под обратен хладник, продуктът кристализира, сместа се охлажда, филтрира и кристалите се промиват и след това се сушат под намалено налягане, като се получава клопидогрел хидрогенсулфат форма 1,
f) получените водно-ацетонови матерни луги впоследствие, след 3 до 6 месеца освобождават кристали клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2.
Така настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, който се характеризира с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+}-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, впоследствие, след 3 до 6 месеца освобождават кристали клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2.
Водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, съдържат от 0,3 до 1% вода.
Те съдържат до около 10% клопидогрел хидрогенсулфат, като това количество е изчислено от количеството на метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-
4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат, използвано по време на превръщането в хидрогенсулфат.
Тези водно-ацетонови матерни луги освобождават бавно, след период от три до шест месеца, при температура, по-ниска от 40°С, клопидогрел хидрогенсулфат форма 2.
Съгласно друг аспект, настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, характеризиращ се с това, че
a) метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат се разтваря в органичен разтворител.
b) камфорсулфоновата киселина се екстрахира с воден алкален разтвор на калиев карбонат и се промива с вода,
c) органичната фаза се концентрира под вакуум и концентрираният остатък се смесва с ацетон,
d) прибавя се 96% сярна киселина при 20°С и в сместа се поставят зародиши от клопидогрел хидрогенсулфат форма 2,
e) продуктът кристализира и кристалите се промиват и след това се сушат под намалено налягане, като се получава клопидогрел хидрогенсулфат форма 2.
Друга алтернатива се състои в подлагане на кристалната суспензия на механично срязване с помощта на срязващо устройство. Устройството може да достигне ротираща скорост от около 10 000 до 15 000 оборота за минута. Устройството с тези характеристики са например Turrax® тип, произведени от IKA-Werke (DE). Тези устройства са повече подходящи за промишлени количества.
Принципът е да се получат чрез смилане фини частици от основния разтвор, съдържащ само фракция от общата сярна киселина. Останалите части се изливат бавно след това, за да се подпомогне нарастването на кристалите. Опитите се провеждат, като се започва с 10% от необходимата сярна киселина, която се налива в началото.
Така предмет на настоящото изобретение е клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, охарактеризиран с рентгенов прахов дифракционен профил, даден на таблица 1. По-специално, форма 2 се оха5 рактеризира също и с точка на топене, определена чрез диференциален енталпиен анализ (DSC), при 176°С и чрез характеристични абсорбции в инфрачервената област и в близката инфрачервена област.
Някои физични свойства и поведение на но10 вата кристална форма на клопидогрел хидрогенсулфат съгласно настоящото изобретение са напълно различни от тези на форма 1, както е доказано чрез изследване на двете форми чрез общоприети методи и техники.
Рентгенов прахов дифракционен профил (дифракционен ъгъл) се установява със Siemens D500TT дифрактометьр. Характеристичните прахови дифрактограми между 2 и 40° при Bragg θ (2 тета, градуси, за СиКа, λ=1,542 А) са представени на фи20 гура 1 за форма 1 и на фигура 2 за форма 2. Значимите линии на фигура 1 са сумирани в таблица II, докато тези от фигура 2 са сумирани в таблица I.
В таблици I и II, d е междурешетьчното разстояние и 1/10 означава относителния интензитет, из25 разен като процент от най-интензивната линия.
Таблица I, форма 2. Значими линии на фигура 1
d(A) I/Io
4,11 100,0
6.86 61,7
3,87 61,4
3,60 56,3
4j0 1 55,8
5,01 44,4
3,74 _ 37,9
6,49 33,1
5,66 29,8
Таблица II, форма 1. Значими линии във фигура 1
Г(А) I/Io
9,60 100,0
3,49 58,8
3,83 52,0
3,80 42,5
4,31 39,0
8,13 37,2
4,80 25,5
3,86 19,1
5,80 16,8
4,95 16,8
Диференциалният енталпиен анализ (DSC) на форми 1 и 2 се провежда сравнително, като се използват Perkin Elmer DSC7 апарати, калибрирани със стандарт индий. За калориметричния анализ се използват 2,899 mg от форма 1 или 2,574 mg от форма 2, както са получени в пример 2, в нагъната перфорирана алуминиева чаша, при температура в границата от 40 до 230°С при скорост на нагряване от
10°C/min. Точката на топене и енталпията на стапяне са посочени на таблица III. Точката на топене съответства на характеристичната температура на стапяне, получена чрез DSC. Тази стойност може също да бъде дефинирана като температура, съответстваща на точката на пресичане между основната линия и тангентата към възходящия пик на стапяне, наблюдавана чрез DSC.
Таблица 111. Точка на топене и енталпия
Форма 1 Форма 2
Точка на топене (°C) 181,2 176,0
Енталпия на стапяне (J/g) 77 87
Разликата между новата форма 2 и форма 1 на клопидогрел хидрогенсулфат е доказана чрез инфрачервена спектоскопия. Спектър Fourier Transform IR (FTIR) се получава с Perkin Elmer system 2000 спектрометър c разрешителна способност 4 спг1 от 4000 сит' до 400 сит'. Пробите се осигуряват под форма на пелети с КВг от 0,3% като форма 1 или като фор- ^0 ма 2. Пелетата се пресова при 10тоназа2тт. Всяка 35 проба се изследва след четири натрупвания.
Сравнение на характеристичните линии от гледна точка на дължина на вълната (в спг1) и интензитет (като процент пропускане) е илюстрирано на таблица IV.
Таблица IV. Инфрачервен спектър
Форма 1 Форма 2
Дължина на вълната (cm’1) % Пропускливост Дължина на вълната (cm1) % Пропускливост
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13,4
1222 16 1497 63,7
1175 12 1189 18
841 40 1029 33,2
Дипно е от таблица IV, че форма 2 има характеристични абсорбциии при 2551 cm1, 1497 cm1,1189 спт1 и 1029 cm·’, които липсват във форма 1.
Специфичната структура на прах на форма 2 е доказана с анализ на монокристала чрез рентгенова прахова дифракция, като се използва MS A-Rigaka APC6S дифрактометьр и SHELXS-90 и SHELXS-93 софтуер на SG IRIS Indigo работно положение. Позицията на С-Н водородите се получава при разстояние 0,95 А. Кристалографските данни, по-специално междуплоскостното разстояние (а, Ь, с), ъглите 5 (α, β, γ) и обемът на всяка единична клетка са посочени на таблица V.
Таблица5.
Кристалографски данни и установяване на структурата на форма 2
Пространствена група кристална система Орторомбична Ρ2ι2ι2ι
Дименсии на отделната клетка
а 10,321 (6) А
b 20,118 (9) А
с 9,187 (7) А
а 90 градуса
β 90 градуса
У 90 градуса
обем 1908 (2) А3
Ζ 4
плътност(изчислена) 1,462 g/cm3
събрани отражения 2134
фактор R 0,0473
Атомните координати на форма 2 са дадени ъглите между ивиците - в таблица VIII и торзионнив таблица VI, дължината на ивиците - в таблица VII, те характеристики са в таблица IX.
Таблица VI.
Позиционни параметри на форма 2
атом X У S
CK1I 0.2223(3) 0.21728(12) 0.4295(3) 0.0835(8)
S (1) 0.8085(2) -0.00068(11) 0.3557(3) 0.0724(7)
S (2) 0.2840(2) 0.01908(8) 0.0013(2) 0.0412(4)
0(1) 0.3030(7) 0.2376(3) -0.0528(7) 0.087(2)
0(2) 0.4630(6) 0.1637(3) -0.0860(6) 0.060(2)
0(3) 0.2175(6) -0.0350(3) 0.0957(6) 0.0551(14)
0(4) 0.2728(6) -0.0093(3) -0.1432(5) 0.074(2)
0(5) 0.4174(4) 0.0241(2) 0.0497(6) 0.0503 (13)
0(6) 0.2146(5) 0.0800(2) 0.0199(7) 0.065(2)
N(5) 0.4936(6) 0.1343(3) 0.1946(7) 0.0380(14)
С(2) 0.9111(10) 0.0427(5) 0.2500(13) 0.081(3)
С(ЗА) 0.7214(7) 0.1002(3) 0.2215(9) 0.047(2)
С (3) 0.8554(8) 0.0950(5) 0.1824(11) 0.060(2)
С(4) 0.6332(7) 0.1548(4) 0.1706(10) 0.044(2)
С(6) 0.4750(8) 0.1100(4) 0.3487(9) 0.045(2)
С(7) 0.5487(8) 0.0450(4) 0.3722(10) 0.051(2)
С(7А) 0.6833(8) 0.0526(3) 0.3144(9) 0.050(2)
С(8) 0.3940(8) 0.1880(4) 0.1574(9) 0.043(2)
С (9) 0.4119(7) 0.2523(3) 0.2360(9) 0.044(2)
С (10) 0.3435(8) 0.2688(4) 0.3613(10) 0.057 (2)
С (11) 0.3630(10) 0.3292(4) 0.4290(11) 0.076(3)
С(12) 0.4545(10) 0.3734(4) 0.3773(12) 0.080(3)
С (13) 0.5223(10) 0.3579(4) 0.2550(12) 0.067(3)
С(14) 0.5019(8) 0.2980(3) 0.1863(10) 0.052 (2)
С (15) 0.3823(8) 0.1995(4) -0.0079(11) 0.053(2)
С (16) 0.4462(16) 0.1687(6) -0.2422(11) . 0.096(4)
Таблица VII.
Междумолекулни разстояния във форма 2
атом атом разстояние
Cl (1) С (10) 1.742(8)
S (1) С(2) 1.682(12)
S (1) С(7А) 1.722(8)
S (2) 0(6) 1.429(5)
S (2) 0(4) 1.450(5)
S (2) 0(5) 1.450(5)
S (2) 0(3) 1.551(5)
0(1) С (15) 1.195(9)
0(2) С(15) 1.314(10)
0(2) С(1б) 1.448(10)
N(5) С(б) 1.510(10)
N(5) С(4) 1.515(9)
N(5) С(8) 1.530(9)
С(2) С(3) 1.350(13)
С(ЗА) С(7А) 1.341(10)
С(ЗА) С (3) 1.432(10)
С (ЗА) С (4) 1.501(10)
С(б) С (7) 1.528(10)
С(7) С(7А) 1.495(11)
С (8) С (9) 1.493(10)
С (8) С(15) 1.541(12)
С(9) С(14) 1.384(10)
С (9) С (10) 1.390(11)
С (10) С (11) 1.379(11)
С (11) С(12) 1.382(12)
С (12) С (13) 1.359(13)
С(13) С(14) 1.378(11)
Разстоянията са в ангстрьоми. Стандартните скоби, отклонения, пресметнати до десетичния знак, са в
Таблица VIII.
Ъгли между междумолекулните връзки, включващи неводородни атоми
Атом Атом Atom' Ъгъл
С (2) S (1) C(7A) 91.2(4)
0(6) S (2) 0(4) 114.0(4)
0(6) S(2) 0(5) 112.3(3)
0(4) S(2) 0(5) 112.6(3)
0(6) S (2) 0(3) 108.2(3)
0(4) S(2) 0(3) 101.6(3)
0(5) S (2) 0(3) 107.3(3)
С (15) 0(2) C(16) 115.3(9)
С(6) N(5) C(4) 110.1(6)
С (6) N(5) C(8) 110.6(6)
С(4) N(5) C(8) 114.5(5)
С (3) C(2) S (1) 113.7(7)
С(7А) C(3A) C(3) 113.0(8)
С(7А) C(3A) C(4) 122.8(7)
С (3) C(3A) C(4) 124.1(8)
С (2) C (3) C(3A) 110.7(9)
С(ЗА) C (4) N(5) 109.5(6)
N(5) C(6) C(7) 110.2(7)
С(7А) C (7) C (6) • 108.9(6)
С(ЗА) C(7A) C (7) 124.9(7)
С(ЗА) C(7A) S (1) 111.4(6)
С(7) C(7A) S (1) 123.7(6)
С (9) C (8) N(5) 114.9(6)
С (9) C (8) C(15) 110.9(6)
N(5) C (8) C (IS) 112.2(7)
С (14) C(9) C(10) 117.1(7)
С (14) C(9) C(8) 119.9(8)
С (10) C(9) C (8) 123.0(7)
Таблица VIII. (продължение)
Ъгли между междумолекулните връзки, включващи неводородни атоми
Атом Атом Атом Ъгъл
С (11) С (10) С(9) 120.7(8)
С (11) С(10) СК1) 117.8(7)
С (9) С (10) С1 (1) 121.4(6)
С (10) С (11) С (12) 120.7(9)
С (13) С (12) С (11) 119.3(9)
С (12) С(13) С(14) 120.0(9)
С (13) С (14) С (9) 122.2(9)
0(1) С (15) 0(2) 126.7(9)
0(1) С(15) С(8) 119.3(9)
0(2) С(15) С(8) 114.0(7)
Ъглите са в градуси. Стандартните отклонения, пресметнати до последния десетичен знак, са в скоби.
Таблица IX.
Ъгли на конформация и торзионна характеристика
(1) (2) (3) (4) ЪГЪЛ
С(7А) S (1) С (2) С(3) -1.1(9)
S (1) С (2) С (3) С(ЗА) 0.9(12)
С(7А) С (ЗА) С (3) С (2) 0.0(12)
С (4) С (ЗА) С (3) С(2) 177.1(8)
С(7А) С(ЗА) С(4) N(5) -19.7(11)
С <3) С (ЗА) С (4) N(5) 163.4(8)
С(6) N(5) С (4) С (ЗА) 50.2(8)
С (8) N(5) С(4) С(ЗА) 175.7(7)
С (4) N(5) С (6) С(7) -67.3(8)
С(8) N(5) С(б) С(7) 165.0(6)
N(5) С(б) С(7) С(7А) 47.8(9)
С (3) С(ЗА) С(7А) С (7) -179.1(3)
С (4) С (ЗА) С(7А) С (7) 3.8(13)
Таблица IX. (продължение)
Ъгли на конформация и торзионна характеристика разстояние
(1) (2) (3) (4) ЪГЪЛ
С (3) С (ЗА) С(7А) S (1) -0.8(9)
С(4) С(ЗА) С(7А) S (1) -177.9(6)
С (6) С(7) С(7А) С(ЗА) -17.6(12)
С (6) С (7) С(7А) S (1) 164.3(6)
С(2) S (1) С(7А) С(ЗА) 1.1(7)
С (2 > S (1) С(7А) С (7) 179.4(8)
С (6) N(5) С (8) С(9) 68.9(8)
С(4) N(5) С (8) С(9) -56.3(10)
С(б) N(5) С(8) С{15) -163.2(6)
С (4) N(5) С(8) С (15) 71.6(8)
N(5) С (8) С (9) С(14) 81.4(9)
С(15) С (8) С (9) С (14) -47.2(10)
N(5) С (8) С (9) С (10) -97.3(9)
С(15) С(8) С (9) С(10) 134.2(8)
С (14) С(9) С(10) С (11) 1.9(12)
С (8) С (9) С(10) С (11) -179.4(8)
С(14) С(9) С(10) Cl (1) 176.9(6)
С (8) С (9) С (10) С1(1) -4.4(11)
С (9) С (10) С (11) С(12) -2.6(14)
С1(1) С(10) С (11) С(12) -177.8(8)
С(10) С (11) С(12) С (13) 3(2)
С(11) С(12) С (13) С (14) -2(2)
С(12) С (13) С (14) С (9) 1.1(14)
С (10) С (9) С (14) С(13) -1.1(12)
С(8) С(9) С (14) С(13) -179.9(8)
С(1б) 0(2) С(15) 0(1) -4.3(13)
С (16) 0(2) С (15) С (8) 174.5(8)
С (9) С(8) С (15) 0(1) -54.0(10)
N(5) С (8) С (15) 0(1) 176.0(7)
С (9) С (8) С(15) 0(2) 127.1(7)
N(5) С(8) С(15) 0(2) -2.3(9)
Ъглите са в градуси. Стандартните отклонения, пресметнати до последния десетичен знак, са в скоби.
Знакът е положителен, ако гледайки от атом 2 към атом 3, по часовниковата стрелка, атом 1 е наложен върху атом 4.
Рентгеновото кристалографско изследване, по-специално кристалографските данни от таблица 1, атомните координати от таблица VI, дължина на връзката от таблица VII, ъгли между връзките от таблица VIII и характеристични торзионни ъгли от таблица IX осигуряват доказателство за предложената структура, илюстрирана на фигури 5 и 6.
Изследването под микроскоп показва, че кристалите на новата форма 2 са морфологично различни от тези на форма 1.
Кристалите на форма 1 съществуват под форма на неправилни плочи, докато кристалите на форма 2 съществуват под форма на агломерати.
Предвид на тяхната ниска електростатичност в сравнение с тази на форма 1, те са особено подходящи за производство на фармацевтични състави за лечение на всякакви заболявания, за които е индикирано антитромбозно средство.
Така, съгласно други аспекти, предмет на настоящото изобретение е фармацевтичен състав, съдържащ като активен компонент клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, характеризиращ се с рентгенов прахов дифракционен профил, посочен на таблица I.
За предпочитане е, клопидогрел хидрогенсулфат форма 2 да се приготвя във фармацевтичен състав за орално прилагане, съдържащ 75 mg активен компонент за единична доза, под форма на смес с поне един фармацевтичен ексципиент.
Когато се получава твърд състав под форма на таблети, активният компонент е смесен с фармацевтичен носител като желатин, нишесте, лактоза, магнезиев стеарат, талк, гуми арабика и подобни. Таблетите могат да бъдат покрити със захароза или други подходящи вещества, или алтернативно могат да се получат така, че да имат продължено или забавено действие, като непрекъснато освобождават предварително определено количество активен компонент.
Получаването под форма на желатинови капсули се извършва чрез смесване на активния компонент с разредител и изливане на получената смес в меки или твърди желатинови капсули.
Праховете или гранулите, диспергируеми във вода, могат да съдържат активния компонент под форма на смес с диспергиращи средства или умок рящи средства, или суспендиращи средства като поливинилпиролидон, както и с подсладители или коректори на вкуса.
Ако се желае приготвянето на готова форма от активния компонент за ректално прилагане, използват се супозитории, които се приготвят със свързващи средства, които се стапят при ректалната температура, например кокосово масло или полиетиленгликоли.
За парентерално прилагане се използват водни суспензии, физиологични разтвори или стерилни или инжекционни разтвори.
Активните компоненти могат също да се приготвят във форма на микрокапсули, в даден случай с един или повече носители или добавки.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Получаване на метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил )-4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат
4001^рацемичен метилов а-(2-хлорофенил)-
4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат хидрохлорид и 1840 kg дихлорометан се зареждат в реактор с разбъркване. След това бавно се прибавя 1200 kg 8% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонатен. След утаяване органичната фаза се концентрира под вакуум. Концентрираният остатък се разрежда с 10001 ацетон. Прибавя се разтвор от 154 kg 1 R-10-камфорсулфонова киселина в 6201 ацетон, при 20-25°С. Метиловият а-~(2-хлорофенил)-4,5,6,7тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат се охлажда и кристализира, ако е необходимо при прибавяне на зародиши. Когато кристализацията е изобилна, сместа се нагрява под обратен хладник и след това се охлажда до 25°С. Кристалите се филтрират и промиват с ацетон и след това се сушат под намалено налягане. Така се получават 196 kg метилов (+)-(S)-a—(2-хлорофенил)-4.5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат, което е добив от 33%.
Получаване на клопидогрел хидрогенсулфат форма 2.
Пример 1А. В 250 ml реактор, под азот, се поставят 50 g клопидогрел камфорсулфонат, получен, както е посочено по-горе. Прибавя се 100 ml дихлорометан и реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min. След това се прибавя разтвор от 9,1 g калиев карбонат, разтворен в 70 ml дейонизирана вода. Органичната фаза се отделя, а вод ната фаза се промива няколко пъти с дихлорометан. Органичните фази се обединяват и концентрират под вакуум. Към концентрата се прибавят 229 ml ацетон и сместа се филтрира през синтерован материал от 0,1 μ до 0,22 μ. Ацетоновият разтвор, съдържащ основата, се захранва под азот в реактор и след това се прибавя 7,4 g 80% разтвор на сярна киселина, при 20°С и след това сместа се нагрява, докато започне отделяне на флегма; започва кристализацията и обратният хладник се поддържа в продължение на 2 h.
Разтворителят се дестилира, сместа се охлажда до температура от 0°С до -5°С и кристалите се отделят чрез филтриране на Бюхнерова фуния, като след сушене се получава 21,4 g клопидогрел хидрогенсулфат форма 2; точка на топене 176 ± 3°С.
Пример 1В. В 60001 реактор, под азот, се поставят 1200 kg клопидогрел камфорсулфонат, получен, както е посочено по-горе. Прибавя се 23451 дихлорометан и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min до 1 h. След това се прибавя разтвор от 214,5 kg калиев карбонат, разтворен в 18271 дейонизирана вода. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се промива няколко пъти с дихлорометан. Органичните фази се обединяват и концентрират под вакуум. Към концентрата се прибавя ацетон и сместа се филтрира върху патронен филтър от 0,1 μ до 1 μ. Ацетоновият разтвор (30331), съдържащ основата, се захранва в реактор под азот и след това се прибавя
264,8 kg 80% разтвор на сярна киселина, при 20°С.
Разтворителят се дестилира, сместа се охлажда до температура от 0°С до -5 °C и кристалите се отделят чрез филтриране върху Бюхнерова фуния, като след сушене се получава 779,1 kg клопидогрел хидрогенсулфат форма 1; точка на топене 184 + 3°С.
Получените водно-ацетонови матерни луги, при температури, по-ниски от 40°С, постепенно освобождават, след 3 до 6 месеца, кристали клопидогрел хидрогенсулфат форма 2; точка на топене 176 ± 3°С.
Пример 1С. В 60001 реактор, под азот се поставя 1200 kg клопидогрел камфорсулфонат, получен, както е посочено по-горе. Прибавя се 2345 1 дихлорометан и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min до 1 h. След това се прибавя
214,5 kg калиев карбонат, разтворен в 18271 дейонизирана вода. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се промива няколко пъти с дихлорометан. Органичните фази се обединяват и концентрират под вакуум. Към концентрата се прибавя ацетон и сместа се филтрира върху патронен филтър от 0,1 μ до 1 μ. Ацетоновиятразтвор (30331), съдържащ основата, се захранва в реактор под азот и след това се прибавя 264,8 kg 96% разтвор на сярна киселина, при 20°С.
Разтворителят се дестилира, сместа се охлажда до температура от 0°С до -5°С и кристалите се отделят чрез филтриране върху Бюхнерова фуния, като се получава, след сушене, 785,3 kg клопидогрел хидрогенсулфат форма 1; точка на топене 184 ± 3°С.
Получените водно-ацетонови матерни луги при температури, по-ниски от 40°С, постепенно освобождават, след 3 до 6 месеца, кристали клопидогрел хидрогенсулфат форма 2; точка на топене 176 ± 3°С.
Пример 2. В реактор се захранват 9091 дихлорометан и 450 kg метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-
4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат. Камфорсулфоновата киселина се екстрахира с воден разтвор от 80 kg калиев карбонат в 6801 вода. Органичната фаза след това се промива с вода. Дихлорометанът се концентрира и концентрираният остатък се смесва с 1140 1 ацетон. След това при температура 20°С се прибавят 100 kg 96% сярна киселина. В сместа се поставят зародиши от 0,3 kg клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, получена съгласно пример 1В или 1С. Кристализира клопидогрел хидрогенсулфат. Продуктът се филтрира и след това се промива с ацетон и се суши под намалено налягане. Получава се 310 kg клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, което е добив 90,9%; точка на топене 176±3°С.
Пример 3. В реактор се захранват 9091 дихлорометан и 450 kg метилов ()-(8)-а-(2-хлорофенил)-
4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат. Камфорсулфоновата киселина се екстрахира с воден разтвор от 80 kg калиев карбонат в 6801 вода. Органичната фаза след това се промива с вода. Дихлорометанът се концентрира и концентрираният остатък се смесва с 12961 ацетон.
Температурата се стабилизира на 20°С и се включва Turrax®. За период от няколко минути след това се прибавя 10% от количеството на 94-96% сярна киселина (8,3 kg). В сместа се прибавят зародиши от 0,012 kg клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, получен съгласно пример 1В или 1С. Кристализира клопидогрел хидрогенсулфат. Реакционната смес след това се оставя под въздействието на Тштах® в продължение на 45 min. Останалите 90% от 94-96% сярна киселина (74,6 kg) след това се прибавят около 2 h, като Тштах® се държи в действие. Тиггах® се спира 30 min след края на прибавянето на киселината и сместа се разбърква в продължение на 30 min при 20°С. Филтрира се, промива се с ацетон и се суши под намалено налягане.
Получава се 310 kg клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, което е добив 90,9%, точка на топене 176+3°С.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Кристална полиморфна (+)-(8)-форма на клопидогрел хидрогенсулфат, (форма 2), с рентгенова прахова дифрактограма, показваща характеристични пикове, изразени като междуплоскостни разстояния при приблизително 4.11,6.86,3.60,5.01,3.74, 6.49,5.66 X, инфрачервен спектър с характеристични абсорбции, изразени в cm1 при 2551,1497,1189и 1029, със съответни проценти на пропускливост от около
    43,63.7,18,33.2 и имаща точка на топене 176±3°С.
  2. 2. Метод за получаване на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водно-ацетонови матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(S)клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, се подлагат на изсолване, за да се получат след 3 до 6 месеца кристали от клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, съдържат 0.3 до 1 % вода.
  4. 4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, съдържат до около 10% клопидогрел хидрогенсулфат, като това количество е изчислено спрямо количеството на метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат, използван за превръщането в хидрогенсулфат.
  5. 5. Метод съгласно претенциите от 2 до 4, характеризиращ се с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(S)клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, освобождават бавно, след период от около 3 до 6 месеца, при температура, по-ниска от 40°С, клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2.
  6. 6. Метод за получаване на клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, съгласно претенция 1, при който
    a) метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7тетрахидро-тиено[3^-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат се разтваря в органичен разтворител,
    b) камфорсулфоновата киселина се екстрахира с воден алкален разтвор на калиев карбонат и се промива с вода,
    c) органичната фаза се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разбърква в ацетон, характеризиращ се с това, че се прибавя 94-96% сярна киселина, в сместа се поставят зародиши от клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, продуктът крис тализира, сместа се охлажда, филтрира се и кристалите се промиват и след това се сушат при понижено налягане, като се получава клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2.
  7. 7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент полиморфна форма на клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, съгласно претенция 1, в комбинация с поне един фармацевтично приемлив носител.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(S)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, съдържат от 0,3 до 1% вода.
  9. 9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, съдържат до около 10% клопидогрел хидрогенсулфат, като това количество е изчислено от количеството на метилов (+)(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7-тетрахидротиено[3,2-
    с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат, използван за превръщане в хидрогенсулфат.
  10. 10. Метод съгласно някоя от претенциите от 7 до 9, характеризиращ се с това, че водно-ацетоновите матерни луги, получени от кристализацията на (+)-(8)-клопидогрел хидрогенсулфат, форма 1, освобождават бавно след период от около 3 до 6 месеца, при температури по-ниски от 40°С, клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2.
  11. 11. Метод съгласно претенция 6 за получаване на клопидогрел хидрогенсулфат, форма 2, при който
    a) метилов (+)-(8)-а-(2-хлорофенил)-4,5,6,7тетрахидротиено[3,2-с]пиридинил-5-ацетат камфорсулфонат се разтваря в органичен разтворител,
    b) камфорсулфоновата киселина се екстрахира с воден алкален разтвор на калиев карбонат и се промива с вода,
    c) органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разбърква в ацетон, характеризиращ се с това, че се прибавя 94-96% сярна киселина, в сместа се поставят зародиши от клопидогрел хидрогенсулфат форма 2, продуктът кристализира, сместа се охлажда и кристалите се промиват и след това се сушат под намалено налягане, като се получава клопидогрел хидрогенсулфат форма 2.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент форма 2, полиморфна форма на клопидогрел хидрогенсулфат, съгласно претенция 1, в комбинация с поне един фармацевтичен ексципиент.
BG104987A 1998-06-15 2000-11-27 Кристален полиморфен (+)-(s)- клопидогрел хидрогенсулфат, метод за получаването му и фармацевтичен състав, който го съдържа BG64508B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104987A BG104987A (bg) 2001-11-30
BG64508B1 true BG64508B1 (bg) 2005-05-31

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104987A BG64508B1 (bg) 1998-06-15 2000-11-27 Кристален полиморфен (+)-(s)- клопидогрел хидрогенсулфат, метод за получаването му и фармацевтичен състав, който го съдържа

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (bg)
EP (1) EP1087976B1 (bg)
JP (1) JP3641584B2 (bg)
KR (1) KR100511238B1 (bg)
CN (1) CN1128805C (bg)
AP (1) AP1344A (bg)
AR (1) AR014854A1 (bg)
AT (1) ATE222256T1 (bg)
AU (1) AU752170B2 (bg)
BG (1) BG64508B1 (bg)
BR (1) BR9911219A (bg)
CA (1) CA2334870C (bg)
CO (1) CO5040084A1 (bg)
CZ (1) CZ299654B6 (bg)
DE (1) DE69902536T2 (bg)
DK (1) DK1087976T3 (bg)
DZ (1) DZ2817A1 (bg)
EA (1) EA002386B1 (bg)
EE (1) EE03972B1 (bg)
EG (1) EG24015A (bg)
ES (1) ES2181439T3 (bg)
FR (1) FR2779726B1 (bg)
HK (1) HK1033829A1 (bg)
HR (1) HRP20000863B1 (bg)
HU (1) HU225871B1 (bg)
ID (1) ID28264A (bg)
IL (2) IL139790A0 (bg)
IS (1) IS2469B (bg)
ME (1) ME00686B (bg)
MY (1) MY129439A (bg)
NO (1) NO327161B1 (bg)
NZ (1) NZ507914A (bg)
OA (1) OA11567A (bg)
PL (1) PL201894B1 (bg)
PT (1) PT1087976E (bg)
RS (1) RS49870B (bg)
SA (1) SA99200321B1 (bg)
SK (1) SK286340B6 (bg)
TR (1) TR200003417T2 (bg)
TW (1) TW562805B (bg)
UA (1) UA70323C2 (bg)
UY (1) UY25693A1 (bg)
WO (1) WO1999065915A1 (bg)
ZA (1) ZA200006386B (bg)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
PT1467735E (pt) * 2001-12-18 2009-03-10 Teva Pharma Polimorfos de hidrogenossulfato de clopidogrel
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
NZ535880A (en) 2002-04-16 2007-11-30 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
ES2299720T3 (es) * 2002-05-31 2008-06-01 Schering Corporation Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v.
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
WO2004081015A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
US7872019B2 (en) * 2003-03-12 2011-01-18 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania
EP1648903A2 (en) 2003-07-02 2006-04-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
US20070142637A1 (en) * 2003-07-02 2007-06-21 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug
US7291735B2 (en) * 2003-08-04 2007-11-06 The Company Of Wockhard Limited Process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-1
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
KR101110738B1 (ko) * 2003-11-03 2012-02-17 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1720884A1 (de) * 2004-02-24 2006-11-15 Siegfried Generics International AG Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel
EP1772455A3 (en) * 2004-03-05 2007-06-27 IPCA Laboratories Limited Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2004318214B2 (en) 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
EA010198B1 (ru) * 2004-04-19 2008-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
ZA200608035B (en) * 2004-04-20 2008-07-30 Sanofi Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
EP1848720A1 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2006336417A1 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR20080016952A (ko) * 2005-06-13 2008-02-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
WO2007113857A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Healthcare Limited Modified release clopidogrel formulation
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
JP2009539846A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
US8247558B2 (en) * 2006-09-04 2012-08-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008093357A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
PT2095815E (pt) * 2008-02-26 2012-02-03 Lesvi Laboratorios Sl Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
HUE047755T2 (hu) 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
WO2011132201A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
MX344435B (es) 2011-06-27 2016-12-14 Ipca Laboratories Ltd * Compuestos antitromboticos.
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
JP5905165B2 (ja) 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR102139346B1 (ko) 2017-01-23 2020-07-29 동화약품주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200006386B (en) 2001-05-07
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
ES2181439T3 (es) 2003-02-16
BG104987A (bg) 2001-11-30
CN1305483A (zh) 2001-07-25
EG24015A (en) 2008-03-24
IL139790A (en) 2006-10-05
EA002386B1 (ru) 2002-04-25
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
NO20006395L (no) 2001-02-15
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
UA70323C2 (uk) 2004-10-15
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
AU752170B2 (en) 2002-09-05
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
IS2469B (is) 2008-12-15
AP1344A (en) 2004-12-15
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
OA11567A (en) 2004-05-24
US6504030B1 (en) 2003-01-07
SK286340B6 (en) 2008-07-07
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
AU4048399A (en) 2000-01-05
EE200000745A (et) 2002-04-15
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
NZ507914A (en) 2002-11-26
RS49870B (sr) 2008-08-07
CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
IS5716A (is) 2000-11-17
CN1128805C (zh) 2003-11-26
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
ID28264A (id) 2001-05-10
PT1087976E (pt) 2002-11-29
HU225871B1 (en) 2007-11-28
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
CA2334870C (en) 2005-03-15
YU77700A (sh) 2003-04-30
PL344998A1 (en) 2001-11-19
SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
EE03972B1 (et) 2003-02-17
AR014854A1 (es) 2001-04-11
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
MY129439A (en) 2007-04-30
PL201894B1 (pl) 2009-05-29
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
ME00686B (me) 2008-08-07
NO327161B1 (no) 2009-05-04
UY25693A1 (es) 2000-03-31
IL139790A0 (en) 2002-02-10
TW562805B (en) 2003-11-21
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
BR9911219A (pt) 2001-03-06
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
US6429210B1 (en) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64508B1 (bg) Кристален полиморфен (+)-(s)- клопидогрел хидрогенсулфат, метод за получаването му и фармацевтичен състав, който го съдържа
AU2002366383B2 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
PT1020464E (pt) Metanossulfonato de paroxetina
AU2005288521A1 (en) Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
US20020107275A1 (en) Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation
AU2003251974C1 (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
JPH05155822A (ja) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
WO2012007555A2 (en) New ziprasidone salts and methods of their formation
ITMI20071718A1 (it) Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid
BRPI0712556A2 (pt) sais e modificaÇÕes cristalalinas das mesmas
PT761656E (pt) Forma cristalina de tazofelona((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)metil)-4-tiazolidinona)
ZA200303000B (en) Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation.
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs