WO2015015062A1 - Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel - Google Patents

Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel Download PDF

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Jean-François BRENNE
Frédérique CALLIGARIS
Georges Daste
Nicolas Fontaine
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Sanofi
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical tablet containing a combination of active ingredients with antiplatelet activity consisting of acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • acetylsalicylic acid also known as aspirin
  • clopidogrel The therapeutic value of the combination of acetylsalicylic acid, also known as aspirin, and clopidogrel is described in international applications WO 97/29753 and WO 00/66130, among others.
  • WO 00/66130 more particularly describes a unit dosage form, such as a tablet, a capsule or a dose sachet, comprising acetylsalicylic acid and clopidogrel.
  • the invention thus relates to a pharmaceutical tablet having a core and an outer layer, the core comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the outer layer comprising clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the core being separated the outer layer by a three-layer coating composed of a gastroresistant layer sandwiched between two insulating layers, the enteric layer comprising at least one gastroresistant polymer and at least 40% by weight of talc with respect to the weight of gastroresistant polymer.
  • the tablet according to the invention has the same therapeutic effects as the tablet described in WO 00/66130, while having gastroresistance properties for aspirin to protect the population with a particular sensitivity to aspirin. Unexpectedly, the tablet according to the invention also has a better stability. In particular, as is detailed in Example 3, the tablet according to the invention can be stored for 36 months, without applying special preservation conditions.
  • tablet a solid-form pharmaceutical form obtained by compression of particles such as powder particles and / or granules, and containing a dose of drug.
  • a tablet has the following advantages:
  • the tablet form allows the introduction of a large amount of active ingredients in a restricted volume.
  • acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably present in its acid form and more preferably starchy, while clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably present in the form of of clopidogrel hydrogenosulphate of formula I below:
  • coating is meant the application of a layer on the entire surface of the core.
  • each layer comprising this coating is applied to the entire surface of the core, said core optionally carrying a first layer (inner insulating layer) and possibly a second layer (enteric layer) .
  • the tablet according to the invention comprises two insulating layers, the inner insulating layer making it possible to avoid direct contact between the core and the gastroresistant layer, and the outer insulating layer making it possible to avoid direct contact between the gastroresistant layer and the outer layer. More particularly, the inner insulating layer makes it possible to protect the gastroresistant layer from the acidic ingredients contained in the core (acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and the outer insulating layer makes it possible to protect the gastroresistant layer from the acidic ingredients contained in the outer layer (clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof).
  • the two insulating layers according to the invention comprise a film forming agent forming a barrier between two components having different pHs.
  • film-forming agents are known to those skilled in the art and mention may be made, for example, of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polymethacrylates, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (povidone), vinyl acetate copolymer. vinylpyrrolidone (copovidone) and shellac resin.
  • the film-forming agent is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and / or polyvinyl alcohol, more preferably hydroxypropylmethylcellulose, and more preferably still hydroxypropylmethylcellulose of low viscosity.
  • the insulating layer comprises a film-forming agent in combination with a polyethylene glycol, preferably PEG 6000.
  • a polyethylene glycol preferably PEG 6000.
  • the addition of polyethylene glycol is likely to improve the quality of the insulating layer.
  • the tablet according to the invention is obtained via a double compression step, which step is likely to damage the three-layer coating and cause the tablet to lose its gastric resistance property (s). stomach (stomach pH) and / or dissolution in the intestine (intestinal pH).
  • the insulating layer is devoid of titanium dioxide. It will be noted that the inner and outer insulating layers may be of chemical composition and / or thickness, which may be identical or different.
  • gastroresistant layer is meant a layer comprising at least one gastroresistant polymer.
  • Enteric polymers are well known to those skilled in the art. These polymers dissolve at a pH greater than 5.5, and protect the gastric medium of the ingredient or the composition they coat, namely in this case acetylsalicylic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts contained in the core. This ingredient or composition is finally released only in the duodenum.
  • the gastroresistant polymer is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate. Such a copolymer is sold under the trademark Eudragit® (Evonik industries), in the form of an aqueous dispersion under the reference L 30 D-55 or in the dry form, under the reference L 100-55.
  • the Eudragit L 30 D-55 is used. Indeed, the copolymer suspension is easily sprayed on the core and then dried.
  • Eudragit L 30 D-55 is an aqueous dispersion of 30% by weight dry copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate having an average molecular weight of 250,000 and a ratio of carboxyl groups to ester groups of approximately 1 : 1, also comprising 0.7% by weight of sodium lauryl sulphate and 2.3% by weight of polysorbate 80 (also referred to as polyoxyethylene (20) polyoxyethylene 80 sorbitan monooleate or monooleate), the lauryl sulphate content of sodium and polysorbate 80 being given relative to the weight of dry matter of the copolymer.
  • polysorbate 80 also referred to as polyoxyethylene (20) polyoxyethylene 80 sorbitan monooleate or monooleate
  • the gastroresistant layer also comprises at least 40% by weight of talc with respect to the weight of gastroresistant polymer. More particularly, the weight percentage of talc is given relative to the dry weight of gastroresistant polymer.
  • the gastroresistant layer comprises from 40 to 150%, more preferably from 45 to 105% by weight of talc relative to the dry weight of gastroresistant polymer. These contents of talc make it possible to obtain a tablet having a gastroresistant integrated layer.
  • the gastroresistant layer may also advantageously comprise a plasticizer.
  • the plasticizer is triethyl citrate or triethyl citrate acetyl, more preferably triethyl citrate.
  • a preferred composition of the gastroresistant layer, after drying, according to the invention is indicated below:
  • a composition of the gastroresistant layer, after drying, when it comprises approximately 50% by weight of talc with respect to the dry weight of gastroresistant polymer is indicated below:
  • gastroresistant polymer for example a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate,
  • the tablet is a cored tablet.
  • the core is centered in the tablet and has a shape identical or similar to that of the tablet.
  • the tablet according to the invention has a volume of less than 500 mm 3 , preferably less than 450 mm 3 and more preferably less than 420 mm 3 .
  • tablette it is possible to obtain a reduced-size tablet. Indeed, an easy solution to maintain the integrity of the gastroresistant layer could have been to increase the size of the tablet to minimize the impact of double compression on the enteric layer. However, such a solution would have had the effect of reducing the comfort of the patient during the ingestion of the tablet, because of its large size.
  • tablette is meant not only naked tablets but also film-coated tablets.
  • naked tablet means the tablet without any film coating applied to the outer layer.
  • the bare tablet is about 390 mm 3 .
  • the bare tablet has a generally cylindrical shape, with a convex upper and lower surface, with a radius of less than 5.7 mm, preferably between 5.5 and 5.6 mm and a maximum thickness of 5 mm. , 9 mm, preferably less than 5.8 mm.
  • the volume of the film-coated tablet is approximately 410 to 420 mm 3.
  • the film-coated tablet always has a radius less than 5.7 mm, preferably between 5.55 and 5.65 mm, and a maximum thickness of 6.1 mm, preferably less than 6.0 mm.
  • the naked tablet has a weight of between 455 and 570 mg, more preferably between 485-540 mg, and once the film coating has been applied to the outer layer, the weight of the film-coated tablet is approximately 480-600 mg, more preferably, 510-570 mg.
  • the gastroresistant layer represents, after drying, at least 20% by weight of the total weight of the core. Preferably, it represents from 20 to 28% by weight and more preferably from 22 to 26% by weight of the total weight of the core.
  • the tablet according to the invention is capable of releasing in vitro:
  • the tablet according to the invention is capable of releasing in vitro:
  • the tablet according to the invention is capable of releasing in vitro:
  • acetylsalicylic acid or of its pharmaceutically acceptable salt in a second buffer solution dissolution medium at a pH of about 6.8 or less; with a type 1 dissolution apparatus, according to the Japanese Pharmacopoeia 6.10 "Dissolution test", in 90 min.
  • the dosages of clopidogrel and acetylsalicylic acid in the different dissolution media are carried out by liquid chromatography, for example according to a methodology in accordance with the European Pharmacopoeia 2.2.29 "liquid chromatography” or in accordance with the United States Pharmacopoeia (USP) 621 "Chromatography” or in accordance with Japanese Pharmacopoeia 2.01 "Liquid Chromatography".
  • the tablet according to the invention has dissolution profiles similar to that of a tablet of Plavix® 75 mg and that of a tablet of aspirin 100 mg gastroresistant, marketed in Japan. More particularly, the dissolution profile of the clopidogrel contained in the tablet according to the invention meets the specifications indicated in the monograph of clopidogrel tablets of the United States Pharmacopoeia (USP Monographs: Clopidogrel tablets).
  • clopidogrel and acetylsalicylic acid are present in a mole ratio of clopidogrel / acetylsalicylic acid of between 0.35 and 0.45.
  • the tablet comprises 75 mg of clopidogrel (ie 97.880 mg of clopidogrel hydrogen sulphate) and 100 mg of acetylsalicylic acid (ie 1.11 1 mg of starch aspirin).
  • the core has a formulation allowing its direct compression.
  • the core comprises starchy aspirin, a flow agent (e.g., anhydrous colloidal silica), a filler (e.g., microcrystalline cellulose) and a lubricant (e.g., stearic acid). ).
  • a flow agent e.g., anhydrous colloidal silica
  • a filler e.g., microcrystalline cellulose
  • a lubricant e.g., stearic acid
  • the outer layer of clopidogrel has a formulation adapted to its formatting by compression.
  • it comprises clopidogrel hydrogen sulphate, at least one filler (for example, anhydrous lactose, pregelatinized starch, preferably partially pregelatinized starch and / or microcrystalline cellulose), a disintegrant (for example hydroxypropylcellulose, preferably low-substituted hydroxypropylcellulose), a binder (for example, PEG in powder form), an antioxidant (for example, alpha-tocopherol), at least one lubricant ( by for example, castor oil and / or a sucrose ester, preferably fatty acid sucrose esters).
  • a filler for example, anhydrous lactose, pregelatinized starch, preferably partially pregelatinized starch and / or microcrystalline cellulose
  • a disintegrant for example hydroxypropylcellulose, preferably low-substituted hydroxypropylcellulose
  • a binder for
  • the tablet according to the invention may further comprise a film coating.
  • the film coating is composed of four successive layers: a first layer of hooked,
  • a third layer for obtaining a smooth surface appearance and able to receive any impressions
  • Such a film is particularly suitable when it is desired to obtain a tablet having a beautiful appearance.
  • the invention also relates to a method for manufacturing a tablet according to the invention, said method comprising the following steps:
  • step (iii) compressing the coated core obtained in step (ii) by compression of the powder comprising clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so as to obtain a tablet.
  • the core is prepared by direct compression of the component ingredients. These ingredients are more particularly detailed above.
  • the compression of the core is carried out at a compression force ranging from 10 to 25 kN, preferably from 14 to 20 kN.
  • composition of the layers of the three-layer coating is detailed above.
  • the three-layer coating of step (ii) is carried out by means of three successive coating steps.
  • Each coating is carried out by preparing an aqueous solution or dispersion of the mixture of ingredients composing each of the layers (internal insulating, gastroresistant, external insulating) and spraying of said solution or dispersion under hot air stream to allow evaporation of the water contained in the aqueous solution or dispersion. This results in the deposition of a dry film on the cores, these being optionally coated with a first and optionally a second layer. A pause allowing the drying of the deposited layer is carried out between each layer.
  • the core carrying a first insulating layer is coated with a quantity of enteric layer representing at least 20% by weight of the total weight of the core, the weights being given after drying.
  • the amount of gastroresistant layer is from 20 to 28% by weight, more preferably from 22 to 26% by weight of the total weight of the core.
  • Step (iii) is intended to coat the nucleus with clopidogrel powder.
  • the clopidogrel powder is obtained by a mixture of clopidogrel granules (obtained by "hot melt") with pharmaceutically acceptable excipients.
  • step (iii) to coat the core is in fact a double compression step. This is in fact carried out in two substeps: - An intermediate compression of the coated core with a first part of the clopidogrel powder to obtain a pre-tablet, then
  • the ratio of the weight of the first part of the clopidogrel powder to the weight of the other part (or complementary part) of the clopidogrel powder is between 1.05 to 1.19. It seems that this parameter makes it possible to contribute to not altering the gastroresistance of the nucleus.
  • the intermediate compression is achieved with about 185 ( ⁇ 5) mg of clopidogrel powder and about 165 ( ⁇ 5 mg) of clopidogrel powder is then added for compression final. It should be noted that the compression force applied during the intermediate compression is less than the compression force applied during the final compression.
  • the compression force during the intermediate compression is in the range of 0.8 to 1.2 kN, while the compression force in the final compression is in the range of 19 to 24 kN.
  • Example 1 The double compression is more fully detailed in Example 1, "Preparation of the tablet” with reference to Figures 3 to 7.
  • This double compression technology also referred to as “tablet in tablet” or “core tablet”.
  • this double compression is performed by a rotary machine to compress the double core.
  • the ratio of the weight of the outer layer to the weight of the core is in a range from 2.5 to 3.2.
  • the manufacturing method further comprises a filming step.
  • the film coating comprises four successive layers, the first three layers (hook layer, protective layer and surface appearance layer) being deposited by spraying, and the last layer (slip layer) by dusting. This film is more fully detailed in Example 1 which follows.
  • the invention also relates to the tablets according to the invention, for use in the treatment of a pathology induced by platelet aggregation including stable or unstable angina, disorders of the cardiovascular and cerebrovascular system, such as thromboembolic disorders associated with platelet aggregation.
  • atherosclerosis and diabetes such as unstable angina, cerebral attack, restenosis after angioplasty, endarterectomy or placement of metallic endovascular prostheses or thromboembolic disorders associated with rethrombosis after thrombolysis, infarction, dementia ischemic origin, peripheral arterial diseases, hemodialysis, atrial fibrillation or when using vascular prostheses, bypass coronary artery bypass, or radiotherapy to reduce side effects.
  • FIG. 1 is a diagrammatic sectional view of a tablet 1 according to the invention
  • FIG. an enlarged view of the detail A of FIG. 1 showing the three-layer coating 4 separating the core 2 from the outer layer 3
  • FIG. 3 is a schematic partial sectional view of a compression unit of a tabletting machine, after a first filling step with a part of the powder intended to form the outer layer 3,
  • FIG. 4 is a view similar to that of FIG. 3, after the positioning of a coated core 8,
  • FIG. 5 is a view similar to those of FIGS. 3 and 4, during a step of intermediate compression
  • FIG. 6 is a view similar to those of FIGS. 3 to 5, after adding the other part of the powder intended to form the outer layer 3,
  • FIG. 7 is a view similar to those of FIGS. 3 to 6, during a final compression step
  • FIG. 8 shows the average dissolution profiles of a naked tablet 1 according to the invention comprising a gastroresistant layer 4b comprising 25%, 50% or 100% by weight of talc with respect to the weight of gastroresistant polymer
  • FIG. dissolution profiles of the outer layer of clopidogrel powder in the first dissolution medium at pH 1, 2
  • Figure 8b showing the dissolution profiles of the aspirin core in the first dissolution medium at pH of about or equal to 1
  • Figure 8c showing the dissolution profiles of the aspirin core in the second dissolution medium at pH about 6.8 or so.
  • Example 1 Tablet according to the invention. at. Composition of tablet 1 according to the invention
  • composition of the outer layer 3 comprising clopidogrel
  • FIG. 1 a schematic sectional view of a tablet 1 according to the invention.
  • the tablet 1 is of generally cylindrical shape and has two opposite faces, upper and lower, of convex shape.
  • the tablet 1 comprises a core 2 comprising aspirin, and an outer layer 3 comprising clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the core 2 is preferably centered in the tablet 1 and generally identical or similar to that of the tablet 1. In Figure 1, it is therefore generally cylindrical in shape and comprises two opposite faces, upper and lower, of convex shape, Like the tablet 1. In particular, the radius of curvature of each of the two convex opposite faces of the core will be identical or approximately identical to that of each of the two opposite convex faces of the tablet 1.
  • the core 2 is separated from the outer layer 3 by means of a three-layer coating 4.
  • the compound composed of the core 2 and the trilayer coating 4 forms the coated core 8.
  • the trilayer coating 4 is more fully detailed in FIG. 2, described below.
  • the tablet 1 may comprise a film coating 5.
  • the tablet 1 has a radius of about 5.55 mm and a maximum thickness of about 5.9 mm.
  • tablet 1 has a radius of about 5.6 mm and a maximum thickness of about 6.0 mm.
  • the film-coating 5 is composed of the following four layers, indicated from the inside towards the outside of the tablet 1: a first layer of hooking,
  • a third layer for obtaining a smooth surface appearance and able to receive any impressions
  • a fourth layer to promote the sliding of the tablet during handling (in particular, during printing operations, packaging and ingestion).
  • FIG. 2 shows an enlarged view of the detail A of FIG. 1 showing the three-layer coating 4 separating the core 2 from the outer layer 3.
  • the three-layer coating is composed of the following three layers, indicated from the inside towards the outside the tablet 1: an internal insulating layer, 4a,
  • the inner insulating layer 4a and the outer insulating layer 4c may be of chemical composition and / or thickness, identical (s) or different (s).
  • the insulating layers 4a and 4c have a thickness less than that of the enteric-resistant layer 4b.
  • the ingredients and the amounts indicated in point a) do not take into account the solvents (such as water or alcohol) used for the implementation of the process. Therefore, when the manufacturing method described below requires the use of a solvent, the amount of solvent is specifically specified in mg / cp.
  • the process for preparing the clopidogrel powder comprises a step of preparing clopidogrel granules, obtained by hot-melt granulation.
  • granulation hot melt it is generally intended the agglomeration of several ingredients, introduced in the form of particles and some of which are hot melt, in the form of granules. This agglomeration of ingredients is accomplished by mixing and heating to a temperature allowing the hot melt ingredients to melt and then the heated ingredient mixture is cooled while being maintained under stirring, in order to obtain granules. If one (or more) of the ingredients subjected to hot melt granulation is (are) already in the form of granules, the size of the granules at the end of the hot-melt granulation will be greater than that of the granules of (the) initial ingredient (s). The formation of clopidogrel granules is usually followed by mixing with several excipients to form the clopidogrel powder.
  • the clopidogrel powder is prepared according to the following method:
  • Alpha-tocopherol and pregelatinized starch are mixed.
  • Clopidogrel, anhydrous lactose, hydroxypropylcellulose and macrogol are mixed and then added and mixed with the mixture of alpha-tocopherol and pregelatinized starch.
  • the resulting mixture is then treated by hot-melt granulation in order to obtain, after cooling, the clopidogrel granules.
  • the clopidogrel granules then preferably undergo a calibration step. Hydroxypropylcellulose and microcrystalline cellulose are then added and mixed with the clopidogrel granules (calibrated). Finally, the hydrogenated castor oil and the sucrose ester are added to the mixture and mixed to form the clopidogrel powder.
  • the core 2 comprising aspirin is prepared by direct compression of the component ingredients. More particularly, the aspirin core, the composition of which is described in point a) above, is prepared according to the following method:
  • Starch aspirin, stearic acid, anhydrous colloidal silica and microcrystalline cellulose are mixed and then compressed using a rotary tabletting machine equipped with 7 mm diameter dies and upper and lower diameter punches. mm and radius of curvature 10 mm.
  • This step of the process involves the successive deposition of the three layers of the trilayer coating 4 on the core 2 of aspirin.
  • the three layers are deposited by spraying with an aqueous solution comprising the ingredients of each layer, each deposit being followed by drying.
  • the various solutions are sprayed on the cores loaded in a film-coating turbine using equipment comprising spray guns.
  • spray having nozzles of diameter 1.0 mm and 1.5 mm.
  • Deposition on the cores of the layers in film form and drying are ensured by the use of a stream of hot air passing through the mass of the cores. This drying, concomitant with the spray, allows the deposition of a dry film.
  • Deposition of the inner insulating layer 4a Pour hydroxypropyl methylcellulose and PEG 6000 in purified water (37.512 mg / cp) with medium agitation and allow to stir until complete dissolution.
  • This solution is deposited using the 1.0 mm nozzles and dried as indicated above.
  • This deposition is carried out in a manner similar to the deposition of the inner insulating layer 4a, but with a purified quantity of water of 47.906 mg / cp.
  • the tablet 1 is prepared by double-squeezing the aspirin coated core 8 within the clopidogrel powder.
  • FIGS. 3 to 7 of the present application is more particularly described in FIGS. 3 to 7 of the present application.
  • Figure 3 is shown a schematic partial section of a compression unit of a tabletting machine.
  • This compression unit comprises a matrix 6 comprising a circular wall.
  • This compression unit has a vertical reference axis X'X which advantageously constitutes a central axis of symmetry or revolution for this compression unit.
  • a lower punch 7 comprising a punch rod 7a is embedded in the die 6, the punch 7 being movable in translation in the die 6 parallel to the axis X'X.
  • the volume created by the matrix 6 and the punch 7 is filled with a slightly greater amount (about 5 to 10%) than half of the total amount (185 mg) of the clopidogrel powder. intended to form the outer layer 3. After the filling of this volume by the clopidogrel powder, the surface thereof is leveled.
  • FIG. 4 shows a view similar to that of FIG. 3, after the punch 7 has been lowered into the die 6 by a translation movement along the axis X'X in order to slightly increase the volume created by the die 6 and the punch 7.
  • the positioning of the coated core 8 is represented the positioning of the coated core 8.
  • the coated core 8 is positioned on the reference axis X'X symmetrically.
  • the presence, integrity and positioning of the coated core 8 is controlled by a suitable device such as a video camera.
  • Figure 5 is a figure similar to that of Figures 3 and 4, during an intermediate compression step.
  • the upper punch 10 carrying a rod 10a.
  • the reference axis X'X is also the common axis of the punches, and therefore, the pressure applied by the lower and upper punches is parallel to this direction, generating a distribution of this pressure symmetrically.
  • the intermediate compression shown in FIG. 5 has the effect of driving very slightly and positioning the coated core 8 in the portion of clopidogrel powder intended to form the outer layer 3 already present in the volume formed by the matrix 6 and the punch At the end of this step, a pre-tablet is obtained.
  • FIG. 6 is a view similar to that of FIGS. the punch 7 has been lowered into the die 6 by a translation movement along the axis X'X in order to significantly increase the volume created by the die 6 and the punch 7.
  • the end of the clopidogrel powder intended to form the outer layer 3 was added to the precompressed so as to fill the entire volume created by the matrix 6 and the punch 7.
  • the surface thereof is flared .
  • Figure 7 is a view similar to that of Figures 3 to 6 in the final compression step.
  • the pressure P2 applied during the step of this final compression is greater than the pressure P1 applied during the intermediate compression step shown in FIG. 5.
  • the double compression was carried out on a rotary machine with double core compression equipped:
  • the camera system for verifying and regulating the positioning of the cores coated on the bed of clopidogrel powder intended to form the outer layer.
  • the powder feed of clopidogrel was carried out by gravitational loading of each of the feed hoppers of the compression machine from the powder container.
  • Aspirin-coated core feeding was performed by gravity loading of the feed hopper of the kernel dispenser from a stainless steel container.
  • the whole operation was done in a room maintained under conditions of controlled temperature and humidity (HR ⁇ 4.5 g of water / kg of dry air).
  • the tablet obtained at the end of this final compression is ejected.
  • the punch 7 rises slidably in the die 6 (a translational movement along the axis X'X), thereby allowing ejection of the tablet.
  • the tablet may subsequently undergo one or more filming steps.
  • the tablet can be film coated according to the usual filming techniques. It involves successively depositing one or more layers on the tablet, the last layer being a polish tablet.
  • a film coating layer is generally obtained by spray deposition of a hydroalcoholic solution comprising the ingredients of the layer, followed by drying.
  • the film coating whose composition is described in point a) above, it comprises three layers deposited by spraying, the final layer being deposited by dusting.
  • the sprays can be carried out using the laminating turbine equipped with the hot air drying system, described above.
  • This solution is deposited using nozzles of 1.5 mm and dried as indicated above.
  • the carnauba wax and the talc are introduced by dusting onto the mass of the tablets kept in rotation in the turbine.
  • Example 2 Effect of the talc content.
  • Tablets as described in Example 1 were prepared. In these tablets, the talc content of the gastroresistant layer was varied.
  • nude tablets having a gastroresistant layer with a content of 50% of talc
  • nude tablets having a gastroresistant layer with a content of 100% talc, the talc contents being given relative to the dry weight of gastroresistant polymer (Eudragit L 30 D-55).
  • the tablets were prepared as in Example 1, except for the filming step, which was omitted (test carried out on bare tablets).
  • the compression material is that described in Example 1c, above. Based on the compression settings used for current productions,
  • station forces 1 and 2 of standard level R3. Table 1: The different station forces 1 and 2 tested for double compression
  • Station 1 applies the intermediate compression force and station 2 applies the final compression force.
  • Tables 2-4 below summarize the parameters applied and the results of the controls obtained during compression of the tablets.
  • Thickness, diameter the diameter and thickness of the tablets are checked using a dial gauge in tenths of a millimeter.
  • Mass uniformity the mass uniformity test is carried out according to European Pharmacopoeia 2.9.5, using a balance, with a sensitivity of 0.1 mg, coupled to a printer. Twenty tablets are taken and weighed individually. The average mass is determined as well as the coefficient of variation. For tablets with an average mass greater than 250 mg, the test is validated if a maximum of two results deviates ⁇ 5% from the mean value and none deviates by ⁇ 10%. 4. Resistance to breaking
  • the breaking strength test is carried out according to European Pharmacopoeia 2.9.8., Using a durometer. Ten tablets are taken and positioned one after the other between the two jaws of the durometer. The value of the force exerted on the tablet, obtained during the rupture of the tablet is noted. The test is validated if the individual values are greater than 4kp.
  • the disintegration test in pH 1, 2 medium is carried out according to the European Pharmacopoeia 2.9.1, on 12 tablets with observation of the disintegration time for the outer layer of clopidogrel, then after 120 minutes of test, the appearance of the nuclei is observed .
  • the test is validated if the outer layer is disintegrated in less than 15 min and if no nucleus is disintegrated and / or no more than two nuclei are inflated.
  • the dissolution profile is established according to Japanese Pharmacopoeia 6.10 on six tablets.
  • the dosage of clopidogrel and aspirin is performed by liquid chromatography, according to Japanese Pharmacopoeia 2.01.
  • the tablets are dipped in a first acidic dissolution medium at pH of about or equal to 1.2. Samples are taken at 15 and 30 minutes and an assay of clopidogrel is performed. After two hours in this first dissolution medium, a dosage of aspirin is performed. 10% of the total dose of aspirin should be found in the medium. Then, the tablets are individually immersed in a second dissolution medium at pH about 6.8 or so. Samples are taken at 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105 and 120 minutes, a dosage of aspirin is carried out.
  • FIG. 8 The average dissolution profiles are shown in FIG. 8 for bare tablets containing 25, 50 or 100% by weight of talc in the gastroresistant layer.
  • Figure 8a shows the dissolution profiles of the outer layer of clopidogrel powder in the first dissolution medium
  • Figure 8b shows the dissolution profiles of the aspirin core in the first dissolution medium
  • Figure 8c shows the profiles. dissolving the aspirin nucleus in the second dissolution medium.
  • Example 3 Stability.
  • the storage conditions of a tablet according to the invention and of a tablet according to the application WO 00/66130, packaged in an aluminum foil blister pack (cell), are compared in the table below:

Abstract

La présente invention concerne un comprimé comportant un noyau et une couche externe, le noyau comportant de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et la couche externe comportant du clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, le noyau étant séparé de la couche externe par un enrobage tricouche composé d'une couche gastrorésistante intercalée entre deux couches isolantes.

Description

COMPRIME PHARMACEUTIQUE COMPRENANT DE L'ACIDE
ACETYLSALICYLIQUE ET DU CLOPIDOGREL
La présente invention concerne un comprimé pharmaceutique contenant une association de principes actifs à activité antiagrégant plaquettaire constituée d'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et de clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
L'intérêt thérapeutique de l'association de l'acide acétylsalicylique, aussi connu sous l'appellation aspirine, et de clopidogrel est entre autre décrit dans les demandes internationales WO 97/29753 et WO 00/66130.
WO 00/66130 décrit plus particulièrement une forme pharmaceutique unitaire, tel qu'un comprimé, une gélule ou un sachet dose, comprenant de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel.
Cependant, aucune des formes pharmaceutiques divulguées dans cette demande ne permet de minimiser les éventuelles lésions gastriques que peut engendrer l'ingestion d'aspirine.
Il s'est avéré utile et avantageux de disposer d'une forme pharmaceutique unitaire, administrable par voie orale, contenant ces deux principes actifs, et protégeant la muqueuse gastrique. En effet, il s'avère qu'une partie de la population présente une sensibilité particulière à l'aspirine, pour laquelle il est préférable que l'aspirine soit commercialisée sous une forme non agressive pour la muqueuse gastrique.
Le travail des inventeurs a permis de réaliser une telle forme pharmaceutique.
L'invention concerne donc un comprimé pharmaceutique comportant un noyau et une couche externe, le noyau comportant de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et la couche externe comportant du clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, le noyau étant séparé de la couche externe par un enrobage tricouche composé d'une couche gastrorésistante intercalée entre deux couches isolantes, la couche gastrorésistante comportant au moins un polymère gastrorésistant et au moins 40% en poids de talc par rapport au poids de polymère gastrorésistant.
Le comprimé selon l'invention présente les mêmes effets thérapeutiques que le comprimé décrit dans la demande WO 00/66130, tout en ayant des propriétés de gastrorésistance pour l'aspirine permettant de protéger la population présentant une sensibilité particulière à l'aspirine. De manière inattendue, le comprimé selon l'invention présente en outre une meilleure stabilité. En particulier, comme cela est détaillé en exemple 3, le comprimé selon l'invention peut être conservé 36 mois, sans appliquer des conditions de conservation particulières.
On notera que dans le cadre de la présente demande, et sauf stipulation contraire, les gammes de valeurs indiquées s'entendent bornes incluses.
Parmi les diverses formes pharmaceutiques possibles, la formulation sous forme de comprimé présente de nombreux avantages. Par comprimé, on entend une forme pharmaceutique de consistance solide obtenue par compression de particules telles que des particules de poudres et/ou des granules, et renfermant une dose de médicament.
En particulier, un comprimé présente les avantages suivants :
Il est très résistant et permet une manipulation aisée,
- Le dosage des principes actifs dans un comprimé est très précis,
Contrairement à la poudre, la prise d'un comprimé ne nécessite pas la dispersion préalable dans de l'eau,
La forme de comprimé permet l'introduction d'une grande quantité de principes actifs dans un volume restreint, et enfin,
- La production industrielle de comprimés peut être effectuée à des cadences élevées.
Dans les comprimés selon l'invention, l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est de préférence présent sous sa forme acide et plus préférentiellement amidonnée, tandis que le clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est de préférence présent sous la forme d'hydrogénosulfate de clopidogrel de formule I ci-dessous :
Figure imgf000003_0001
(I) et plus préférentiellement sous la forme polymorphique II. La forme II de l'hydrogénosulfate de clopidogrel et un procédé d'obtention de cette forme sont plus particulièrement décrit dans la demande W099/65915.
Par « enrobage », on entend l'application d'une couche sur la totalité de la surface du noyau. En particulier, pour l'enrobage tricouche selon l'invention, chaque couche composant cet enrobage est appliquée sur la totalité de la surface du noyau, ledit noyau portant éventuellement une première couche (couche isolante interne) et éventuellement une seconde couche (couche gastrorésistante).
Par « couche isolante », on entend une couche permettant d'éviter le contact direct entre deux composants du comprimé. Plus particulièrement, le comprimé selon l'invention comporte deux couches isolantes, la couche isolante interne permettant d'éviter le contact direct entre le noyau et la couche gastrorésistante, et la couche isolante externe permettant d'éviter le contact direct entre la couche gastrorésistante et la couche externe. Plus particulièrement encore, la couche isolante interne permet de protéger la couche gastrorésistante des ingrédients acides contenus dans le noyau (l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable) et la couche isolante externe permet de protéger la couche gastrorésistante des ingrédients acides contenus dans la couche externe (le clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable).
Les deux couches isolantes selon l'invention comportent un agent filmogène formant une barrière entre deux composants présentant des pH différents. De tels agents filmogènes sont connus de l'homme du métier et on peut citer à titre d'exemple, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, les polyméthacrylates, l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone (povidone), le copolymère acétate de vinyle- vinylpyrrolidone (copovidone) et la résine de shellac. De préférence, l'agent filmogène est l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou l'alcool polyvinylique, plus préférentiellement, l'hydroxypropylméthylcellulose, et plus préférentiellement encore, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible viscosité.
Avantageusement, la couche isolante comporte un agent filmogène en association avec un polyéthylène glycol, de préférence le PEG 6000. L'ajout de polyéthylène glycol est susceptible d'améliorer la qualité de la couche isolante. Comme cela sera détaillé par la suite, le comprimé selon l'invention est obtenu via une étape de double compression, étape qui est susceptible d'abimer l'enrobage tricouche et de faire perdre au comprimé sa ou ses propriété(s) de gastrorésistance dans l'estomac (au pH stomacal) et/ou de dissolution dans l'intestin (au pH intestinal).
En particulier, la couche isolante est dépourvue de dioxyde de titane. On notera que les couches isolantes interne et externe peuvent être de composition chimique et/ou d'épaisseur, identique(s) ou différente(s).
Par « couche gastrorésistante », on entend donc une couche comportant au moins un polymère gastrorésistant. Les polymères gastrorésistants sont bien connus de l'homme du métier. Ces polymères ne se dissolvent qu'à un pH supérieur à 5,5, et permettent de protéger le milieu gastrique de l'ingrédient ou la composition qu'ils enrobent, à savoir dans le cas présent, l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable contenu dans le noyau. Cet ingrédient ou cette composition n'est finalement libéré que dans le duodénum. Avantageusement, le polymère gastrorésistant est un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle. Un tel copolymère est vendu sous la marque Eudragit® (Evonik industries), sous forme de dispersion aqueuse sous la référence L 30 D-55 ou sous forme sèche, sous la référence L 100-55.
Plus préférentiellement, pour la simplicité de la mise en œuvre, l'Eudragit L 30 D-55 est utilisé. En effet, la suspension de copolymère est aisément pulvérisée sur le noyau, puis séché.
L'Eudragit L 30 D-55 est une dispersion aqueuse à 30% en poids de copolymère sec d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ayant un poids moléculaire moyen de 250,000 et un ratio groupes carboxyles/groupes ester approximativement égal à 1 :1 , comportant également 0,7% en poids de laurylsulfate de sodium et 2,3% en poids de polysorbate 80 (également désigné sous l'appellation polyoxyéthylène (20) monooléate ou monoléate de sorbitane polyoxyéthylène 80), la teneur en laurylsulfate de sodium et en polysorbate 80 étant donnée par rapport au poids de matière sèche du copolymère.
La couche gastrorésistante comporte également au moins 40% en poids de talc par rapport au poids de polymère gastrorésistant. Plus particulièrement, le pourcentage en poids de talc est donné par rapport au poids sec de polymère gastrorésistant.
De préférence, la couche gastrorésistante comporte de 40 à 150%, plus préférentiellement de 45 à 105% en poids de talc par rapport au poids sec de polymère gastrorésistant. Ces teneurs en talc permettent d'obtenir un comprimé présentant une couche gastrorésistante intègre. Par « intègre », on entend une couche gastrorésistante n'ayant pas été abimée par l'étape de double compression, ne présentant pas de fissure et résistant au test de désagrégation en milieu acide (à pH=1 ,2), tel que celui plus amplement décrit dans l'exemple 2. La couche gastrorésistante peut également avantageusement comporter un plastifiant. De préférence, le plastifiant est le citrate de triéthyle ou le citrate de triéthyle acétyle, plus préférentiellement, le citrate de triéthyle.
Une composition préférée de la couche gastrorésistante, après séchage, selon l'invention est indiquée ci-après :
- 25-60% en poids sec de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,
- 25-60% en poids de talc,
8-15% en poids de citrate de triéthyle, les pourcentages en poids étant donnés sur le poids sec total de la couche gastrorésistante.
Il est indiqué ci-après, à titre d'exemple, une composition de la couche gastrorésistante, après séchage, lorsqu'elle comporte environ 50% en poids de talc par rapport au poids sec de polymère gastrorésistant :
57-61 % en poids sec de polymère gastrorésistant, par exemple de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,
- 28-31 % en poids de talc,
8-15% en poids de plastifiant, par exemple du citrate de triéthyle, les pourcentages en poids étant donnés sur le poids sec total de la couche gastrorésistante. Du point de vue de sa structure, le comprimé est un comprimé à noyau (« cored tablet »). Le noyau est centré dans le comprimé et présente une forme identique ou similaire à celle du comprimé. Ces paramètres peuvent permettre de contribuer à conserver l'intégrité de l'enrobage tricouche lors de la double compression effectuée pour préparer le comprimé.
Le comprimé selon l'invention a un volume inférieur à 500 mm3, de préférence, inférieur à 450 mm3 et plus préférentiellement, inférieur à 420 mm3.
On notera que grâce à l'invention, il est possible d'obtenir un comprimé de taille réduite. En effet, une solution aisée pour conserver l'intégrité de la couche gastrorésistante aurait pu être d'augmenter la taille du comprimé afin de minimiser l'impact de la double compression sur la couche gastrorésistante. Toutefois, une telle solution aurait eu pour conséquence de diminuer le confort du patient lors de l'ingestion du comprimé, du fait de sa taille importante. Par « comprimé », on entend non seulement les comprimés nus mais également les comprimés pelliculés. Par « comprimé nu », on entend le comprimé dépourvu de tout pelliculage appliqué sur la couche externe.
Avantageusement, le comprimé nu fait environ 390 mm3. Selon un mode de réalisation, le comprimé nu présente une forme générale cylindrique, avec une face supérieure et inférieure convexe, de rayon inférieur à 5,7 mm, de préférence compris entre 5,5 et 5,6 mm et une épaisseur maximum de 5,9 mm, de préférence inférieure à 5,8 mm.
Une fois le pelliculage appliqué sur la couche externe du comprimé, le volume du comprimé pelliculé fait environ 410 à 420 mm3. Le comprimé pelliculé a toujours un rayon inférieur à 5,7 mm, de préférence compris entre 5,55 et 5,65mm, et une épaisseur maximum de 6,1 mm, de préférence inférieur à 6,0 mm.
Une telle géométrie du comprimé permet une ingestion aisée de celui-ci par le patient. Concernant le poids, le comprimé nu a un poids compris entre 455 et 570 mg plus préférentiellement entre 485-540 mg, et une fois le pelliculage appliqué sur la couche externe, le poids du comprimé pelliculé est d'environ 480-600 mg, plus préférentiellement, 510-570 mg.
Avantageusement, la couche gastrorésistante représente, après séchage, au moins 20% en poids du poids total du noyau. De préférence, elle représente de 20 à 28% en poids et plus préférentiellement, de 22 à 26% en poids du poids total du noyau.
Le comprimé selon l'invention est apte à libérer in vitro :
- au minimum 70%, préférentiellement 75%, plus préférentiellement 80%, plus préférentiellement encore 85% en poids de clopidogrel ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un premier milieu de dissolution acide à pH environ ou égal à 1 ,2 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée Européenne 2.9.3 « Essai de dissolution des formes solides », en 30 min tout en libérant au maximum 10% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, en 120 min, puis
- au minimum 65%, préférentiellement 70%, plus préférentiellement 75%, plus préférentiellement encore 80% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un second milieu de dissolution de solution tamponnée à pH environ ou égal à 6,8 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée Européenne 2.9.3 « Essai de dissolution des formes solides », en 90 min.
Alternativement, le comprimé selon l'invention est apte à libérer in vitro :
- au minimum 70%, préférentiellement 75%, plus préférentiellement 80%, plus préférentiellement encore 85% en poids de clopidogrel ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un premier milieu de dissolution acide à pH environ ou égal à 1 ,2 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée des Etats-Unis (U.S. P.) 71 1 « Dissolution », en 30 min tout en libérant au maximum 10% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, en 120 min, puis - au minimum 65%, préférentiellement 70%, plus préférentiellement 75%, plus préférentiellement encore 80% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un second milieu de dissolution de solution tamponnée à pH environ ou égal à 6,8 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée des Etats-Unis (U.S. P.) 71 1 « Dissolution », en 90 min. Alternativement, le comprimé selon l'invention est apte à libérer in vitro :
- au minimum 70%, préférentiellement 75%, plus préférentiellement 80%, plus préférentiellement encore 85% en poids de clopidogrel ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un premier milieu de dissolution acide à pH environ ou égal à 1 ,2 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée Japonaise 6.10 « Dissolution test », en 30 min tout en libérant au maximum 10% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, en 120 min, puis
- au minimum 65%, préférentiellement 70%, plus préférentiellement 75%, plus préférentiellement encore 80% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un second milieu de dissolution de solution tamponnée à pH environ ou égal à 6,8 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée Japonaise 6.10 « Dissolution test », en 90 min.
Dans la présente demande, toute référence à une pharmacopée d'un pays s'entend comme étant une référence à la pharmacopée en vigueur dans le pays concerné à la date de dépôt de la présente demande. D'un point de vue pratique, les deux tests de dissolution indiqués ci-avant sont réalisés successivement avec le même comprimé nu. En particulier, le comprimé ayant subi le premier test de dissolution effectué dans le premier milieu de dissolution à pH environ ou égal à 1 ,2 est récupéré au bout de 120 min pour être immergé dans le second milieu de dissolution pH environ ou égal à 6,8 afin d'effectuer le second test de dissolution.
Les dosages du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique dans les différents milieux de dissolution sont effectués par chromatographie en phase liquide, par exemple selon une méthodologie conforme à la Pharmacopée Européenne 2.2.29 « Chromatographie liquide » ou conforme à la Pharmacopée des Etats-Unis (U.S. P.) 621 « Chromatography » ou conforme à la Pharmacopée Japonaise 2.01 « Liquid Chromatography ».
Plus particulièrement, le comprimé selon l'invention présente des profils de dissolution similaires à celui d'un comprimé de Plavix® 75 mg et à celui d'un comprimé d'aspirine 100 mg gastrorésistant, commercialisés au Japon. Plus particulièrement, le profil de dissolution du clopidogrel contenu dans le comprimé selon l'invention répond aux spécifications indiquées dans la monographie des comprimés de clopidogrel de la Pharmacopée des Etats-Unis (USP Monographs : Clopidogrel tablets).
Dans le comprimé selon l'invention, le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport molaire clopidogrel/acide acétylsalicylique compris entre 0,35 et 0,45.
De préférence, le comprimé comporte 75 mg de clopidogrel (soit 97.880 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel) et 100 mg d'acide acétylsalicylique (soit 1 1 1.1 1 1 mg d'aspirine amidonnée). Selon un mode de réalisation préféré, le noyau présente une formulation permettant sa compression directe. Avantageusement, le noyau comporte de l'aspirine amidonné, un agent d'écoulement (par exemple, de la silice colloïdale anhydre), une charge (par exemple, de la cellulose microcristalline) et un lubrifiant (par exemple, de l'acide stéarique). L'ajout de la charge et plus particulièrement de cellulose microcristalline dans le noyau permet d'améliorer la compressibilité du noyau en vue des étapes ultérieures d'enrobage tricouche et de double compression.
De même, la couche externe de clopidogrel présente une formulation adaptée à sa mise en forme par compression. Avantageusement, elle comporte de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, au moins une charge (par exemple, du lactose anhydre, de l'amidon prégélatinisé, de préférence de l'amidon partiellement prégélatinisé et/ou de la cellulose microcristalline), un désintégrant (par exemple, de l'hydroxypropylcellulose, de préférence de l'hydroxypropylcellulose faiblement substitué), un liant (par exemple, du PEG sous forme de poudre), un antioxydant (par exemple, de l'alpha-tocophérol), au moins un lubrifiant (par exemple, de l'huile de ricin et/ou un ester de sucrose, de préférence des esters de sucrose d'acides gras).
Le comprimé selon l'invention peut comporter en outre un pelliculage. Avantageusement, le pelliculage est composé de quatre couches successives : une première couche d'accroché,
une seconde couche ayant une fonction de protection du clopidogrel de la lumière,
une troisième couche permettant l'obtention d'un aspect de surface lisse et apte à recevoir des impressions éventuelles et
une quatrième couche visant à favoriser le glissement du comprimé lors de sa manipulation.
Un tel pelliculage est particulièrement adapté lorsque l'on souhaite obtenir un comprimé présentant un bel aspect esthétique.
L'invention concerne également un procédé de fabrication d'un comprimé selon l'invention, ledit procédé comportant les étapes suivantes :
(i) Préparer un noyau comportant de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable,
(ii) Enrober le noyau, de manière à obtenir un noyau enrobé, par un enrobage tricouche composé d'une couche gastrorésistante intercalée entre deux couches isolantes,
(iii) Revêtir par compression le noyau enrobé obtenu à l'étape (ii) de la poudre comportant le clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, de manière à obtenir un comprimé.
Avantageusement, le noyau est préparé par compression directe des ingrédients le composant. Ces ingrédients sont plus particulièrement détaillés ci-avant. Avantageusement, la compression du noyau est effectuée à une force de compression allant de 10 à 25 kN, de préférence de 14 à 20 kN.
De même, la composition des couches de l'enrobage tricouche est détaillée ci-avant.
L'enrobage tricouche de l'étape (ii) est effectué au moyen de trois étapes successives d'enrobage. Chaque enrobage est réalisé par préparation d'une solution ou dispersion aqueuse du mélange d'ingrédients composant chacune des couches (isolante interne, gastrorésistante, isolante externe) et pulvérisation de ladite solution ou dispersion sous courant d'air chaud afin de permettre l'évaporation de l'eau contenue dans la solution ou dispersion aqueuse. On obtient ainsi le dépôt d'un film sec sur les noyaux, ceux-ci étant éventuellement enrobés d'une première et éventuellement d'une seconde couche. Une pause permettant le séchage de la couche déposée est effectuée entre chaque couche. Avantageusement, on enrobe le noyau portant une première couche isolante (couche isolante interne), par une quantité de couche gastrorésistante représentant au moins 20% en poids du poids total du noyau, les poids étant donnés après séchage. De préférence, la quantité de couche gastrorésistante représente de 20 à 28% en poids, plus préférentiellement de 22 à 26% en poids du poids total du noyau. L'étape (iii) vise à revêtir le noyau de poudre de clopidogrel. La poudre de clopidogrel est obtenue par un mélange de granulés de clopidogrel (obtenus par voie « hot melt ») avec des excipients pharmaceutiquement acceptables.
La compression opérée à l'étape (iii) pour revêtir le noyau est en fait une étape de double compression. Celle-ci est en fait effectuée en deux sous-étapes : - Une compression intermédiaire du noyau enrobé avec une première partie de la poudre de clopidogrel pour obtenir un pré-comprimé, puis
Une compression finale du pré-comprimé avec l'autre partie de la poudre de clopidogrel.
Avantageusement, le ratio du poids de la première partie de la poudre de clopidogrel sur le poids de l'autre partie (ou partie complémentaire) de la poudre de clopidogrel est compris entre 1 ,05 à 1 ,19. Il semble que ce paramètre permet de contribuer à ne pas altérer la gastrorésistance du noyau. Par exemple, pour un comprimé nu d'environ 510 à 515 mg, la compression intermédiaire est réalisée avec environ 185 (±5) mg de poudre de clopidogrel et environ 165 (±5 mg) de poudre de clopidogrel est ensuite ajouté pour la compression finale. On notera que la force de compression appliquée lors de la compression intermédiaire est inférieure à la force de compression appliquée lors de la compression finale.
Typiquement, la force de compression lors de la compression intermédiaire est comprise dans la gamme allant de 0,8 à 1 ,2 kN, tandis que la force de compression lors de la compression finale est comprise dans la gamme allant de 19 à 24 kN.
La double compression est plus amplement détaillée dans l'exemple 1 , « Préparation du comprimé » avec référence aux figures 3 à 7. Cette technologie de double compression également désignée sous l'appellation « tablet in tablet » ou « comprimé à noyau ».
De préférence, cette double compression est effectuée par une machine rotative à comprimer double noyau.
Avantageusement, le ratio du poids de la couche externe sur le poids du noyau est compris dans une gamme allant de 2,5 à 3,2.
Selon un mode de réalisation préférentiel, le procédé de fabrication comporte en outre une étape de pelliculage. Avantageusement, le pelliculage comporte quatre couches successives, les trois premières couches (couche d'accroché, couche de protection et couche d'aspect de surface) étant déposées par pulvérisation, et la dernière couche (couche de glissement) par poudrage. Ce pelliculage est plus amplement détaillé dans l'exemple 1 qui suit.
L'invention vise également les comprimés selon l'invention, pour une utilisation dans le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
L'invention sera mieux comprise au vu des exemples qui suivent donnés à titre illustratif, avec référence aux figures, qui représentent respectivement : la figure 1 est une vue en coupe schématique d'un comprimé 1 selon l'invention, - La figure 2 est une vue agrandie du détail A de la figure 1 représentant l'enrobage tricouche 4 séparant le noyau 2 de la couche externe 3,
La figure 3 est une vue en coupe partielle schématique d'une unité de compression d'une machine de production de comprimés, après une première étape de remplissage avec une partie de la poudre destinée à former la couche externe 3,
La figure 4 est une vue analogue à celle de la figure 3, après le positionnement d'un noyau enrobé 8,
La figure 5 est une vue analogue à celles des figures 3 et 4, lors d'une étape de compression intermédiaire,
La figure 6 est une vue analogue à celles des figures 3 à 5, après ajout de l'autre partie de la poudre destinée à former la couche externe 3,
La figure 7 est une vue analogue à celles des figures 3 à 6, lors d'une étape de compression finale,
La figure 8 présente les profils de dissolution moyens d'un comprimé 1 nu selon l'invention comportant une couche gastrorésistante 4b comportant 25%, 50% ou 100% en poids de talc par rapport au poids de polymère gastrorésistant, la figure 8a présentant les profils de dissolution de la couche externe de poudre de clopidogrel dans le premier milieu de dissolution à pH=1 ,2, la figure 8b présentant les profils de dissolution du noyau d'aspirine dans le premier milieu de dissolution à pH environ ou égal à 1 ,2 et la figure 8c présentant les profils de dissolution du noyau d'aspirine dans le second milieu de dissolution à pH environ ou égal à 6,8.
Exemple 1 : Comprimé selon l'invention. a. Composition du comprimé 1 selon l'invention
Les pourcentages des ingrédients ci-dessous sont exprimés, sauf indications contraires, en poids sec par rapport au poids sec total du comprimé dans lequel ils se trouvent, selon le cas.
• Composition du noyau 2 comportant l'aspirine
Figure imgf000013_0001
• Composition de la couche externe 3 comportant le clopidogrel
Ingrédient Marque mg/comprimé
Hydrogénosulfate de 97,880 Clopidogrel
Lactose anhydre 87,440
Hydroxypropylcellulose 24,300 faiblement substituée
PEG 6000 Macrogol 6000P 22,300
Alpha-tocophérol 0,180
Amidon partiellement pré- 14,500 gélatinisé
Cellulose microcristalline 98,000
Huile de ricin hydrogénée 3,300
Esters de sucrose d'acides 2,100 gras
Masse couche externe 350,000 omposition de l'enrobage tricouche 4
la couche isolante interne 4a
Ingrédient Marque mg/comprimé
Hydroxypropyl Hypromellose 6 mPa.s 2,968 méthylcellulose PE/USP/JP
PEG 6000 Macrogol 6000P 0,742
Masse couche isolante 3,710 interne
la couche gastrorésistante 4b
Ingrédient Marque mg/comprimé
Copolymère d'acide Eudragit L30D55 17,982 méthacrylique et d'acrylate (exprimé en quantité de
d'éthyle: matière sèche)
Talc 8,992
Citrate de triéthyle 3,596
Masse couche gastro30,570 résistante
la couche isolante externe 4c
Ingrédient Marque mg/comprimé Hydroxypropyl Hypromellose 6 mPa.s 3,790 méthylcellulose PE/USP/JP
PEG 6000 Macrogol 6000P 0,948
Masse couche isolante 4,738 externe
Masse du comprimé nu : 512,684 mg. Composition du pelliculage 5 (quatre couches)
Figure imgf000015_0001
Masse finale du comprimé pelliculé : 539,684 mg. b. Structure du comprimé 1 selon l'invention Sur la figure 1 est représentée une vue en coupe schématique d'un comprimé 1 selon l'invention. Usuellement, le comprimé 1 est de forme générale cylindrique et comporte deux faces opposées, supérieure et inférieure, de forme convexe.
Le comprimé 1 comporte un noyau 2 comprenant de l'aspirine, et une couche externe 3 comprenant de l'hydrogénosulfate de clopidogrel. Le noyau 2 est de préférence centré dans le comprimé 1 et de forme générale identique ou similaire à celle du comprimé 1. Sur la figure 1 , il est donc de forme générale cylindrique et comporte deux faces opposées, supérieure et inférieure, de forme convexe, comme le comprimé 1. En particulier, le rayon de courbure de chacune des deux faces opposées convexes du noyau sera identique ou approximativement identique à celui de chacune des deux faces opposées convexes du comprimé 1 . Le noyau 2 est séparé de la couche externe 3 par l'intermédiaire d'un enrobage tricouche 4.
L'ensemble composé du noyau 2 et de l'enrobage tricouche 4 forme le noyau enrobé 8. L'enrobage tricouche 4 est plus amplement détaillé en figure 2, décrite ci-après. Enfin, le comprimé 1 peut comporter un pelliculage 5.
Sans le pelliculage 5, le comprimé 1 présente un rayon d'environ 5,55 mm et une épaisseur maximum d'environ 5,9 mm.
Avec le pelliculage 5, le comprimé 1 présente un rayon d'environ 5,6 mm et une épaisseur maximum d'environ 6,0 mm. Selon un mode de réalisation préférentiel, présenté en figure 1 , le pelliculage 5 est composé des quatre couches suivantes, indiquées de l'intérieur vers l'extérieur du comprimé 1 : une première couche d'accroché,
une seconde couche ayant une fonction de protection du clopidogrel de la lumière,
une troisième couche permettant l'obtention d'un aspect de surface lisse et apte à recevoir des impressions éventuelles et
une quatrième couche visant à favoriser le glissement du comprimé lors de sa manipulation (en particulier, lors des opérations d'impression, de conditionnement et de l'ingestion).
Un tel pelliculage est particulièrement adapté lorsque l'on souhaite obtenir un comprimé présentant un bel aspect esthétique. Sur la figure 2 est représentée une vue agrandie du détail A de la figure 1 représentant l'enrobage tricouche 4 séparant le noyau 2 de la couche externe 3. L'enrobage tricouche est composé des trois couches suivantes, indiquées de l'intérieur vers l'extérieur du comprimé 1 : - une couche isolante interne, 4a,
une couche gastrorésistante, 4b,
une couche isolante externe, 4c.
La couche isolante interne 4a et la couche isolante externe 4c peuvent être de composition chimique et/ou d'épaisseur, identique(s) ou différente(s). De préférence, et comme cela est indiqué en figure 2, les couches isolantes 4a et 4c présentent une épaisseur inférieure à celle de la couche gastrorésistante 4b. c. Procédé général de fabrication du comprimé selon l'invention
Pour l'ensemble de la description du procédé de fabrication du comprimé selon l'invention donné ci-après, les quantités de chacun des ingrédients sont, sauf indications contraires, celles indiqués dans les tableaux de composition donnés au point a) de cet exemple. On notera que ces quantités sont exprimées en poids (milligramme) de chacun des ingrédients par comprimé (mg/cp).
Plus particulièrement, les ingrédients et les quantités indiquées au point a) ne prennent pas en compte les solvants (tels que l'eau ou un alcool) utilisés pour la mise en œuvre du procédé. Par conséquent, lorsque le procédé de fabrication décrit ci-après nécessite l'utilisation d'un solvant, la quantité de solvant est spécifiquement précisée, en mg/cp.
Préparation de la poudre destinée à former la couche externe 3 (poudre de clopidogrel) Le procédé de préparation de la poudre de clopidogrel comporte une étape de préparation de granulés de clopidogrel, obtenus par granulation hot melt.
Par « granulation hot melt », on vise, de manière générale, l'agglomération de plusieurs ingrédients, introduits sous forme de particules et dont certains sont thermofusibles, sous forme de granulés. Cette agglomération des ingrédients est réalisée par mélangeage et chauffage à une température permettant aux ingrédients thermofusibles de fondre puis le mélange d'ingrédients chauffé est refroidi tout en étant maintenu sous agitation, afin d'obtenir des granulés. Si un (ou plusieurs) des ingrédients soumis à la granulation hot melt est (sont) déjà sous la forme de granulés, la taille des granulés à l'issue de la granulation hot melt sera supérieure à celle des granulés de (des) l'ingrédient(s) initial(aux). La formation de granulés de clopidogrel est généralement suivie d'un mélange avec plusieurs excipients pour former la poudre de clopidogrel.
Plus particulièrement, la poudre de clopidogrel, dont la composition est décrite au point a) ci-avant est préparée selon le procédé suivant :
L'alpha-tocophérol et l'amidon prégélatinisé sont mélangés. Le clopidogrel, le lactose anhydre, l'hydroxypropylcellulose et le macrogol sont mélangés puis ajoutés et mélangés au mélange d'alpha-tocophérol et d'amidon prégélatinisé. Le mélange résultant est ensuite traité par granulation hot melt afin d'obtenir, après refroidissement, les granulés de clopidogrel. Les granulés de clopidogrel subissent ensuite de préférence une étape de calibrage. L'hydroxypropylcellulose et la cellulose microcristalline sont alors ajoutés et mélangés aux granulés de clopidogrel (calibrés). Enfin, l'huile de ricin hydrogénée et l'ester de sucrose sont ajoutés au mélange et mélangés afin de former la poudre de clopidogrel.
Préparation du noyau 2 d'aspirine
Le noyau 2 comportant l'aspirine est préparé par compression directe des ingrédients le composant. Plus particulièrement, le noyau d'aspirine dont la composition est décrite au point a) ci-avant, est préparé selon le procédé suivant :
L'aspirine amidonnée, l'acide stéarique, la silice colloïdale anhydre et la cellulose microcristalline sont mélangés puis comprimés à l'aide d'une machine à comprimer rotative équipée de matrices de 7 mm de diamètre et de poinçons supérieurs et inférieurs de diamètre 7 mm et de rayon de courbure de 10 mm.
Enrobage tricouche 4 du noyau 2 d'aspirine
Cette étape du procédé comporte le dépôt successif des trois couches de l'enrobage tricouche 4 sur le noyau 2 d'aspirine.
Les trois couches (couche isolante interne 4a, couche gastrorésistante 4b, couche isolante externe 4c) sont déposées par pulvérisation d'une solution aqueuse comportant les ingrédients de chacune des couches, chaque dépôt étant suivi d'un séchage.
Plus particulièrement, en ce qui concerne l'enrobage tricouche dont la composition est décrite au point a) ci-avant, les différentes solutions sont pulvérisées sur les noyaux chargés dans une turbine de pelliculage à l'aide d'un équipement comportant des pistolets de pulvérisation présentant des buses de diamètre 1 ,0 mm et 1 ,5 mm. Le dépôt sur les noyaux des couches sous forme de film et le séchage sont assurés par l'utilisation d'un courant d'air chaud traversant la masse des noyaux. Ce séchage, concomitant avec la pulvérisation, permet le dépôt d'un film sec.
• Dépôt de la couche isolante interne 4a : Verser l'hydroxypropylméthylcelullose et le PEG 6000 dans l'eau purifiée (37,512 mg/cp) sous agitation moyenne et laisser agiter jusqu'à complète dissolution.
Cette solution est déposée à l'aide des buses de 1 ,0 mm et séchée comme indiqué ci-dessus.
• Dépôt de la couche gastrorésistante 4b : Verser le talc dans l'eau purifiée (45,049 mg/cp) sous agitation vive (agitateur) et maintenir l'agitation pendant 25 à 35 minutes.
Ajouter le citrate de triéthyle sous agitation moyenne et maintenir l'agitation pendant 25 à 35 minutes.
Verser la dispersion d'Eudragit L30D55, de préférence en la tamisant sur grille d'environ 0,8 mm dans la solution préalablement préparée et maintenir sous agitation lente jusqu'à la fin du pelliculage.
Vérifier l'absence de mousse et de grumeaux.
Cette solution est déposée à l'aide des buses présentant un diamètre de 1 ,5 mm et séchée comme indiqué ci-dessus. · Dépôt de la couche isolante externe 4c :
Ce dépôt est effectué de manière similaire au dépôt de la couche isolante interne 4a, mais avec une quantité d'eau purifiée de 47,906 mg/cp.
Préparation du comprimé 1 Le comprimé 1 est préparé par double compression du noyau enrobé 8 d'aspirine à l'intérieur de la poudre de clopidogrel.
Cette étape de double compression est plus particulièrement décrite dans les figures 3 à 7 de la présente demande. Sur la figure 3 est représentée une coupe partielle schématique d'une unité de compression d'une machine de production de comprimés. Cette unité de compression comporte une matrice 6 comportant une paroi circulaire. Cette unité de compression présente un axe de référence vertical X'X qui constitue avantageusement un axe de symétrie central, voire de révolution pour cette unité de compression. Un poinçon inférieur 7 comportant une tige de poinçon 7a est encastré dans la matrice 6, le poinçon 7 étant mobile en translation dans la matrice 6 parallèlement à l'axe X'X.
Comme cela est visible sur la figure 3, le volume créé par la matrice 6 et le poinçon 7 est rempli avec une quantité légèrement supérieure (environ 5 à 10%) à la moitié de la quantité totale (185 mg) de la poudre de clopidogrel destinée à former la couche externe 3. A l'issue du remplissage de ce volume par la poudre de clopidogrel, la surface de celle-ci est arasée.
En figure 4 est présentée une vue analogue à celle de la figure 3, après que le poinçon 7 ait été abaissé dans la matrice 6 par un mouvement de translation selon l'axe X'X afin d'accroître légèrement le volume créé par la matrice 6 et le poinçon 7. Sur cette figure est représenté le positionnement du noyau enrobé 8. De préférence, le noyau enrobé 8 est positionné sur l'axe de référence X'X de manière symétrique. La présence, l'intégrité et le positionnement du noyau enrobé 8 est contrôlé par un dispositif approprié tel qu'une caméra vidéo.
La figure 5 est une figure analogue à celle des figures 3 et 4, lors d'une étape de compression intermédiaire. Sur cette figure est représenté le poinçon supérieur 10 portant une tige 10a. L'axe de référence X'X est également l'axe commun des poinçons, et par conséquent, la pression appliquée par les poinçons inférieur et supérieur est parallèle à cette direction, engendrant une répartition de cette pression de manière symétrique. La compression intermédiaire représentée en figure 5 a pour effet d'enfoncer très légèrement et de positionner le noyau enrobé 8 dans la partie de poudre de clopidogrel destinée à former la couche externe 3, déjà présente dans le volume formé par la matrice 6 et le poinçon inférieur 7. A l'issue de cette étape, on obtient un pré-comprimé.
Sur la figure 6 est représentée une vue analogue à celle des figures 3 à 5 après que le poinçon 7 ait été abaissé dans la matrice 6 par un mouvement de translation selon l'axe X'X afin d'accroître notablement le volume créé par la matrice 6 et le poinçon 7. Dans cette figure, la fin de la poudre de clopidogrel destinée à former la couche externe 3 a été ajoutée sur le précomprimé de manière à remplir tout le volume créé par la matrice 6 et le poinçon 7. A l'issue de cet ajout de poudre de clopidogrel, la surface de celle-ci est arasée.
Enfin, la figure 7 est une vue analogue à celle des figures 3 à 6 lors de l'étape de compression finale. La pression P2 appliquée lors de l'étape de cette compression finale est supérieure à la pression P1 appliquée lors de l'étape de compression intermédiaire représentée en figure 5. A titre d'exemple, pour le comprimé dont la composition est décrite au point a) ci- avant, la double compression a été réalisée sur une machine rotative à comprimer double noyau équipée :
- de matrices de 1 1 mm de diamètre et poinçons supérieurs et inférieurs de 1 1 mm de diamètre et de 10 mm de rayon de courbure, - du système de convoyage et de distribution des noyaux enrobés et
- du système caméra de vérification et de régulation du positionnement des noyaux enrobés sur le lit de poudre de clopidogrel destinée à former la couche externe.
L'alimentation en poudre de clopidogrel a été effectuée par chargement gravitaire de chacune des trémies d'alimentation de la machine à comprimer à partir du container de poudre.
L'alimentation en noyaux enrobés d'aspirine a été réalisée par chargement gravitaire de la trémie d'alimentation du distributeur de noyaux à partir d'un container inox.
L'ensemble de l'opération a été faite dans un local maintenu dans des conditions de température et d'humidité contrôlées (HR< à 4,5 g d'eau / Kg d'air sec). Le comprimé obtenu à l'issue de cette compression finale est éjecté. Par exemple, le poinçon 7 s'élève en coulissant dans la matrice 6 (un mouvement de translation le long de l'axe X'X), permettant ainsi l'éjection du comprimé. Enfin, le comprimé peut, par la suite, subir une ou plusieurs étapes de pelliculage. Pelliculage du comprimé
Le comprimé peut être pelliculé selon les techniques de pelliculage habituelles. Il s'agit de déposer successivement une ou plusieurs couches sur le comprimé, la dernière couche pouvant être un cirage du comprimé. Une couche de pelliculage est généralement obtenue par dépôt par pulvérisation d'une solution hydroalcoolique comportant les ingrédients de la couche, suivie d'un séchage.
Plus particulièrement, en ce qui concerne le pelliculage dont la composition est décrite au point a) ci-avant, celui-ci comporte trois couches déposées par pulvérisation, la couche finale étant déposée par poudrage. Les pulvérisations peuvent être effectuées à l'aide de la turbine de pelliculage équipée du système de séchage par courant d'air chaud, décrite ci-avant.
• Dépôt de la première couche :
Disperser l'hydroxypropylméthylcelullose dans de l'éthanol (61 ,088mg/cp) sous agitation jusqu'à solubilisation complète, puis ajouter l'eau purifiée (32,527 mg/cp) et le talc. Cette solution est déposée à l'aide des buses de 1 ,5 mm et séchée comme indiqué ci-avant.
• Dépôt de la seconde couche :
Verser l'hydroxypropylméthylcelullose dans l'éthanol (1 13,572 mg/cp), agiter jusqu'à solubilisation complète. Puis introduire le PEG 6000 et le mélange de polydiméthylsiloxane et de dioxyde de silice.
Broyer le dioxyde de titane dans l'eau purifiée (56,655 mg/cp), puis disperser le talc. Verser cette solution dans la solution alcoolique.
Cette solution est déposée à l'aide des buses présentant un diamètre de 1 ,5 mm et séchée comme indiqué ci-avant. • Dépôt de la troisième couche
Disperser l'hydroxypropylméthylcelullose dans l'éthanol (1 1 ,743 mg/cp) jusqu'à solubilisation complète. Puis ajouter le mélange de polydiméthylsiloxane et de dioxyde de silice, le PEG 6000 et l'eau purifiée (6,24 mg/cp).
Cette solution est déposée à l'aide des buses de 1 ,5 mm et séchée comme indiqué ci-avant.
• Dépôt de la quatrième couche :
La cire de carnauba et le talc sont introduits par saupoudrage sur la masse des comprimés maintenue en rotation dans la turbine.
Exemple 2 : Effet de la teneur en talc.
L'effet de la teneur en talc de la couche gastrorésistante sur la gastrorésistance de l'aspirine contenue dans le noyau d'un comprimé selon l'invention et sur le profil de dissolution dudit comprimé a été plus particulièrement étudié. a. Matériel et méthodes
1 . Obtention des comprimés
Des comprimés tels que décrits dans l'exemple 1 ont été préparés. Dans ces comprimés, on a fait varier la teneur en talc de la couche gastrorésistante.
Les essais sont effectués sur les lots suivants: lot de comprimés nus ayant une couche gastrorésistante avec une teneur à 25% de talc,
lot de comprimés nus ayant une couche gastrorésistante avec une teneur à 50% de talc,
lot de comprimés nus ayant une couche gastrorésistante avec une teneur à 100% de talc, les teneurs en talc étant données par rapport au poids sec de polymère gastrorésistant (Eudragit L 30 D-55). Les comprimés ont été préparés comme dans l'exemple 1 , à l'exception de l'étape de pelliculage, qui a été omise (test réalisé sur des comprimés nus).
2. Compression
Le matériel de compression est celui décrit dans l'exemple 1 c, ci-avant. Sur la base des paramètres de compression utilisés pour les productions courantes,
3 séries de forces de compression ont été étudiées : forces de station 1 et 2 de niveau haut = R1 ,
forces de station 1 et 2 de niveau bas = R2,
forces de station 1 et 2 de niveau standard = R3. Tableau 1 : Les différentes forces de station 1 et 2 testées pour la double compression
Figure imgf000024_0001
La station 1 applique la force de compression intermédiaire et la station 2 applique la force de compression finale.
Les tableaux 2-4 ci-après regroupent les paramètres appliqués et les résultats des contrôles obtenus lors de la compression des comprimés.
3. Contrôles des comprimés
• Epaisseur, diamètre : le diamètre et l'épaisseur des comprimés sont contrôlés à l'aide d'un comparateur gradué en dixièmes de millimètre.
• Uniformité de masse : le test d'uniformité de masse est réalisé selon la Pharmacopée Européenne 2.9.5, à l'aide d'une balance, de sensibilité 0,1 mg, couplée à une imprimante. Vingt comprimés sont prélevés et pesés individuellement. La masse moyenne est déterminée ainsi que le coefficient de variation. Pour les comprimés ayant une masse moyenne supérieure à 250 mg, le test est validé si deux résultats au maximum s'écartent de ±5% de la valeur moyenne et qu'aucun ne s'en écarte de ±10%. 4. Résistance à la rupture
Le test de résistance à la rupture est réalisé selon la Pharmacopée Européenne 2.9.8., à l'aide d'un duromètre. Dix comprimés sont prélevés et positionnés l'un après l'autre entre les deux mâchoires du duromètre. La valeur de la force exercée sur le comprimé, obtenue lors de la rupture du comprimé est notée. Le test est validé si les valeurs individuelles sont supérieures à 4kp.
5. Mesure de friabilité Le test de mesure de friabilité est réalisé selon la Pharmacopée Européenne 2.9.7, sur 6,5 g de comprimés soit environ 13 comprimés, pendant 4 min à 25T/min. Le pourcentage de perte de masse est calculé et l'absence ou présence de comprimé clivé est vérifiée. Le test est validé si le pourcentage de perte de masse est inférieur ou égale à 1 % et aucun comprimé n'est clivé. 6. Test de désagrégation en milieu de pH=1 ,2
Le test de désagrégation en milieu pH 1 ,2 est réalisé selon la Pharmacopée Européenne 2.9.1 , sur 12 comprimés avec observation du temps de désagrégation pour la couche externe de clopidogrel, puis après 120 minutes de test, l'aspect des noyaux est observé. Le test est validé si la couche externe est désagrégée en moins de 15 min et si aucun noyau n'est désagrégé et/ou pas plus de deux noyaux sont gonflés.
7. Résultats préliminaires
Tableau 3 : Essai à 25% talc
Figure imgf000026_0001
Tableau 4 : Essai à 50% talc
Figure imgf000027_0001
Tableau 5 : Essai à 100% talc
Figure imgf000028_0001
En terme de caractéristiques physiques (masse, dureté, épaisseur, friabilité, temps de désagrégation de la couche externe), le pourcentage de talc de la couche gastrorésistante n'a que peu d'incidence. En revanche, ce pourcentage de talc a une influence notable sur la gastrorésistance du noyau d'aspirine. En particulier, il est confirmé qu'un noyau d'aspirine dont la couche gastro-résistante contient 25% de talc ne supporte pas la phase de double compression et conduit à des noyaux d'aspirine non gastrorésistants. 8. Etablissement des profils de dissolution
L'établissement du profil de dissolution s'effectue selon la Pharmacopée Japonaise 6.10 sur six comprimés. Le dosage du clopidogrel et de l'aspirine est effectué par chromatographie en phase liquide, selon la Pharmacopée Japonaise 2.01.
Les comprimés sont plongés dans un premier milieu de dissolution acide à pH environ ou égal à 1 ,2. Des prélèvements sont réalisés à 15 et 30 minutes et un dosage du clopidogrel est réalisé. Après deux heures dans ce premier milieu de dissolution, un dosage de l'aspirine est réalisé. 10% de la dose totale de l'aspirine doit au maximum être retrouvé dans le milieu. Ensuite, les comprimés sont plongés individuellement dans un second milieu de dissolution à pH environ ou égal à 6,8. Des prélèvements sont réalisés à 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105 et 120 minutes, un dosage de l'aspirine est réalisé.
Les profils de dissolution moyens sont indiqués en figure 8 pour des comprimés nus comportant 25, 50 ou 100% en poids de talc dans la couche gastrorésistante. La figure 8a présente les profils de dissolution de la couche externe de poudre de clopidogrel dans le premier milieu de dissolution, la figure 8b présente les profils de dissolution du noyau d'aspirine dans le premier milieu de dissolution, et la figure 8c présente les profils de dissolution du noyau d'aspirine dans le second milieu de dissolution.
On constate sur ces figures, qu'une couche gastrorésistante à 25% de talc ne permet pas d'obtenir un comprimé dont le noyau d'aspirine est gastrorésistant.
Exemple 3 : Stabilité. Les conditions de conservation d'un comprimé selon l'invention et d'un comprimé selon la demande WO 00/66130, conditionnés sous blister (alvéole) en aluminium operculé par une feuille d'aluminium, sont comparées dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
Ces conditions de conservation illustrent bien la meilleure stabilité du comprimé selon l'invention. Ces conditions de conservations sont donc moins contraignantes que celles du comprimé selon WO 00/66130 et elles s'avèrent particulièrement avantageuses pour les pays pouvant présenter des températures supérieures à 25 ou 30°C.

Claims

Revendications
1 . Comprimé pharmaceutique comportant un noyau et une couche externe, le noyau comportant de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et la couche externe comportant du clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, le noyau étant séparé de la couche externe par un enrobage tricouche composé d'une couche gastrorésistante intercalée entre deux couches isolantes, la couche gastrorésistante comportant au moins un polymère gastrorésistant et au moins 40% en poids de talc par rapport au poids de polymère gastrorésistant.
2. Comprimé selon la revendication 1 , dont le comprimé a un volume inférieur à 500 mm3.
3. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que le comprimé est apte à libérer in vitro :
- au minimum 70% en poids de clopidogrel ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un premier milieu de dissolution acide à pH environ ou égal à 1 ,2 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée Japonaise 6.10 « Dissolution test », en 30 min tout en libérant au maximum 10% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, en 120 min, puis
- au minimum 65% en poids d'acide acétylsalicylique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un second milieu de dissolution de solution tamponnée à pH environ ou égal à 6,8 avec un appareil de dissolution de type 1 , conforme à la Pharmacopée Japonaise 6.10 « Dissolution test », en 90 min.
4. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la composition des couches isolantes est identique et comportent de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) de l'hydroxypropylcellulose et/ou de l'alcool polyvinylique.
5. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport molaire clopidogrel/acide acétylsalicylique compris entre 0,35 et 0,45.
6. Procédé de fabrication d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ledit procédé comportant les étapes suivantes :
(i) Préparer un noyau comportant de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, (ii) Enrober le noyau, de manière à obtenir un noyau enrobé, par un enrobage tricouche composé d'une couche gastrorésistante intercalée entre deux couches isolantes,
(iii) Revêtir par compression le noyau enrobé obtenu à l'étape (ii) de la poudre comportant le clopidogrel ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, de manière à obtenir un comprimé.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'étape (ii) est effectuée au moyen de trois étapes successives d'enrobage.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel on enrobe le noyau portant une première couche isolante, par une quantité de couche gastrorésistante représentant au moins 20% en poids par rapport au poids total du noyau.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel le ratio du poids de la couche externe sur le poids du noyau est compris dans une gamme allant de 2,5 à 3,2.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans lequel l'étape (iii) est une double compression effectuée en deux sous-étapes :
Une compression intermédiaire du noyau enrobé avec une première partie de la poudre de clopidogrel pour obtenir un pré-comprimé, puis
Une compression finale du pré-comprimé avec l'autre partie de la poudre de clopidogrel.
1 1 . Procédé selon la revendication 10, dans lequel la force de compression appliquée lors de la compression intermédiaire est inférieure à la force de compression appliquée lors de la compression finale.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes 6 à 1 1 , comportant en outre une étape de pelliculage.
13. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour une utilisation dans le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
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