WO2021153781A1 - コラーゲン糖化抑制剤 - Google Patents

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vitamin
ultraviolet rays
wavelength
phycocyanin
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宮沢　和之
レノ ジレ
ビアンカ マッカーシー
哲也 金丸
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株式会社 資生堂
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Definitions

  • the present invention relates to a collagen saccharification inhibitor containing a wavelength converting substance, a composition and a product containing such a collagen saccharification inhibitor, and a method for suppressing collagen saccharification using them.
  • AGE advanced glycation end products
  • UV-cut film Therefore, many measures have been taken to protect the skin from UV rays. For example, the use of sunscreen, indoor activities that are not exposed to sunlight, UV-cut hats and clothing, and the use of UV-cut film.
  • An object of the present invention is to provide a novel collagen saccharification inhibitor for suppressing collagen saccharification caused by ultraviolet rays.
  • a collagen glycation inhibitor that contains a wavelength converting substance as an active ingredient and suppresses collagen glycation when the skin is exposed to light including ultraviolet rays.
  • the wavelength conversion substance is a collagen saccharification inhibitor that converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • the collagen saccharification inhibitor according to (1), wherein the ultraviolet rays have a peak wavelength in the range of 200 nm to 400 nm.
  • the collagen saccharification inhibitor according to (1) or (2), wherein the emitted light has a peak wavelength in the range of 450 nm to 700 nm.
  • the wavelength converting substance is selected from allophycocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, and R-phycoerythrin.
  • One or more phycocyanin proteins selected from zinc oxide phosphors, magnesium titanate phosphors, and calcium phosphate phosphors; vitamin A, ⁇ -carotenoids, vitamin K, vitamins Selected from B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Folic Acid, Niacin, Lycopine, Cutinashi, Benibana, Ukon, Cochinil, Perilla, Red Cabbage, Flavonoids, Carotenoids, Kinoids, Porphyrins, Anthocyanins, and Polyphenols 1 Species or multiple components; and / or Red 401, Red 227, Red 504, Red 218, Orange 205 P, Yellow 4, Yellow 5, Green 201, Phycocyanin Conch, Blue 1, Selected from 2,4-diaminophenoxyethanol hydrochloride, Arizulin purple SS, purple 401, black 401, herringdon pink, yellow 401, phycocyanin yellow G, blue 404, red 104, and metaamin
  • the collagen glycation inhibitor according to any one of (1) to (3), which contains one or more kinds of pigments.
  • the wavelength converting substance is selected from allophycocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, and R-phycoerythrin.
  • One or more phycoerythrinth proteins one or more inorganic phosphors selected from zinc oxide phosphors, magnesium titanate phosphors, and calcium phosphate phosphors; and / or vitamin B1, vitamin B2,
  • the collagen glycation inhibitor according to (4) which comprises one or more kinds of vitamin B selected from vitamin B6 and vitamin B12.
  • (6) A composition containing the collagen saccharification inhibitor according to any one of (1) to (5).
  • the composition according to (6), wherein the composition is a composition for external use on the skin and is for suppressing collagen saccharification when the skin is exposed to light containing ultraviolet rays.
  • (8) Including applying the composition according to (6) or (7) to the target skin.
  • a cosmetological method for suppressing collagen saccharification caused by exposure of the target skin to light containing ultraviolet rays (9) A product containing the collagen saccharification inhibitor according to any one of (1) to (5). (10) The product according to (9), wherein the product is for suppressing collagen saccharification caused by exposure of the skin to light containing ultraviolet rays. (11) Including passing light including ultraviolet rays through the product according to (9) or (10). A cosmetological method for suppressing collagen saccharification caused by exposure of the target skin to light containing ultraviolet rays.
  • the present invention can exert a favorable effect on the skin by suppressing collagen saccharification while being exposed to ultraviolet rays.
  • ultraviolet rays are not preferable to the skin, so it is common general technical knowledge in this field to take measures to prevent the skin from being exposed to ultraviolet rays as much as possible.
  • the present invention is very surprising because it is based on the finding that collagen saccharification is suppressed and has a favorable effect on the skin even when exposed to ultraviolet rays.
  • the present invention also provides new uses for the above-mentioned compounds that have been conventionally mainly used as pigments, pigments, ultraviolet scattering agents, ultraviolet absorbers, nutritional components, antioxidants, and the like. Further, the present invention may lead to improvement of quality of life such that even a person who has avoided ultraviolet rays as much as possible for beauty and health reasons can feel like going out positively.
  • FIG. 1 shows the degree of collagen glycation, which is the result of Experiment 1, as fluorescence intensity. From the left of the figure, a control that is not irradiated with UV (Sham), a group that is irradiated with UV without using each wavelength conversion substance (UV), and a group that is irradiated with UV using each wavelength conversion substance (zinc oxide phosphor, titanium). The results of magnesium acid (magnesium acid phosphor, C-phycocyanin) are shown.
  • the collagen saccharification inhibitor of the present invention contains a wavelength converting substance as an active ingredient.
  • the wavelength conversion substance refers to a substance that converts the wavelength of ultraviolet rays contained in incident light and emits emitted light having a wavelength longer than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • Ultraviolet rays may include UVA, UVB, UVC and the like.
  • ultraviolet light is light having a peak wavelength between 200 nm and 400 nm.
  • the incident light such as sunlight may contain ultraviolet rays.
  • the incident light may be ultraviolet rays, or artificially generated ultraviolet rays may be used.
  • the emitted light emitted by the wavelength converting substance has a longer wavelength than ultraviolet rays, and has a peak wavelength of preferably 450 nm to 700 nm, more preferably 500 nm to 700 nm.
  • the emitted light is, for example, but not limited to, 450 nm, 460 nm, 470 nm, 480 nm, 490 nm, 500 nm, 510 nm, 520 nm, 530 nm, 540 nm, 550 nm, 560 nm, 570 nm, 580 nm, 590 nm, 600 nm, 610 nm, 620 nm, 630 nm, 640 nm, It may have one or more peaks in 650nm, 660nm, 670nm, 680nm, 690nm, 700nm, or any range of these values, or in red light, orange light, green light, blue light, etc.
  • the wavelength-converting material exhibits a main wavelength of 450 nm to 700 nm, more preferably 500 nm to 700 nm, of light emitted when excited by excitation light of 200 nm to 400 nm.
  • wavelength converters include: allophicocyanin, C-phycocyanin, R-phycocyanin, phycoerythrinin, B-phycoerythrin, b-phycoerythrin, C-phycoerythrin, R-phy Phycoerythrin and other phycocyanins; vitamin A, ⁇ -carotene, vitamin K, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, folic acid, niacin, lycopene, cutinashi, benibana, turmeric, cochineal, perilla, red cabbage, flavonoids, carotenoids , Kinoids, porphyrins, anthocyanins, polyphenols, etc.
  • Red 401, Red 227, Red 504, Red 218, Orange 205 P Yellow 4, Yellow 5, Green 201 No., Pyranin Conc, Blue No. 1, Hydrochloride 2,4-diaminophenoxyethanol, Arizulin Purple SS, Purple No. 401, Black No. 401, Herringdon Pink, Yellow No. 401, Benchin Yellow G, Blue No. 404, Red No. 104, Dyes such as metaaminophenol; phosphors doped with inorganic compounds to have fluorescence, for example, blue phosphors containing the amorphous silica particles described in Patent No. 6424656, cerium, phosphorus and / or magnesium.
  • a red phosphor containing a compound in which europium is activated in a mixed crystal of alkaline earth metal sulfide and gallium compound described in Patent No. 6361416 zinc oxide phosphor described in International Publication No. 2018/004006, special feature.
  • Examples thereof include the zinc oxide phosphor described in Kai 2018-131422; the inorganic phosphor described in JP-A-5-117127; and the like.
  • the inorganic phosphor can represent zinc oxide as ZnO: Zn, Zn 1 + z , ZnO 1-x , as described in WO 2018/004006, eg, zinc sulfide, zinc sulfate.
  • the wavelength conversion substance may be obtained from natural products such as animals, plants, and algae by a method such as extraction, or may be obtained by an artificial method such as chemical synthesis.
  • the phycobiliprotein is algae such as blue-green algae such as Spirulina platensis and red algae such as Porphyridium purpureum. It may be prepared by extraction.
  • the zinc oxide phosphor may be produced, for example, by the methods described in International Publication No. 2018/004006, JP-A-2018-131422, and JP-A-5-117127.
  • the magnesium titanate phosphor may be produced by the method described in JP-A-2017-88719.
  • the calcium phosphate phosphor may be produced by the method described in WO 2018/117117.
  • wavelength conversion substances may be composed of the components exemplified above, may be contained, or may be used alone or in combination of a plurality of types, as long as the wavelength conversion effect of the present invention is not impaired. good.
  • other wavelength converting substances such as vitamin B (vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, etc.) may be mixed with the phycobiliprotein or the inorganic phosphor to aim for a synergistic effect.
  • these components are examples, and any substance exhibiting the wavelength conversion effect of the present invention can be used.
  • the content of the wavelength converting substance in the collagen saccharification inhibitor, composition or product of the present invention is not particularly limited as long as the wavelength conversion effect of the present invention is not impaired, and the type of the wavelength converting substance and the collagen saccharification inhibitor or composition It can be appropriately determined depending on the intended use. For example, it is arbitrary within the range of 0.01 to 99.99% by weight, 0.1% to 999% by weight, and the like.
  • collagen glycation refers to a glycation reaction in which collagen in skin fibroblasts and / or keratinocytes binds to sugar molecules such as glucose when an animal such as a human is exposed to ultraviolet rays. ..
  • collagen fibers in the skin are destroyed by collagen glycation, the skin loses its elasticity.
  • advanced glycation end products AGE are produced by the saccharification reaction. AGE causes various skin problems such as aging, wrinkles, age spots and dullness.
  • Collagen saccharification suppression is to inhibit, prevent, reduce, or suppress such collagen saccharification reaction caused by ultraviolet rays.
  • Collagen constituting the skin includes type I, type III, type IV, type V, type XII, type XIV and the like, and is not particularly limited in the present invention.
  • the collagen glycation inhibitory effect may be measured by measuring the fluorescence generated from glyceraldehyde, for example, as in the collagen anti-glycation assay kit of Cosmo Bio Co., Ltd. used in the examples, or other intermediate sugar metabolism.
  • the body, degradation product, Maillard reaction intermediate may be used as an index, or any other method may be used.
  • statistics that reflect the amount of glycated collagen protein by indicators such as sugar metabolism intermediates such as glyceraldehyde, decomposition products, and Maillard reaction intermediates, for example, at a significance level of 5% compared to the unsuppressed state.
  • Collagen glycation is suppressed when it is reduced with a statistically significant difference (for example, Dunnett's test), or when it is reduced by, for example, 5% or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, or more. You may judge that it is.
  • a statistically significant difference for example, Dunnett's test
  • the administration form of the collagen glycation inhibitor and the composition of the present invention is arbitrary, but skin external preparations such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics are used so as to suppress collagen glycation caused by exposure of the skin to light including ultraviolet rays. It may be preferable.
  • the collagen saccharification inhibitor or composition of the present invention is used as an external preparation for skin, the dosage form, application method, number of administrations and the like can be arbitrarily determined.
  • lotion, spray, oil, cream, milky lotion, gel, sunscreen, suntan, etc. regularly or irregularly, for example, once to several times a day, such as in the morning, noon, and evening. It may be applied to the skin each time before going out, outdoor activities, marine sports, skiing, etc. before being expected to be exposed to the sun.
  • the collagen saccharification inhibitor and composition of the present invention may be used, for example, as an excipient, a preservative, a thickener, a binder, a disintegrant, a dispersant, a stabilizer, a gelling agent, and an oxidation agent, if necessary.
  • Additives such as Japanese agents can be arbitrarily selected and used in combination. Further, in order to enhance the effect of the present invention, other collagen saccharification inhibitors and the like may be used in combination.
  • the present invention contains the collagen saccharification inhibitor of the present invention, and is used for suppressing collagen saccharification caused by exposure of the skin to light including ultraviolet rays, for example, for sun visors, hats, clothing, gloves, screen films, and windows.
  • light including ultraviolet rays, for example, for sun visors, hats, clothing, gloves, screen films, and windows.
  • products such as sprays, creams, windowing materials and wall materials. Similar to the above, the use of additives and the like in the product of the present invention and the form of the product are also arbitrary.
  • the present invention also provides a method for producing the collagen saccharification inhibitor, composition or product of the present invention.
  • a method for suppressing collagen saccharification when the target skin is exposed to light containing ultraviolet rays is also provided, and here, the method applies the collagen saccharification inhibitor or composition of the present invention to the target skin.
  • the product of the present invention includes passing light containing ultraviolet rays, and the collagen saccharification inhibitor, composition and product convert the wavelength of the ultraviolet rays contained in the incident light to be higher than the wavelength of the ultraviolet rays.
  • the present invention also provides a cosmetological counseling method that supports a cosmetological act of the subject, including presenting the cosmetological method, the collagen glycation inhibitor, the composition or the product of the present invention to the subject.
  • Experiment 1 Collagen saccharification inhibitory effect of various wavelength conversion substances
  • Experiment 1-1 Preparation of wavelength conversion substances Wavelength conversion substances were prepared as follows. (1) C-phycocyanin C-phycocyanin is obtained from a Spirulina platensis extract, and its absorption spectrum has a peak wavelength at 350 nm, and its emission spectrum has a peak wavelength at 640 nm and 700 nm. Was there. (2) Zinc oxide phosphor Lumate G manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd. was used. Lumate G is a zinc oxide phosphor doped with ZnO with a sulfur-containing compound as described in International Publication No. 2018/004006.
  • the absorption spectrum has a peak wavelength at 365 nm, and the emission spectrum has a peak wavelength at 510 nm. Had had.
  • the absorption spectrum has a peak wavelength at 365 nm, and the emission spectrum has a peak wavelength in the band of 660 to 680 nm.
  • the wavelength conversion substance of (1) was dissolved in water to prepare a solution having a concentration of 1%.
  • the wavelength conversion substances (2) to (3) were dispersed in the acrylic polymer to prepare a 10% film.
  • Experiment 1-2 Preparation of cell sample A cell sample was prepared as follows. 1. Human skin fibroblasts purchased from Kurabo were used. The cell suspension (1 mL) stored in liquid nitrogen was thawed in a hot water bath (37 ° C.) to the extent that small ice pellets remained, and then diluted with 9 mL of warm medium. 2. The dilutions were gently mixed, then transferred to a T75 flask and incubated overnight at 37 ° C. 3. The next day, the medium was replaced with 10 mL of fresh medium. 4. The medium was changed regularly once every two days to continue cell growth. During that time, the cells were observed using a microscope to confirm that the cells were growing in the correct morphology. 5.
  • Cells were passaged after reaching approximately 80% confluence. Cell passage was performed by washing the cells once with 10 mL of warm PBS, adding 5 mL of warm trypsin to the T75 flask, covering the bottom of the flask with trypsin solution, and aspirating at room temperature for 1 minute. .. 6. The flask was allowed to stand in an oven at 37 ° C for (maximum) 2 minutes. The cells were observed using a microscope, and it was confirmed that the cells were small and oval. 7. After that, the side of the T75 flask was tapped to release the cells. The cells were observed using a microscope, and it was confirmed that the cells were moving freely. 8.
  • Fibroblasts were resuspended in 5 mL warm FGM (containing 10% serum) and transferred to sterile 50 mL falcon tubes. The flask was further rinsed with 5 mL of warm FGM and added to the Falcon tube to ensure transfer of all cells. 9. The cells were centrifuged at 10,000 rpm for 5 minutes (4 ° C) and the supernatant was removed, being careful not to disturb the cell pellet. 10. Depending on the cell type, it was resuspended in FGM or KGM at a concentration of 2 ⁇ 10 4 cells / well (500 ⁇ L) and plated on a 24-well plate. 11.
  • Fibroblasts should reach the desired confluency in 24 hours at a cell density of 2 ⁇ 10 4 cells / well. If the cell density is as low as 1 ⁇ 10 4 cells / well, for example. It takes 48 hours for fibroblasts to reach the desired confluency.) 12. Twenty-four hours before irradiation, the medium was changed to a medium containing a low concentration of serum (0.5% FCS).
  • Experiment 1-3 UV irradiation 1. At least 30 minutes before irradiation, the solar simulator was turned on to warm up the lamp. The solar simulator was set to use the UG11 filter. The UG11 filter is a filter that allows only UVB to pass and cuts light of other wavelengths. The UV light that passed through the UG11 filter had a peak wavelength between 300 nm and 385 nm. 2. The temperature control plate was turned on and set to 33 ° C. 3. The cells prepared in Experiment 1-2 were washed once with warm PBS. 4.
  • Martinez solution (145 mM NaCl warmed of 0.5mL to each well, 5.5mM KCl, 1.2mM MgCl 2 .6H 2 O, 1.2mM NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 7.5mM HEPES, 1mM CaCl 2, 10mM D -Glucose) was added. 5. Place the cell wells on the plate, and inject 0.4 ml of the solution containing the wavelength converter (1) prepared in Experiment 1-1 into each hole of the 24-well plate, and inject 0.4 ml of the solution containing the cells into the wells containing the cells. The UV light passed through the solution of the wavelength-converting substance and was irradiated to the cell solution without directly contacting the solution of the wavelength-converting substance.
  • a film containing the wavelength converting substances (2) to (3) prepared in Experiment 1-1 is placed on a 24-well plate, and UV light passes through the film of the wavelength converting substance and irradiates the cell solution. I tried to be done. 6. Irradiation was performed so that the total dose was 100 mJ / cm 2. As controls, a sample in which the cells were directly irradiated with UV light without placing a plate of a wavelength converting substance on the cell wells and a sample in which the cells were cultured in a dark place without irradiating UV light were prepared. 7. After irradiation, Martinez was replaced with warm KGM (without supplements) or FGM (containing 0.5% FCS) and the plate was returned to the 37 ° C incubator.
  • Experiment 1-4 Measurement of collagen glycation inhibitory effect The collagen glycation inhibitory effect was measured by the following method using cells held in the incubator for 48 hours after Experiment 1-3.
  • a collagen anti-glycation assay kit AK71 (glyceraldehyde) manufactured by Cosmo Bio Co., Ltd. was used. Create a collagen gel at 50 ⁇ L / well on a 96 well black plate according to the protocol of the distributor (https://search.cosmobio.co.jp/cosmo_search_p/search_gate2/docs/PMC_/AK71.20150831.pdf) and aminoguanidine.
  • the plate After measuring the fluorescence intensity, two-thirds of the plate was covered with an aluminum seal, and the first plate was placed on a 96-well plate on which collagen gel was prepared, and only the plate lid was placed.
  • a zinc oxide phosphor film was placed on a 96-well plate of collagen gel, and an unused lid was placed on the plate.
  • the third sheet was covered with a magnesium titanate phosphor film, and an unused lid was placed on it.
  • a 1% solution of C-phycocyanin was dispensed at 67 ⁇ L / well on a 96-well plate of collagen gel and placed with the lid removed.
  • the above four plates were placed on a heat storage material at 20 ° C, and irradiation was performed at a distance of about 70 cm from the artificial sunlight light with the output knob maximized.
  • the plate was incubated at 37 ° C. in a wet state, and the fluorescence intensity was measured 24 hours later (saccharification time 24 hrs).
  • the wavelength conversion substance has the effect of suppressing collagen saccharification due to UV irradiation.
  • collagen glycation When collagen glycation is suppressed, it is expected to have effects such as prevention / improvement of aging, wrinkles, age spots and dullness, and improvement of skin elasticity.

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Abstract

新規なコラーゲン糖化抑制剤を提供する。　波長変換物質を有効成分として含有するコラーゲン糖化抑制剤，かかるコラーゲン糖化抑制剤を含有する組成物および製品，並びにそれらを用いたコラーゲン糖化を抑制するための方法を提供する。本発明により，紫外線によるコラーゲン糖化を抑制することにより，皮膚に好ましい作用を奏することができる。

Description

コラーゲン糖化抑制剤
　本発明は，波長変換物質を含有するコラーゲン糖化抑制剤，かかるコラーゲン糖化抑制剤を含有する組成物および製品，並びにそれらを用いたコラーゲン糖化を抑制するための方法に関する。
　紫外線による皮膚に対する弊害の一つとして，コラーゲン糖化によるものがある。コラーゲン糖化により皮膚のコラーゲン繊維が破壊されると肌は弾力を失い，終末糖化産物（AGE）が生成される。AGEは，老化，しわ，シミ，くすみといった種々の肌トラブルの原因となり，健康や美容の観点からも好ましくない。
　よって，紫外線から肌を防御するための方策が数多く取られている。例えば，日焼け止め剤の使用や，日光に当たらないような屋内での活動，UVカット加工された帽子や衣類，紫外線カットフィルムの使用などが挙げられる。
特許第6424656号公報 特許第6361416号公報 国際公開第2018/004006号 特開2018-131422号公報 特開平5-117127号公報 特許第4048420号公報 特許第4677250号公報 特許第3303942号公報 特開2017-88719号公報 国際公開第2018/117117号
　本発明の課題は，紫外線によるコラーゲン糖化を抑制するための新規なコラーゲン糖化抑制剤の提供にある。
　本発明者らは，鋭意研究の結果，紫外線の波長を変換しコラーゲン糖化を抑制するコラーゲン糖化抑制剤に想到した。
　本願は，以下の発明を提供する。
（1）波長変換物質を有効成分として含有し，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するコラーゲン糖化抑制剤であって，
　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，コラーゲン糖化抑制剤。
（2）前記紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する，（1）に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
（3）前記出射光は，450nm～700nmにピーク波長を有する，（1）又は（2）に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
（4）前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，およびポリフェノール類から選択される1種又は複数種の成分；並びに／あるいは，赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，およびメタアミノフェノールから選択される1種又は複数種の色素を含む，（1）～（3）のいずれか１項に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
（5）前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；並びに／あるいは，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，およびビタミンB12から選択される1種又は複数種のビタミンBを含む，（4）に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
（6）（1）～（5）のいずれか1項に記載のコラーゲン糖化抑制剤を含有する組成物。
（7）前記組成物は皮膚外用組成物であり，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するためのものである，（6）に記載の組成物。
（8）（6）又は（7）に記載の組成物を対象の皮膚に塗布することを含み，
　対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための美容方法。
（9）（1）～（5）のいずれか1項に記載のコラーゲン糖化抑制剤を含有する製品。
（10）前記製品は，紫外線を含む光を皮膚が浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するためのものである，（9）に記載の製品。
（11）（9）又は（10）に記載の製品に紫外線を含む光を通過させることを含み，
　対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための美容方法。
　本発明は，紫外線を浴びながらもコラーゲン糖化を抑制させることにより，皮膚に好ましい作用を奏することができる。従来，紫外線は皮膚に好ましくないため，皮膚をなるべく紫外線に当てないような対策を採るのが当分野の技術常識である。一方，本発明は紫外線を浴びながらもコラーゲン糖化が抑制され皮膚に好ましい作用を与えるという知見に基づいており，非常に驚くべきものである。また，本発明は，従来，主に色素，顔料，紫外線散乱剤，紫外線吸収剤，栄養成分，抗酸化剤，等として利用されていた上述の化合物に新たな用途を提供するものである。さらに，本発明は，これまで美容や健康上の理由よりなるべく紫外線を避けていた者であっても積極的に外出する気分になれるといった生活の質の向上にもつながることもある。
図１は，実験１の結果であるコラーゲン糖化度を蛍光強度（intensity）として示す。図左より，UVを照射しない対照（Sham），各波長変換物質を使用せずUVを照射した群（UV），各波長変換物質を使用してUVを照射した群（酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，C-フィコシアニン）の結果を示す。
　本発明のコラーゲン糖化抑制剤は，波長変換物質を有効成分として含有する。波長変換物質とは，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する物質を指す。
　紫外線は，UVA，UVB，UVC等を含んでもよい。ある実施形態では，紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する光である。また，例えば太陽光といった入射光に紫外線が含まれていてもよい。あるいは，入射光が紫外線であってもよく，人工的に生成された紫外線を用いてもよい。
　波長変換物質により放出される出射光は，紫外線よりも波長が長く，好ましくは450nm～700nm，より好ましくは500nm～700nmにピーク波長を有する。出射光は，例えば，限定されないものの，450nm，460nm，470nm，480nm，490nm，500nm，510nm，520nm，530nm，540nm，550nm，560nm，570nm，580nm，590nm，600nm，610nm，620nm，630nm，640nm，650nm，660nm，670nm，680nm，690nm，700nm，あるいはこれらの数値の任意の範囲内に1又は複数のピークを有してもよいし，あるいは，赤色光，橙色光，緑色光，青色光等であってもよい。ある実施形態では，波長変換物質は，200nm～400nmの励起光で励起した際に発する光の主波長が450nm～700nm，より好ましくは500nm～700nmを示す。
　波長変換物質の例として，以下の成分が挙げられる：アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，R-フィコエリスリンなどのフィコビリ蛋白；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，ポリフェノール類などの天然由来又は合成成分；赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，メタアミノフェノールなどの色素；無機化合物にドープし蛍光を持たせた蛍光体，例えば，特許第6424656号に記載の非晶質シリカ粒子と，セリウムと，リン及び／又はマグネシウムとを含む青色蛍光体および特許第6361416号に記載のアルカリ土類金属硫化物とガリウム化合物との混晶物にユーロピウムを賦活した化合物を含む赤色蛍光体，国際公開第2018/004006号に記載の酸化亜鉛蛍光体，特開2018-131422号に記載の酸化亜鉛蛍光体；特開平5-117127号に記載の無機蛍光体;等が挙げられる。ある実施形態では，無機蛍光体は，ZnO：Zn，Zn1+z，ZnO1-xのように表すことができる酸化亜鉛を国際公開第2018/004006号に記載の，例えば硫化亜鉛，硫酸亜鉛等の硫化塩及び／又は硫酸塩といった硫黄含有化合物でドープした蛍光体，MgTiO3，Mg2TiO4といったチタン酸マグネシウムをマンガンでドープしたチタン酸マグネシウム蛍光体，及びCa(H2PO4)2，CaHPO4，Ca3(PO4)2といったリン酸カルシウムをセリウムでドープしたリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の蛍光体である。
　波長変換物質は，動物，植物，藻類等の天然物から抽出などの方法により得ても，化学的な合成といった人工的な方法により得てもよい。例えば，フィコビリ蛋白は，スピルリナ（Spirulina platensis）などの藍藻類，チノリモ（Porphyridium purpureum）などの紅藻類といった藻類を，例えば特許第4048420号，特許第4677250号，特許第3303942号等に記載の方法で抽出することにより調製してもよい。酸化亜鉛蛍光体は，例えば国際公開第2018/004006号，特開2018-131422号，特開平5-117127号に記載の方法により製造してもよい。チタン酸マグネシウム蛍光体は，特開2017-88719号に記載の方法により製造してもよい。リン酸カルシウム蛍光体は，国際公開第2018/117117号に記載の方法により製造してもよい。
　これらの波長変換物質は，本発明の波長変換効果を損なわない限り，上で例示した成分から構成されてもよく，含まれていてもよく，単体で使用しても複数種を混合してもよい。例えば，上記フィコビリ蛋白や無機物蛍光体に他の波長変換物質，例えば，ビタミンB（ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12等）を混合し相乗的な効果を目指してもよい。しかしながら，これらの成分は例示であり本発明の波長変換効果を奏するいかなる物質も使用可能である。
　また，本発明のコラーゲン糖化抑制剤，組成物又は製品における波長変換物質の含有量は本発明の波長変換効果を損なわない限り特に限定されず，波長変換物質の種類やコラーゲン糖化抑制剤又は組成物の用途により適宜決定できる。例えば，0.01～99.99重量％，0.1％～999重量％等の範囲内で任意である。
　本明細書において，コラーゲン糖化とは，ヒト等の動物が紫外線を浴びると，例えば，皮膚の線維芽細胞及び/又は角化細胞におけるコラーゲンがグルコースといった糖の分子と結合する糖化反応のことを指す。コラーゲン糖化により，皮膚のコラーゲン繊維が破壊されると肌は弾力を失う。また，糖化反応により，終末糖化産物（AGE）が生成される。AGEは，老化，しわ，シミ，くすみといった種々の肌トラブルの原因となる。コラーゲン糖化抑制とは，このような紫外線によるコラーゲン糖化反応を阻害，防止，低減，又は抑制することである。本発明によりコラーゲン糖化が抑制されると，老化，しわ，シミやくすみ等の予防・改善，並びに皮膚の弾力の向上といった効果が期待される。皮膚を構成するコラーゲンにはI型，III型，IV型，Ｖ型，XII型，XIV型などがあり，本発明では特に限定しない。
　コラーゲン糖化抑制効果の測定は，例えば実施例で使用したコスモ・バイオ社のコラーゲン抗糖化アッセイキットのように，グリセルアルデヒドから生じる蛍光を測定することで行ってもよいし，その他の糖代謝中間体や分解物，メイラード反応中間体を指標としてもよいし，あるいは他の任意の方法を用いてもよい。例えば，グリセルアルデヒド等の糖代謝中間体や分解物，メイラード反応中間体といった指標による糖化コラーゲンタンパク質量を反映する値が，抑制されていない状態に比べて，例えば有意水準を5%とした統計学的有意差（例えば，Dunnettの検定等）をもって低減していること，あるいは，例えば5％以上，10％以上，20％以上，30％以上，又はそれ以上低減する場合にコラーゲン糖化が抑制されていると判断してもよい。
　本発明のコラーゲン糖化抑制剤および組成物の投与形態は任意であるが，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するように医薬品，医薬部外品，化粧品等の皮膚外用剤が好ましい場合がある。本発明のコラーゲン糖化抑制剤又は組成物を皮膚外用剤として使用する場合，剤型，塗布法，投与回数等は任意に決定できる。例えば，化粧水，スプレー，オイル，クリーム，乳液，ゲル，サンスクリーン剤，サンタン剤，といった形態で，定期的又は不定期的に，例えば，朝，昼，夕方など１日１回～数回，外出，野外活動，マリンスポーツ，スキーなど日差しを浴びることが予想される前などにその都度，皮膚に塗布するものであってよい。
　また，本発明のコラーゲン糖化抑制剤および組成物は，必要に応じて，例えば，賦形剤，保存剤，増粘剤，結合剤，崩壊剤，分散剤，安定化剤，ゲル化剤，酸化防止剤，界面活性剤，保存剤，油分，粉末，水，アルコール類，増粘剤，キレート剤，シリコーン類，酸化防止剤，保湿剤，香料，各種薬効成分，防腐剤，pH調整剤，中和剤等の添加剤を任意に選択し併用することができる。さらに，本発明の効果を高めるために，他のコラーゲン糖化抑制剤等を併用してもよい。
　また，本発明は，本発明のコラーゲン糖化抑制剤を含み，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための，例えば，サンバイザー，帽子，衣類，手袋，スクリーンフィルム，窓用スプレーやクリーム，窓材，壁材といった製品も提供する。上記と同様，本発明の製品における添加剤等の使用や製品の形態等も任意である。
　また，本発明は，本発明のコラーゲン糖化抑制剤，組成物又は製品の製造方法も提供する。また，対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための方法も提供し，ここで，該方法は，本発明のコラーゲン糖化抑制剤又は組成物を対象の皮膚に塗布すること，あるいは，本発明の製品に紫外線を含む光を通過させることを含み，当該コラーゲン糖化抑制剤，組成物および製品は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出し，好ましくは200nm～400nmにピーク波長を有する紫外線を好ましくは450nm～700nm，より好ましくは500nm～700nmにピーク波長を有する光として通過させる。対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための方法は，美容を目的とするものであり医師や医療従事者が使用する治療方法ではない場合がある。また，本発明は，本発明の美容方法，コラーゲン糖化抑制剤，組成物又は製品を対象に提示することを含む，対象の美容行為を支援する美容カウンセリング方法も提供する。
　次に実施例によって本発明を更に詳細に説明する。なお，本発明はこれにより限定されるものではない。
　実験１：各種波長変換物質のコラーゲン糖化抑制効果
　実験１－１：波長変換物質の調製
　波長変換物質を以下のように調製した。
（１）C-フィコシアニン
　C-フィコシアニン（C-phycocyanin）は，スピルリナ（Spirulina platensis）抽出物から得られ，吸収スペクトルは350nmにピーク波長を有し，発光スペクトルは640nmおよび700nmにピーク波長を有していた。
（２）酸化亜鉛蛍光体
　堺化学工業株式会社製のLumate Gを使用した。Lumate Gは，国際公開第2018/004006号に記載のようにZnOを硫黄含有化合物でドープした酸化亜鉛蛍光体であり，吸収スペクトルは365nmにピーク波長を有し，発光スペクトルは510nmにピーク波長を有していた。
（３）チタン酸マグネシウム蛍光体
　堺化学工業株式会社製のLumate Rを使用した。Lumate Rは，MgTiO3をマンガンでドープしたチタン酸マグネシウム蛍光体であり，吸収スペクトルは365nmにピーク波長を有し，発光スペクトルは660～680nmの帯域にピーク波長を有していた。
　（１）の波長変換物質は水に溶解し，1％の濃度の溶液を調製した。
　（２）～（３）の波長変換物質はアクリルポリマー中に分散することにより10％のフィルムを作成した。
　実験１－２：細胞試料の調製
　細胞試料を以下のように調製した。
1.　Kurabo社から購入したヒト皮膚線維芽細胞を使用した。液体窒素で保存されていた細胞懸濁液（1mL）を湯浴（37℃）にかけ小さな氷ペレットが残る程度に解凍し，次いで9mLの温培地で希釈した。
2.　希釈物を穏やかに混合してからT75フラスコに移し，37℃で一晩インキュベートした。
3.　翌日，培地を10mLの新鮮培地に交換した。
4.　培地を2日に1回定期的に交換し，細胞の増殖を継続した。その間，顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が正しい形態で増殖していることを確認した。
5.　細胞が約80％のコンフルエントに達してから，細胞を継代した。細胞の継代は，10mLの温PBSで細胞を1回洗浄してから，5mLの温トリプシンをT75フラスコに加え，トリプシン溶液でフラスコの底面をカバーし1分間室温においてから吸引することにより行った。
6.　（最大）2分間フラスコを37℃のオーブン内に静置した。顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が小さく楕円形であることを確認した。
7.　その後，T75フラスコの側面を軽く叩いて細胞を遊離させた。顕微鏡を用いて細胞を観察し，細胞が自由に動いていることを確認した。
8.　線維芽細胞は，5mLの温FGM（10％血清含有）に再懸濁し，滅菌50mLファルコンチューブに移した。フラスコをさらに5mLの温FGMで洗い流してファルコンチューブに加えることにより確実に全ての細胞を移すようにした。
9.　細胞を10,000rpmで5分間遠心し（4℃），細胞ペレットを乱さないよう注意しながら上清を除去した。
10.　細胞の種類に応じ， 2×104cells/well（500μL）の濃度でFGMまたはKGMに再懸濁し，24ウェルプレートにプレーティングした。
11.　24ウェルプレートに細胞を播種し，培地を2日に1回定期的に交換し，60～70％のコンフルエント（実験の種類により異なる）に達するまで細胞を増殖させた。（注：線維芽細胞は，2×104cells/wellの細胞密度だと24時間で所望のコンフルエンシーに達するはずである。細胞密度が，例えば1×104cells/well等と低い場合，線維芽細胞が所望のコンフルエンシーに達するのに48時間かかる。）
12.　照射の24時間前に，低濃度の血清を含有する（0.5％FCS）培地に変更した。
　実験１－３：紫外線の照射
1.　照射の少なくとも30分前にソーラーシミュレータの電源を入れてランプをウォームアップした。ソーラーシミュレータは，UG11フィルターを使用する設定にした。UG11フィルターは，UVBのみを通過させ他の波長光をカットするフィルターである。UG11フィルターを通過したUV光は300nm～385nmにピーク波長を有していた。
2.　温度制御プレートをオンにして33℃に設定した。
3.　実験１－２で調製した細胞を温PBSで1回洗浄した。
4.　各ウェルに0.5mLの温めたMartinez溶液(145mM NaCl, 5.5mM KCl, 1.2mM MgCl2.6H2O, 1.2mM NaH2PO4.2H2O, 7.5mM HEPES, 1mM CaCl2, 10mM D-グルコース)を加えた。
5.　細胞ウェルをプレート上に載置し，更にその上に，実験１－１で調製した波長変換物質（１）を含む溶液を24ウェルプレートの各穴に0.4ml注入し，細胞入りのウェルを覆うように載置し，波長変換物質の溶液が細胞溶液と直接触れずに，UV光が波長変換物質の溶液を通過して細胞溶液に照射されるようにした。あるいは，実験１－１で調製した波長変換物質（２）～（３）を含むフィルムを24ウェルプレートの上に載置して，UV光が波長変換物質のフィルムを通過して細胞溶液に照射されるようにした。
6.　合計が100mJ/cm2の線量になるよう照射を行った。また，対照として，細胞ウェルの上に波長変換物質のプレートを載せず細胞に直接UV光を照射した試料と，細胞にUV光を照射せず暗所で培養した試料を作成した。
7.　照射後，Martinezを温めたKGM（サプリメント無添加）またはFGM（0.5％FCS含有）と交換し，プレートを37℃のインキュベータに戻した。
　実験１－４：コラーゲン糖化抑制効果の測定
　実験１－３の後インキュベータ内で48時間保持した細胞を用いて，以下の方法によりコラーゲン糖化抑制効果を測定した。
　コスモ・バイオ株式会社社製のコラーゲン抗糖化アッセイキットAK71（グリセルアルデヒド）を使用した。販売元のプロトコル（https://search. cosmobio.co.jp/cosmo_search_p/search_gate2/docs/PMC_/AK71.20150831.pdf）に従い，96well ブラックプレートに50 μL/wellでコラーゲンゲルを作成し，アミノグアニジン溶液（0，0.16，0.8，4，20 mM）を40 μL/well添加後，500 mMグリセルアルデヒド溶液を10 μL/wellで添加した。照射前に蛍光プレートリーダーにて（励起波長 370 nm，蛍光波長 440 nm），蛍光強度を測定した（糖化時間0 min）。
　蛍光強度測定後，プレートの3分の2をアルミシールで覆い，1枚目はコラーゲンゲルを作成した96wellプレートの上にさらにプレートの蓋のみを乗せた。2枚目は，コラーゲンゲルの96wellプレートの上に酸化亜鉛蛍光体フィルムを乗せ，さらに未使用の蓋を乗せた。3枚目は2枚目と同様にチタン酸マグネシウム蛍光体フィルムを乗せ，さらに未使用の蓋を乗せた。4枚目は，コラーゲンゲルの96wellプレートの上にC-フィコシアニン１%溶液を67 μL/wellで分注し，蓋を外した状態で置いた。
　上記の4枚のプレートを熱による温度上昇の防止の為，20℃の蓄熱材の上に乗せ，人工太陽光ライトから約70 cmの距離で出力つまみを最大にして照射を行った。照射時間は，80分とした（各群n=6）。照射後，プレートを37℃，湿潤状態にてインキュベーションし，24時間後に蛍光強度を測定した（糖化時間24 hrs）。
　結果を図１に示す。UVを照射すると（UV），照射しない対照（Sham）に比べてコラーゲン糖化が亢進していた。しかし，波長変換物質を通してUVを照射した細胞（酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，C-フィコシアニン）では，波長変換物質を通さずにUVを照射した細胞（UV）に比べていずれの波長変換物質でもコラーゲン糖化が抑制されていた。以上の結果より，UV照射によりコラーゲン糖化が亢進するものの，波長変換物質を用いるとコラーゲン糖化が抑制されることがわかった。
　以上の結果により，波長変換物質はUV照射によるコラーゲン糖化を抑制する効果があることがわかった。コラーゲン糖化が抑制されると，老化，しわ，シミやくすみ等の予防・改善，並びに皮膚の弾力の向上といった効果が期待される。
　以上，本発明の実施の形態について説明してきた。しかしながら，本発明はこれらに限定されるものではなく，化粧料，医薬品組成物等，発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更可能である。

Claims (11)

  1. 　波長変換物質を有効成分として含有し，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するコラーゲン糖化抑制剤であって，
    　前記波長変換物質は，入射光に含まれる紫外線の波長を変換して前記紫外線の波長よりも長い波長の出射光を放出する，コラーゲン糖化抑制剤。
  2. 前記紫外線は，200nm～400nmにピーク波長を有する，請求項１に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
  3. 　前記出射光は，450nm～700nmにピーク波長を有する，請求項１又は２に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
  4. 　前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；ビタミンA，βカロテン，ビタミンK，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，ビタミンB12，葉酸，ナイアシン，リコピン，クチナシ，ベニバナ，ウコン，コチニール，シソ，赤キャベツ，フラボノイド，カロテノイド，キノイド，ポルフィリン類，アントシアニン類，およびポリフェノール類から選択される1種又は複数種の成分；並びに／あるいは，赤色401号，赤色227号，赤色504号，赤色218号，橙色205号P，黄色4号，黄色5号，緑色201号，ピラニンコンク，青色1号，塩酸2,4-ジアミノフェノキシエタノール，アリズリンパープルSS，紫色401号，黒色401号，へリンドンピンク，黄色401号，ベンチジンエローG，青色404号，赤色104号，およびメタアミノフェノールから選択される1種又は複数種の色素を含む，請求項１～３のいずれか１項に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
  5. 　前記波長変換物質は，アロフィコシアニン，C-フィコシアニン，R-フィコシアニン，フィコエリスロシアニン，B-フィコエリスリン，b-フィコエリスリン，C-フィコエリスリン，およびR-フィコエリスリンから選択される1種又は複数種のフィコビリ蛋白；酸化亜鉛蛍光体，チタン酸マグネシウム蛍光体，およびリン酸カルシウム蛍光体から選択される1種又は複数種の無機蛍光体；並びに／あるいは，ビタミンB1，ビタミンB2，ビタミンB6，およびビタミンB12から選択される1種又は複数種のビタミンBを含む，請求項４に記載のコラーゲン糖化抑制剤。
  6. 　請求項１～５のいずれか1項に記載のコラーゲン糖化抑制剤を含有する組成物。
  7. 　前記組成物は皮膚外用組成物であり，皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するためのものである，請求項６に記載の組成物。
  8. 　請求項６又は７に記載の組成物を対象の皮膚に塗布することを含み，
    　対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための美容方法。
  9. 　請求項１～５のいずれか1項に記載のコラーゲン糖化抑制剤を含有する製品。
  10. 　前記製品は，紫外線を含む光を皮膚が浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するためのものである，請求項９に記載の製品。
  11. 　請求項９又は１０に記載の製品に紫外線を含む光を通過させることを含み，
    　対象の皮膚が紫外線を含む光を浴びることによるコラーゲン糖化を抑制するための美容方法。
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