WO2021153783A1 - 炎症抑制剤 - Google Patents

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ultraviolet rays
composition
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宮沢　和之
レノ ジレ
ビアンカ マッカーシー
哲也 金丸
智恵子 水本
智子 小野寺
智美 成田
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to an anti-inflammatory agent containing a wavelength converting substance, a composition and a product containing such an anti-inflammatory agent, and a method for suppressing inflammation in the skin using them.
  • the harmful effects of ultraviolet rays on the skin include, for example, skin cancer, photoaging, age spots, wrinkles, and inflammation, which are not preferable from the viewpoint of health and beauty.
  • UV-cut film Therefore, many measures have been taken to protect the skin from UV rays. For example, the use of sunscreen, indoor activities that are not exposed to sunlight, UV-cut hats and clothing, and the use of UV-cut film.
  • An object of the present invention is to provide a novel anti-inflammatory agent utilizing the modulation of the wavelength of ultraviolet rays.
  • the present inventors have conducted diligent research so that ultraviolet rays can be effectively used for the skin. As a result, they found that when skin cells were irradiated with ultraviolet rays via a wavelength-converting substance that converts the wavelength of ultraviolet rays, the expression of inflammatory substances decreased, and they came up with an anti-inflammatory agent containing a wavelength-converting substance.
  • the wavelength conversion substance is an anti-inflammatory agent that converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • the anti-inflammatory agent according to (1) or (2), wherein the emitted light has a peak wavelength in the range of 450 nm to 700 nm.
  • the wavelength converting substance is selected from allophycocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, and R-phycoerythrin.
  • One or more phycocyanin proteins selected from zinc oxide phosphors, magnesium titanate phosphors, and calcium phosphate phosphors; vitamin A, ⁇ -carotenoids, vitamin K, vitamins Selected from B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Folic Acid, Niacin, Lycopine, Cutinashi, Benibana, Ukon, Cochinil, Perilla, Red Cabbage, Flavonoids, Carotenoids, Kinoids, Porphyrins, Anthocyanins, and Polyphenols 1 Species or multiple components; and / or Red 401, Red 227, Red 504, Red 218, Orange 205 P, Yellow 4, Yellow 5, Green 201, Phycocyanin Conch, Blue 1, Selected from 2,4-diaminophenoxyethanol hydrochloride, Arizulin purple SS, purple 401, black 401, herringdon pink, yellow 401, phycocyanin yellow G, blue 404, red 104, and metaamin
  • the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (3), which contains one or more pigments.
  • the wavelength converting substance is selected from allophycocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, and R-phycoerythrin.
  • the anti-inflammatory agent according to (4) which comprises one or more kinds of vitamin B selected from vitamin B6 and vitamin B12.
  • composition according to (6), wherein the composition is a composition for external use on the skin, and is for suppressing inflammation in the skin by exposing the skin to light containing ultraviolet rays.
  • the composition according to (6) or (7), wherein the composition is a composition for suppressing, preventing, or treating erythema.
  • the composition, wherein the wavelength-converting substance converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • composition according to any one of (6) to (9) is applied to the target skin; and the skin after application is exposed to light containing ultraviolet rays; A cosmetological method for suppressing inflammation in the subject's skin.
  • (11) A product containing the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (5) or the composition according to any one of (6) to (9).
  • (12) The product according to (11), wherein the product is for suppressing inflammation in the skin by exposing the skin to light after passing light containing ultraviolet rays through the product.
  • (13) Passing light containing ultraviolet rays through the product according to (11) or (12); and exposing the skin of the subject to the passing light; A cosmetological method for suppressing inflammation in the subject's skin.
  • a method for the control, prevention, or treatment of erythema in subjects who suffer from or require control or prevention of erythema The process of applying a wavelength converting substance to the skin as an active ingredient; Including, including The method according to the method, wherein the wavelength conversion substance converts the wavelength of ultraviolet rays contained in the incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • the present invention can suppress inflammation in skin cells by effectively utilizing ultraviolet rays. This is based on the finding that it has a positive effect on the skin. Furthermore, according to the present invention, erythema can be suppressed, prevented or treated in the skin.
  • the present invention also provides new uses for the above-mentioned compounds that have been conventionally mainly used as pigments, pigments, ultraviolet scattering agents, ultraviolet absorbers, nutritional components, antioxidants, and the like. Further, the present invention may lead to improvement of quality of life such that even a person who has avoided ultraviolet rays as much as possible for beauty and health reasons can feel like going out positively.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of Experiment 1.
  • FIG. 2 shows the change in the expression level of IL-8 in cultured cells when UV was irradiated using Lumate G as a wavelength conversion substance in Experiment 3.
  • the vertical axis is the average of ⁇ Ct values.
  • FIG. 3 shows the amount of IL-8 protein in the culture supernatant when UV was irradiated using Lumate G as a wavelength conversion substance in Experiment 4.
  • the vertical axis shows the amount of IL-8 protein (pg / ⁇ l).
  • FIG. 4 shows the amount of IL-6 protein in the culture supernatant when UV was irradiated using Lumate G as a wavelength conversion substance in Experiment 4.
  • the vertical axis shows the amount of IL-6 protein (pg / ⁇ l).
  • FIG. 5 shows the amount of TNF- ⁇ protein in the culture supernatant when UV was irradiated using Lumate G as a wavelength conversion substance in Experiment 4.
  • the vertical axis shows the amount of TNF- ⁇ protein (pg / ⁇ l).
  • FIG. 6 shows the degree of redness in the UV-irradiated skin when Lumate G was applied to the skin as a wavelength conversion substance and irradiated with UV in Experiment 5.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention contains a wavelength converting substance as an active ingredient.
  • the wavelength conversion substance refers to a substance that converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • Ultraviolet rays may include UVA, UVB, UVC and the like.
  • ultraviolet light is light having a peak wavelength between 200 nm and 400 nm.
  • the incident light such as sunlight may contain ultraviolet rays.
  • the incident light may be ultraviolet rays, or artificially generated ultraviolet rays may be used.
  • Ultraviolet rays can have various effects on the skin. As an example, it is known that ultraviolet rays cause sunburn such as sunburn and tanning, and cause DNA damage to cells. In addition, it is known that ultraviolet rays, especially UV-A, act on the dermis layer and denature various proteins including collagen. Ultraviolet rays, especially UV-B, are known to cause inflammation.
  • the emitted light emitted by the wavelength converting substance has a longer wavelength than ultraviolet rays, and preferably has a peak wavelength of 450 nm to 700 nm.
  • the emitted light is, for example, but not limited to, 450 nm, 460 nm, 470 nm, 480 nm, 490 nm, 500 nm, 510 nm, 520 nm, 530 nm, 540 nm, 550 nm, 560 nm, 570 nm, 580 nm, 590 nm, 600 nm, 610 nm, 620 nm, 630 nm, 640 nm, It may have one or more peaks in 650nm, 660nm, 670nm, 680nm, 690nm, 700nm, or any range of these values, or in red light, orange light, green light, blue light, etc. There may be.
  • the wavelength converter exhibits a
  • wavelength converters include: allophicocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, R-phy Phycoerythrin and other phycocyanins; vitamin A, ⁇ -carotene, vitamin K, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, folic acid, niacin, lycopene, cutinashi, benibana, turmeric, cochineal, perilla, red cabbage, flavonoids, carotenoids , Kinoids, porphyrins, anthocyanins, polyphenols, etc.
  • Red 401, Red 227, Red 504, Red 218, Orange 205 P Yellow 4, Yellow 5, Green 201 No., Pyranin Conc, Blue No. 1, Hydrochloride 2,4-diaminophenoxyethanol, Arizulin Purple SS, Purple No. 401, Black No. 401, Herringdon Pink, Yellow No. 401, Benchin Yellow G, Blue No. 404, Red No. 104, Dyes such as metaaminophenol; phosphors doped with inorganic compounds to have fluorescence, for example, blue phosphors containing the amorphous silica particles described in Patent No. 6424656, cerium, phosphorus and / or magnesium.
  • a red phosphor containing a compound in which europium is activated in a mixed crystal of alkaline earth metal sulfide and gallium compound described in Patent No. 6361416 zinc oxide phosphor described in International Publication No. 2018/004006, special feature.
  • Examples thereof include the zinc oxide phosphor described in Kai 2018-131422; the inorganic phosphor described in JP-A-5-117127; and the like.
  • the inorganic phosphor can represent zinc oxide as ZnO: Zn, Zn 1 + z , ZnO 1-x , as described in WO 2018/004006, eg, zinc sulfide, zinc sulfate.
  • the wavelength conversion substance may be obtained from natural products such as animals, plants, and algae by a method such as extraction, or may be obtained by an artificial method such as chemical synthesis.
  • the phycobiliprotein is algae such as blue-green algae such as Spirulina platensis and red algae such as Porphyridium purpureum. It may be prepared by extraction.
  • the zinc oxide phosphor may be produced, for example, by the methods described in International Publication No. 2018/004006, JP-A-2018-131422, and JP-A-5-117127.
  • the magnesium titanate phosphor may be produced by the method described in JP-A-2017-88719.
  • the calcium phosphate phosphor may be produced by the method described in WO 2018/117117.
  • wavelength conversion substances may be composed of the components exemplified above, may be contained, or may be used alone or in combination of a plurality of types, as long as the wavelength conversion effect of the present invention is not impaired. good.
  • other wavelength converting substances such as vitamin B (vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, etc.) may be mixed with the phycobiliprotein or the inorganic phosphor to aim for a synergistic effect.
  • these components are examples, and any substance exhibiting the wavelength conversion effect of the present invention can be used.
  • the content of the wavelength converting substance in the anti-inflammatory agent, composition or product of the present invention is not particularly limited as long as the wavelength conversion effect of the present invention is not impaired, and the type of the wavelength converting substance and the use of the anti-inflammatory agent or composition. Can be determined as appropriate. For example, it is arbitrary within the range of 0.01 to 99.99% by weight, 0.1% to 999% by weight, and the like.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention When the anti-inflammatory agent of the present invention is irradiated with ultraviolet rays, emitted light is generated, and the emitted light can reduce the expression of inflammation-related proteins in skin cells.
  • Inflammatory proteins include inflammatory cytokines or chemokines. Examples of such inflammatory substances include interleukin 1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), interleukin 8 (IL-8), interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor ⁇ (TNF- ⁇ ), and the like. At least one is selected.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention can suppress inflammation by absorbing ultraviolet rays and emitting emitted light.
  • Inflammation may be UV-induced inflammation caused by unabsorbed UV radiation, or in inflammation that originally occurred, such as dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, contact dermatitis, urticaria, etc. There may be.
  • Sunburn is an example of UV-induced inflammation. Sunburn is roughly divided into blackening (suntan) caused by UV-A (wavelength 315 ⁇ m to 400 ⁇ m) and erythema and sunburn caused by UV-B (wavelength 280 ⁇ m to 315 ⁇ m).
  • Erythema is a condition accompanied by redness that occurs on the surface of the skin due to telangiectasia.
  • erythema There are various causes of erythema such as infections, massages, allergies, sunburns, and radiation damage.
  • erythema it can be distinguished from purple spots and pigmentation by whether or not it disappears by compression.
  • the erythema suppressed, prevented, or treated by the present invention may be erythema of any cause, but is particularly UV-induced erythema.
  • IL-1 ⁇ is a type of inflammatory cytokine and is involved in immune response, inflammatory response, and hematopoietic response. IL-1 ⁇ activates IL-1 receptor-related kinase by binding to interleukin-1 receptor, thereby activating NF- ⁇ B and MAP kinase, which are involved in the inflammatory reaction.
  • Interleukin 8 is one of the chemokines produced by macrophages, epithelial cells, airway smooth muscle cells, vascular endothelial cells, and the like. Interleukin 8 induces neutrophil and granulocyte chemotaxis and is involved in inflammation, especially local inflammation.
  • Interleukin 6 is one of the cytokines that contribute to hematopoiesis and inflammatory response. It is produced by various cells such as T cells, B cells, and macrophages. By binding to the IL-6 receptor, it induces signal transduction such as the JAK-STAT pathway and the MAP kinase pathway.
  • Tumor necrosis factor ⁇ is one of the cytokines produced by macrophages, monocytes, T cells, NK cells, smooth muscle cells, adipocytes, etc. It is involved in infection protection and antitumor action by inducing apoptosis, producing inflammatory mediators (IL-1, IL-6, etc.) and enhancing antibody production via TNF receptors, but overexpression causes joints. It is involved in various diseases such as rheumatism and psoriasis, especially inflammatory diseases.
  • the administration form of the anti-inflammatory agent and the composition of the present invention is arbitrary, but external preparations for the skin such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics are used to suppress inflammation in the skin by exposing the skin to light containing ultraviolet rays. It may be preferable.
  • the anti-inflammatory agent or composition of the present invention is used as an external preparation for skin, the dosage form, application method, number of administrations and the like can be arbitrarily determined. For example, go out regularly or irregularly, for example, once to several times a day in the form of lotion, spray, oil, cream, milky lotion, gel, sunscreen, suntan, etc. , Outdoor activities, marine sports, skiing, etc. It may be applied to the skin each time before it is expected to be exposed to the sun.
  • the anti-inflammatory agent and composition of the present invention may be used, for example, as an excipient, a preservative, a thickener, a binder, a disintegrant, a dispersant, a stabilizer, a gelling agent, and an antioxidant.
  • the present invention contains the anti-inflammatory agent of the present invention and is used for suppressing inflammation in the skin, for example, sun visor, hat, clothing, gloves, screen film, window spray or cream, window material, wall material, etc.
  • the use of additives and the like in the product of the present invention and the form of the product are also arbitrary.
  • the present invention also provides a method for producing the anti-inflammatory agent, composition or product of the present invention. It also provides a method for suppressing inflammation in a subject's skin, a method for suppressing, preventing, or treating erythema, wherein the method comprises the subject's skin with the anti-inflammatory agent or composition of the present invention. And the skin after application of the anti-inflammatory agent or composition is exposed to light containing ultraviolet rays; or the product of the present invention is allowed to pass light containing ultraviolet rays, and the passing light is targeted.
  • the anti-inflammatory agent, composition and product convert the wavelength of the ultraviolet light contained in the incident light to emit an emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet light, preferably 200 nm.
  • Ultraviolet rays having a peak wavelength of about 400 nm are passed through as light having a peak wavelength of 450 nm to 700 nm, for example, 500 nm to 700 nm.
  • the methods for controlling inflammation in the subject's skin are for cosmetic purposes and may not be the treatment methods used by doctors and healthcare professionals.
  • the present invention also provides a cosmetological counseling method that supports a cosmetological act of the subject, including presenting the cosmetological method, anti-inflammatory agent, composition or product of the present invention to the subject.
  • a method for suppressing, preventing, or treating erythema includes a step of applying a wavelength converting substance as an active ingredient to the skin in a subject who suffers from erythema or needs to suppress or prevent erythema.
  • the wavelength converting substance applied to the skin converts the wavelength of the ultraviolet rays contained in the incident light and emits the emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • Such emitted light reduces the amount of inflammatory substances and can suppress, prevent or treat erythema.
  • the subject may suffer from erythema caused by any cause, especially UV-induced erythema.
  • wavelength converters may be applied to the skin for cosmetic purposes. Wavelength converting substances can be applied to the skin by being blended in sunscreens, basic cosmetics, makeup cosmetics, and the like.
  • Experiment 1 Changes in gene expression due to application of various wavelength conversion substances
  • Experiment 1-1 Preparation of wavelength conversion substances
  • Zinc oxide phosphor is used as the wavelength conversion substance and dispersed in alcohol to prepare 5% and 10% dispersions. did.
  • As the zinc oxide phosphor Lumate G manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • Lumate G is a zinc oxide phosphor obtained by doping ZnO with a sulfur-containing compound and then firing it as described in International Publication No. 2018/004006.
  • the absorption spectrum has a peak wavelength at 365 nm, and the emission spectrum peaks at 510 nm. Had a wavelength.
  • Experiment 1-2 Preparation of cell sample A cell sample was prepared as follows. 1. Human skin keratinized cells manufactured by Normal Human Epidermal Keratinocytes PromoCell were used. The cell suspension (1 mL) stored in liquid nitrogen was thawed in a hot water bath (37 ° C.) to the extent that small ice pellets remained, and then diluted with 9 mL of warm KGM medium. 2. The dilutions were gently mixed, then transferred to a T75 flask and incubated overnight at 37 ° C. 3. The next day, the medium was replaced with 10 mL of fresh medium. 4. The medium was changed regularly (in 2-3 days) and cell growth continued.
  • the cells were observed using a microscope to confirm that the cells were growing in the correct morphology. 5. Cells were passaged after reaching approximately 80% confluence. 6. Cell passage was performed by washing the cells once with 10 mL of warm PBS and then aspirating. 7. 5 mL of warm trypsin was added to the T75 flask, the bottom of the flask was covered with trypsin solution, and the flask was aspirated at room temperature for 1 minute. 8. For keratinocytes, the flask was allowed to stand in an oven at 37 ° C for (maximum) 5 minutes. The cells were observed using a microscope, and it was confirmed that the cells were small and oval. 9.
  • the side of the T75 flask was tapped to release the cells.
  • the cells were observed using a microscope, and it was confirmed that the cells were moving freely. 10.
  • For keratinized cells they were resuspended in 5 mL of warm trypsin neutralized solution and transferred to sterile 50 mL falcon tubes. The flask was further rinsed with 5 mL of warm FGM and added to the Falcon tube to ensure transfer of all cells. 11.
  • the cells were centrifuged at 10,000 rpm for 5 minutes (4 ° C) and the supernatant was removed, being careful not to disturb the cell pellet. 12.
  • Keratinocytes were resuspended in KGM at a concentration of 4 ⁇ 10 4 cells / well (500 ⁇ L) and seeded on collagen-coated glass bottom 4-well chamber slides. 13. Medium was changed every 2-3 days and cells were grown to reach 60-70% confluence (depending on the type of experiment). 14. Twenty-four hours before irradiation, the medium was changed to a supplement-free medium.
  • Experiment 1-3 UV irradiation 1. At least 30 minutes before irradiation, the solar simulator was turned on to warm up the lamp. The solar simulator was set to use the UG11 filter. The UG11 filter is a filter that allows only UVB to pass and cuts light of other wavelengths. The UV light that passed through the UG11 filter had a peak wavelength between 300 nm and 385 nm. 2. The temperature control plate was turned on and set to 33 ° C. 3. The cells prepared in Experiment 1-2 were washed once with warm PBS. 4.
  • Martinez solution (145 mM NaCl warmed of 0.5mL to each well, 5.5mM KCl, 1.2mM MgCl 2 .6H 2 O, 1.2mM NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 7.5mM HEPES, 1mM CaCl 2, 10mM D -Glucose) was added. 5. As shown in Fig. 1, the cell wells were placed on the plate, and 0.4 ml of the solution containing the wavelength converting substance prepared in Experiment 1-1 was injected into each hole of the 24-well plate.
  • the cells were placed so as to cover the wells containing the cells so that the UV light passed through the solution of the wavelength-converting substance and was irradiated to the cell solution without directly contacting the solution of the wavelength-converting substance. 6. Irradiation was performed so that the total dose was 100 mJ / cm 2. As controls, a sample in which the cells were directly irradiated with UV light without placing a plate of a wavelength converting substance on the cell wells and a sample in which the cells were cultured in a dark place without irradiating UV light were prepared. 7. After irradiation, the Martinez solution was replaced with warm KGM (without supplements), the plate was returned to the 37 ° C. incubator and incubated for 24 hours.
  • Experiment 2 Microarray Experiment 2-1: RNA extraction 1. The cell samples incubated in Experiment 1-3 for 24 hours after UV irradiation were washed with 500 ⁇ l warm PBS and the PBS was completely aspirated. RNA was extracted using the Qiagen RNeasy Mini Kit prep (Qiagen, 74106) according to the product description.
  • Experiment 2-2 Microarray Human gene expression microarray SurePrint G3 Human GE Microarray 8x60K Ver. 3.0 (Agilent technology) was used to analyze the RNA extracted in Experiment 2-1. Hybridization samples were prepared by labeling, amplifying, purifying, and quantifying cRNA of the extracted RNA according to the protocol provided by Agilent Technologies. Microarrays were observed with the AGILENT C MICROARRY SCANNER, and genes whose expression was significantly reduced or increased depending on the presence or absence of wavelength converting substances were identified. Gene expression of inflammation-related genes IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ was significantly reduced.
  • Experiment 3 RT-PCR Experiment 3-1: RNA extraction 1. RNA was extracted from cell samples incubated in Experiment 1-3 for 24 hours after UV irradiation using the RNeasy Kit (Qiagen) according to the product instructions. 2. Concentrations and A260 / 280 values were recorded for each sample.
  • Experiment 3-2 Reverse transcription 1. Use the SuperScript VILO cDNA synthesis kit according to the product manual, add 1 pg to 2.5 ⁇ g of RNA per container, and store at 25 ° C for 10 minutes, 42 ° C for 60 minutes, 85 ° C for 5 minutes, and 4 ° C. The PCR system was put into operation.
  • RT-PCR The reverse-transcribed sample was diluted 50-fold with RNase-free water, a dilution series of 5-fold was prepared, and the following reaction system was prepared and measured by a real-time PCR device (Applied Biosystems). ⁇ Ct was calculated based on the Ct value of IL-8 of the test sample and the Ct value of GAPDH, which is an internal standard (Fig. 2).
  • Experiment 4 Measurement of protein amount by ELISA
  • Experiment 4-1 The culture supernatant of the cell sample incubated for 24 hours after irradiation with ultraviolet rays in Experiment 1-3 was collected and Quantikine HS Human IL-8 ELISA Kit (R & D Systems). The amount of IL-8 protein in the culture supernatant was measured using the product (manufactured by) according to the product description (Fig. 3).
  • Experiment 4-2 In Experiment 1-3, the culture supernatant of the cell sample incubated for 24 hours after UV irradiation was separated, and the Quantikine HS Human IL-6 ELISA Kit (manufactured by R & D Systems) was installed according to the product description. Using, the amount of IL-6 protein in the culture supernatant was measured (Fig. 4). As a control, a culture supernatant of a cell sample not irradiated with UV and a culture supernatant of a cell sample obtained by irradiating with UV without using a wavelength conversion substance (Lumate G) were used.
  • Experiment 4-3 In Experiment 1-3, the culture supernatant of the cell sample incubated for 24 hours after irradiation with ultraviolet rays was collected, and the Quantikine HS Human TNF- ⁇ ELISA Kit (manufactured by R & D Systems) was installed according to the product description. Using, the amount of TNF- ⁇ protein in the culture supernatant was measured (Fig. 5). As a control, a culture supernatant of a cell sample not irradiated with UV was used. As a control, a culture supernatant of a cell sample not irradiated with UV and a culture supernatant of a cell sample obtained by irradiating with UV without using a wavelength conversion substance (Lumate G) were used.
  • irradiation of the wavelength-converting substance with UV reduces the amount of any of the inflammatory substances IL-8, IL-6, and TNF- ⁇ , and has the effect of suppressing inflammation.
  • IL-8, IL-6, and TNF- ⁇ the amount of any of the inflammatory substances IL-8, IL-6, and TNF- ⁇ .
  • inflammation is suppressed in skin cells, it is expected to prevent and improve wrinkles, age spots, skin aging, photoaging, erythema, etc.
  • Experiment 5 Suppression of erythema by wavelength converting substance
  • each test site was 20 mJ, 25 mJ, 30 mJ, 36 mJ, 43 mJ, 52 mJ, 62 mJ, 75 mJ.
  • the subjects who were prone to sunburn were irradiated with UV-B at 20 mJ to 75 mJ, and the other subjects were irradiated with UV-B at 8 levels of intensity of 25 mJ to 90 mJ (day 0).
  • erythema was observed at each test site of the subjects, and the minimum amount of erythema (MED) for each subject was visually determined.
  • the back was wiped with a non-alcoholic wet tissue and allowed to acclimatize to the surrounding environment (23 ° C. and 45% humidity) for 15 minutes.
  • Two new test sites about 2 cm square on the back of the subject were marked and photographs were taken. Redness ⁇ a was measured for the marked test site using a spectrophotometer (CM700d). Next, it was set to 1.2 MED for each subject, and UV-B was irradiated with a distance to the light source of 60 cm.
  • CM700d spectrophotometer
  • UV-B was irradiated for 30 minutes at 0.34 W through a film coated with 5% fluorescent zinc oxide (ZnO) on one side (1st day). After 24 hours, the back was wiped with a non-alcoholic wet tissue and allowed to acclimatize to the surrounding environment (23 ° C. and 45% humidity) for 15 minutes. Photographs were taken of the test site marked on the first day. Redness ⁇ a was measured with a color difference meter using a spectrophotometer (CM700d) (day 2).
  • CM700d spectrophotometer
  • the redness ( ⁇ a) measured by the spectrophotometer before UV-B irradiation on the first day and the redness ( ⁇ a) measured on the second day were each measured by UV-B irradiation with fluorescent zinc oxide (ZnO) 5 It was measured and graphed with and without a% coated film (Fig. 6).
  • the redness ⁇ a at the site irradiated with UV-B without passing through the film was defined as the redness at the control site.
  • UV-B irradiation through the film significantly reduced redness ( ⁇ a) (p ⁇ 0.05: Wilcoxon Signed-rank test). From this result, it was shown that inflammation, especially erythema, was reduced by irradiation with ultraviolet rays via a wavelength converter. Therefore, such a wavelength converting substance can be referred to as an anti-inflammatory agent or a composition for suppressing, preventing, or treating erythema.

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Abstract

新規な炎症抑制剤を提供することを目的とする。波長変換物質を有効成分として含有する炎症抑制剤，かかる炎症抑制剤を含有する組成物および製品，並びにそれらを用いた皮膚において炎症を抑制するための方法を提供する。本発明により，紫外線を有効活用して皮膚細胞において炎症を抑制させることにより，皮膚に好ましい作用を奏することができる。

Description

炎症抑制剤
　本発明は，波長変換物質を含有する炎症抑制剤，かかる炎症抑制剤を含有する組成物および製品，並びにそれらを用いた皮膚において炎症を抑制するための方法に関する。
　紫外線による皮膚に対する弊害としては，例えば，皮膚癌，光老化，しみ，しわ，炎症といった悪影響があり，健康や美容の観点からも好ましくない。
　よって，紫外線から肌を防御するための方策が数多く取られている。例えば，日焼け止め剤の使用や，日光に当たらないような屋内での活動，ＵＶカット加工された帽子や衣類，紫外線カットフィルムの使用などが挙げられる。
特許第6424656号公報 特許第6361416号公報 国際公開第2018/004006号 特開2018-131422号公報 特開平5-117127号公報 特許第4048420号公報 特許第4677250号公報 特許第3303942号公報 特開2017-88719号公報 国際公開第2018/117117号
　本発明の課題は，紫外線の波長の変調を利用した新規な炎症抑制剤の提供にある。
　本発明者らは，紫外線を皮膚に対し有用に利用できるよう鋭意研究を行った。その結果，紫外線の波長を変換する波長変換物質を介して皮膚細胞に紫外線が照射されると，炎症性物質の発現が低下することを見出し，波長変換物質を含有する炎症抑制剤に想到した。
　本願は，以下の発明を提供する。
（1）波長変換物質を有効成分として含有する炎症抑制剤であって，
　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，炎症抑制剤。
（2）前記紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する，（1）に記載の炎症抑制剤。
（3）前記出射光は，450nm～700nmにピーク波長を有する，（1）又は（2）に記載の炎症抑制剤。
（4）前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，およびポリフェノール類から選択される1種又は複数種の成分；並びに／あるいは，赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，およびメタアミノフェノールから選択される1種又は複数種の色素を含む，（1）～（3）のいずれか１項に記載の炎症抑制剤。
（5）前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；並びに／あるいは，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，およびビタミンB12から選択される1種又は複数種のビタミンBを含む，（4）に記載の炎症抑制剤。
（6）（1）～（5）のいずれか1項に記載の炎症抑制剤を含有する組成物。
（7）前記組成物は皮膚外用組成物であり，皮膚に紫外線を含む光を浴びせることにより皮膚において炎症を抑制するためのものである，（6）に記載の組成物。
（8)前記組成物が，紅斑の抑制，予防，又は治療用の組成物である， (6)又は(7)に記載の組成物。
(9)波長変換物質を有効成分として含有する紅斑の抑制，予防，又は治療用の皮膚外用組成物であって，
　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，前記組成物。
（10）（6）～（9）のいずれか1項に記載の組成物を対象の皮膚に塗布すること；および
　前記組成物を塗布後の皮膚に紫外線を含む光を浴びせること；を含む，
　対象の皮膚において炎症を抑制するための美容方法。
（11）（1）～（5）のいずれか1項に記載の炎症抑制剤，又は(6)～(9)のいずれか一項に記載の組成物を含有する製品。
（12）前記製品は，紫外線を含む光を該製品に通過させた後の光を皮膚に浴びせることにより皮膚において炎症を抑制するためのものである，（11）に記載の製品。
（13）（11）又は（12）に記載の製品に紫外線を含む光を通過させること；および
　前記通過光を対象の皮膚に浴びせること；を含む，
　対象の皮膚において炎症を抑制するための美容方法。
(14)紅斑を患うか、又は紅斑の抑制又は予防を必要とする対象において、紅斑の抑制,予防,又は治療のための方法であって,
　波長変換物質を有効成分として、皮膚に塗布する工程；
　を含むを含み、
　前記波長変換物質は,入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，前記方法。
(15)さらに、波長変換物質を塗布後の皮膚に、紫外線を含む光を浴びせる工程を含む、(14)に記載の方法。
(16)皮膚に適用することにより紅斑の抑制,予防,又は治療において使用するための波長変換物質であって、前記波長変換物質は,入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，波長変換物質。
(17)炎症性物質の抑制を介して、紅斑を抑制,予防,又は治療する、(16)に記載の波長変換物質。
(18)皮膚に適用することにより紅斑の抑制,予防,又は治療するための組成物を製造するための、波長変換物質の使用であって、前記波長変換物質は,入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，前記使用。
(19)　炎症性物質の抑制を介して、紅斑を抑制,予防,又は治療する、(18)に記載の使用。
　本発明は，紫外線を有効活用して皮膚細胞において炎症を抑制することができる。これにより，皮膚に好ましい作用を与えるという知見に基づいている。さらに，本発明によると，皮膚において紅斑を抑制，予防，又は治療することができる。また，本発明は，従来，主に色素，顔料，紫外線散乱剤，紫外線吸収剤，栄養成分，抗酸化剤，等として利用されていた上述の化合物に新たな用途を提供する。さらに，本発明は，これまで美容や健康上の理由よりなるべく紫外線を避けていた者であっても積極的に外出する気分になれるといった生活の質の向上にもつながることもある。
図１は，実験１の模式図である。 図２は，実験３において，Lumate Gを波長変換物質として使用してUVを照射した際の培養細胞におけるIL-8の発現量の変化を示す。縦軸は，ΔCt値の平均である。 図３は，実験４において，Lumate Gを波長変換物質として使用してUVを照射した際の，培養上清中のIL-8のタンパク質量を示す。縦軸は，IL-8タンパク質量（pg/μl)を示す。 図４は，実験４において，Lumate Gを波長変換物質として使用してUVを照射した際の，培養上清中のIL-6のタンパク質量を示す。縦軸は，IL-6タンパク質量（pg/μl)を示す。 図５は，実験４において，Lumate Gを波長変換物質として使用してUVを照射した際の，培養上清中のTNF-αのタンパク質量を示す。縦軸は，TNF-αタンパク質量（pg/μl)を示す。 図６は，実験５において，Lumate Gを波長変換物質として皮膚に塗布してUVを照射した際の，UV照射された皮膚における赤みの程度を示す。
　本発明の炎症抑制剤は，波長変換物質を有効成分として含有する。波長変換物質とは，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する物質を指す。
　紫外線は，UVA，UVB，UVC等を含んでもよい。ある実施形態では，紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する光である。また，例えば太陽光といった入射光に紫外線が含まれていてもよい。あるいは，入射光が紫外線であってもよく，人工的に生成された紫外線を用いてもよい。紫外線は皮膚に対して様々な作用を及ぼしうる。一例として，紫外線は，サンバーンやサンタンといった日焼けを引き起こすことや，細胞にDNAのダメージを引き起こすことが知られている。また，紫外線，特にUV-Aは真皮層に作用し，コラーゲンなどを含む種々のタンパク質を変性させることが知られている。紫外線，特にUV-Bは炎症を引き起こすことが知られている。
　波長変換物質により放出される出射光は，紫外線よりも波長が長く，好ましくは450nm～700nmにピーク波長を有する。出射光は，例えば，限定されないものの，450nm，460nm，470nm，480nm，490nm，500nm，510nm，520nm，530nm，540nm，550nm，560nm，570nm，580nm，590nm，600nm，610nm，620nm，630nm，640nm，650nm，660nm，670nm，680nm，690nm，700nm，あるいはこれらの数値の任意の範囲内に1又は複数のピークを有してもよいし，あるいは，赤色光，橙色光，緑色光，青色光等であってもよい。ある実施形態では，波長変換物質は，200nm～400nmの励起光で励起した際に発する光の主波長が450nm～700nm、一例として500nm～700nmを示す。
　波長変換物質の例として，以下の成分が挙げられる：アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，R-フィコエリスリンなどのフィコビリ蛋白；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，ポリフェノール類などの天然由来又は合成成分；赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，メタアミノフェノールなどの色素；無機化合物にドープし蛍光を持たせた蛍光体，例えば，特許第6424656号に記載の非晶質シリカ粒子と，セリウムと，リン及び／又はマグネシウムとを含む青色蛍光体および特許第6361416号に記載のアルカリ土類金属硫化物とガリウム化合物との混晶物にユーロピウムを賦活した化合物を含む赤色蛍光体，国際公開第2018/004006号に記載の酸化亜鉛蛍光体，特開2018-131422号に記載の酸化亜鉛蛍光体；特開平5-117127号に記載の無機蛍光体;等が挙げられる。ある実施形態では，無機蛍光体は，ZnO：Zn，Zn1+z，ZnO1-xのように表すことができる酸化亜鉛を国際公開第2018/004006号に記載の，例えば硫化亜鉛，硫酸亜鉛等の硫化塩及び／又は硫酸塩といった硫黄含有化合物でドープした蛍光体，MgTiO3，Mg2TiO4といったチタン酸マグネシウムをマンガンでドープしたチタン酸マグネシウム蛍光体，及びCa(H2PO4)2，CaHPO4，Ca3(PO4)2といったリン酸カルシウムをセリウムでドープしたリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の蛍光体である。
　波長変換物質は，動物，植物，藻類等の天然物から抽出などの方法により得ても，化学的な合成といった人工的な方法により得てもよい。例えば，フィコビリ蛋白は，スピルリナ（Spirulina platensis）などの藍藻類，チノリモ（Porphyridium purpureum）などの紅藻類といった藻類を，例えば特許第4048420号，特許第4677250号，特許第3303942号等に記載の方法で抽出することにより調製してもよい。酸化亜鉛蛍光体は，例えば国際公開第2018/004006号，特開2018-131422号，特開平5-117127号に記載の方法により製造してもよい。チタン酸マグネシウム蛍光体は，特開2017-88719号に記載の方法により製造してもよい。リン酸カルシウム蛍光体は，国際公開第2018/117117号に記載の方法により製造してもよい。
　これらの波長変換物質は，本発明の波長変換効果を損なわない限り，上で例示した成分から構成されてもよく，含まれていてもよく，単体で使用しても複数種を混合してもよい。例えば，上記フィコビリ蛋白や無機物蛍光体に他の波長変換物質，例えば，ビタミンB（ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12等）を混合し相乗的な効果を目指してもよい。しかしながら，これらの成分は例示であり本発明の波長変換効果を奏するいかなる物質も使用可能である。
　また，本発明の炎症抑制剤，組成物又は製品における波長変換物質の含有量は本発明の波長変換効果を損なわない限り特に限定されず，波長変換物質の種類や炎症抑制剤又は組成物の用途により適宜決定できる。例えば，0.01～99.99重量％，0.1％～999重量％等の範囲内で任意である。
　本発明の炎症抑制剤に紫外線が照射されると出射光が生じ，出射光は皮膚細胞において炎症関連タンパク質の発現を低下することができる。炎症関連タンパク質としては，炎症性サイトカイン又はケモカインが挙げられる。このような炎症性物質としては，一例として，インターロイキン１α（IL-1α），インターロイキン８（IL-8），インターロイキン６(IL-6)，腫瘍壊死因子α（TNF-α）等から選択される少なくとも１が挙げられる。本発明の炎症抑制剤は，紫外線を吸収するとともに，出射光を放出することにより炎症を抑制することができる。炎症は，吸収しきれなかった紫外線が引き起こした紫外線起因性の炎症であってもよいし，元々生じていた炎症，例えば皮膚炎，アトピー性皮膚炎，乾癬，接触性皮膚炎，蕁麻疹等であってもよい。紫外線起因性の炎症として，日焼けが挙げられる。日焼けは，主にUV-A（波長３１５μｍ～４００μｍ）に引き起こされる黒化（サンタン）と，UV-B（波長２８０μｍ～３１５μｍ）により引きおこされる紅斑やサンバーンに大別される。
　紅斑とは，毛細血管拡張などにより皮膚表面に生じた発赤を伴う状態をいう。紅斑の原因としては，感染症，マッサージ，アレルギー，日焼け，放射線障害など様々なものが挙げられる。紅斑の鑑別として，圧迫して消失するか否かで，紫班や色素沈着と区別することができる。本発明によって，抑制，予防，又は治療される紅斑は，任意の原因による紅斑であってよいが，特に紫外線起因性の紅斑である。
　IL-1αは，炎症性サイトカインの一種であり，免疫応答反応，炎症反応，造血反応に関する。IL-1αはインターロイキン１受容体結合して作用することで，IL-1受容体関連キナーゼを活性化し，それにより炎症反応に関与するNF-κBや，MAPキナーゼなどを活性化する。
　インターロイキン８（IL-8）はマクロファージ，上皮細胞，気道平滑筋細胞及び血管内皮細胞などによって産生されるケモカインの一つである。インターロイキン８は好中球や顆粒球の走化性を誘導し，炎症，特に局部の炎症に関与する。
　インターロイキン６（IL-6）は造血や炎症反応に寄与するサイトカインの一つである。T細胞，B細胞，マクロファージなど様々な細胞によって産生される。IL-6受容体に結合することで，JAK-STAT経路やMAPキナーゼ経路等のシグナル伝達を誘導する。
　腫瘍壊死因子α（TNF-α）はマクロファージ，単球，T細胞，NK細胞，平滑筋細胞，脂肪細胞などによって産生されるサイトカインの一つである。TNF受容体を介して，アポトーシス誘導や炎症メディエーター（IL-1,IL-6など）の産生，及び抗体産生の亢進を行うことにより，感染防御や抗腫瘍作用に関与するが，過剰発現により関節リウマチ，乾癬をはじめとした種々の疾患，特に炎症性疾患に関与する。
　本発明の炎症抑制剤および組成物の投与形態は任意であるが，皮膚に紫外線を含む光を浴びせることにより皮膚において炎症を抑制させるために医薬品，医薬部外品，化粧品等の皮膚外用剤が好ましい場合がある。本発明の炎症抑制剤又は組成物を皮膚外用剤として使用する場合，剤型，塗布法，投与回数等は任意に決定できる。例えば，化粧水，スプレー，オイル，クリーム，乳液，ゲル，サンスクリーン剤，サンタン剤といった形態で，定期的又は不定期的に，例えば，朝，昼，夕方など１日１回～数回，外出，野外活動，マリンスポーツ，スキーなど日差しを浴びることが予想される前などにその都度，皮膚に塗布するものであってよい。
　また，本発明の炎症抑制剤および組成物は，必要に応じて，例えば，賦形剤，保存剤，増粘剤，結合剤，崩壊剤，分散剤，安定化剤，ゲル化剤，酸化防止剤，界面活性剤，保存剤，油分，粉末，水，アルコール類，増粘剤，キレート剤，シリコーン類，酸化防止剤，保湿剤，香料，各種薬効成分，防腐剤，pH調整剤，中和剤等の添加剤を任意に選択し併用することができる。さらに，本発明の効果を高めるために，他の炎症抑制剤等を併用してもよい。
　また，本発明は，本発明の炎症抑制剤を含む，皮膚において炎症を抑制させるための，例えば，サンバイザー，帽子，衣類，手袋，スクリーンフィルム，窓用スプレーやクリーム，窓材，壁材といった製品も提供する。上記と同様，本発明の製品における添加剤等の使用や製品の形態等も任意である。
　また，本発明は，本発明の炎症抑制剤，組成物又は製品の製造方法も提供する。また，対象の皮膚において炎症を抑制するための方法、紅斑を抑制、予防、又は治療するための方法も提供し，ここで，該方法は，本発明の炎症抑制剤又は組成物を対象の皮膚に塗布すること，および前記炎症抑制剤又は組成物を塗布後の皮膚に紫外線を含む光を浴びせること；あるいは，本発明の製品に紫外線を含む光を通過させること，並びに，前記通過光を対象の皮膚に浴びせること；を含み，当該炎症抑制剤，組成物および製品は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出し，好ましくは200nm～400nmにピーク波長を有する紫外線を450nm～700nm、一例として500nm～700nmにピーク波長を有する光として通過させる。対象の皮膚において炎症を抑制するための方法は，美容を目的とするものであり医師や医療従事者が使用する治療方法ではない場合がある。また，本発明は，本発明の美容方法，炎症抑制剤，組成物又は製品を対象に提示することを含む，対象の美容行為を支援する美容カウンセリング方法も提供する。
　紅斑を抑制、予防、又は治療する方法は、紅斑を患うか、又は紅斑の抑制又は予防を必要とする対象において、波長変換物質を有効成分として、皮膚に塗布する工程を含む。皮膚に塗布された波長変換物質は、入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する。かかる出射光により、炎症性物質の量が低下し、紅斑を抑制、予防又は治療することができる。対象は、任意の原因により生じる紅斑、特に紫外線起因性の紅斑を患っていてもよい。紅斑の抑制又は予防を必要とする対象は、一例として紫外線起因性の紅斑の抑制又は予防を必要としており、日焼けによる紅斑を避けることを希望する対象又は日焼けにより生じてしまった紅斑を生じた対象である。このような対象に対して、美容目的で波長変換物質を皮膚に適用してもよい。波長変換物質は、日焼け止めや基礎化粧品、メークアップ化粧品などに配合されて皮膚に適用されうる。
　次に実施例によって本発明を更に詳細に説明する。なお，本発明はこれにより限定されるものではない。
　実験１：各種波長変換物質の適用による遺伝子発現の変化
　実験１－１：波長変換物質の調製
　波長変換物質として，酸化亜鉛蛍光体を用い，アルコールに分散し5％及び10％の分散液を調製した。
酸化亜鉛蛍光体としては，堺化学工業株式会社製のLumate Gを使用した。Lumate Gは，国際公開第2018/004006号に記載のようにZnOを硫黄含有化合物でドープ後焼成した酸化亜鉛蛍光体であり，吸収スペクトルは365nmにピーク波長を有し，発光スペクトルは510nmにピーク波長を有していた。
　実験１－２：細胞試料の調製
　細胞試料を以下のように調製した。
1.　 Normal Human Epidermal Keratinocytes　PromoCell社製のヒト皮膚角化細胞を使用した。液体窒素で保存されていた細胞懸濁液（1mL）を湯浴（37℃）にかけ小さな氷ペレットが残る程度に解凍し，次いで9mLの温KGM培地で希釈した。
2.　希釈物を穏やかに混合してからT75フラスコに移し，37℃で一晩インキュベートした。
3.　翌日，培地を10mLの新鮮培地に交換した。
4.　培地を定期的に（２～３日で）交換し，細胞の増殖を継続した。その間，顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が正しい形態で増殖していることを確認した。
5.　細胞が約80％のコンフルエントに達してから，細胞を継代した。
6.　細胞の継代は，10mLの温PBSで細胞を1回洗浄してから吸引することにより行った。
7.　5mLの温トリプシンをT75フラスコに加え，トリプシン溶液でフラスコの底面をカバーし1分間室温においてから吸引した。
8.　角化細胞では（最大）5分間，フラスコを37℃のオーブン内に静置した。顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が小さく楕円形であることを確認した。
9.　その後，T75フラスコの側面を軽く叩いて細胞を遊離させた。顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が自由に動いていることを確認した。
10.　角化細胞では，5mLの温トリプシン中和溶液に再懸濁し，滅菌50mLファルコンチューブに移した。フラスコをさらに5mLの温FGMで洗い流してファルコンチューブに加えることにより確実に全ての細胞を移すようにした。
11.　細胞を10,000rpmで5分間遠心し（4℃），細胞ペレットを乱さないよう注意しながら上清を除去した。
12.　角化細胞は4×104cells/well（500μL）の濃度でKGMに再懸濁し，コラーゲン被膜ガラスボトム４ウェルチャンバースライドに播種した。
13.培地を２～３日毎に交換し，60～70％のコンフルエント（実験の種類により異なる）に達するまで細胞を増殖させた。
14.　照射の24時間前に，サプリメント無添加の培地に変更した。
　実験１－３：紫外線の照射
1.　照射の少なくとも30分前にソーラーシミュレータの電源を入れてランプをウォームアップした。ソーラーシミュレータは，UG11フィルターを使用する設定にした。UG11フィルターは，UVBのみを通過させ他の波長光をカットするフィルターである。UG11フィルターを通過したUV光は300nm～385nmにピーク波長を有していた。
2.　温度制御プレートをオンにして33℃に設定した。
3.　実験１－２で調製した細胞を温PBSで1回洗浄した。
4.　各ウェルに0.5mLの温めたMartinez溶液(145mM NaCl, 5.5mM KCl, 1.2mM MgCl2.6H2O, 1.2mM NaH2PO4.2H2O, 7.5mM HEPES, 1mM CaCl2, 10mM D-グルコース)を加えた。
5.　図１に示すように，細胞ウェルをプレート上に載置し，更にその上に，実験１－１で調製した波長変換物質を含む溶液を24ウェルプレートの各穴に0.4ml注入し，細胞入りのウェルを覆うように載置し，波長変換物質の溶液が細胞溶液と直接触れずに，UV光が波長変換物質の溶液を通過して細胞溶液に照射されるようにした。
6.　合計が100mJ/cm2の線量になるよう照射を行った。また，対照として，細胞ウェルの上に波長変換物質のプレートを載せず細胞に直接UV光を照射した試料と，細胞にUV光を照射せず暗所で培養した試料を作成した。
7.　照射後，Martinez溶液を温めたKGM（サプリメント無添加）と交換し，プレートを37℃のインキュベータに戻し，２４時間インキュベートした。
実験２：マイクロアレイ
実験２－１：ＲＮＡ抽出
１．実験１－３で紫外線照射後２４時間インキュベートされた細胞試料を500μlの温PBSで洗浄し，PBSを完全に吸引した。Qiagen RNeasy Mini Kit prep (Qiagen，74106)を製品説明書に従って用いてRNAを抽出した。
実験２－２：マイクロアレイ
　Human遺伝子発現用マイクロアレイ SurePrint G3 Human GE Microarray 8x60K Ver. 3.0（Agilent technology)を用いて，実験２－１で抽出されたRNAの解析を行った。抽出されたRNAについての標識反応，増幅反応，精製，cRNAの定量をAgilent Technology社が提供するプロトコルに従い行ってハイブリダイゼーションサンプルを調製した。マイクロアレイをAGILENT C MICROARRY SCANNERで観察し，波長変換物質の有無により，発現が有意に低下又は増加した遺伝子を特定した。炎症関連遺伝子であるIL-1α及びTNF-αの遺伝子発現が有意に低下した。
実験３：ＲＴ－ＰＣＲ
実験３－１：ＲＮＡ抽出
１．実験1－３で紫外線照射後２４時間インキュベートされた細胞試料に対して，RNeasy Kit (Qiagen)を製品説明書に沿って使用してRNAを抽出した。
２．各サンプルについて濃度及びA260/280値を記録した。
実験３－２：逆転写
１．SuperScript VILO cDNA合成キットを製品説明書に沿って使用し，1容器あたり1pg～2.5μgのRNAを添加し，25℃10分，42℃60分，85℃5分，4℃で貯蔵の設定でPCRシステムを稼働した。
実験３－３：ＲＴ－ＰＣＲ
　逆転写されたサンプルをRNaseフリー水で５０倍に希釈し，さらに５倍づつの希釈系列を調製し，下記の反応系を調製し，リアルタイムPCR装置（Applied Biosystems)により測定を行った。試験試料のIL-8についてのCt値と内部標準であるGAPDHのCt値に基づきΔCtを求めた（図２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実験４：ELISAによるタンパク質量の測定
実験４－１：実験１－３で紫外線照射後２４時間インキュベートされた細胞試料の培養上清を分取し，Quantikine HS Human IL-8 ELISA Kit(R&D Systems社製)を製品説明書に沿って使用して，培養上清中のIL-8タンパク質量を測定した（図３）。
実験４－２：実験１－３で紫外線照射後24時間インキュベートされた細胞試料の培養上清を分取し，Quantikine HS Human IL-6 ELISA Kit(R&D Systems社製)を製品説明書に沿って使用して，培養上清中のIL-6タンパク質量を測定した（図４）。対照として、UV未照射の細胞試料の培養上清と、波長変換物質（Lumate G）を用いずにUVを照射して得た細胞試料の培養上清を用いた。
実験４－３：実験１－３で紫外線照射後24時間インキュベートされた細胞試料の培養上清を分取し，Quantikine HS Human TNF-α ELISA Kit(R&D Systems社製)を製品説明書に沿って使用して，培養上清中のTNF-αタンパク質量を測定した（図５）。対照として、UV未照射の細胞試料の培養上清を用いた。対照として、UV未照射の細胞試料の培養上清と、波長変換物質（Lumate G）を用いずにUVを照射して得た細胞試料の培養上清を用いた。
　これらの結果により，波長変換物質に対してUVが照射されることで，炎症性物質であるIL-8，IL-6，及びTNF-αのいずれのタンパク質量が減少し，炎症を抑制する効果が発揮されることがわかった。皮膚の細胞において炎症が抑制されると，しわ，シミ，皮膚老化，光老化、紅斑等の予防・改善が期待される。
実験５：波長変換物質による紅斑抑制
　１５名の男性被験者の背中において，１ｃｍ四方の複数の被験部位をマークし，各被験部位に対して２０ｍＪ，２５ｍＪ，３０ｍＪ，３６ｍＪ，４３ｍＪ，５２ｍＪ，６２ｍＪ，７５ｍＪ，及び９０ｍＪのうち被験者の申告により，日焼けしやすい被験者については，２０ｍJ～７５ｍJ，それ以外の被験者については２５ｍJ～９０ｍJの８段階の強さでUV-Bを照射した（０日目）。２４時間後，被験者の各被験部位の紅斑を観察し，各被験者についての最小紅斑量（MED)を視感判定した。背中をノンアルコールのウェットティッシュで清拭し，１５分間，周囲環境（２３℃湿度４５％）に馴化させた。被験者の背中の約２ｃｍ四方の被験部位を新たに２か所マークし，写真撮影を行った。分光測色計（CM700d）を用い，マークされた被験部位について赤みΔａを測色した。次に各被験者毎に１．２ＭＥＤとなるように設定し，UV-Bを光源までの距離を６０ｃｍとして照射した。次いで，片方に蛍光酸化亜鉛（ZnO）５％をコーティングしたフィルムを介して，０．３４Ｗに設定してUV-Bを３０分間照射した（１日目）。
　２４時間後背中をノンアルコールのウェットティッシュで清拭し，１５分間，周囲環境（２３℃湿度４５％）に馴化させた。１日目にマークされた被験部位について，写真撮影を行った。分光測色計（CM700ｄ）を用い，色差計にて赤みΔaを測色した（２日目）。
　１日目のUV-B照射前の分光測色計において測定された赤み（Δa）と，２日目に測定された赤み（Δa）を，それぞれUV-B照射を蛍光酸化亜鉛（ZnO）５％をコーティングしたフィルムを介した場合と、介さない場合でそれぞれ測定し，グラフ化した（図６）。フィルムを介さずUV-Bを照射した箇所の赤みΔaを対照部位の赤みとした。フィルムを介したUV-B照射を行うことで，有意に赤み（Δa)が低減した（ｐ＜０．０５：Wilcoxon Signed-rank検定）。この結果から，波長変換物質を介した紫外線照射によって，炎症，特に紅斑が軽減することが示された。したがって，かかる波長変換物質を，炎症抑制剤又は紅斑の抑制，予防，又は治療用の組成物ということができる。
　以上，本発明の実施の形態について説明してきた。しかしながら，本発明はこれらに限定されるものではなく，化粧料，医薬品組成物等，発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更可能である。

Claims (13)

  1. 　波長変換物質を有効成分として含有する炎症抑制剤であって，
    　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，炎症抑制剤。
  2. 　前記紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する，請求項１に記載の炎症抑制剤。
  3. 　前記出射光は，450nm～700nmにピーク波長を有する，請求項１又は２に記載の炎症抑制剤。
  4. 　前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，およびポリフェノール類から選択される1種又は複数種の成分；並びに／あるいは，赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，およびメタアミノフェノールから選択される1種又は複数種の色素を含む，請求項１～３のいずれか１項に記載の炎症抑制剤。
  5. 　前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；並びに／あるいは，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，およびビタミンB12から選択される1種又は複数種のビタミンBを含む，請求項４に記載の炎症抑制剤。
  6. 　請求項１～５のいずれか1項に記載の炎症抑制剤を含有する組成物。
  7. 　前記組成物は皮膚外用組成物であり，皮膚に紫外線を含む光を浴びせることにより皮膚において炎症を抑制するためのものである，請求項６に記載の組成物。
  8. 　前記組成物が，紅斑の抑制，予防，又は治療用の皮膚外用組成物である，請求項６又は７に記載の組成物。
  9. 　波長変換物質を有効成分として含有する紅斑の抑制，予防，又は治療用の皮膚外用組成物であって，
    　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，前記組成物。
  10. 　請求項６～９のいずれか一項に記載の組成物を対象の皮膚に塗布すること；および
    　前記組成物を塗布後の皮膚に紫外線を含む光を浴びせること；を含む，
    　対象の皮膚において炎症を抑制するための美容方法。
  11. 　請求項１～５のいずれか1項に記載の炎症抑制剤，又は請求項６～９のいずれか一項に記載の組成物を含有する製品。
  12. 　前記製品は，紫外線を含む光を該製品に通過させた後の光を皮膚に浴びせることにより皮膚において炎症を抑制するためのものである，請求項１１に記載の製品。
  13. 　請求項１１又は１２に記載の製品に紫外線を含む光を通過させること；および
    　前記通過光を対象の皮膚に浴びせること；を含む，
    　対象の皮膚において炎症を抑制するための美容方法。
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