WO2022168991A1 - フコース含有糖質の輸送活性を有する蛋白質及びフコース含有糖質の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.下記[1]~[3]のいずれか1の蛋白質。
[1]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質。
[2]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列において、1~20個のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつフコース含有糖質の輸送活性を有する変異蛋白質。
[3]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつフコース含有糖質の輸送活性を有する相同蛋白質。
2.前記フコース含有糖質がオリゴ糖である、前記1に記載の蛋白質。
3.配列番号1又は3で表される塩基配列又はその相同配列からなり、かつ前記1または2に記載の蛋白質をコードするDNA。
4.前記3に記載のDNAを含有する組換え体DNA。
5.前記4に記載の組換え体DNAで宿主細胞を形質転換して得られる形質転換体。
6.前記1に記載の[1]~[3]のいずれか1の蛋白質の活性及び前記フコース含有糖質の生産性が増強された微生物である、前記5に記載の形質転換体。
7.前記微生物が前記フコース含有糖質の生産能を有する大腸菌である、前記6に記載の形質転換体。
8.前記5~7のいずれか1に記載の形質転換体を培地に培養して培養物中に前記フコース含有糖質を生成させることを含む、フコース含有糖質の製造法。
9.前記フコース含有糖質がオリゴ糖である、前記8に記載の製造法。
10.前記オリゴ糖が3-フコシルラクトースである、前記9に記載の製造法。
本発明の蛋白質は、以下の[1]~[3]のいずれか1に記載の蛋白質である。
[1]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質。
[2]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列において、1~20個のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列からなる、かつフコース含有糖質の輸送活性を有する変異蛋白質。
[3]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる、かつフコース含有糖質の輸送活性を有する相同蛋白質。
A群:ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2-アミノブタン酸、メチオニン、o-メチルセリン、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、シクロヘキシルアラニン
B群:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸
C群:アスパラギン、グルタミン
D群:リジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸
E群:プロリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン
F群:セリン、スレオニン、ホモセリン
G群:フェニルアラニン、チロシン
本発明のDNAは、上記[1]~[3]に記載の蛋白質をコードするDNAである。本発明のDNAとして、具体的には以下の[A1]~[A3]のDNAが挙げられる。
[A1]配列番号1又は3で表される塩基配列。
[A2]配列番号1又は3で表される塩基配列と相補的な塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ、フコース含有糖質の輸送活性を有する相同蛋白質をコードするDNA。
[A3]配列番号1又は3で表される塩基配列と少なくとも95%以上、好ましくは97%以上、さらに好ましくは98%以上、最も好ましくは99%以上の同一性を有する塩基配列からなり、かつ、フコース含有糖質の輸送活性を有する相同蛋白質をコードするDNA。
本発明の組換え体DNAは、宿主細胞において自律複製可能なDNAであって、前記2の本発明のDNAを転写できる位置にプロモーターを含有している発現ベクターに本発明のDNAが組み込まれているDNAである。
本発明の形質転換体は、前記2に記載の本発明のDNAを含有する組換え体DNAで宿主細胞を形質転換して得られる形質転換体である。本明細書において、「宿主細胞」とは、遺伝子導入による形質転換の対象となる元の細胞をいう。
i)上記[A1]~[A3]のいずれか1つに記載のDNAを有する組換え体DNAが、親株において自律複製可能なプラスミドとして導入されることにより、又は親株の染色体中に組み込まれることにより、該DNAの転写量若しくは該DNAがコードする蛋白質の生産量が増大した微生物。
ii)上記[2]の変異蛋白質としてフコース含有糖質の輸送活性を有する蛋白質の比活性が増強された蛋白質を生産することにより、フコース含有糖質の生産性が増強された微生物。
iii)上記[3]の相同蛋白質としてフコース含有糖質の輸送活性を有する蛋白質の比活性が増強された蛋白質を生産することにより、フコース含有糖質の生産性が増強された微生物。
1)宿主細胞として用いる微生物において、フコース転移酵素の反応基質であるGDP-フコースを生産する能力が人工的に付与又は増強された微生物
2)宿主細胞として用いる微生物において、フコース転移酵素の反応基質である受容体糖質を供給する能力が人工的に付与又は増強された微生物
3)宿主細胞として用いる微生物において、フコース転移酵素活性が人工的に付与又は増強された微生物
以下、各宿主細胞について説明する。
宿主細胞として用いる微生物において、GDP-フコースを生成する能力を付与又は増強する方法としては、具体的には例えば、各種遺伝子操作による方法(Metabolic Engineering(2017)41:23-38)等、公知の方法が挙げられる。
(1a)糖からGDP-フコースを生成する生合成経路を制御する機構の少なくとも1つを緩和又は解除する方法
(1b)糖からGDP-フコースを生成する生合成経路に関与する酵素の少なくとも1つについて発現を増強する方法
(1c)糖からGDP-フコースを生成する生合成経路に関与する酵素をコードする遺伝子の少なくとも1つのコピー数を増加させる方法
(1d)糖からGDP-フコースを生成する生合成経路から該目的物質以外の代謝産物へ分岐する代謝経路の少なくとも1つを弱化又は遮断する方法
宿主細胞として用いる微生物に、受容体糖質を供給する能力を人工的に付与又は増強する方法としては、例えば、以下の(2a)~(2g)が挙げられる。これらの方法は単独または組み合わせて用いてもよい。
(2a)糖から受容体糖質を生成する生合成経路を制御する機構の少なくとも1つを緩和又は解除する方法
(2b)糖から受容体糖質を生成する生合成経路に関与する酵素の少なくとも1つについて発現を増強する方法
(2c)糖から受容体糖質を生成する生合成経路に関与する酵素をコードする遺伝子の少なくとも1つのコピー数を増加させる方法
(2d)受容体糖質を分解する機構の少なくとも1つを緩和又は解除する方法
(2e)受容体糖質の細胞内取り込みに関与する酵素の少なくとも1つについて発現を増強する方法
(2f)受容体糖質の細胞内取り込みに関与する酵素をコードする遺伝子の少なくとも1つのコピー数を増加させる方法
(2g)受容体糖質から該目的物質以外の代謝産物へ分岐する代謝経路の少なくとも1つを弱化又は遮断する方法
宿主細胞として用いる微生物において、フコース転移酵素活性を人工的に付与又は増強する方法としては、例えば、以下の(3a)および(3b)が挙げられる。これらの方法は単独または組み合わせて用いてもよい。
(3a)フコース転移酵素の少なくとも1つについて発現を増強する方法
(3b)フコース転移酵素をコードする遺伝子の少なくとも1つのコピー数を増加させる方法
I)配列番号6で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質
II)配列番号6で表されるアミノ酸配列において、1~20個のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつα1,3-フコース転移酵素活性を有する変異蛋白質
III)配列番号6で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつα1,3-フコース転移酵素活性を有する相同蛋白質
本発明のフコース含有糖質の製造法としては、上記4の形質転換体を培地に培養して培養物中にフコース含有糖質を生成せることを含む、発酵法によるフコース含有糖質の製造法が挙げられる。
実施例において、3-フコシルラクトースの分析、定量は以下に示す手順で行った。培養後の微生物を含む培養液を遠心分離し、上清を回収した。該上清に含まれる3-フコシルラクトースを糖分析装置ICS-5000(サーモフィッシャー・サイエンティフィック社製)にて分析した。
[分析条件]
カラム:CarboPAC PA1
カラム温度:25℃
移動相:(移動相A)水
(移動相B)500mmol/L 水酸化ナトリウム
(移動相C)300mmol/L 酢酸ナトリウム
移動相A、移動相B及び移動相C混合比:
(0~10分)80:20:0
(10~15分)80:20:0から70:20:10の勾配
(15~17分)70:20:10から0:20:80の勾配
(17~25分)0:20:80
(25~35分)80:20:0
流速:1.0mL/min
検出器:パルスドアンペロメトリー検出器
(1)遺伝子欠損の際にマーカーとして用いるDNA断片の取得
表1の「プライマーセット」で表される塩基配列からなるDNAをプライマーセットとして、表1の「鋳型」に記載されたDNAを鋳型としてPCRを行い、各増幅DNA断片を得た。
β-ガラクトシダーゼをコードするDNA(以下、lacZ遺伝子という。)、ラクトースパーミアーゼをコードするDNA(以下、lacY遺伝子という。)、及びコラン酸生成関連蛋白質をコードするDNA(以下、wcaJ、wzxC、wcaK、wcaL又はwcaM遺伝子という。)を欠損した大腸菌を、以下の方法で造成した。なお、lacZ及びlacY(以下、lacZYという。)、ならびに、wcaJ、wzxC、wcaK、wcaL及びwcaM(以下、wcaJ-wzxC-wcaKLMという。)は大腸菌ゲノム上でそれぞれオペロンを形成している。
表4の「プライマーセット」で表される塩基配列からなるDNAをプライマーセットとして、表4の「鋳型」に記載されたDNAを鋳型としてPCRを行い、各増幅DNA断片を得た。
uspAプロモーター下にEscherichia coli由来のドラッグ:H+アンチポーター-1ファミリーに属するトランスポーター遺伝子(ydeA)を配置した、該遺伝子発現用プラスミドを有する大腸菌を、以下の方法で造成した。
実施例1で得られたFucT/pSTV株、FucT/pMW118、FucT/pSTV_YdeA株及びFucT/pMW118_MdfA株を、LBプレート上で30℃にて24時間培養し、100mg/Lのカナマイシン、及び25mg/Lのクロラムフェニコール(pSTV29由来プラスミド発現株)または100mg/Lのアンピシリン(pMW118由来プラスミド発現株)を含むLB培地4mLが入った大型試験管に植菌して30℃で18時間、振盪培養した。
配列番号2:E.coli W3110由来YdeAのアミノ酸配列
配列番号3:E.coli W3110由来mdfAの塩基配列
配列番号4:E.coli W3110由来MdfAのアミノ酸配列
配列番号5:キメラ型FucTの塩基配列
配列番号6:キメラ型FucTのアミノ酸配列
配列番号7:コドン最適化型BfFucTの部分配列
配列番号8、9:cat増幅用プライマーの塩基配列
配列番号10、11:sacB増幅用プライマーの塩基配列
配列番号12、13:lacZ上流1増幅用プライマーの塩基配列
配列番号14、15:lacY下流1増幅用プライマーの塩基配列
配列番号16:lacZ上流2増幅用プライマーの塩基配列
配列番号17:lacY下流2増幅用プライマーの塩基配列
配列番号18、19:wcaJ上流1増幅用プライマーの塩基配列
配列番号20、21:wcaM下流1増幅用プライマーの塩基配列
配列番号22:wcaJ上流2増幅用プライマーの塩基配列
配列番号23:wcaM下流2増幅用プライマーの塩基配列
配列番号24、25:rcsA増幅用プライマーの塩基配列
配列番号26、28:cBrFucT上流増幅用プライマーの塩基配列
配列番号27、31:cBrFucT下流増幅用プライマーの塩基配列
配列番号29、30:cBrFucT中流増幅用プライマーの塩基配列
配列番号32、33:lacY増幅用プライマーの塩基配列
配列番号34、35:rcsA-cBrFucT-lacY増幅用プライマーの塩基配列
配列番号36、37:pPE167増幅用プライマーの塩基配列
配列番号38、39:pSTV29増幅用プライマーの塩基配列
配列番号40、41:PuspA増幅用プライマーの塩基配列
配列番号42:pSTV-PuspA増幅用プライマーの塩基配列
配列番号43、44:ydeA増幅用プライマーの塩基配列
配列番号45、46:pMW118増幅用プライマーの塩基配列
配列番号47、48:mdfA増幅用プライマーの塩基配列
Claims (10)
- 下記[1]~[3]のいずれか1の蛋白質。
[1]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質。
[2]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列において、1~20個のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつフコース含有糖質の輸送活性を有する変異蛋白質。
[3]配列番号2又は4で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつフコース含有糖質の輸送活性を有する相同蛋白質。 - 前記フコース含有糖質がオリゴ糖である、請求項1に記載の蛋白質。
- 配列番号1又は3で表される塩基配列又はその相同配列を含み、かつ請求項1または2に記載の蛋白質をコードするDNA。
- 請求項3に記載のDNAを含有する組換え体DNA。
- 請求項4に記載の組換え体DNAで宿主細胞を形質転換して得られる形質転換体。
- 請求項1に記載の[1]~[3]のいずれか1の蛋白質の活性及び前記フコース含有糖質の生産性が増強された微生物である、請求項5に記載の形質転換体。
- 前記微生物が前記フコース含有糖質の生産能を有する大腸菌である、請求項6に記載の形質転換体。
- 請求項5~7のいずれか1項に記載の形質転換体を培地に培養して培養物中に前記フコース含有糖質を生成させることを含む、フコース含有糖質の製造法。
- 前記フコース含有糖質がオリゴ糖である、請求項8に記載の製造法。
- 前記オリゴ糖が3-フコシルラクトースである、請求項9に記載の製造法。
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