WO2020073965A1 - 一种乙酰化透明质酸钠的制备方法及其应用 - Google Patents

一种乙酰化透明质酸钠的制备方法及其应用 Download PDF

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WO2020073965A1 PCT/CN2019/110431 CN2019110431W WO2020073965A1 WO 2020073965 A1 WO2020073965 A1 WO 2020073965A1 CN 2019110431 W CN2019110431 W CN 2019110431W WO 2020073965 A1 WO2020073965 A1 WO 2020073965A1
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魏健
李霞
石艳丽
王成山
耿凤
郭学平
栾贻宏
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华熙生物科技股份有限公司
山东华熙海御生物医药有限公司
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
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    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Abstract

本发明提供了一种乙酰化透明质酸钠的制备方法，步骤如下：透明质酸或其盐在乙酸和乙酸酐混合溶剂中，浓硫酸催化下进行酰化反应，反应结束后将反应液流加入水中析出沉淀物，经过滤和洗涤后得到乙酰化透明质酸，加入碱液调节溶液pH值近中性，过滤除杂后喷雾干燥得乙酰化透明质酸钠。使用本方法制得的乙酰化透明质酸钠，可大大缩短制备时间，可避免使用大量有机溶剂进行沉淀和洗涤，在保护环境的同时降低了成本，特别适合工业化大生产。

Description

一种乙酰化透明质酸钠的制备方法及其应用 技术领域
本发明涉及一种乙酰化透明质酸钠的制备方法。
背景技术
乙酰化透明质酸钠是在透明质酸钠(Hyaluronic acid，简称HA)双糖结构的4个羟基上进行乙酰基取代而得到的衍生物，结构如下：
Figure PCTCN2019110431-appb-000001
商品乙酰化透明质酸钠为淡黄色至白色颗粒或粉末状固体，溶于水，可溶解于80％乙醇，具有比传统透明质酸钠更高效保湿、修复皮肤屏障和增加皮肤弹性等功效。关于乙酰化透明质酸钠的报道资料较少，资生堂株式会社发表的专利US005679657A公开了一种乙酰化透明质酸钠的制备方法，该方法在乙酰化反应结束后，洗涤乙酰化透明质酸时使用了大量的水，在沉淀时，使用了大量的丙酮，然后又使用大量的无水乙醇对产品进行脱水。所以，专利提供的方法消耗了大量的有机溶剂，生产步骤复杂，生产周期长以及对环境不友好，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术有机溶剂使用量大、工艺繁琐等问题，本发明提供一种更适合工业化生产的乙酰化透明质酸钠的制备方法。
一种乙酰化透明质酸钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)透明质酸或其盐在乙酸和乙酸酐混合溶剂中，浓硫酸催化下进行酰化反应；
(2)反应结束后，将反应液流加入水中进行沉淀，收集纤维状沉淀， 用水洗涤后得乙酰化透明质酸；
(3)用碱液调节步骤(2)中乙酰化透明质酸pH值近中性，用水稀释后过滤进行喷雾干燥，得到乙酰化透明质酸钠。
其中，所述的透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐或铵盐，分子量为50～3000kDa。
其中，所述的步骤(1)中的混合溶剂中乙酸和乙酸酐混合溶剂的比例为1:1～4(v/v)；透明质酸或其盐与混合溶剂的比例为1:10～50(w/v)；浓硫酸使用量占反应液总体积1％～5％。
其中，所述的步骤(1)酰化反应温度为5～40℃，反应液透明时，反应完成。
其中，步骤(2)中沉淀和洗涤时使用的水量分别为反应液总体积的2～20倍。
其中，步骤(3)中碱液为含有氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸氢二钠的溶液，调节后pH值为4～8，优选为5～7。
其中，步骤(3)，用水稀释后乙酰化透明质酸钠溶液总体积与透明质酸或其盐比例为5～50mL:1g。
其中，步骤(3)中喷雾干燥设备的进风温度为100～200℃，出风温度为70～120℃。
由上述方法制备的乙酰化透明质酸钠，乙酰基平均取代度为2.5～3.7，优选2.8～3.5，优选2.9～3.4，更优选3.0～3.3；特性粘数为0.1～2.3dL/g，优选0.3～1.5dL/g，更优选0.5～1.2dL/g。广泛应用于制备药物、化妆品、医疗用品和饲料添加剂中。
本发明通过大量实验，探究出，透明质酸乙酰化反应中，乙酸和乙酸酐的体积比、反应温度、时间以及透明质酸或其盐的分子量等为影响最终产品质量的主要因素，且均对乙酰化透明质酸钠分子量、乙酰基取代度和产率等产品参数有所影响，但影响程度各不相同。为了保证高品质的乙酰化透明质酸钠能进行大规模的工业化生产，发明人对上述条件进行优化，制得了取代度高、产率高、制备方法简单、成本低和分子量较大的乙酰化透明质酸钠。
本发明的有益效果在于：
1.制备工序简单，生产周期短
在洗涤步骤结束后，加入碱液使滤饼直接溶解在水相中，使用喷雾干燥 的方法直接对水溶液进行喷干得到粉末状乙酰化透明质酸钠。(1)在酰化反应后的处理过程中，避免使用有机溶剂，降低了操作要求，安全性高，避免因使用有机溶剂而污染环境给企业增加不必要的回收溶剂的成本；(2)经喷雾干燥得到的乙酰化透明质酸钠为粒径均一的粉末状固体，后期不再需要粉碎和过筛等，减少了生产工序，缩短了生产周期。此外，在本申请的方法中，通过使用适量的浓硫酸和过量的乙酸酐，可以保证酰化反应步骤中较高的乙酰基取代度，无需额外加入增强剂提高取代度。
2.高品质的乙酰化透明质酸钠
同时保证产品乙酰基取代度在2.7以上，特性粘数在0.5dL/g以上，产率可达到90％。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
称取分子量为1300kDa的透明质酸钠粉末5g，加入至250mL三口烧瓶中，加入30mL乙酸和60mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:2)，其中，乙酸酐作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸2.2mL，滴加结束后，将反应温度设定为30℃，待反应液透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入1L纯化水(约10倍于反应液体积)中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用1L、0.5L和0.5L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约3％的溶液并用2mol/L NaOH溶液调节pH 5.8。乙酰化透明质酸固体充分溶解后依次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数：进风流量为330m 3/h，进风温度为100℃，出风温度为80℃，喷头压力为0.135MPa，喷速为600mL/h。
实施例2
称取分子量为500kDa的透明质酸钠粉末3g，加入至250mL三口烧瓶中，加入30mL乙酸和120mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:4)，其中，乙酸酐 作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸1.5mL，滴加结束后，将反应温度设定为5℃，待反应液透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入4L纯化水(约20倍于反应液体积)中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用2L、1L和1L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约5％的溶液并用1mol/L NaOH溶液调节pH 6.0。乙酰化透明质酸固体充分溶解后依次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数：进风流量为330m 3/h，进风温度为150℃，出风温度为88℃，喷头压力为0.135MPa，喷速为600mL/h。
实施例3
称取分子量为3000kDa的透明质酸钠粉末10g，加入至250mL三口烧瓶中，加入25mL乙酸和75mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:3)，其中，乙酸酐作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸5mL，滴加结束后，将反应温度设定为40℃，待反应液接近透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入0.2L纯化水(约2倍于反应液体积)中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用1L、1L和1L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约8％的溶液并用1mol/L NaOH溶液调节pH 6.8。乙酰化透明质酸固体充分溶解后依次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数：进风流量为330m 3/h，进风温度为200℃，出风温度为120℃，喷头压力为0.135MPa，喷速为600mL/h。
实施例4
称取分子量为1300kDa的透明质酸钠粉末5g，加入至250mL三口烧瓶中，加入30mL乙酸和60mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:2)，其中，乙酸酐作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进 行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸2.2mL，滴加结束后，将反应温度设定为28℃，待反应液透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入1L纯化水中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用1L、1L和1L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约3％的溶液，并用1mol/L NaOH溶液调节pH 8.0，乙酰化透明质酸固体充分溶解后依次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数同实施例1。
实施例5
称取分子量为1300kDa的透明质酸钠粉末5g，加入至250mL三口烧瓶中，加入30mL乙酸和60mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:2)，其中，乙酸酐作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸2.2mL，滴加结束后，将反应温度设定为30℃，待反应液透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入1L纯化水中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用1L、1L和1L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约3％的溶液，并用1mol/L NaOH溶液调节pH 4.0，乙酰化透明质酸固体充分溶解后依次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数同实施例1。
实施例6
称取分子量为950kDa的透明质酸钠粉末5g，加入至250mL三口烧瓶中，加入50mL乙酸和50mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:1)，其中，乙酸酐作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸1.8mL，滴加结束后，将反应温度设定为25℃，待反应液透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入1L纯化水中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用1L、1L和1L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约5％的溶液，并用1mol/L NaOH溶液调节pH 5.5，乙酰化透明质酸固体充分溶解后依 次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数同实施例1。
实施例7
称取分子量为1800kDa的透明质酸钠粉末10g，加入至250mL三口烧瓶中，加入33mL乙酸和66mL乙酸酐(V 乙酸：V 乙酸酐＝1:2)，其中，乙酸酐作为酰化试剂，乙酸和乙酸酐共同作为反应溶剂，机械搅拌下，使用冰水浴进行降温至内温降至10℃以下，缓慢滴加浓硫酸4.5mL，滴加结束后，将反应温度设定为30℃，待反应液透明时，停止反应。将反应液缓慢流加入0.5L纯化水(约5倍于反应液体积)中搅拌析出纤维状沉淀(乙酰化透明质酸)，再将沉淀分别用1L、1L和0.2L纯化水洗涤3次，每次洗涤后均抽滤至干，加入纯化水配制约5％的溶液并用2mol/L NaOH溶液调节pH 5.5。乙酰化透明质酸固体充分溶解后依次经过1.0μm、0.45μm和0.22μm的滤膜(或滤芯)进行过滤，再经实验型喷雾干燥机将样品溶液喷干制备得到成品乙酰化透明质酸钠。
喷干参数：进风流量为330m 3/h，进风温度为150℃，出风温度为100℃，喷头压力为0.135MPa，喷速为400mL/h。
实施例8
反应投料比、相关参数设置和酰化反应后的处理步骤同实施例1，不同的是，本实施例在酰化反应步骤，反应液透明时并未停止反应，而是继续搅拌反应2h后停止反应。
将上述实施例的最终产品进行比对，结果如下表所示：
Figure PCTCN2019110431-appb-000002
Figure PCTCN2019110431-appb-000003

Claims (10)

  1. 一种乙酰化透明质酸钠的制备方法，包括以下步骤：
    (1)透明质酸或其盐在乙酸和乙酸酐混合溶剂中，浓硫酸催化下进行酰化反应；
    (2)反应结束后，将反应液流加入水中进行沉淀，收集纤维状沉淀，用水洗涤后得乙酰化透明质酸；
    (3)用碱液调节步骤(2)中乙酰化透明质酸pH值近中性，用水稀释后过滤进行喷雾干燥，得到乙酰化透明质酸钠。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐或铵盐，分子量为50～3000kDa。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中的混合溶剂中乙酸和乙酸酐的比例为1:1～4(v/v)；透明质酸或其盐与混合溶剂的比例为1:10～50(w/v)；浓硫酸使用量占反应液总体积1％～5％。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)酰化反应温度为5～40℃，反应液透明时，反应完成。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中沉淀和洗涤时使用的水量分别为反应液总体积的2～20倍。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中碱液为含有氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸氢二钠的溶液，调节后pH值为4～8，优选为5～7。
  7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)，用水稀释后乙酰化透明质酸钠溶液总体积与透明质酸或其盐比例为5～50mL:1g。
  8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中喷雾干燥设备的进风温度为100～200℃，出风温度为70～120℃。
  9. 一种如权利要求1～8任一所述的方法制备的乙酰化透明质酸钠，其特征在于，乙酰基平均取代度为2.5～3.7，优选2.8～3.5，优选2.9～3.4，更优选3.0～3.3；特性粘数为0.1～2.3dL/g，优选0.3～1.5dL/g，更优选0.5～1.2dL/g。
  10. 一种如权利要求9所述的乙酰化透明质酸钠在制备药物、化妆品、医疗用品和饲料添加剂中的应用。
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