WO2021153776A1 - 血管新生抑制剤 - Google Patents

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WO2021153776A1
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ultraviolet rays
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skin
wavelength
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宮沢　和之
レノ ジレ
ビアンカ マッカーシー
哲也 金丸
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株式会社 資生堂
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Definitions

  • the present invention relates to an angiogenesis inhibitor containing a wavelength converting substance, compositions and products containing such an angiogenesis inhibitor, and a method for suppressing angiogenesis in the skin using them.
  • the harmful effects of ultraviolet rays on the skin include, for example, skin cancer, photoaging, age spots, wrinkles, and inflammation, which are not preferable from the viewpoint of health and beauty.
  • UV light induces angiogenesis.
  • the cutaneous vascular system has functions such as supplying oxygen and nutrients and excreting waste products.
  • blood vessels induced by ultraviolet rays cause infiltration of inflammatory cells, production of matrix-degrading enzymes, damage to dermal matrix components such as elastin fibers, disturbance of skin repair mechanism, structural changes of skin, etc., resulting in wrinkle formation. It has been reported to be involved in the skin aging process including.
  • UV-cut film Therefore, many measures have been taken to protect the skin from UV rays. For example, the use of sunscreen, indoor activities that are not exposed to sunlight, UV-cut hats and clothing, and the use of UV-cut film.
  • An object of the present invention is to provide a novel angiogenesis inhibitor for suppressing angiogenesis caused by ultraviolet rays.
  • the present inventors have found that when skin cells are irradiated with ultraviolet rays via a wavelength converting substance that converts the wavelength of ultraviolet rays, the expression of angiogenesis-inducing factors decreases, and the wavelength converting substance is used. I came up with the angiogenesis inhibitor contained.
  • An angiogenesis inhibitor that contains a wavelength converting substance as an active ingredient and suppresses angiogenesis caused by exposure of the skin to light including ultraviolet rays.
  • the wavelength conversion substance is an angiogenesis inhibitor that converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • the angiogenesis inhibitor according to (1) wherein the ultraviolet ray has a peak wavelength in the range of 200 nm to 400 nm.
  • the angiogenesis inhibitor according to (1) or (2), wherein the emitted light has a peak wavelength in the range of 450 nm to 700 nm.
  • the wavelength converting substance is selected from allophycocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, and R-phycoerythrin.
  • One or more phycocyanin proteins selected from zinc oxide phosphors, magnesium titanate phosphors, and calcium phosphate phosphors; vitamin A, ⁇ -carotenoids, vitamin K, vitamins Selected from B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Folic Acid, Niacin, Lycopine, Cutinashi, Benibana, Ukon, Cochinil, Perilla, Red Cabbage, Flavonoids, Carotenoids, Kinoids, Porphyrins, Anthocyanins, and Polyphenols 1 Species or multiple components; and / or Red 401, Red 227, Red 504, Red 218, Orange 205 P, Yellow 4, Yellow 5, Green 201, Phycocyanin Conch, Blue 1, Selected from 2,4-diaminophenoxyethanol hydrochloride, Arizulin purple SS, purple 401, black 401, herringdon pink, yellow 401, phycocyanin yellow G, blue 404, red 104, and metaamin
  • the anthocyaninogenesis inhibitor according to any one of (1) to (3), which contains one or more kinds of pigments.
  • the wavelength converting substance is selected from allophycocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, and R-phycoerythrin.
  • One or more phycoerythrinth proteins one or more inorganic phosphors selected from zinc oxide phosphors, magnesium titanate phosphors, and calcium phosphate phosphors; and / or vitamin B1, vitamin B2,
  • the angiogenesis inhibitor according to (4) which comprises one or more kinds of vitamin B selected from vitamin B6 and vitamin B12.
  • the composition according to (6), wherein the composition is a composition for external use on the skin and is for suppressing angiogenesis caused by exposure of the skin to light containing ultraviolet rays.
  • the present invention is based on the finding that it can exert a favorable effect on the skin by suppressing skin angiogenesis caused by ultraviolet rays.
  • the present invention also provides new uses for the above-mentioned compounds that have been conventionally mainly used as pigments, pigments, ultraviolet scattering agents, ultraviolet absorbers, nutritional components, antioxidants, and the like. Further, the present invention may lead to improvement of quality of life such that even a person who has avoided ultraviolet rays as much as possible for beauty and health reasons can feel like going out positively.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of Experiment 1.
  • FIG. 2 shows the change in the expression level of VEGFA in the cultured cells when UV was irradiated using the wavelength converting substance in Experiment 2.
  • the vertical axis shows the average of ⁇ Ct values.
  • FIG. 3 shows the change in the expression level of ANGPT1 in cultured cells when UV was irradiated using the wavelength converting substance in Experiment 3.
  • the vertical axis shows the average of ⁇ Ct values.
  • the angiogenesis inhibitor of the present invention contains a wavelength converting substance as an active ingredient.
  • the wavelength conversion substance refers to a substance that converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • Ultraviolet rays may include UVA, UVB, UVC and the like. In some embodiments, ultraviolet light is light having a peak wavelength between 200 nm and 400 nm. Further, the incident light such as sunlight may contain ultraviolet rays. Alternatively, the incident light may be ultraviolet rays, or artificially generated ultraviolet rays may be used. Ultraviolet rays can have various effects on the skin. As an example, it is known that ultraviolet rays cause sunburn such as sunburn and tanning, and cause DNA damage to cells. In UV-irradiated cells, cell activity changes and gene expression changes. As an example, UV irradiation increases the expression of angiogenesis-inducing factors and decreases the expression of angiogenesis-inhibiting factors.
  • UV-B ultraviolet rays
  • UV-B ultraviolet rays
  • angiogenesis includes facial red tide, rosacea, inflammation, infiltration of inflammatory cells, damage to dermal matrix components such as elastin fibers, disruption of skin repair mechanism, structural changes in skin, wrinkles and sagging. It has also been reported to cause adverse effects such as skin aging. Suppressing angiogenesis caused by ultraviolet rays is expected to prevent and improve such adverse effects.
  • the emitted light emitted by the wavelength converting substance has a longer wavelength than ultraviolet rays, and has a peak wavelength of preferably 450 nm to 700 nm, more preferably 500 nm to 700 nm.
  • the emitted light is, for example, but not limited to, 450 nm, 460 nm, 470 nm, 480 nm, 490 nm, 500 nm, 510 nm, 520 nm, 530 nm, 540 nm, 550 nm, 560 nm, 570 nm, 580 nm, 590 nm, 600 nm, 610 nm, 620 nm, 630 nm, 640 nm, It may have one or more peaks in 650nm, 660nm, 670nm, 680nm, 690nm, 700nm, or any range of these values, or in red light, orange light, green light, blue light, etc.
  • the wavelength-converting material exhibits a main wavelength of 450 nm to 700 nm, more preferably 500 nm to 700 nm, of light emitted when excited by excitation light of 200 nm to 400 nm.
  • wavelength converters include: allophicocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, R-phy Phycoerythrin and other phycocyanins; vitamin A, ⁇ -carotene, vitamin K, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, folic acid, niacin, lycopene, cutinashi, benibana, turmeric, cochineal, perilla, red cabbage, flavonoids, carotenoids , Kinoids, porphyrins, anthocyanins, polyphenols, etc.
  • Red 401, Red 227, Red 504, Red 218, Orange 205 P Yellow 4, Yellow 5, Green 201 No., Pyranin Conc, Blue No. 1, Hydrochloride 2,4-diaminophenoxyethanol, Arizulin Purple SS, Purple No. 401, Black No. 401, Herringdon Pink, Yellow No. 401, Benchin Yellow G, Blue No. 404, Red No. 104, Dyes such as metaaminophenol; phosphors doped with inorganic compounds to have fluorescence, for example, blue phosphors containing the amorphous silica particles described in Patent No. 6424656, cerium, phosphorus and / or magnesium.
  • a red phosphor containing a compound in which europium is activated in a mixed crystal of alkaline earth metal sulfide and gallium compound described in Patent No. 6361416 zinc oxide phosphor described in International Publication No. 2018/004006, special feature.
  • Examples thereof include the zinc oxide phosphor described in Kai 2018-131422; the inorganic phosphor described in JP-A-5-117127; and the like.
  • the inorganic phosphor can represent zinc oxide as ZnO: Zn, Zn 1 + z , ZnO 1-x , as described in WO 2018/004006, eg, zinc sulfide, zinc sulfate.
  • the wavelength conversion substance may be obtained from natural products such as animals, plants, and algae by a method such as extraction, or may be obtained by an artificial method such as chemical synthesis.
  • the phycobiliprotein is algae such as blue-green algae such as Spirulina platensis and red algae such as Porphyridium purpureum. It may be prepared by extraction.
  • the zinc oxide phosphor may be produced, for example, by the methods described in International Publication No. 2018/004006, JP-A-2018-131422, and JP-A-5-117127.
  • the magnesium titanate phosphor may be produced by the method described in JP-A-2017-88719.
  • the calcium phosphate phosphor may be produced by the method described in WO 2018/117117.
  • wavelength conversion substances may be composed of the components exemplified above, may be contained, or may be used alone or in combination of a plurality of types, as long as the wavelength conversion effect of the present invention is not impaired. good.
  • other wavelength converting substances such as vitamin B (vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, etc.) may be mixed with the phycobiliprotein or the inorganic phosphor to aim for a synergistic effect.
  • these components are examples, and any substance exhibiting the wavelength conversion effect of the present invention can be used.
  • the content of the wavelength converting substance in the angiogenesis inhibitor, composition or product of the present invention is not particularly limited as long as the wavelength conversion effect of the present invention is not impaired, and the type of the wavelength converting substance and the angiogenesis inhibitor or composition are not particularly limited. It can be appropriately determined depending on the intended use. For example, it is arbitrary within the range of 0.01 to 99.99% by weight, 0.1% to 999% by weight, and the like.
  • angiogenesis inhibitor of the present invention When the angiogenesis inhibitor of the present invention is irradiated with ultraviolet rays, emitted light is generated, and the emitted light can change the expression of angiogenesis-related proteins in skin cells. Changes in the expression of angiogenesis-related proteins include suppression of angiogenesis-inducing factors and increased expression of angiogenesis-inhibiting factors. Examples of angiogenesis-inducing factors include the VEGF family such as VEGFA and the angiopoietin family such as ANGPT1). Examples of angiogenesis-inhibiting factors include the thrombospondin family such as THBS1.
  • the angiogenesis inhibitor of the present invention can suppress ultraviolet-induced angiogenesis by absorbing ultraviolet rays and emitting emitted light.
  • the angiogenesis inhibitor of the present invention can be used for any object, but it may be applied to an object exposed to ultraviolet rays such as outdoors.
  • VEGFA is a type of vascular endothelial growth factor (VEGF) that promotes angiogenesis by binding to VEGFR-1 and VEGFR-2.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • ANGPT1 is a glycoprotein of angiopoietin, which is involved in angiopoietin formation, vascular structure maturation, stabilization, etc., and binds to Tie2 expressed in the vascular endothelium to promote angiogenesis.
  • the angiogenesis-suppressing effect may be measured by measuring the suppression of the expression of angiogenesis-inducing factors such as VEGFA and ANGPT1 as in Examples, or the angiogenesis-inhibiting factors such as thrombospondin such as THBS1.
  • the upregulation may be measured, or any other assay may be used, and any method can be used.
  • the expression level of angiogenesis-inducing factors is reduced by a statistically significant difference (for example, Dunnett's test) with a significance level of 5% compared to the unsuppressed state, or For example, when it is reduced by 5% or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, or more, it may be judged that angiogenesis is suppressed.
  • the administration form of the angiogenesis inhibitor and the composition of the present invention is arbitrary, but skin external preparations such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics are used so as to suppress angiogenesis caused by exposure of the skin to light containing ultraviolet rays. It may be preferable.
  • the angiogenesis inhibitor or composition of the present invention is used as an external preparation for skin, the dosage form, application method, number of administrations and the like can be arbitrarily determined.
  • lotion, spray, oil, cream, milky lotion, gel, sunscreen, suntan, etc. regularly or irregularly, for example, once to several times a day, such as in the morning, noon, and evening. It may be applied to the skin each time before going out, outdoor activities, marine sports, skiing, etc. before being expected to be exposed to the sun.
  • angiogenesis inhibitor and composition of the present invention may be used, for example, as an excipient, a preservative, a thickener, a binder, a disintegrant, a dispersant, a stabilizer, a gelling agent, and an oxidation agent, if necessary.
  • Additives such as Japanese agents can be arbitrarily selected and used in combination. Further, in order to enhance the effect of the present invention, other angiogenesis inhibitors and the like may be used in combination.
  • the present invention contains, for example, a sun visor, a hat, clothing, gloves, a screen film, and a window for suppressing angiogenesis caused by exposure of the skin to light including ultraviolet rays, which contains the angiogenesis inhibitor of the present invention.
  • a sun visor for example, a sun visor, a hat, clothing, gloves, a screen film, and a window for suppressing angiogenesis caused by exposure of the skin to light including ultraviolet rays, which contains the angiogenesis inhibitor of the present invention.
  • products such as sprays, creams, window materials, and wall materials. Similar to the above, the use of additives and the like in the product of the present invention and the form of the product are also arbitrary.
  • the present invention also provides a method for producing an angiogenesis inhibitor, composition or product of the present invention.
  • a method for suppressing angiogenesis caused by exposure of a subject's skin to light containing ultraviolet rays is also provided, wherein the method applies the angiogenesis inhibitor or composition of the present invention to the subject's skin.
  • the product of the present invention includes passing light containing ultraviolet rays, and the angiogenesis inhibitor, composition and product convert the wavelength of ultraviolet rays contained in the incident light to be higher than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • the present invention also provides a cosmetological counseling method that supports a cosmetological act of the subject, including presenting the cosmetological method, angiogenesis inhibitor, composition or product of the present invention to the subject.
  • Experiment 1 Changes in gene expression due to application of various wavelength conversion substances
  • Experiment 1-1 Preparation of wavelength conversion substances
  • Zinc oxide phosphor was used as the wavelength conversion substance and dispersed in alcohol to prepare a 5% dispersion.
  • As the zinc oxide phosphor Lumate G manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • Lumate G is a zinc oxide phosphor doped with ZnO with a sulfur-containing compound as described in International Publication No. 2018/004006.
  • the absorption spectrum has a peak wavelength at 365 nm, and the emission spectrum has a peak wavelength at 510 nm. Had had.
  • Experiment 1-2 Preparation of cell sample A cell sample was prepared as follows. 1. Normal Human Epidermal Keratinocytes manufactured by PromoCell was used as human skin keratinocytes. The cell suspension (1 mL) stored in liquid nitrogen was thawed in a hot water bath (37 ° C.) to the extent that small ice pellets remained, and then diluted with 9 mL of warm KGM medium. 2. The dilutions were gently mixed, then transferred to a T75 flask and incubated overnight at 37 ° C. 3. The next day, the medium was replaced with 10 mL of fresh medium. 4. The medium was changed regularly (once every 2-3 days) to continue cell growth.
  • the cells were observed using a microscope to confirm that the cells were growing in the correct morphology. 5. Cells were passaged after reaching approximately 80% confluence. 6. Cell passage was performed by washing the cells once with 10 mL of warm PBS and then aspirating. 7. 5 mL of warm trypsin was added to the T75 flask, the bottom of the flask was covered with trypsin solution, and the flask was aspirated at room temperature for 1 minute. 8. For keratinocytes, the flask was allowed to stand in an oven at 37 ° C for (maximum) 5 minutes. The cells were observed using a microscope, and it was confirmed that the cells were small and oval. 9.
  • the side of the T75 flask was tapped to release the cells.
  • the cells were observed using a microscope, and it was confirmed that the cells were moving freely. 10.
  • For keratinized cells they were resuspended in 5 mL of warm trypsin neutralized solution and transferred to sterile 50 mL falcon tubes. The flask was further rinsed with 5 mL of warm FGM and added to the Falcon tube to ensure transfer of all cells. 11.
  • the cells were centrifuged at 10,000 rpm for 5 minutes (4 ° C) and the supernatant was removed, being careful not to disturb the cell pellet. 12.
  • Keratinocytes were resuspended in KGM at a concentration of 4 ⁇ 10 4 cells / well (500 ⁇ L) and seeded on collagen-coated glass bottom 4-well chamber slides. 13. The medium was changed every 2-3 days and the cells were grown until they reached 60-70% confluence (depending on the type of experiment). 14. Twenty-four hours before irradiation, the medium was changed to a supplement-free medium.
  • Experiment 1-3 UV irradiation 1. At least 30 minutes before irradiation, the solar simulator was turned on to warm up the lamp. The solar simulator was set to use the UG11 filter. The UG11 filter is a filter that allows only UVB to pass and cuts light of other wavelengths. The UV light that passed through the UG11 filter had a peak wavelength between 300 nm and 385 nm. 2. The temperature control plate was turned on and set to 33 ° C. 3. The cells prepared in Experiment 1-2 were washed once with warm PBS. 4.
  • Martinez solution (145 mM NaCl warmed of 0.5mL to each well, 5.5mM KCl, 1.2mM MgCl 2 .6H 2 O, 1.2mM NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 7.5mM HEPES, 1mM CaCl 2, 10mM D -Glucose) was added. 5. As shown in Fig. 1, the cell wells were placed on the plate, and 0.4 ml of the solution containing the wavelength converting substance prepared in Experiment 1-1 was injected into each hole of the 24-well plate.
  • the cells were placed so as to cover the wells containing the cells so that the UV light passed through the solution of the wavelength-converting substance and was irradiated to the cell solution without directly contacting the solution of the wavelength-converting substance. 6. Irradiation was performed so that the total dose was 100 mJ / cm 2. As controls, a sample in which the cells were directly irradiated with UV light without placing a plate of a wavelength converting substance on the cell wells and a sample in which the cells were cultured in a dark place without irradiating UV light were prepared. 7. After irradiation, the Martinez solution was replaced with warm KGM (without supplements), the plate was returned to the 37 ° C. incubator and incubated for 24 hours.
  • Experiment 2-2 Reverse transcription SuperScript VILO cDNA synthesis kit was used according to the product description, 1 pg to 2.5 ⁇ g of RNA was added per container, 25 ° C for 10 minutes, 42 ° C for 60 minutes, 85 ° C for 5 minutes. The PCR system was run in a storage setting at 4 ° C.
  • RT-PCR The reverse-transcribed sample was diluted 50-fold with RNase-free water, a dilution series of 5-fold was prepared, and the following reaction system was prepared and measured by a real-time PCR device (Applied Biosystems) (Fig. 2). ).
  • RNA is extracted using the Ambion® RNA isolation kit (Applied Biosystems) according to the above product protocol, and Applied Biosystems' High Capacity RNA-to-cDNA kit (product number: 4387406) or Reverse transcription is performed using the High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (product number: 4368813,4374966), the following reaction system is prepared using the reverse transcribed sample, and measurement is performed with a real-time PCR device (Applied Biosystems). I went (Fig. 3).
  • the wavelength conversion substance exerts the effect of suppressing angiogenesis due to UV irradiation.
  • angiogenesis is suppressed in skin cells, it is expected to prevent / improve facial flushing, rosacea, inflammation, wrinkles, sagging, and skin aging.

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Abstract

新規な血管新生抑制剤を提供する。　波長変換物質を有効成分として含有する血管新生抑制剤，かかる血管新生抑制剤を含有する組成物および製品，並びにそれらを用いた皮膚において血管新生を抑制するための方法を提供する。本発明により，紫外線による血管新生を抑制させることにより，皮膚に好ましい作用を奏することができる。

Description

血管新生抑制剤
　本発明は，波長変換物質を含有する血管新生抑制剤，かかる血管新生抑制剤を含有する組成物および製品，並びにそれらを用いた皮膚における血管新生を抑制するための方法に関する。
　紫外線による皮膚に対する弊害としては，例えば，皮膚癌，光老化，しみ，しわ，炎症といった悪影響があり，健康や美容の観点からも好ましくない。皮膚血管系では，紫外線により血管新生が誘導される。皮膚血管系は，酸素や栄養の供給や老廃物の排出といった機能を持つ。しかし，紫外線により誘導された血管は，炎症性細胞の浸潤，マトリクス分解酵素の産生，エラスチン線維等の真皮マトリックス成分のダメージ，皮膚修復メカニズムの乱れ，皮膚の構造変化を等を引き起こし，しわ形成をはじめとする皮膚老化プロセスに関与することが報告されている。
　よって，紫外線から肌を防御するための方策が数多く取られている。例えば，日焼け止め剤の使用や，日光に当たらないような屋内での活動，UVカット加工された帽子や衣類，紫外線カットフィルムの使用などが挙げられる。
特許第6424656号公報 特許第6361416号公報 国際公開第2018/004006号 特開2018-131422号公報 特開平5-117127号公報 特許第4048420号公報 特許第4677250号公報 特許第3303942号公報 特開2017-88719号公報 国際公開第2018/117117号
　本発明の課題は，紫外線による血管新生を抑制するための新規な血管新生抑制剤の提供にある。
　本発明者らは，鋭意研究の結果，紫外線の波長を変換する波長変換物質を介して皮膚細胞に紫外線が照射されると，血管新生誘導因子の発現が低下することを見出し，波長変換物質を含有する血管新生抑制剤に想到した。
　本願は，以下の発明を提供する。
（1）波長変換物質を有効成分として含有し，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制する血管新生抑制剤であって，
　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，血管新生抑制剤。
（2）前記紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する，（1）に記載の血管新生抑制剤。
（3）前記出射光は，450nm～700nmにピーク波長を有する，（1）又は（2）に記載の血管新生抑制剤。
（4）前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，およびポリフェノール類から選択される1種又は複数種の成分；並びに／あるいは，赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，およびメタアミノフェノールから選択される1種又は複数種の色素を含む，（1）～（3）のいずれか１項に記載の血管新生抑制剤。
（5）前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；並びに／あるいは，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，およびビタミンB12から選択される1種又は複数種のビタミンBを含む，（4）に記載の血管新生抑制剤。
（6）（1）～（5）のいずれか1項に記載の血管新生抑制剤を含有する組成物。
（7）前記組成物は皮膚外用組成物であり，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するためのものである，（6）に記載の組成物。
（8）（6）又は（7）に記載の組成物を対象の皮膚に塗布すること；および
　対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するための美容方法。
（9）（1）～（5）のいずれか1項に記載の血管新生抑制剤を含有する製品。
（10）前記製品は，紫外線を含む光を皮膚が浴びることによる血管新生を抑制するためのものである，（9）に記載の製品。
（11）（9）又は（10）に記載の製品に紫外線を含む光を通過させることを含み，
　対象の皮膚が紫外線を浴びることによる血管新生を抑制するための美容方法。
　本発明は，紫外線による皮膚血管新生を抑制することにより，皮膚に好ましい作用を奏することができるという知見に基づいている。また，本発明は，従来，主に色素，顔料，紫外線散乱剤，紫外線吸収剤，栄養成分，抗酸化剤，等として利用されていた上述の化合物に新たな用途を提供する。さらに，本発明は，これまで美容や健康上の理由よりなるべく紫外線を避けていた者であっても積極的に外出する気分になれるといった生活の質の向上にもつながることもある。
図１は，実験１の模式図である。 図２は，実験２における波長変換物質を使用してUVを照射した際の培養細胞におけるVEGFAの発現量の変化を示す。縦軸は，ΔCt値の平均を示す。 図３は，実験３における波長変換物質を使用してUVを照射した際の培養細胞におけるANGPT1の発現量の変化を示す。縦軸は，ΔCt値の平均を示す。
　本発明の血管新生抑制剤は，波長変換物質を有効成分として含有する。波長変換物質とは，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する物質を指す。
　紫外線は，UVA，UVB，UVC等を含んでもよい。ある実施形態では，紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する光である。また，例えば太陽光といった入射光に紫外線が含まれていてもよい。あるいは，入射光が紫外線であってもよく，人工的に生成された紫外線を用いてもよい。紫外線は皮膚に対して様々な作用を及ぼしうる。一例として，紫外線は，サンバーンやサンタンといった日焼けを引き起こすことや，細胞にDNAのダメージを引き起こすことが知られている。紫外線照射を受けた細胞では細胞活性が変化し，遺伝子発現が変化する。一例として，紫外線照射により血管新生誘導因子の発現が亢進し，血管新生阻害因子の発現が低下する。また，紫外線，特にUV-Bは血管新生を引き起こすことが知られている。紫外線により誘導された血管新生は，顔面紅潮，酒さ，炎症，炎症性細胞の浸潤，エラスチン線維等の真皮マトリックス成分のダメージ，皮膚修復メカニズムの乱れ，皮膚の構造変化，しわやたるみをはじめとする皮膚老化といった悪影響を引き起こすことも報告されている。紫外線による血管新生を抑制することがこのような悪影響の予防・改善が期待される。
　波長変換物質により放出される出射光は，紫外線よりも波長が長く，好ましくは450nm～700nm，より好ましくは500nm～700nmにピーク波長を有する。出射光は，例えば，限定されないものの，450nm，460nm，470nm，480nm，490nm，500nm，510nm，520nm，530nm，540nm，550nm，560nm，570nm，580nm，590nm，600nm，610nm，620nm，630nm，640nm，650nm，660nm，670nm，680nm，690nm，700nm，あるいはこれらの数値の任意の範囲内に1又は複数のピークを有してもよいし，あるいは，赤色光，橙色光，緑色光，青色光等であってもよい。ある実施形態では，波長変換物質は，200nm～400nmの励起光で励起した際に発する光の主波長が450nm～700nm，より好ましくは500nm～700nmを示す。
　波長変換物質の例として，以下の成分が挙げられる：アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，R-フィコエリスリンなどのフィコビリ蛋白；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，ポリフェノール類などの天然由来又は合成成分；赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，メタアミノフェノールなどの色素；無機化合物にドープし蛍光を持たせた蛍光体，例えば，特許第6424656号に記載の非晶質シリカ粒子と，セリウムと，リン及び／又はマグネシウムとを含む青色蛍光体および特許第6361416号に記載のアルカリ土類金属硫化物とガリウム化合物との混晶物にユーロピウムを賦活した化合物を含む赤色蛍光体，国際公開第2018/004006号に記載の酸化亜鉛蛍光体，特開2018-131422号に記載の酸化亜鉛蛍光体；特開平5-117127号に記載の無機蛍光体;等が挙げられる。ある実施形態では，無機蛍光体は，ZnO：Zn，Zn1+z，ZnO1-xのように表すことができる酸化亜鉛を国際公開第2018/004006号に記載の，例えば硫化亜鉛，硫酸亜鉛等の硫化塩及び／又は硫酸塩といった硫黄含有化合物でドープした蛍光体，MgTiO3，Mg2TiO4といったチタン酸マグネシウムをマンガンでドープしたチタン酸マグネシウム蛍光体，及びCa(H2PO4)2，CaHPO4，Ca3(PO4)2といったリン酸カルシウムをセリウムでドープしたリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の蛍光体である。
　波長変換物質は，動物，植物，藻類等の天然物から抽出などの方法により得ても，化学的な合成といった人工的な方法により得てもよい。例えば，フィコビリ蛋白は，スピルリナ（Spirulina platensis）などの藍藻類，チノリモ（Porphyridium purpureum）などの紅藻類といった藻類を，例えば特許第4048420号，特許第4677250号，特許第3303942号等に記載の方法で抽出することにより調製してもよい。酸化亜鉛蛍光体は，例えば国際公開第2018/004006号，特開2018-131422号，特開平5-117127号に記載の方法により製造してもよい。チタン酸マグネシウム蛍光体は，特開2017-88719号に記載の方法により製造してもよい。リン酸カルシウム蛍光体は，国際公開第2018/117117号に記載の方法により製造してもよい。
　これらの波長変換物質は，本発明の波長変換効果を損なわない限り，上で例示した成分から構成されてもよく，含まれていてもよく，単体で使用しても複数種を混合してもよい。例えば，上記フィコビリ蛋白や無機物蛍光体に他の波長変換物質，例えば，ビタミンB（ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12等）を混合し相乗的な効果を目指してもよい。しかしながら，これらの成分は例示であり本発明の波長変換効果を奏するいかなる物質も使用可能である。
　また，本発明の血管新生抑制剤，組成物又は製品における波長変換物質の含有量は本発明の波長変換効果を損なわない限り特に限定されず，波長変換物質の種類や血管新生抑制剤又は組成物の用途により適宜決定できる。例えば，0.01～99.99重量％，0.1％～999重量％等の範囲内で任意である。
　本発明の血管新生抑制剤に紫外線が照射されると出射光が生じ，出射光は皮膚細胞において血管新生関連タンパク質の発現を変化することができる。血管新生関連タンパク質の発現の変化としては，血管新生誘導因子の発現の抑制や血管新生阻害因子の発現の亢進が挙げられる。血管新生誘導因子としては，一例として，VEGFA等のVEGFファミリー，ANGPT1等のアンジオポエチンファミリー）等が挙げられる。血管新生阻害因子としては，一例として，THBS1等のトロンボスポンジンファミリー等が挙げられる。本発明の血管新生抑制剤は，紫外線を吸収するとともに，出射光を放出することにより紫外線起因性の血管新生を抑制することができる。本発明の血管新生抑制剤は，任意の対象に使用することができるが，屋外などで紫外線にさらされる対象に適用されてもよい。
　VEGFAは，血管内皮細胞増殖因子（VEGF：vascular endothelial growth factor）の一種であり，VEGFR-1やVEGFR-2に結合して作用することで，血管新生を促進する。
　ANGPT1は，アンジオポエチンの一種の糖タンパク質であり，脈管形成，血管構造の成熟，安定化等に関与し，血管内皮に発現するTie2に結合して血管新生を促進する。
　血管新生抑制効果の測定は，例えば実施例のように，VEGFAやANGPT1等の血管新生誘導因子の発現抑制を測定することで行ってもよいし，THBS1といったトロンボスポンジン等の血管新生阻害因子の発現亢進を測定してもよく，その他のアッセイであってもよく任意の方法が使用できる。例えば，血管新生誘導因子の発現量が，抑制されていない状態に比べて，例えば有意水準を5%とした統計学的有意差（例えば，Dunnettの検定等）をもって低減していること，あるいは，例えば5％以上，10％以上，20％以上，30％以上，又はそれ以上低減する場合に血管新生が抑制されていると判断してもよい。
　本発明の血管新生抑制剤および組成物の投与形態は任意であるが，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するように医薬品，医薬部外品，化粧品等の皮膚外用剤が好ましい場合がある。本発明の血管新生抑制剤又は組成物を皮膚外用剤として使用する場合，剤型，塗布法，投与回数等は任意に決定できる。例えば，化粧水，スプレー，オイル，クリーム，乳液，ゲル，サンスクリーン剤，サンタン剤，といった形態で，定期的又は不定期的に，例えば，朝，昼，夕方など１日１回～数回，外出，野外活動，マリンスポーツ，スキーなど日差しを浴びることが予想される前などにその都度，皮膚に塗布するものであってよい。
　また，本発明の血管新生抑制剤および組成物は，必要に応じて，例えば，賦形剤，保存剤，増粘剤，結合剤，崩壊剤，分散剤，安定化剤，ゲル化剤，酸化防止剤，界面活性剤，保存剤，油分，粉末，水，アルコール類，増粘剤，キレート剤，シリコーン類，酸化防止剤，保湿剤，香料，各種薬効成分，防腐剤，pH調整剤，中和剤等の添加剤を任意に選択し併用することができる。さらに，本発明の効果を高めるために，他の血管新生抑制剤等を併用してもよい。
　また，本発明は，本発明の血管新生抑制剤を含む，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制すせるための，例えば，サンバイザー，帽子，衣類，手袋，スクリーンフィルム，窓用スプレーやクリーム，窓材，壁材といった製品も提供する。上記と同様，本発明の製品における添加剤等の使用や製品の形態等も任意である。
　また，本発明は，本発明の血管新生抑制剤，組成物又は製品の製造方法も提供する。また，対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するための方法も提供し，ここで，該方法は，本発明の血管新生抑制剤又は組成物を対象の皮膚に塗布すること，あるいは，本発明の製品に紫外線を含む光を通過させることを含み，当該血管新生抑制剤，組成物および製品は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出し，好ましくは200nm～400nmにピーク波長を有する紫外線を好ましくは450nm～700nm，より好ましくは500nm～700nmにピーク波長を有する光として通過させる。対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するための方法は，美容を目的とするものであり医師や医療従事者が使用する治療方法ではない場合がある。また，本発明は，本発明の美容方法，血管新生抑制剤，組成物又は製品を対象に提示することを含む，対象の美容行為を支援する美容カウンセリング方法も提供する。
　次に実施例によって本発明を更に詳細に説明する。なお，本発明はこれにより限定されるものではない。
　実験１：各種波長変換物質の適用による遺伝子発現の変化
　実験１－１：波長変換物質の調製
　波長変換物質として，酸化亜鉛蛍光体を用い，アルコールに分散し5％の分散液を調製した。酸化亜鉛蛍光体としては，堺化学工業株式会社製のLumate Gを使用した。Lumate Gは，国際公開第2018/004006号に記載のようにZnOを硫黄含有化合物でドープした酸化亜鉛蛍光体であり，吸収スペクトルは365nmにピーク波長を有し，発光スペクトルは510nmにピーク波長を有していた。
　実験１－２：細胞試料の調製
　細胞試料を以下のように調製した。
1.　ヒト皮膚角化細胞としてPromoCell社製のNormal Human Epidermal Keratinocytesを使用した。液体窒素で保存されていた細胞懸濁液（1mL）を湯浴（37℃）にかけ小さな氷ペレットが残る程度に解凍し，次いで9mLの温KGM培地で希釈した。
2.　希釈物を穏やかに混合してからT75フラスコに移し，37℃で一晩インキュベートした。
3.　翌日，培地を10mLの新鮮培地に交換した。
4.　培地を定期的に（2～3日に1回）交換し，細胞の増殖を継続した。その間，顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が正しい形態で増殖していることを確認した。
5.　細胞が約80％のコンフルエントに達してから，細胞を継代した。
6.　細胞の継代は，10mLの温PBSで細胞を1回洗浄してから吸引することにより行った。
7.　5mLの温トリプシンをT75フラスコに加え，トリプシン溶液でフラスコの底面をカバーし1分間室温においてから吸引した。
8.　角化細胞では（最大）5分間，フラスコを37℃のオーブン内に静置した。顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が小さく楕円形であることを確認した。
9.　その後，T75フラスコの側面を軽く叩いて細胞を遊離させた。顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が自由に動いていることを確認した。
10.　角化細胞では，5mLの温トリプシン中和溶液に再懸濁し，滅菌50mLファルコンチューブに移した。フラスコをさらに5mLの温FGMで洗い流してファルコンチューブに加えることにより確実に全ての細胞を移すようにした。
11.　細胞を10,000rpmで5分間遠心し（4℃），細胞ペレットを乱さないよう注意しながら上清を除去した。
12.　角化細胞は4×104cells/well（500μL）の濃度でKGMに再懸濁し，コラーゲン被膜ガラスボトム４ウェルチャンバースライドにに播種した。
13.培地を2～3日毎に交換し，60～70％のコンフルエント（実験の種類により異なる）に達するまで細胞を増殖させた。
14.　照射の24時間前に，サプリメント無添加の培地に変更した。
　実験１－３：紫外線の照射
1.　照射の少なくとも30分前にソーラーシミュレータの電源を入れてランプをウォームアップした。ソーラーシミュレータは，UG11フィルターを使用する設定にした。UG11フィルターは，UVBのみを通過させ他の波長光をカットするフィルターである。UG11フィルターを通過したUV光は300nm～385nmにピーク波長を有していた。
2.　温度制御プレートをオンにして33℃に設定した。
3.　実験１－２で調製した細胞を温PBSで1回洗浄した。
4.　各ウェルに0.5mLの温めたMartinez溶液(145mM NaCl, 5.5mM KCl, 1.2mM MgCl2.6H2O, 1.2mM NaH2PO4.2H2O, 7.5mM HEPES, 1mM CaCl2, 10mM D-グルコース)を加えた。
5.　図１に示すように，細胞ウェルをプレート上に載置し，更にその上に，実験１－１で調製した波長変換物質を含む溶液を24ウェルプレートの各穴に0.4ml注入し，細胞入りのウェルを覆うように載置し，波長変換物質の溶液が細胞溶液と直接触れずに，UV光が波長変換物質の溶液を通過して細胞溶液に照射されるようにした。
6.　合計が100mJ/cm2の線量になるよう照射を行った。また，対照として，細胞ウェルの上に波長変換物質のプレートを載せず細胞に直接UV光を照射した試料と，細胞にUV光を照射せず暗所で培養した試料を作成した。
7.　照射後，Martinez溶液を温めたKGM（サプリメント無添加）と交換し，プレートを37℃のインキュベータに戻し，２４時間インキュベートした。
　実験２：VEGFAのRT-PCR
　実験２－１：RNA抽出
1.　実験1－３で紫外線照射後24時間インキュベートされた細胞試料に対して，RNeasy Kit (Qiagen)を製品説明書に沿って使用してRNAを抽出した。
2.　各サンプルについて濃度及びA260/280値を記録した。
　実験２－２：逆転写
　SuperScript VILO cDNA合成キットを製品説明書に沿って使用し，1容器あたり1pg～2.5μgのRNAを添加し，25℃10分，42℃60分，85℃5分，4℃で貯蔵の設定でPCRシステムを稼働した。
　実験２－３：RT-PCR
　逆転写されたサンプルをRNaseフリー水で５０倍に希釈し，さらに５倍づつの希釈系列を調製し，下記の反応系を調製し，リアルタイムPCR装置（Applied Biosystems)により測定を行った（図２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実験３：ANGPT1のRT-PCR
　実験1－３で紫外線照射後２４時間インキュベートされた細胞試料に対しThermo Fisher Scientific社のTaqMan (登録商標) Gene Expression Assay (FAM)（製品番号: 4331182, Assay ID Hs00919202_m1，https://www.thermofisher.com/taqman-gene-expression/product/Hs00919202_m1?CID=&ICID=&subtype）を用い測定を行った。具体的には，上記製品のプロトコルに従いAmbion（登録商標）RNA isolation kit (Applied Biosystems)を使用してRNAを抽出し，Applied Biosystems社のHigh Capacity RNA-to-cDNA kit（製品番号: 4387406）又はHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kit （製品番号: 4368813,4374966）を使用し逆転写を行い，逆転写されたサンプルをを用いて下記の反応系を調製し，リアルタイムPCR装置（Applied Biosystems)にて測定を行った（図３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　これらの結果により，波長変換物質はUV照射による血管新生を抑制する効果が発揮されることがわかった。皮膚の細胞において血管新生が抑制されると，顔面紅潮，酒さ，炎症，しわ，たるみ，皮膚老化等の予防・改善が期待される。
　以上，本発明の実施の形態について説明してきた。しかしながら，本発明はこれらに限定されるものではなく，化粧料，医薬品組成物等，発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更可能である。

Claims (11)

  1. 　波長変換物質を有効成分として含有し，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制する血管新生抑制剤であって，
    　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，血管新生抑制剤。
  2. 　前記紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する，請求項１に記載の血管新生抑制剤。
  3. 　前記出射光は，450nm～700nmにピーク波長を有する，請求項１又は２に記載の血管新生抑制剤。
  4. 　前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，およびポリフェノール類から選択される1種又は複数種の成分；並びに／あるいは，赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，およびメタアミノフェノールから選択される1種又は複数種の色素を含む，請求項１～３のいずれか１項に記載の血管新生抑制剤。
  5. 　前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；並びに／あるいは，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，およびビタミンB12から選択される1種又は複数種のビタミンBを含む，請求項４に記載の血管新生抑制剤。
  6. 　請求項１～５のいずれか1項に記載の血管新生抑制剤を含有する組成物。
  7. 　前記組成物は皮膚外用組成物であり，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するためのものである，請求項６に記載の組成物。
  8. 　請求項６又は７に記載の組成物を対象の皮膚に塗布することを含み，
    　対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによる血管新生を抑制するための美容方法。
  9. 　請求項１～５のいずれか1項に記載の血管新生抑制剤を含有する製品。
  10. 　前記製品は，紫外線を含む光を皮膚が浴びることによる血管新生を抑制するためのものである，請求項９に記載の製品。
  11. 　請求項９又は１０に記載の製品に紫外線を含む光を通過させることを含み，
    　対象の皮膚が紫外線を浴びることによる血管新生を抑制するための美容方法。
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