CN110734505B - 一种羧甲基甲壳素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羧甲基甲壳素的制备方法，该方法在非均相反应的基础上采用二次羧甲基化反应制备粗品，然后将粗品溶解于生理盐水与水的混合液中，待可溶物完全溶解后除去不溶物，继续向溶液中滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时停止滴加，然后将溶液滴入剩余的无水乙醇中，收集析出的沉淀，洗涤、干燥，得羧甲基甲壳素成品。本发明采用二次羧甲基化反应，反应更彻底，产品取代度更高、均一性更高；采用正向醇沉加反向醇沉相结合的纯化方式对粗品进行纯化，不仅能对分子量进行筛选，还能使产品纯度得到提高，所得产品分子量更大、分子量分布更集中、纯度更高，具有更好的安全性、有效性和生物相容性，在生物医用材料领域应用范围更广泛。
Description
技术领域
本发明涉及一种羧甲基甲壳素的制备方法，具体涉及一种分子量分布集中、纯度高的羧甲基甲壳素的制备方法，属于羧甲基甲壳素制备技术领域。
技术背景
甲壳素 (C8H13O5N)n，又称甲壳质、几丁质，英文名Chitin。1811年由法国学者布拉克诺(Braconno)发现，1823年由欧吉尔(Odier)从甲壳动物外壳中提取。 在生医材料上的相关应用研究非常多，具有良好的生物相容性、无生物毒性、价格低廉、容易改质、机械强度较好等优点。甲壳素衍生物羧甲基甲壳素具有良好的水溶性，在保留了甲壳素的良好特性下，应用领域也更加广泛。
目前，羧甲基甲壳素的制备方法有均相反应和非均相反应，均相反应是将原料完全溶解在反应溶剂中以达到充分反应的目的，但均相反应相较于非均相反应产物的分子量严重下降，严重影响了产物在后期应用中的有效性；非均相反应是将原料在固液非均相体系下进行反应，这种反应方式会使反应不充分，导致所得产品分子量分布范围大。
此外，目前羧甲基甲壳素大都采用正向醇沉的方式从反应液中被提取出来，即将醇加入溶液中析出羧甲基甲壳素，专利CN1261170C公开了一种羧甲基甲壳素的制备方法，将甲壳素加入异丙醇或乙醇中，用氢氧化钠或氢氧化钾碱化，滴加氯乙酸进行反应，将反应后的固形物洗涤后，溶于水，调节pH至中性，过滤，溶液搅拌下加乙醇沉淀，干燥固形物，得纯化的羧甲基甲壳素，其中所用纯化方式为正向醇沉，该醇沉方式虽然能起到一定的纯化作用，但是最终产物的分子量分布不均匀，且杂质不易清除，纯度较低。作为生物医用材料，产品的纯度和分子量会影响产品的安全性和有效性，因此目前的纯化方法使羧甲基甲壳素在生物医用领域的应用受到限制。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种羧甲基甲壳素的制备方法，该方法通过特定的方式对羧甲基壳聚糖粗品进行纯化，使其分子量分布更窄、纯度更高，安全性和有效性得到有效的提高。
本发明具体技术方案如下：
一种羧甲基甲壳素的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将羧甲基甲壳素粗品溶解于体积比4~8：11~15的生理盐水与水的混合液中，待可溶物完全溶解后除去不溶物；
（2）向步骤（1）的溶液中滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时停止滴加，然后将溶液滴入剩余的无水乙醇中，使溶液与无水乙醇的最终体积比为0.5~1：3~6；
（3）收集步骤（2）中析出的沉淀，洗涤、干燥，得羧甲基甲壳素成品。
进一步的，本发明所指的羧甲基甲壳素粗品是甲壳素与氯乙酸进行羧甲基化反应（第一次羧甲基化反应）、所得反应产物再与氯乙酸进行羧甲基化反应（第二次羧甲基化反应）得到的粗品。本发明进行两次羧甲基化反应得到粗品，使反应更彻底，产品取代度更高、均一性更高，分子量分布更窄。
进一步的，羧甲基甲壳素粗品按照下述方法制得：
a.将甲壳素与氯乙酸进行羧甲基化反应，得到羧甲基化一次反应粗品；
b. 将上述羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸进行羧甲基化反应，得到羧甲基甲壳素粗品。
进一步的，所述甲壳素是粒径为40~60目的甲壳素。
进一步的，甲壳素与氯乙酸进行羧甲基化反应（又称第一次羧甲基化反应，下同）的具体步骤为：将甲壳素、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠在气体保护和避光条件下充分混合均匀，然后过滤，向剩余物中加入异丙醇搅拌均匀，再滴加氯乙酸的异丙醇溶液进行反应，反应后过滤，所得沉淀用乙醇水溶液洗涤、干燥，得羧甲基化一次反应粗品。
进一步的，第一次羧甲基化反应时，氢氧化钠水溶液可以采用任意浓度，优选浓度为40~55wt%。当氢氧化钠水溶液的浓度为40~55wt%时，甲壳素、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠的质量比为0.5~1：10~25：0.004~0.01。
进一步的，第一次羧甲基化反应时，甲壳素与异丙醇的质量体积比为0.5~1g：20~40ml，该异丙醇指的是体系中所有的异丙醇，包括单独加入的异丙醇和氯乙酸异丙醇溶液中的异丙醇。
进一步的，第一次羧甲基化反应时，甲壳素与氯乙酸的质量比为0.5~1：3~6。
进一步的，第一次羧甲基化反应时，甲壳素、氢氧化钠水溶液和十二烷基硫酸钠在15~20℃下充分混合，优选进行搅拌混合，混合时间为12~24h。
进一步的，第一次羧甲基化反应时，氯乙酸异丙醇溶液的浓度为45~55 wt%，在10-15℃下滴加氯乙酸的异丙醇溶液，滴加时间一般为1~6h，滴完后在15-20℃下进行反应，反应时间一般为24~48h。
进一步的，第一次羧甲基化反应时，反应后通过过滤的方式收集反应产物，收集到的沉淀用70-80wt%的乙醇溶液洗涤，然后干燥，干燥所得固体再进行一次羧甲基化反应，将第二次羧甲基化反应得到的产物作为粗品。
进一步的，羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸进行羧甲基化反应（简称第二次羧甲基化反应，下同）的过程为：将羧甲基化一次反应粗品、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠在气体保护和避光条件下充分混合均匀，然后加入异丙醇搅拌均匀，再滴加氯乙酸的异丙醇溶液进行反应，反应后过滤，所得沉淀用乙醇水溶液洗涤、干燥。
进一步的，第二次羧甲基化反应时，氢氧化钠水溶液可以采用任意浓度，优选浓度为40~55wt%。当氢氧化钠水溶液的浓度为40~55wt%时，羧甲基化一次反应粗品、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠的质量比为0.5~1：5~10：0.003~0.01。第二次羧甲基化反应时，氢氧化钠用量比第一次少，无须过量加入。
进一步的，第二次羧甲基化反应时，羧甲基化一次反应粗品与异丙醇的质量体积比满足0.5~1g：10~50ml，该异丙醇指的是体系中所有的异丙醇，包括单独加入的异丙醇和氯乙酸异丙醇溶液中的异丙醇。
进一步的，第二次羧甲基化反应时，羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸的质量比为0.5~1：2~6。
进一步的，第二次羧甲基化反应时，羧甲基化一次反应粗品、氢氧化钠水溶液和十二烷基硫酸钠在15~20℃下充分混合，优选进行搅拌混合，混合时间为12~24h。
进一步的，第二次羧甲基化反应时，氯乙酸异丙醇溶液的浓度为45~55wt%，在10-15℃下滴加氯乙酸的异丙醇溶液，滴加时间一般为0.5~3h，滴完后在15-20℃下进行反应，反应时间一般为20~35h。
进一步的，第二次羧甲基化反应时，反应后通过过滤的方式收集反应产物，收集到的沉淀用70-80wt%的乙醇溶液洗涤，然后干燥，干燥所得固体直接作为粗品采用上述步骤（1）-（3）的方法进行处理，得到纯度高的羧甲基甲壳素成品。
本发明通过将粗品溶解、过滤、正向加反向醇沉相结合的方式对粗品进行纯化，得到分子量分布更加集中、产物更加均一、纯度更高的羧甲基甲壳素成品。其中，步骤（1）中，采用体积比4~8：11~15的生理盐水与水的混合液溶解粗品，然后将不溶物去除。羧甲基甲壳素粗品与生理盐水/水的混合液的比例为（0.5~1）g：（40~80）ml。不溶物通过现有技术中公开的任意可行的方式去除，例如可以通过常压过滤、抽滤、压滤、微滤等中的至少一种方式去除不溶物。优选的，采用压滤的方式去除不溶物，所用滤膜的孔径为0.22μm~5μm。
进一步的，上述步骤（2）中，先将乙醇滴入溶液中，待有白色沉淀出现时将溶液反向滴入乙醇中。通过正向醇沉加反向醇沉相结合的方式对粗品进行处理，使所得产物分子量更大、分子量分布更集中、纯度更高，在应用范围上更加广泛，且具有更好的安全性、有效性和生物相容性。
进一步的，上述步骤（3）中，沉淀用90wt%以上的乙醇水溶液或无水乙醇洗涤，在45~70℃下真空干燥。
本发明上述方法所得羧甲基甲壳素外观为白色粉末状固体，其分子量为93万~104万，纯度为85%~93%。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明优选在非均相反应的基础上采用二次羧甲基化的反应过程制备粗品，使反应更彻底，产品取代度更高、均一性更高。
2、本发明采用生理盐水与水的混合液溶解粗品-过滤-正向醇沉加反向醇沉相结合的纯化方式对粗品进行纯化，不仅能对分子量进行筛选，还能使产品纯度得到提高，所得产品分子量更大、分子量分布更集中、纯度更高，具有更好的安全性、有效性和生物相容性，在生物医用材料领域应该范围更广泛。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明，下述说明仅是示例性的，并不对其内容进行限制。
下述实施例中，如无特别说明，所述浓度均为质量百分浓度。
实施例1
1、一次羧甲基化反应：将10g60目的甲壳素、250g50%的氢氧化钠水溶液、40mg十二烷基硫酸钠混匀于500ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，抽滤去除多余的氢氧化钠溶液，剩余物中加入170ml异丙醇搅拌均匀，将30g氯乙酸溶于30ml异丙醇中，15℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应2.5h，滴完后升温至20℃反应46h。
2、二次羧甲基化反应：过滤，一次反应粗品经过500ml75%的乙醇水溶液反复洗净后烘干，将5g粗品、45g50%的氢氧化钠、18mg十二烷基硫酸钠混匀于250ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，加入80ml异丙醇搅拌均匀，将20g氯乙酸溶于20ml异丙醇中，15℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应1h，滴完后升温至20℃反应25h。
3、纯化：过滤，二次反应粗品经过250ml80%的乙醇水溶液反复洗净，称取5g二次反应粗品溶解于300ml体积比为4：11的生理盐水与纯化水的混合液中，可溶物完全溶解后，经3μm的滤膜压滤除去不溶物。
缓慢滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时，溶液反向滴入剩余无水乙醇中，使得无水乙醇的最终体积为1500ml，抽滤，将所得白色沉淀用250ml90%的乙醇洗净，抽干，于60℃真空干燥箱中干燥7h，即得。
为了证明样品的有效性和安全性有明显提高，采用光散射法测得分子量和不同浓度样品溶液在不同散射角下的散射光强数据，得到样品的分子量为104万道尔顿，分散系数为1.350；采用凯式定氮法测得样品纯度为93%。
实施例2
1、一次羧甲基化反应：将10g60目的甲壳素、100g40%的氢氧化钠水溶液、40mg十二烷基硫酸钠混匀于500ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，抽滤去除多余的氢氧化钠溶液，剩余物中加入125ml异丙醇搅拌均匀，将75g氯乙酸溶于75ml异丙醇中，10℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应6h，滴完后升温至15℃反应24h。
2、二次羧甲基化反应：过滤，一次反应粗品经过500ml70%的乙醇水溶液反复洗净后烘干，将5g粗品、25g40%的氢氧化钠、15mg十二烷基硫酸钠混匀于250ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，加入70ml异丙醇搅拌均匀，将10g氯乙酸溶于10ml异丙醇中，10℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应3h，滴完后升温至15℃反应20h。
3、纯化：过滤，二次反应粗品经过250ml70%的乙醇水溶液反复洗净，称取5g二次反应粗品溶解于200ml体积比为8：11的生理盐水与纯化水的混合液中，可溶物完全溶解后，经3μm的滤膜压滤除去不溶物。
缓慢滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时，溶液反向滴入剩余无水乙醇中，使得无水乙醇的最终体积为1500ml，抽滤，将所得白色沉淀用250ml90%的乙醇洗净，抽干，于45℃真空干燥箱中干燥7h，即得。
经实施例1同法检测，样品的分子量为97万道尔顿，分散系数为1.374，纯度为90%。
实施例3
1、一次羧甲基化反应：将10g60目的甲壳素、500g55%的氢氧化钠水溶液、200mg十二烷基硫酸钠混匀于2000ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，抽滤去除多余的氢氧化钠溶液，剩余物中加入680ml异丙醇搅拌均匀，将120g氯乙酸溶于120ml异丙醇中，15℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应1h，滴完后升温至20℃反应48h。
2、二次羧甲基化反应：过滤，一次反应粗品经过500ml80%的乙醇水溶液反复洗净后烘干，将5g粗品、100g55%的氢氧化钠、100mg十二烷基硫酸钠混匀于1000ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，加入440ml异丙醇搅拌均匀，将60g氯乙酸溶于60ml异丙醇中，15℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应0.5h，滴完后升温至20℃反应35h。
3、纯化：过滤，二次反应粗品经过250ml80%的乙醇水溶液反复洗净，称取5g二次反应粗品溶解于300ml体积比为4：15的生理盐水与纯化水的混合液中，可溶物完全溶解后，经3μm的滤膜压滤除去不溶物。
缓慢滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时，溶液反向滴入剩余无水乙醇中，使得无水乙醇的最终体积为1500ml，抽滤，将所得白色沉淀用250ml90%的乙醇洗净，抽干，于70℃真空干燥箱中干燥7h，即得。
经实施例1同法检测，样品的分子量为95万道尔顿，分散系数为1.412，纯度为87%。
实施例4
1、一次羧甲基化反应：将10g60目的甲壳素、250g50%的氢氧化钠水溶液、40mg十二烷基硫酸钠混匀于500ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，抽滤去除多余的氢氧化钠溶液，剩余物中加入170ml异丙醇搅拌均匀，将30g氯乙酸溶于30ml异丙醇中，15℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应2.5h，滴完后升温至20℃反应46h。
2、二次羧甲基化反应：过滤，一次反应粗品经过500ml75%的乙醇水溶液反复洗净后烘干，将5g粗品、45g50%的氢氧化钠、18mg十二烷基硫酸钠混匀于250ml三口烧瓶中，在氮气保护和避光条件下，在20℃水浴中搅拌20h，加入80ml异丙醇搅拌均匀，将20g氯乙酸溶于20ml异丙醇中，15℃滴加氯乙酸异丙醇溶液反应1h，滴完后升温至20℃反应25h。
3、纯化：过滤，二次反应粗品经过250ml80%的乙醇水溶液反复洗净，称取5g二次反应粗品溶解于800ml体积比为4：11的生理盐水与纯化水的混合液中，可溶物完全溶解后，经3μm的滤膜压滤除去不溶物。
缓慢滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时，溶液反向滴入剩余无水乙醇中，使得无水乙醇的最终体积为9600ml，抽滤，将所得白色沉淀用250ml90%的乙醇洗净，抽干，于60℃真空干燥箱中干燥7h，即得。
经实施例1同法检测，样品的分子量为93万道尔顿，分散系数为1.430，纯度为85%。
对比例1
按照实施例1的方法制备羧甲基甲壳素，不同的是：醇沉时，缓慢将无水乙醇全部滴入样品中，使得样品和无水乙醇的最终体积比为1：5。
经实施例1同法检测，样品的分子量为85万道尔顿，分散系数为1.592，纯度为75%。
对比例2
按照实施例1的方法制备羧甲基甲壳素，不同的是：醇沉时，缓慢将样品全部加入到无水乙醇中，使得样品和无水乙醇的最终体积比为1：5。
经实施例1同法检测，样品的分子量为80万道尔顿，分散系数为1.626，纯度为73%。
对比例3
按照实施例1的方法制备羧甲基甲壳素，不同的是：将一次反应粗品经过500ml75%的乙醇水溶液反复洗净烘干后称取5g直接进行纯化。
经实施例1同法检测，样品的分子量为112万道尔顿，分散系数为1.515，纯度为83%。
上述各实施例和对比例所得产品的指标汇总见下表1。
从实施例1与对比例3的对比可以看出，两次羧基化反应比一次羧基化反应所得样品分子量虽然略低但反应更加充分、分子量分布更加集中、纯度更高。从实施例1和对比例1-2的对比可以看出，正向醇沉加反向醇沉相结合的工艺较单独正向醇沉和单独反向醇沉所得样品的分子量更大、分子量分布更集中、纯度更高，使得本产品在应用范围上更加广泛，且具有更好的安全性和生物相容性。
通过上述描述可以看出，本发明粗品的处理方式所得产品的分子量更大、纯度更高、分散系数更小。较大的分子量使得产品的稳定性更好、应用范围更广、有效性更好；较大的纯度使得产品的安全性更高、生物相容性更好；分散系数越小，分子量越集中，产品更加均一，稳定性和安全性更好。本发明方法所得产品在生物医用材料领域应该范围更广泛。
最后应说明的是，上述实施例仅是本发明部分实施方式，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种羧甲基甲壳素的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（1）将羧甲基甲壳素粗品溶解于体积比4~8：11~15的生理盐水与水的混合液中，待可溶物完全溶解后除去不溶物；
（2）向步骤（1）的溶液中滴入无水乙醇，待溶液中开始出现白色沉淀时停止滴加，然后将溶液滴入剩余的无水乙醇中，使溶液与无水乙醇的最终体积比为0.5~1：3~6；
（3）收集步骤（2）中析出的沉淀，洗涤、干燥，得羧甲基甲壳素成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，羧甲基甲壳素粗品与生理盐水/水的混合液的比例为0.5~1g：40~80ml。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，不溶物通过常压过滤、抽滤、压滤、微滤中的至少一种方式去除。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，采用压滤的方式去除不溶物，所用滤膜的孔径为0.22μm~5μm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（3）中，沉淀用90wt%以上的乙醇水溶液或无水乙醇洗涤，在45~70℃下真空干燥。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述羧甲基甲壳素粗品按照下述方法制得：
a. 将甲壳素与氯乙酸进行羧甲基化反应，得到羧甲基化一次反应粗品；
b. 将上述羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸进行羧甲基化反应，得到羧甲基甲壳素粗品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：步骤a中，甲壳素与氯乙酸反应的具体步骤为：将甲壳素、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠在气体保护和避光条件下充分混合均匀，然后过滤，向剩余物中加入异丙醇搅拌均匀，再滴加氯乙酸的异丙醇溶液进行反应，反应后过滤，所得沉淀用乙醇水溶液洗涤、干燥，得羧甲基化一次反应粗品；
步骤b中，羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸反应的具体步骤为：将羧甲基化一次反应粗品、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠在气体保护和避光条件下充分混合均匀，然后加入异丙醇搅拌均匀，再滴加氯乙酸的异丙醇溶液进行反应，反应后过滤，所得沉淀用乙醇水溶液洗涤、干燥，得羧甲基甲壳素粗品。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是：甲壳素的粒径为40~60目。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是：甲壳素与氯乙酸的质量比为0.5~1：3~6。
10.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是：羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸的质量比为0.5~1：2~6。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：步骤a中，甲壳素与氯乙酸反应时，氢氧化钠水溶液的浓度为40~55wt%，甲壳素、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠的质量比为0.5~1：10~25：0.004~0.01；甲壳素与异丙醇的质量体积比为0.5~1g：20~40ml。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：步骤b中，羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸反应时，氢氧化钠水溶液的浓度为40~55wt%，羧甲基化一次反应粗品、氢氧化钠水溶液、十二烷基硫酸钠的质量比为0.5~1：5~10：0.003~0.01；羧甲基化一次反应粗品与异丙醇的质量体积比为0.5~1g：10~50ml。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：步骤a中，甲壳素与氯乙酸反应时，甲壳素、氢氧化钠水溶液和十二烷基硫酸钠在15~20℃下混合12~24h，加入异丙醇后，在10-15℃下滴加氯乙酸的异丙醇溶液，滴加时间为1~6h，滴完后在15-20℃下反应24~48h；
步骤b中，羧甲基化一次反应粗品与氯乙酸反应时，羧甲基化一次反应粗品、氢氧化钠水溶液和十二烷基硫酸钠在15~20℃下混合12~24h，加入异丙醇后，在10-15℃下滴加氯乙酸的异丙醇溶液，滴加时间为0.5~3h，滴完后在15-20℃下反应20~35h。
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