WO2013161805A1 - 澱粉顆粒の製造方法および口腔内崩壊錠 - Google Patents

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WO2013161805A1
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真生 梅崎
博重 村瀬
敏夫 宇野
敏幸 丹羽
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日本コーンスターチ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing starch granules used as an excipient for orally disintegrating tablets, and an orally disintegrating tablet in which the starch granules are used as an excipient.
  • Starch ... It has the meaning as a substance name and the meaning of the aggregate of starch particles.
  • ⁇ -starch Starch in a crystalline state that gives an interference ring with natural X-rays (cf. “Chemical Dictionary 1” (Akira 37-7-31), Kyoritsu Shuppan, p428).
  • Glue solution A starch aqueous dispersion obtained by heat-dispersing the ⁇ starch in a water dispersion medium until a uniform phase is formed at a temperature equal to or higher than the gelatinization temperature.
  • ⁇ starch ( ⁇ -modified starch, ⁇ -type starch): starch in an amorphous state that does not show an interference ring by X-rays. It is obtained by heat treatment at a temperature equal to or higher than the gelatinization temperature in the presence of water (moisture) or treatment with a swelling reagent (Source: same as above).
  • the orally disintegrating tablet has an orally disintegrating property that disintegrates immediately in the oral cavity, and at the same time, there is no problem in tablet strength (hereinafter referred to as “hardness”) from the manufacturing process to the packaging process, shipping, and subsequent handling. It is necessary to have Since this orally disintegrating property and hardness are usually contradictory properties, various additives, special production equipment, and the like are required for tableting of orally disintegrating tablets. And the tableting cost of an orally disintegrating tablet is borne by consumers, patients, and the government finances. Accordingly, there is a demand for the emergence of a technique that can easily form an orally disintegrating tablet using an inexpensive raw material.
  • Patent Document 1 proposes an orally disintegrating tablet having the following constitution (see claim 1).
  • the orally disintegrating tablet having the above-described structure needs to be added with lactose and / or D-mannitol which lowers moldability in order to ensure the disintegration property in the oral cavity when the tablet is formed (the same document, claims 8 and 10). 14, paragraph 0021).
  • a water-soluble polymer such as crystalline cellulose (for example, hydroxypropylcellulose) in order to impart hardness (the same document, claim 11, paragraph 0024).
  • the orally disintegrating tablet described in Patent Document 1 uses a relatively inexpensive starch.
  • auxiliary excipients such as saccharides and crystalline cellulose need to be added in addition to starch. For this reason, it cannot necessarily be said that the raw material cost is low and the tableting cost is low.
  • Patent Document 2 describes a method for producing starch particles having the following constitution (claim 3).
  • starch particles are not intended for the disintegration property of the tablet in the oral cavity, and as in the case of Patent Document 1, sugars such as lactose and syrup which are auxiliary excipients are added (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 sugars such as lactose and syrup which are auxiliary excipients are added (Patent Document 2).
  • Reference Examples 1 to 4) have the same problems as described above.
  • an object (issue) of the present invention is to produce a starch granule that can impart sufficient oral disintegration and hardness to a tablet when used as an excipient in tableting of an orally disintegrating tablet. It is to provide a method.
  • each particle of ⁇ starch is brought into contact with the paste liquid and granulated by air fluidized bed, and further gelatinized of ⁇ starch.
  • the fluidized bed is dried at a temperature higher than that.
  • Tablets obtained by tableting using the starch granules produced as described above as excipients have good oral disintegration properties despite their high hardness (see Table 2). That is, a tablet having sufficient orally disintegrating property and hardness can be obtained without adding an auxiliary excipient.
  • the starch granule prepared by the production method of the present invention is a particle bond in which an infinite number of ⁇ -starch particles are partially bonded using ⁇ -starch as a binder in a state in which each particle shape is maintained. Is the body. That is, ⁇ starch as a binder efficiently contributes to binding between ⁇ particles.
  • the tablet compressed (molded) with the granule of the present invention has a predetermined hardness until it touches saliva in the oral cavity. And when saliva is touched in the oral cavity, since the ratio of ⁇ starch is small, it quickly dissolves and disintegrates in the oral cavity.
  • the degree of compression is high, the fluidity is good (Examples 1 and 2 and Reference Examples 1 and 2 in Table 2).
  • the starch granule (particle combination) of the present invention also has good moldability (tabletability) and contributes to the improvement of tablet hardness.
  • Patent Document 2 the corresponding Example 2 in Patent Document 2 is different from the method of the present invention in the fluidized bed system, the spray speed and the total spray amount as follows.
  • FIG. It is an electron micrograph (magnification 2000 times) of normal corn starch. It is an electron micrograph (magnification 2000 times) of the surface of the granule of an Example of this application. It is an electron micrograph (500-times multiplication factor) of the whole image of the granule of an Example of this application. It is a graph which shows the relationship between the swelling rate which is the test result implemented in various starch, and an oral disintegration time.
  • Oral disintegrating tablets It means a tablet that disintegrates within 40 s, preferably within 30 s, substantially by saliva alone in the oral cavity without ingesting water to take the tablet.
  • Oral disintegration is determined by the oral disintegration time.
  • the oral disintegration time is a value when the movement of the tongue or the like is made natural when the tablet is included in the oral cavity.
  • the oral disintegration time is determined by including the measurement tablet without moisture in the mouth of a healthy adult male and measuring the time until the tablet is completely disintegrated with saliva alone. be able to. At this time, it is not necessary to suppress natural movement of the tongue. (Quoted from Patent Document 1, paragraph 0012).
  • glucoamylase 1 g is dissolved in 100 mL of water, and the supernatant is used as the enzyme solution.
  • the reaction is terminated by adding 10 mL of 25 mmol / L HCl to 0.5 mL of each reaction solution. Collect 0.5 mL of the supernatant and add 0.5 mL of water and 1.0 mL of Somogyi reagent. The liquid is heated in boiling water for 10 minutes and then cooled. 1 mL of Nelson reagent is added, and after 3 minutes, the total volume is made up to 10 mL with purified water, and the absorbance at a wavelength of 660 nm is measured. The degree of alpha was determined by the following formula.
  • ⁇ "Particle size" Range classified by sieving. That is, pile up multiple stages of sieves with different openings so that the large sieve comes to the upper stage side, put the powder to be measured on the uppermost stage sieve, classify by applying vibrations manually or by machine, and open the openings on the sieve The lower limit value and the opening under the sieve are taken as the upper limit value.
  • Glue concentration It is% concentration (wt%) with respect to the mass of water of ⁇ starch mass (as water 12.5%) used for paste liquid preparation.
  • Tablet hardness It means the hardness of tablets formed by tableting.
  • the hardness of the tablet is represented by the force (unit: N) required for crushing the tablet, and the larger the numerical value, the greater the breaking strength of the tablet.
  • the hardness was measured using “Portable Checker PC-30” (A load cell type tablet hardness tester manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.).
  • Compressibility 100 ⁇ (hardened bulk density ⁇ loose bulk density) / hardened bulk density
  • Compressibility 100 ⁇ (hardened bulk density ⁇ loose bulk density) / hardened bulk density
  • the bulk density was measured with “Powder Tester PTX” (Hosokawa Micron).
  • the starch granule production method of the present invention is basically characterized by spraying paste liquid while fluidizing ⁇ starch (raw material starch) using an air fluidized bed, and each particle of the ⁇ starch. Is contacted with the paste liquid, and fluidized bed granulation in which the dispersoid ( ⁇ starch) in the paste liquid is adhered to the particles of the ⁇ starch, and further fluidized bed drying is performed at a temperature higher than that capable of being gelatinized.
  • the type of raw starch used for ⁇ starch (raw starch) and paste liquid is not particularly limited, but it is desirable to select from the group consisting of corn starch, wheat starch, potato starch, rice starch, and tapioca starch. . This is because these starches are versatile and easily available.
  • the air temperature of the air fluidized bed is usually set in the range of 60 to 90 ° C., preferably 65 to 80 ° C. If the air temperature is too high, it may be accompanied by alteration of ⁇ starch, which is not desirable.
  • ⁇ -starch is appropriately selected from an average particle diameter (median diameter) of 1 to 100 ⁇ m, preferably 5 to 50 ⁇ m.
  • the preparation method of the paste liquid can be performed by a conventional method. For example, it is prepared by dispersing and stirring about 3% of ⁇ starch (raw starch) in room temperature water (not limited to purified water) and heating to 60 ° C. or higher.
  • ⁇ starch raw starch
  • room temperature water not limited to purified water
  • the starch concentration of the paste is 1 to 6%, preferably 1 to 3.5%, more preferably 2.5 to 3.5%. If the starch concentration is too high, spraying becomes difficult, and if the starch concentration is too low, the time for obtaining granules of a predetermined particle size becomes longer and the drying time becomes longer and the productivity is lowered.
  • the spraying speed of the paste is such that when the paste concentration is 1 to 6%, the paste is 0.2 to 5 parts / minute, preferably 0.5 to 3 parts / minute with respect to 100 parts of the ⁇ starch.
  • the amount is such that And the granulation of powder gradually decreases by granulation.
  • the total amount of paste sprayed is 30 to 70 parts, preferably 50 to 65 parts per 100 parts of ⁇ starch, although it varies depending on the spraying and fluidizing conditions when the same concentration of the paste liquid is 1 to 6%. .
  • the paste liquid is solidified due to a decrease in temperature, there is a concern about troubles in the solution supply path and spray state. For this reason, the paste liquid is usually maintained at an appropriate temperature within the range of 60 ° C. or higher, desirably 60 to 90 ° C., more desirably 75 to 85 ° C.
  • the drying temperature air temperature of the fluidized bed
  • the drying temperature is equal to or higher than the gelatinization temperature of ⁇ -starch, and specifically varies depending on the type of ⁇ -starch (raw starch), but is usually 80 to 110 ° C., preferably 90 to Set to 110 ° C.
  • the drying temperature is set to 10 to 20 ° C. higher than the air temperature of the air fluidized bed in order to promote the gelatinization of the granules and increase the drying efficiency.
  • the moisture (dry basis) of the granular starch after drying is about 6 to 12%, preferably about 8 to 11% (see Table 2).
  • the granular starch of Example 1 produced in this way has a degree of compression of 20-30%. Usually, the degree of compression of 20 to 30% is generally poor in fluidity (the lower the degree of compression, the better the fluidity). However, as shown in Table 2, the repose angle is as small as about 5 ° as compared with the pregelatinized corn starch of Comparative Example 2 having the same degree of compression, and the fluidity is sufficiently secured. Since the starch granule produced by the stirring granulation method of Comparative Example 1 also has a small angle of repose, it is generally possible to improve fluidity by granulation. However, as shown in Comparative Example 1, the granules granulated by the agitation granulation method clearly show different properties when made into tablets, and it is difficult to obtain an orally disintegrating tablet with appropriate hardness.
  • the oral disintegration property and hardness are substantially reduced even if one or both of other orally disintegrating agents and hardness-imparting agents are not contained. A good balance can be achieved.
  • the pregelatinization degree of the starch granule is appropriately set in the range of 1 to 15%, desirably 3 to 12%, depending on the required characteristics.
  • the degree of alpha conversion is high, the ratio of alpha starch as a binder is high, so that tablets with high hardness are easily obtained, but the disintegration property in the oral cavity decreases.
  • the degree of pregelatinization is low, the ratio of alpha starch as a binder is low, so that the disintegration property in the oral cavity is improved, but it becomes difficult to obtain a tablet with high hardness.
  • the degree of pregelatinization is increased.
  • a device having a structure as shown in FIG. 2 can be suitably used as a fluidized bed granulation / drying apparatus which is an air fluidized bed.
  • a stationary dispersion plate (directional screen) 11 is provided, and fluidized air is fed from below to generate a swirling air flow to form a fluidized bed of input particles.
  • the fluidized bed container 13 includes a spray nozzle 15 that faces the dispersion plate 11 and is connected to the paste liquid pipe 14, and further includes a bag filter 17 on the upper side thereof. Note that the product (starch granules) after drying can be recovered in the recovery tank 21 by air swirling flow by switching the switching valve 19.
  • a fluidized bed granulating / drying apparatus for example, “WSG series”: trade name of Powrec Co., Ltd.
  • WSG series trade name of Powrec Co., Ltd.
  • the starch granules thus produced can be used as raw materials for tablets as they are, excluding foreign substances.
  • the particles having an excessively small or excessively large particle diameter are classified and removed as appropriate in order to stably obtain required oral disintegration properties and hardness. That is, it is conceivable that when the particle size is small, the proportion of ⁇ starch is too small, and when the particle size is large, the proportion of ⁇ starch tends to be too large, which affects the disintegration in the oral cavity.
  • the starch granules granulated in this way are mixed with medicinal ingredients and tableted.
  • the tableting method is not particularly limited, and compression molding (briqueting roll, tableting), extrusion molding (screw, rotating porous die) and the like can be suitably used. Since the ratio of the medicinal component to the starch granule is small, it is considered that the medicinal component does not have a great influence on the evaluation of the tablet containing only the starch granule, and the tablet containing only the starch granule is evaluated.
  • the starch granules granulated by the method of the present invention can be disintegrated in the oral cavity even by a direct compression method without adding additives such as other oral disintegration imparting agents and hardness imparting agents. And having sufficient hardness (breaking strength) can be obtained.
  • the tablet to be molded according to the present invention has an oral disintegration time of 40 s or less, 30 s or less, and a hardness of 55 N or more, further 70 N or more.
  • the fluidized bed granulating / drying apparatus used in the above-described configuration shown in FIG. 2 was an air fluidized bed granulating apparatus having specifications of an input capacity: 12 L, a fluid dispersion plate diameter d: 230 mm, and a nozzle height h: 600 mm. .
  • the paste was prepared as follows and kept warm at 60 ° C. or higher.
  • corn starch an in-house product (hereinafter simply referred to as “corn starch”) having the characteristics described in the column of Comparative Example 1 in Table 2 was used.
  • the paste solution was stirred until the corn starch ( ⁇ -starch) was added to purified water at room temperature, heated to 90 ° C., and visually transparent (a uniform phase was formed).
  • the above 3% paste solution was added at 83 g / min for the first 4 minutes (0 to 4 min), 83 g / min for the next 5 minutes (5 to 9 min), and 75 g / min for the next 31 minutes (10 to 40 min). Spraying was performed at each spray rate of min, and fluidized bed granulation (aggregation) was performed.
  • the main conditions are shown in Table 1.
  • the water content of the obtained starch granules was 7.0% (see Table 2).
  • the numerical values in the lower brackets in Table 1 are for 100 parts of the raw material (the same applies to Example 2 and Comparative Example 1).
  • Example 2 In Example 1, the “WSG-30” (capacity: 100 L) was used in place of the swirling fluidized bed granulator / dryer, and the amount of treatment was scaled up (5 times).
  • Corn starch (25 kg) was put into a fluidized bed container, and 85 ° C. air was blown in from the bottom of the dispersion plate at an air volume of 10 m 3 / min to form and maintain a fluidized bed of the charged starch for 50 minutes.
  • a 3% paste liquid was sprayed while adjusting the spray rate within a range of 300 to 500 g / min to perform fluidized bed granulation (aggregation).
  • the main conditions are shown in Table 1.
  • the water content of the obtained starch granules was 8.4% (see Table 2).
  • Example 1 In Example 1, the stirring granulation apparatus shown in FIG. 3 was used, and stirring granulation was performed by dropping 3% of the paste-like starch dispersion at the indicated charging speed under the conditions shown in Table 1. . The granulated product is subjected to vibration fluidized bed drying under the condition of 90 ° C. ⁇ 30 min using a vibration fluidized dryer (“VUA-20” manufactured by Chuo Kako Co., Ltd.) to obtain the granular starch of Comparative Example 1. It was.
  • VUA-20 vibration fluidized dryer
  • starch granules of Example 1 and Comparative Example 1 above starch granules (100 to 180 ⁇ m) that do not pass through 100 ⁇ m but pass through 180 ⁇ m are sieved and collected to obtain tablet materials.
  • Example 1 has a higher ⁇ degree and a slight but low angle of repose and good fluidity. It can be seen that the angle of repose is 10 ° or more lower than that of corn starch. That is, in the present invention, as shown in Examples 1 and 2, it was confirmed that an angle of repose (injection method) of 30 to 40 ° was obtained in a compression range of 20 to 30%.
  • Example 1 although the degree of compression is higher than that of the pregelatinized starch, it can be seen that the angle of repose is clearly lower than that of the pregelatinized starch and the fluidity is excellent.
  • the angle of repose is slightly lower than Comparative Example 1 showing the same degree of compression, but it is low.
  • the commercial product A is a granule for tableting obtained by spray granulation of corn starch
  • the commercial product B is a starch granule for tableting obtained by granulation of high amylose corn starch.
  • the tablet obtained by compression-molding the granule of the present invention of Example 1 has a target hardness of 55N or more, and oral disintegration is preferable even without adding other auxiliary excipients such as sugars.
  • a tablet satisfying the time within 30 seconds with a margin was obtained.
  • Useful starch granules were obtained that exhibited a balance of both properties that conflict with each other. It was confirmed that tablets with high hardness (high strength) can be obtained even if the degree of gelatinization of the granules is relatively low.
  • the swelling rate at the time of water absorption was measured for various starches including Example 1.
  • the swelling rate at the time of water absorption is measured as follows.
  • Example 1 granule of Example of the present application (Example 1), commercial product A (Reference Example 1), commercial product B (Reference Example 2), in-house pregelatinized corn starch (Control Example) Table 2 shows the results of examining the swelling ratio at the time of water absorption for 2).
  • Dispersion plate (directional screen) DESCRIPTION OF SYMBOLS 13 ... Fluidized bed container 14 ... Paste liquid piping 15 ... Spray nozzle 17 ... Bag filter 19 ... Switching valve 21 ... Recovery tank

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Abstract

口腔内崩壊錠の賦形剤として適した澱粉顆粒の製造方法。エア式流動層を用いてβ澱粉を流動化させながら、糊液を少量ずつ噴霧して、流動層造粒する。その後、さらに、β澱粉の糊化温度以上で流動層乾燥させる。こうして、糊液の噴霧によるα澱粉のβ澱粉に対する付着量に比して高いα化度を有する澱粉顆粒とする。この澱粉顆粒は、単独で充分な口腔内崩壊性及び破壊強度を錠剤に付与する。したがって、口腔内崩壊錠の錠剤化に際しての賦形剤として使用する場合において、糖類等や結晶セルロース等の他の補助賦形剤を添加しなくてもよい。

Description

[規則26に基づく補充 21.05.2013]　澱粉顆粒の製造方法および口腔内崩壊錠
　本発明は、口腔内崩壊錠の賦形剤として使用される澱粉顆粒の製造方法および該澱粉顆粒が賦形剤として使用される口腔内崩壊錠に関する。
　以下の説明で、配合単位を示す「部」および濃度を示す「％」は、特に断らない限り、何れも質量単位である。
　また、本願明細書・特許請求の範囲における各用語の意味は下記の通りである。
　「澱粉」・・・物質名としての意味とともに、澱粉粒子の集合体の意味も有する。
　「β澱粉」・・・天然のＸ線で干渉輪を与える結晶状態の澱粉（化学大辞典編集委員会編「化学大辞典１」（昭37-7-31）共立出版、p428参照）。
　「糊液」・・・前記β澱粉を水分散媒中において糊化温度以上で均一相を形成するまで加熱分散処理して得られる澱粉水分散系。
　「α澱粉（α化澱粉、α型澱粉）」・・・Ｘ線で干渉輪を示さない非晶状態の澱粉。水（水分）存在下の糊化温度以上で加熱処理又は膨潤試薬で処理して得られる（出典：同前）。
　近年、医薬品のみならず、健康食品や栄養食品などにおいても錠剤という形態による製品開発・販売がなされるようになってきている。このような状況で、水がなくても服用できる口腔内崩壊錠が注目されている。口腔内崩壊錠は、口腔内ですぐに崩壊するという口腔内崩壊性を有すると同時に、製造工程から、包装工程、出荷、及びその後の取り扱いにおいて問題のない錠剤強度（以下「硬度」という。）を備えることが必要である。この口腔内崩壊性と硬度とは、通常、相反する特性であるので、口腔内崩壊錠の錠剤化には様々な添加剤や、特殊な製造装置などが必要とされる。そして、口腔内崩壊錠の錠剤化コストは、消費者および患者、さらには国の財政が負担する。したがって、安価な原料を使用して容易に口腔内崩壊錠の錠剤化ができる技術の出現が希求されている。
　上記要請に応えるために、例えば、特許文献１において、下記構成の口腔内崩壊錠が提案されている（請求項１参照）。
　「α化度が３０％～６０％である加工した澱粉類が錠剤中に分散して存在しており、さらに、薬物および糖類を含む、口腔内崩壊錠。」
　上記構成の口腔内崩壊錠はその錠剤化に際して、口腔内崩壊性を確保するために成型性を低くする乳糖及び／又はＤ－マンニトールを添加する必要がある（同文献、請求項８・１０・１４、段落００２１）。同時に、硬度を付与するために結晶セルロース（例えば、ヒドロキシプロプルセルロース）などの水溶性高分子を添加混合する必要がある（同文献、請求項１１、段落００２４）。
　この特許文献１に記載の口腔内崩壊錠は、比較的安価な澱粉を使用している。しかし、上記の如く、澱粉とは別に糖類や結晶セルロース等の補助賦形剤を添加する必要がある。このため、原料コストが安価で錠剤化コストも安価とは、必ずしも言えない。
　一方、特許文献２においては、下記構成の澱粉粒子の製造方法が記載されている（請求項３）。
　「流動下のβ型澱粉に糊液を噴霧し加熱乾燥してβ型澱粉の表面をα型澱粉でコーティングすることにより、β型澱粉の表面のα型澱粉の比率を全体５～２０％にすることを特徴とする澱粉粒子の製造法。」
　しかし、この澱粉粒子は、錠剤の口腔内崩壊性を意図するものではなく、特許文献１の場合と同様、補助賦形剤である乳糖やシロップ等の糖類等を添加しており（特許文献２；参考例１～４）、上記と同様の問題点を有している。
国際公開第02008/032767号パンフレット 特公昭58-27774号公報
　本発明の目的（課題）は、上記にかんがみ、口腔内崩壊錠の錠剤化に際しての賦形剤として使用する場合において、単独で充分な口腔内崩壊性及び硬度を錠剤に付与できる澱粉顆粒の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記従来技術の問題点を解決するために鋭意開発に努力した結果、下記の製造方法によって、上記課題を解決できることを知見して、下記澱粉顆粒の製造方法に想到した。
　β澱粉（原料澱粉）を流動化させながら、糊液を噴霧することにより、前記β澱粉の各粒子を前記糊液と接触させてエア式流動層造粒後、さらに、前記β澱粉の糊化温度以上で流動層乾燥させることを特徴とする。
　上記のように製造した澱粉顆粒を賦形剤として錠剤化して得た錠剤は、硬度が高いにも拘わらず、良好な口腔内崩壊性を有する（表２参照）。すなわち、補助賦形剤を添加しなくても、単独で充分な口腔内崩壊性及び硬度を有する錠剤が得られる。
　本発明の製造方法で調製した澱粉顆粒は、図６に示す如く、無数のβ澱粉の粒子相互が、各粒子形態を保持した状態で、α澱粉を結合剤として部分的に結合された粒子結合体である。すなわち、結合剤としてのα澱粉が、β粒子相互の結合に効率よく寄与している。
　このため、少ない比率のα澱粉で、所要の顆粒強度を有すると考えられる。したがって、本発明の顆粒で打錠（成型）した錠剤は、口腔内で唾液に触れるまでは所定の硬度を有する。そして、口腔内で唾液に触れると、α澱粉の比率が小さいため、素早く溶けて口腔内崩壊する。また、後述の如く、圧縮度が高いにも関わらず、流動性が良好である（表２の実施例１・２と参照例１・２）。このため、本発明の澱粉顆粒（粒子結合体）は、成型性（打錠性）も良好であり、錠剤の硬度向上にも寄与する。
　なお、特許文献２における対応実施例２は、本発明の方法とは、流動層方式、噴霧速度および合計噴霧量において、下記の如く異質的である。
　前記対応実施例２においては、攪拌式流動層を用いており、噴霧速度は、β澱粉１００部（１０ｋｇ）に対して１０００部／min（１００Ｌ／min）と多量であり、かつ、噴霧合計量も５０００部（５００Ｌ）を噴霧するものである。したがって、顆粒形態も、特許文献２では、β澱粉の単粒子がα澱粉で被覆され若干大径化されたものであると推定され、本発明の図６に示すものと異質的である（特許文献２第1図～第４図参照）。
本発明の澱粉顆粒の製造方法の工程図である。 各実施例の造粒に使用した流動層式造粒装置の概略図である。 比較例１の造粒に使用した攪拌式造粒装置の概略図である。 通常のトウモロコシ澱粉の電子顕微鏡写真（倍率2000倍）である。 本願実施例の顆粒の表面の電子顕微鏡写真（倍率2000倍）である。 本願実施例の顆粒の全体像の電子顕微鏡写真（倍率500倍）である。 各種澱粉において実施した試験結果である膨潤率と口腔内崩壊時間との関係を示すグラフ図である。
　以下、本発明の澱粉顆粒の製造方法について、詳細に説明する。
　本明細書および特許請求の範囲において使用する、前述した技術用語以外の特定技術用語についての定義を下記する。
　・「口腔内崩壊錠」「口腔内崩壊性」：
　錠剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で実質的に唾液のみにより４０ｓ以内、好ましくは３０ｓ以内に崩壊する錠剤を意味する。口腔内崩壊性は、前記口腔内崩壊時間で判定する。そして、口腔内崩壊時間は、錠剤を口腔内に含んだ際に、舌等の動きを自然にした場合の値である。例えば、健康な成人男子の口腔内に、水分を口に含まず測定用錠剤を含ませ、前記錠剤が唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定することにより、口腔内崩壊時間を決定することができる。この際、自然な舌の動き等までは抑制する必要はない。（特許文献１段落００１２から引用）。
　・「α化度」：
　α化度（糊化度）の測定方法は、常法であるグルコアミラーゼ法（二國二郎編、「澱粉科学ハンドブック」、朝倉書店、１９７７年、ｐ．２４２）を採用した。具体的には、下記の方法に従って測定したものである。
　１ｇのグルコアミラーゼを１００ｍＬの水に溶解させ、その上澄み液を酵素液とする。
　試料１００ｍｇ（無水換算）に水８ｍＬを加え、懸濁液を調製する。懸濁液を２本の試験管に２ｍＬずつ分注し、被検液と完全α化検液とする。被検液には２ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．８）を１．６ｍＬ、水０．４ｍＬ、酵素液１ｍＬを加える。完全α化検液には１０Ｎ－ＮａＯＨを０．２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ酢酸１．６ｍＬ、水０．２ｍＬ、酵素液１ｍＬを加える。これらの検液を３７℃で６０分間反応させる。それぞれの反応液０．５ｍＬに２５ｍｍｏｌ／ＬのＨＣｌ１０ｍＬを加え反応を終了させる。上澄み液を０．５ｍＬ採取し、水０．５ｍＬ、Ｓｏｍｏｇｙｉ試薬１．０ｍＬを加える。この液を沸騰水中で１０分間加熱した後、冷却する。Ｎｅｌｓｏｎ試薬１ｍＬを加え、３分後、精製水で全量１０ｍＬとし、波長６６０ｎｍでの吸光度を測定する。α化度は以下の式により求めた。
　　α化度＝［（Ａa－Ａo）／（Ａb－Ａo）］×１００
［式中、Ａaは、被検液の吸光度であり、Ａbは、完全α化検液の吸光度であり、Ａoは、ブランクの吸光度である］（特許文献１段落００１３から引用）。
　・「粒径」：
　篩いで分級した範囲。即ち、目開きの異なる篩い複数段を大きな篩が上段側に来るように重ね、最上段の篩いに測定する粉末を投入し、手動又は機械によって振動を与えて分級し、篩い上の目開きを下限値、篩下の目開きを上限値とする。
　・「糊液濃度」：
　糊液作製に使用するβ澱粉質量（水分12.5%として）の水の質量に対する％濃度（wt％）である。
　・「錠剤の硬度」：
　打錠等により成型した錠剤の硬度を意味する。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位：Ｎ）で表され、数値が大きいほど錠剤の破壊強度が大きい。本発明においては、「ポータブルチェッカーＰＣ－３０」（岡田精工株式会社製ロードセル式錠剤硬度計）を用いて硬度を測定した。
　・「圧縮度」：下式により算出した。
　圧縮度＝１００×（固め嵩密度－緩み嵩密度）／固め嵩密度
なお、嵩密度は、「パウダーテスターPTX」（ホソカワミクロン社）で測定した。
　本発明の澱粉顆粒の製造方法の特徴は、基本的には、エア式流動層を用いて、β澱粉（原料澱粉）を流動化させながら、糊液を噴霧して、前記β澱粉の各粒子を前記糊液と接触させて、前記糊液中の分散質（α澱粉）を前記β澱粉の粒子に付着させる流動層造粒後、さらに、α化可能な温度以上で流動層乾燥させることを特徴とする。
　上記において、β澱粉（生澱粉）および糊液に使用する原料澱粉の種類は、特に限定されないが、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、バレイショ澱粉、コメ澱粉、及びタピオカ澱粉からなる群より選択することが望ましい。これらの澱粉類は汎用性に富み入手し易いためである。
　上記において、エア式流動層のエア温度は、通常６０～９０℃、望ましくは、６５～８０℃の範囲から設定する。エア温度が高すぎると、β澱粉の変質を伴うおそれがあり望ましくない。
　β澱粉は、平均粒径（メジアン径）：１～１００μｍの範囲から、望ましくは５～５０μｍの範囲のから適宜選定する。
　糊液の調製方法は、慣用の方法で行なうことができる。例えば、室温の水（精製水に限らない。）にβ澱粉（生澱粉）３％前後を分散・攪拌して、６０℃以上に加温して調製する。
　そのときの糊液の澱粉濃度は、１～６％、望ましくは１～３．５％、さらに望ましくは２．５～３．５％とする。澱粉濃度が高すぎると、スプレー散布が困難となり、澱粉濃度が低すぎると、所定粒径の顆粒を得るための時間が長くなるとともに乾燥時間も長くなり生産性が低下する。
　ここで、糊液の噴霧速度は、糊液濃度が１～６％の場合、前記β澱粉１００部に対して糊液０．２～５部／分、望ましくは０．５～３部／分となるような量とする。そして、造粒によって、微粉の舞が順次減少していく。糊液の噴霧合計量は、前記と同じ糊液濃度１～６％の場合、噴霧、流動化条件によって異なるが、β澱粉１００部に対して３０～７０部、望ましくは５０～６５部とする。
　なお、糊液は、温度の低下などによって固形化してしまうことで溶液の供給路および噴霧状態のトラブルが懸念される。このため、糊液は、通常６０℃以上、望ましくは６０～９０℃、さらに望ましくは７５～８５℃の範囲内の適宜温度に維持する。
　このようにして、β澱粉に対して澱粉分散液を噴霧することにより、糊液中のα澱粉を結合剤としながらβ澱粉の粒子を核として流動層造粒する。
  続いて流動化を継続しながら、流動層乾燥を行なう。このときの乾燥温度（流動層のエア温度）は、β澱粉の糊化温度以上、具体的には、β澱粉（原料澱粉）の種類により異なるが、通常、８０～１１０℃、望ましくは９０～１１０℃の範囲に設定する。但し、当該乾燥温度は、顆粒のα化促進と、乾燥効率をあげるためにもエア式流動層のエア温度より１０～２０℃高い温度とする。
　上記乾燥温度が高すぎる場合には、下記に示す如く、α化度が高くなることにより、錠剤の硬度は高くなるが、錠剤の口腔内崩壊性を確保し難くなる。
　なお、乾燥後の顆粒澱粉の水分（乾量基準）は、約６～１２％、望ましくは約８～１１％とする（表２参照）。
　このようにして製造した実施例１の顆粒澱粉は、２０～３０％の圧縮度を有している。通常、この２０～３０％の圧縮度は一般的には流動性が悪い（圧縮度の低い方が流動性が良好である。）。しかし、表２に示す如く、同様な圧縮度を有する対照例２のα化トウモロコシ澱粉に比して安息角が５°近くも小さく流動性は十分確保されている。比較例１の撹拌造粒法で製造した澱粉顆粒も同様に安息角が小さいことから、顆粒化によって一般的に流動性を向上させることは可能である。しかし、比較例１で示す如く、攪拌造粒法で造粒した顆粒においては、錠剤にした場合に明らかに異なる性質を示し、適度な硬度をもった口腔内崩壊錠を得難い。
　こうして成型した澱粉顆粒は、後述の如く、錠剤化した場合、実質的に他の口腔内崩壊性付与剤および硬度付与剤の一方又は双方を含有させなくても、口腔内崩壊性と硬度との良好なバランスを両立できる。
　なお、当該澱粉顆粒のα化度は、要求特性に応じて、１～１５％、望ましくは３～１２％の範囲で適宜設定する。α化度が高いと、結合剤であるα澱粉の比率が高いことにより、硬度が高い錠剤を得やすいが、口腔内崩壊性が低下する。逆にα化度が低いと、結合剤であるα澱粉の比率が低いいことにより、口腔内崩壊性は向上するが、硬度の高い錠剤を得難くなる。錠剤として硬度の高いものを得たい場合には、α化度を高めとする。
　エア式流動層である流動層造粒乾燥装置としては、具体的には、図２に示すような、構成のものを好適に使用できる。
　静置式の分散板（指向性スクリーン）１１を備え、下方から流動化空気を送り込み、旋回空気流を発生させ、投入粒子の流動層を形成するものである。なお、流動層容器１３は、分散板１１に対面させて、糊液配管１４と接続される噴霧ノズル１５を備え、さらにその上部側にバッグフィルタ１７を備えている。なお、切替弁１９を切り替えて空気旋回流により回収タンク２１に、乾燥後の製品(澱粉顆粒)を回収可能となっている。
　なお、上記構成において、旋回流方式でない流動層式造粒乾燥装置（例えば、「ＷＳＧシリーズ」：株式会社パウレック社商品名）も本発明の流動層造粒・乾燥に使用可能である。
　こうして製造した澱粉顆粒は、異物を除いてそのまま全て錠剤化原料とすることもできる。しかし、粒度のバラツキが大きいような場合は、適宜、所要の口腔内崩壊性および硬度を安定して得るために、過小・過大粒径のものを分級除去する。即ち、粒度が小さいものは、α澱粉の比率が少なすぎたり、粒度が大きいものは、α澱粉の比率が多すぎたりし易くなることから口腔内崩壊性のバラツキに影響することが考えられる。
　こうして流動層造粒した澱粉顆粒は、薬効成分と混合して錠剤化する。錠剤化の方法としては、特に限定されず、圧縮成型（ブリケッティングロール、打錠）、押し出し成型（スクリュー、回転多孔ダイス）等を好適に使用できる。薬効成分は、澱粉顆粒に対する比率が小さいため、澱粉顆粒のみの錠剤の評価に大きな影響を与えないと考えられ、澱粉顆粒のみの錠剤の評価を行なう。
　この錠剤化に際して、本発明の方法で造粒された澱粉顆粒は、他の口腔内崩壊性付与剤や硬度付与剤等の添加剤を付加することなく、直打法によっても、口腔内崩壊性に優れ、硬度（破壊強度）も充分にもつものを得ることができる。
　なお、本発明で成型する錠剤は、口腔内崩壊時間が４０ｓ以内さらには３０ｓ以内で、硬度が５５Ｎ以上、さらには７０Ｎ以上であるものとすることが望ましい。
　また、顆粒化することによって、安息角が低くなる傾向にあり流動化が向上する。このため、錠剤化における生産性の向上に繋がり、錠剤化コスト低減に寄与する。
　以下、本発明の効果を確認するために比較例・対照例とともに行なった実施例１・２について説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　＜実施例１＞
　流動層造粒乾燥装置は、前述の図２に示す構成において、投入容量：１２Ｌ、流動分散板径ｄ：230ｍｍ、ノズル高さｈ：600ｍｍの仕様のエア式流動層の造粒装置を用いた。
　また、糊液は下記の如く調製して、６０℃以上に保温したものとした。
　トウモロコシ澱粉（β澱粉）は、表２の対照例１の列に記した特性を有する自社製のもの（以下、単に「トウモロコシ澱粉」という。）を用いた。糊液は、室温の精製水にトウモロコシ澱粉（β澱粉）を投入後、９０℃まで加温して目視により透明になる（均一相が形成される）まで攪拌した。
　トウモロコシ澱粉５kgを流動層容器１３に投入し、分散板１１の下から８０℃のエアを、下記時間毎に各所定風量で吹き込み、分散板１１の上部に旋回空気流を発生させ、投入澱粉の流動層を４０min間形成させ維持した。
　０～４min：1.２ｍ3／min、５～９min：1.４ｍ3／min、１０～４０min：１．５ｍ3／min
　同時に前記の３％糊液を、最初の４分間（０～４min）は８３ｇ／min、次の５分間（５～９min）は８３ｇ／min、後の３１分（１０～４０min）までは７５ｇ／min、の各噴霧速度で噴霧して、流動層造粒（凝集）を行なった。
　続いて、同一風量1.５ｍ3／minで流動層を形成維持しながら、１００℃×３１min（４１～７１min）の条件で加熱乾燥して、実施例１の澱粉顆粒を得た。
　それらの主たる条件を表１に示す。得られた澱粉顆粒の水分は７．０％であった（表２参照）。なお、表１における下段括弧内各数値は、原料１００部に対するものである（実施例２・比較例１も同じ）。
　＜実施例２＞
　実施例１において、旋回式の流動層造粒乾燥器に代えて前記「ＷＳＧ－３０」（容量：100L）を使用して、処理量をスケールアップ（５倍）とした。
　実施例1と同様にして、濃度３％の糊液を調製した。
　トウモロコシ澱粉２５kgを流動層容器に投入し、分散板の下から８５℃エアを、風量１０ｍ3／minで吹き込み、投入澱粉の流動層を５０min間形成させ維持した。
　同時に３％の糊液を、噴霧速度を３００～５００ｇ／minの範囲で調製しながら噴霧して、流動層造粒（凝集）を行った。
　続いて、同一風量１０ｍ3／minで流動層を形成維持しながら、流動層のエア温度１００℃×２０minの条件で加熱乾燥して、実施例２の澱粉顆粒を得た。
　それらの主たる条件を表１に示す。得られた澱粉顆粒の水分は8.４％であった（表２参照）。
　＜比較例１＞
　実施例１において、図３に示す攪拌式造粒装置を用いて、表１に示す条件で３％の糊様澱粉分散液を表示の投入速度となるように滴下して攪拌造粒を行なった。該造粒物を、振動流動乾燥機（「ＶＵＡ－２０」中央化工機株式会社製）を用いて、９０℃×３０minの条件で振動流動層乾燥を行なって、比較例１の顆粒澱粉を得た。
　これらの主たる条件を、実施例１と同様に、表１に示す。また、得られた澱粉顆粒の水分は5.６％であった（表２参照）。
　上記実施例１、比較例１の澱粉顆粒のうち、目開き１００μmでは通らず、１８０μｍを通過する澱粉顆粒（１００～１８０μｍ）を篩い分級して回収して、錠剤原料とした。
　こうして調製した各澱粉顆粒の特性を表２に示す。実施例１の方がα化度が高く、わずかであるが安息角も低く流動性が良好であることが分かる。トウモロコシ澱粉より１０°以上安息角が低くなっていることが分かる。すなわち、本発明においては、実施例１・２に示す如く、圧縮度２０～３０％の範囲で、安息角（注入法）３０～４０°のものが得られることが確認できた。特に、実施例1では、α化澱粉より圧縮度が高いにもかかわらず、該α化澱粉より安息角が明らかに低く流動性に優れていることが分かる。同等の圧縮度を示す比較例1に比しても安息角が若干であるが低い。
　これらの実施例１・２、比較例１の澱粉顆粒と、トウモロコシ澱粉（対照例１）および自社製のα化トウモロコシ澱粉（対照例２）を、さらには、打錠用澱粉顆粒である市販品Ａ（参照例１）および市販品Ｂ（参照例２）について、それぞれ200ｍｇずつを圧縮成型（条件：圧縮速度１０ｍｍ／min、圧縮力：1000kgf）により錠剤化を行なうとともに、得られた各錠剤（直径８ｍｍ×厚み３ｍｍ）について、硬度および口腔内崩壊性を計測した。
　それぞれの特性も表２に示す。なお、市販品Ａは、トウモロコシ澱粉を噴霧造粒した打錠用顆粒であり、市販品Ｂは、ハイアミロースコーンスターチを造粒した打錠用澱粉顆粒である。
　実施例１の本発明顆粒を圧縮成型して得た錠剤は、糖類等の他の補助賦形剤を添加しなくても、目標値である硬度５５Ｎ以上、口腔内崩壊性は好ましい口腔内崩壊時間３０ｓ以内を余裕をもって満たす錠剤が得られた。錠剤で相反する両特性のバランスを示す有用な澱粉顆粒が得られた。顆粒のα化度が相対的に低くても、高硬度（高強度）の錠剤が得られることが確認できた。
　しかし、対照例１のβ澱粉を原料とした場合は、目標値の口腔内崩壊性は達成できるが硬度は得難く、対照例２のα化澱粉を原料とした場合は、必要な硬度を得難いとともに口腔内崩壊性を有しない。
　さらに、参照例１の市販品Ａを原料とした場合は、目標値の硬度は得られるが、十分な口腔内崩壊性を得難く、参照例２の市販品Ｂを原料とした場合は、目標値よりはるかに高い硬度が得られるが、口腔内崩壊性に劣る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　また、本発明の崩壊性の評価として、実施例１を含む各種澱粉について、吸水時の膨潤率を測定した。
　吸水時の膨潤率は次のようにして測定したものである。
　室温（15～25℃）で、試料10ｇをメスシリンダーに入れて、試料の体積を測定して膨潤前の体積とし、さらに水を加えて100ｍｌとし、１時間後の試料の体積を膨潤後の体積とする。この膨潤後の体積を膨潤前の体積で除した値を吸水時の膨潤率とすることができる。通常のトウモロコシ澱粉（対照例１）、本願実施例の顆粒（実施例１）、市販品Ａ（参照例１）、市販品Ｂ（参照例２）、自社製のα化したトウモロコシ澱粉(対照例２)について、それぞれ吸水時の膨潤率を調べた結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　そして、表３の結果から、膨潤率を口腔内崩壊性の関係をまとめると図７に示す如くになる。自社品、市販品のトウモロコシ系添加剤では、膨潤率と口腔内崩壊時間において異なる性質をみることができる。本発明例である実施例１の顆粒は膨潤率において、既存の市販顆粒とは明らかに差異がある。したがって、本発明の澱粉顆粒で成型（打錠）した錠剤は、上市品の顆粒（市販品Ａ・Ｂ）で成型した錠剤に比して口腔内崩壊時間が格段短くなることが分かる（表２参照）。
　１１・・・分散板（指向性スクリーン）
　１３・・・流動層容器
　１４・・・糊液配管
　１５・・・噴霧ノズル
　１７・・・バッグフィルタ
　１９・・・切替弁
　２１・・・回収タンク



                                                                                

Claims (10)

  1. 　エア式流動層を用いて、β澱粉（原料澱粉）を流動化させながら、糊液を噴霧することにより、前記β澱粉の各粒子を前記糊液と接触させて流動層造粒後、さらに、前記β澱粉の糊化温度以上で流動層乾燥させることを特徴とする澱粉顆粒の製造方法。
  2. 　前記糊液の濃度を１～６％とするとともに、β澱粉１００質量部に対する分散澱粉供給速度０．２～５質量部／分として、糊液合計量が前記β澱粉１００質量部に対して３０～７０質量部となるまで噴霧することを特徴とする請求項１記載の澱粉顆粒の製造方法。
  3. 　前記糊液の噴霧を、前記エア式流動層のエア温度を６０～９０℃の範囲に設定してβ澱粉の粒子を流動層造粒後、続いて、流動化を継続して、エア温度を８０～１１０℃（但し、前記流動層造粒における流動層エア温度より１０～２０℃高い。）の範囲に設定して流動層乾燥させることを特徴とする請求項２記載の澱粉顆粒の製造方法。
  4. 　前記澱粉顆粒中のα化度が、前記澱粉顆粒を賦形剤として単独使用により口腔内崩壊錠に所定の硬度および口腔内崩壊性が得られるものであることを特徴とする請求項１記載の澱粉顆粒の製造方法。
  5. 　無数のβ澱粉の粒子相互が、各粒子形態を保持した状態で、α澱粉を結合剤として部分的に結合された粒子結合体であることを特徴とする澱粉顆粒。
  6. 　α化度：１～１５％を示すものであることを特徴とする請求項５記載の澱粉顆粒。
  7. 　圧縮度が２０～３０％で、流動性が安息角（注入法）３０～４０°を示すものであることを特徴とする請求項６記載の澱粉顆粒。
  8. 　請求項１記載の方法で製造された澱粉顆粒であることを特徴とする請求項５記載の澱粉顆粒。
  9. 　請求項５～８のいずれか一記載の澱粉顆粒で、実質的に他の口腔内崩壊性付与剤および硬度付与剤の一方又は双方を含有させずに錠剤化されてなることを特徴とする口腔内崩壊錠。
  10. 　口腔内崩壊時間：４０ｓ以内で、かつ、硬度：５５N以上を示すものであることを特徴とする請求項９記載の口腔内崩壊錠。


                                                                                    
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