JP2007001875A

JP2007001875A - 造粒組成物の製造方法

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Publication number: JP2007001875A
Application number: JP2005180305A
Authority: JP
Inventors: Masao Endo; 正朗遠藤; Kazuhiro Daibu; 和博大生; Ichiro Ibuki; 一郎伊吹
Original assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Current assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority date: 2005-06-21
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2025-06-21
Also published as: JP4947613B2

Abstract

【課題】適度な大きさで均一な粒度の分布を持ち、粒度毎の薬物含量均一性が高く、圧縮成形して得られる錠剤が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ねそなえた圧縮成形特性を有する造粒組成物の製造方法を提供すること。
【解決手段】保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が１００〜３０００ｇ、水溶性成分が４０〜９５％である機能性澱粉粉末を結合剤として用い、水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lの１種以上の活性成分を含む粉粒体を湿式造粒することを特徴とする、造粒組成物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が１００〜３０００ｇ、水溶性成分が４０〜９５％である機能性澱粉粉末と、水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lの１種以上の活性成分とを含む粉粒体とを混合し、次いで湿式造粒することを特徴とする、造粒組成物の製造方法に関する。より詳細には、医薬、農薬、肥料、飼料、食品、工業、化粧品等の用途において利用される、過度の造粒による粒子の粗大化や、造粒不十分による未成長粒子の残存を抑えた、適度な大きさで均一な粒度の分布を持ち、且つ、圧縮成形して得られる錠剤が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ね備えた圧縮成形特性を有する、造粒組成物を製造することができる。

湿式造粒法は、湿式顆粒圧縮法による錠剤等の成形物の製造において、圧縮成形物に適度な硬度が得られるような結合力を与えるための前処理として実施されている。被圧縮物に結合性を付与するために、原料となる粉粒体に結合剤が加えられ、次いで混練することで、粉粒体の表面が結合剤でコーティングされる。しかし、従来からある結合剤では、結合剤の使用量または濃度が大きいほど結合性は良くなるが、一方で崩壊性が悪化してしまう問題を有しており、適度の結合性と速やかな崩壊性を必要とする実用的な錠剤を必ずしも製造できない場合があった。また、湿式造粒では、得られる造粒組成物の粒度分布が狭いことが望まれるが、従来の結合剤では、過度の造粒による粒子の粗大化や、造粒不十分による未成長粒子の残存のために何度も整粒操作を繰り返す必要があり、そのためか、収率が低下してしまうという課題があった。

医薬品分野の湿式造粒で従来から用いられている結合剤は、天然由来成分として、澱粉類、ゼラチン、アラビアゴムなどが、化学的な変換を施したものとして、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体や、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子物質などが用いられている。なかでも澱粉類は、物理的、化学的に不活性で、活性成分との配合禁忌の問題がなく、また安価で手軽に入手可能であり、昔からの使用実績が多く天然物であるため安心して利用できるなどの理由で、従来より多く用いられている。また、化学薬品による変性処理を施したセルロース誘導体なども、多く用いられるようになっている。

澱粉類は水中で加熱することで、澱粉特有の糊化開始温度で水を吸収して膨潤しはじめ、以後の加熱温度の上昇につれて、澱粉粒はさらに膨潤を続け吸水により体積は数倍に膨らみ、膨潤が極限に達すると粒の破壊が進行する。この過程が澱粉の糊化あるいはアルファー化であり、分子配列の規則性の強いβ型から規則性のないα型へと変化する。糊化されたα型の澱粉（澱粉糊）は極めて結合性に富んでいるため、湿式造粒における結合剤として用いられ、原料粉粒体どうしを結合して細粒や課粒などの粒子へと造粒することに寄与する一方、該造粒粒子を圧縮成形して錠剤とする際には、錠剤硬度を高めることにも寄与する。しかし、澱粉糊は他の天然成分由来の結合剤同様に、錠剤硬度を高くするために使用量が多くなると崩壊性が悪化する問題を有しており、高い硬度と良好な崩壊性を兼ね備えた錠剤を得るのが困難であった。これは、錠剤の細孔に崩壊液が浸透する際に糊成分の溶解による粘度上昇が生じ、続く液の浸透が阻害されるためと考えられる。また、澱粉糊の結合性は、糊化における加熱温度の上昇とともに澱粉固有の糊化温度までは高くなるが、一方、糊化温度を過ぎると崩壊時間が急激に悪くなることが知られており（非特許文献１）、調整方法により結合力と崩壊性のバランスが大きく影響を受けるため、厳密な管理が必要であるという、取り扱いの難しさも伴っていた。糊化温度を適切にコントロールしないと、結合力が足りず十分な硬度が発現しない、あるいは崩壊時間が著しく遅くなるなどの問題があった。

一方、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体は、澱粉類に見られるような、調整の難しさや煩雑さがなく、結合剤用途としてよく使用されている。しかし、セルロース誘導体のような結合剤は、添加量によっては、被造粒粉粒体に均一に分散させるのが困難であるため、被造粒粉粒体中へ偏析することにより、未造粒の微細粒子を残したまま粒子が大きく成長してしまうという欠点を有しており、微細粒子と粗大粒子を多く含む不均一な粒度分布の造粒組成物となり、薬物の含量均一性が不十分となる問題を有していた。また、セルロース誘導体は水に溶解すると高い粘性を示すため、澱粉類と同様に、錠剤の細孔に崩壊液が浸透する際に結合剤の溶解による粘度上昇が生じ、続く液の浸透が阻害され、崩壊時間が遅くなってしまうという問題も残していた。

上述の澱粉類やセルロース誘導体の欠点を解決するため、澱粉に物理的変換を施した表面α型のβ澱粉（特許文献１〜３）や、部分α化澱粉（特許文献４、５）が開示されている。

特許文献１〜３の表面α型のβ澱粉は、α型澱粉の結合性と、β型澱粉の崩壊性という、澱粉が持っている相異なる２つの性質を組み合わせた澱粉である。しかし、この表面α型のβ型澱粉は、結合性に富むα型澱粉の含有量を小さく抑えたために結合性に劣るという問題点を有しており、高い硬度を付与するためには、特許文献１の実施例３に記載されているように、１５％以上と多くの量を用いる必要があった。また、錠剤硬度を高くするために多量に用いると、結果としてα型澱粉量が増えてしまい、通常の澱粉糊と同じ理由で崩壊液の錠剤内部への浸透が阻害されるため、崩壊時間が遅くなってしまう問題を抱えていた。

特許文献４、５の部分α化澱粉は、澱粉粒の破壊を少なくして部分的にアルファー化し急速に乾燥した澱粉である。この部分α化澱粉は、崩壊性には優れるが、冷水可溶分が約１０％と少なく糊成分量が少ないために結合性が十分ではなかった。特許文献４の実施例６に例示されているように、該部分α化澱粉を湿式造粒で用いる際は、別にヒドロキシプロピルセルロースなどの他の結合剤を併用する必要があった。

以上のように、糊化温度の管理等の厳密で煩雑な調整操作などを必要としない簡単な方法で、かつ、均一な粒度分布を有し薬物含量均一性が高く、圧縮成形して得られる錠剤に高い硬度と良好な崩壊性を同時に付与できる結合剤は、従来技術においては見当たらないのが現状であり、このような結合剤が望まれていた。
特公昭５３−５７２５号公報特公昭６２−７２０１号公報特公昭５８−２７７７４号公報特公昭５９−４７６００号公報特許第３００４７５８号公報Ｇｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３（３）５１４−５１６（１９９５）

本発明は、適度な大きさで均一な粒度の分布を持ち、粒度毎の薬物含量均一性が高く、圧縮成形して得られる錠剤が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ねそなえた圧縮成形特性を有する造粒組成物の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、澱粉粉末の保水性、膨潤性、結合性、および造粒機構について鋭意検討を重ねた結果、適度な結合性と良好な崩壊性を兼ね備えた澱粉粉末を結合剤として用い、水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lの活性成分を含む粉粒体を湿式造粒することにより、上記課題を解決できることを見い出し、その知見にもとづき本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が１００〜３０００ｇ、水溶性成分が４０〜９５％である機能性澱粉粉末を結合剤として用い、水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lの１種以上の活性成分を含む粉粒体を湿式造粒することを特徴とする、造粒組成物の製造方法、
（２）結合剤としての機能性澱粉粉末が１箇所以上がくぼんだ構造を有し、粒子径が５０〜５００μｍの澱粉粒子を含有している機能性澱粉粉末を用いる、（１）に記載の造粒組成物の製造方法、
（３）水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Ｌの１種以上の活性成分が、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、及び界面活性剤から選択される、（１）または（２）に記載の造粒組成物の製造方法、
（４）結合剤としての機能性澱粉粉末が澱粉質原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程を含む方法によって製造される機能性澱粉粉末である、（１）〜（３）の何れか１つに記載の造粒組成物の製造方法、
（５）結合剤としての機能性澱粉粉末が、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程を含む方法によって製造される機能性澱粉粉末である、（１）〜（３）の何れか１つに記載の造粒組成物の製造方法、
（６）澱粉質原料が馬鈴薯澱粉である、（４）または（５）に記載の造粒組成物の製造方法、
に関する。

本発明の造粒組成物の製造方法は、適度な大きさで均一な粒度の分布を持ち、粒度毎の薬物含量均一性が高く、圧縮成形して得られる錠剤が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ね備えた圧縮成形特性を有する造粒組成物の製造方法を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明における機能性澱粉粉末は、保水量が４００％以上である必要がある。より好ましくは５００％以上、特に好ましくは７００％以上である。保水量とは乾燥した澱粉粉末１ｇを２０℃±５℃の純水に分散し遠心分離（２０００G、１０分）した後に澱粉が保持する純水量で定義する。湿式造粒において澱粉粉末は吸水・保水し粘着性を示す膨潤粒子となり、この粘着性を示す膨潤粒子を核として造粒が成長する。保水量が４００％未満であると、澱粉粉末の粘着性が小さく結合性に劣るために造粒が進み難い等の点で好ましくない。また、結合水の保水能力に劣るために、結合水量の僅かな変動による影響を受けやすく、安定した粒径および粒度分布を有する造粒組成物が得られないので好ましくない。保水量が高いほど澱粉粉末の吸水・保水による他の成分との付着性が増し造粒が進行しやすいため好ましいが、最大値は澱粉原料の特性に依存してせいぜい３０００％までである。

本発明における機能性澱粉粉末は、ゲル押込み荷重１００〜３０００ｇである必要がある。好ましくは１００〜２０００ｇ、更に好ましくは１００〜５００ｇである。ゲル押込み荷重とは、澱粉粉末０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ円柱状のアダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とはゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重が１００ｇより小さいと結合性に劣るため造粒が進み難い等の点で好ましくない。ゲル押込み荷重が３０００ｇを超えると崩壊性が悪くなり、崩壊時間が長くなるなど点で好ましくない。

さらに本発明の機能性澱粉は水溶性成分が４０％〜９５％である必要がある。水溶性成分は澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ^３を５０ｃｍ^３の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ^３を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥し、下式により求めた値と定義する。

水溶性成分（％）＝（乾燥重量（ｇ）×１００÷３０）÷澱粉１ｇ中の絶乾重量（ｇ）×１００
水溶性成分は、澱粉粉末が加熱処理により糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分が４０％より少ないと結合性が弱いため、造粒が進まず、錠剤の硬度も低くなる等の点で好ましくない。水溶性成分が９５％より多いと錠剤の硬度は高くなるが、崩壊時間が長くなる等の点で好ましくない。水溶性成分を４０％〜９５％の範囲にすることで、造粒不十分による小さな粒子を残したまま粒子が大きく成長してしまうような造粒の偏りを抑えることができるため、適度な大きさと均一な粒度分布を有し、粒度毎の薬物含量均一性が高く、圧縮成形して得られる錠剤等の組成物が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ね備えた圧縮成形特性を有する造粒組成物を製造することができる。

本発明における活性成分は、水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lである必要がある。好ましくは０．０００１〜１．０ｇ／L、更に好ましくは０．０００１〜０．１ｇ／Lである。活性成分の水への溶解度が１０ｇ／Lより大きいと、湿式造粒時の結合溶媒に水を使用した際、活性成分が早い段階で水に溶解するため、活性成分が造粒の進んだ大きな粒子に偏析し易く、粒度分布の均一性や、粒度毎の薬物均一性に劣る等の点で好ましくない。活性成分の水への溶解性は小さいほど粒度分布の均一性や粒度毎の薬物均一性が保たれるために好ましいが、せいぜい０．０００１ｇ／L程度である。水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lである活性成分としては、例えば、医薬品分野においては、第１４改正日本薬局方に記載されている、水にとけにくい医薬品（１ｇを溶かすに要する溶媒量が１００ｍｌ〜１０００ｍｌ）、水に極めて溶けにくい医薬品（１ｇを溶かすに要する溶媒量が１０００ｍｌ〜１００００ｍｌ）、水にほとんど溶けない医薬品（１ｇを溶かすに要する溶媒量が１００００ｍｌ以上）等を用いることができる。

本発明の湿式造粒における機能性澱粉粉末の配合割合は、０．１重量％以上１０重量％以下が好ましい。配合割合が０．１重量％以下では造粒組成物に十分な結合性を付与することができず、造粒が進み難く、該造粒組成物を圧縮成形して得られる錠剤も硬度の低いものしか得られない等の点で好ましくない。配合割合が１０重量％以上では、湿式造粒の際、結合溶媒と接触した部位から順に吸水・膨潤が開始されるために部分的に高い粘度と結合性を示す混練部位が発生するが、それ以降均一に分散され難いため、粗大粒子量が増加して造粒組成物の収率が著しく低下したり、粒度分布が不均一になる等の点で好ましくない。また、時には数センチ四方の塊が発生してしまう場合もある。

本発明における湿式造粒は、機能性澱粉粉末を粉末状態で混合し溶媒のみで練合する粉末添加法を用いてもよく、或いは、予め機能性澱粉粉末を溶媒に懸濁・溶解させておき、粉粒体に溶液として加える溶液添加法を用いてもよい。粉末添加法では本発明の澱粉粉末が予め均一に混合されているのに加え、該澱粉粒子が吸水・膨潤・部分溶解により徐々に結合性が増大する特性を有しているために、結合溶媒および該澱粉粉末を系内に均一に分散することができ、均一に造粒が進行するため、適度な大きさを有する均一な粒度分布の造粒組成物を与える等の点で好ましい。従来から用いられているセルロース誘導体などの結合剤は水への溶解性が高いため、たとえ粉末添加法で湿式造粒を行う場合でも、系に溶媒が加えられると速い段階で結合剤が水にとけて結合性を増すため、溶媒と接触した部分と接触していない部分とで結合性の差が生じ、造粒の進行に偏りが生じてしまい、造粒の進み過ぎによる粗大粒子の発生や造粒不十分による未成長粒子の残存により粒度分布の不均一な造粒組成物となってしまう欠点があった。また、粉末添加法による湿式造粒では、溶液添加法に比べて造粒組成物の表面にコーティングされる結合剤量が少ないために結合性に劣ることが知られているが、本発明における澱粉粉末を用いた湿式造粒法では、粉末添加法でも錠剤に高い硬度を付与することが可能である点で特に優れている。また、粉末添加法は、予め結合剤を溶媒に溶解或いは分散させておく必要がないため、温度等の厳密な管理を要する煩雑な処理を省くことができる点でも好ましい。

本発明の造粒組成物の製造方法は、結合剤や結合溶媒の偏析が少なく均一に造粒が進行するため、平均粒径１００〜５００μｍ、５００μｍ以上の粒子が１０重量％未満、７５μｍ以下の粒子が７重量％未満であり、且つ、下式で定義される粒度分布の均一度が、大粒子側、小粒子側ともに０．４以上である、狭い粒度分布を有する造粒組成物が得られる利点を有する。本発明における粒度分布とは、造粒組成物をＩＳ篩の目開き１４１０μｍの篩を用いて篩分し、篩過する造粒組成物２０ｇをＩＳ篩の目開き４５、７５、１０６、１５０、２１２、２５０、５００μｍの篩を使用し、ロータップ篩分機で１５分間篩過した後のそれぞれの留分の重量百分率より求める。また、粒度分布の均一度は、上記方法で篩分けした累積の重量百分率が９０％、５０％、１０％の粒子径Ｄ_１０、Ｄ_５０、Ｄ_９０を用いて次式により定義する。

大粒子側の粒度分布の均一度＝Ｄ_５０／Ｄ_９０
小粒子側の粒度分布の均一度＝Ｄ_１０／Ｄ_５０
従来の結合剤を用いた造粒方法では、例えば、平成１３年度標準処方研究会講演要旨集の２８〜３１ページには、結合剤にＨＰＣ−Ｌを用いてエテンザミドを０．１％含む乳糖とコーンスターチの混合粉末（７：３）を高速攪拌造粒する場合、未整粒下では１０００μｍ以上が３０．３％、１０００〜７１０μｍが１０．３％、７１０〜５００μｍが９．３％と粗大粒子が非常に多く発生し、或いは、乾燥の前後に粉砕を伴う整粒処理を行う方法では５００μｍ以上の粗大粒子は少なく抑えられるが逆に７５μ以下の粒子が９．６％と多く発生してしまうことが掲載されているように、特別な処理無しで均一な粒度分布を得ることは難しかった。また、水への溶解性が０．０００１〜１０ｇ／Lである活性成分を配合しないと、比較例１〜５に記載しているように、粒度分布の均一度が大粒子側、小粒子側ともに０．４以上となる造粒組成物を得るのは難しかった。

また、本発明の方法で得られる造粒組成物は、圧縮成形して得られる錠剤等の組成物に高い硬度と速い崩壊時間を付与できるという利点を有するが、例えば、実施例１〜５に示すように、６０Ｎ以上の実用硬度を有する錠剤の崩壊時間を６０秒以内に抑えることができる。

本発明における澱粉粉末を構成する澱粉粒子の形態は、球または楕円形の１箇所以上がくぼんだ構造を有していることが好ましい。また、本発明の澱粉粉末を構成する１箇所以上がくぼんだ構造を有している澱粉粒子の粒子径はＳＥＭ（ＣｃａｎｎｉｎｇＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用い、２００〜１５００倍で観測する時、５０〜５００μｍの範囲にあるものを含有することが好ましい。好ましくは５０〜４００μｍ、さらに好ましくは５０〜３００μｍである。そのような球または楕円体の１箇所以上がくぼんだ構造を有している澱粉粒子の含有量としては、例えば倍率１００倍で観測する時、視野内に目視可能な全粒子に対する割合（粒子個数による％）として５％以上、好ましくは１０％以上含んでいることが好ましい。なお、このような目視における含有量（粒子個数における％）は、全澱粉粒子に対する含有量（重量％）とみなすものとする。１箇所以上がくぼんだ構造の澱粉粒子の粒子径が５０μｍ未満であると、澱粉粒子が澱粉粒子外部に放出する水溶性成分量が少なく、結合性に劣るため好ましくない。１箇所以上がくぼんだ構造の澱粉粒子の粒子径が５００μｍより大きいと、該澱粉粒子からの水に可溶な糊成分の放出速度が遅く、結合性に欠けるため好ましくない。

本発明の機能性澱粉粉末を構成する澱粉粒子は、球または楕円体の１箇所以上がくぼんだ構造を有し、粒子径が５０〜５００μｍであって、球または楕円体の１箇所以上がくぼんだ構造を有する１〜１０μｍの粒子が周囲に部分的に付着した凝集体でも良い。

また、本発明の機能性澱粉粉末を構成する澱粉粒子は非結晶性であることが好ましい。澱粉粒子が結晶性であるか非結晶性であるかは、光学顕微鏡の偏光像（倍率１０倍）で見分けることができる。結晶性であれば明るい偏光像（例えば生澱粉であれば偏光十字といわれるもの）が現れる。

本発明で用いる湿式造粒法は、高速攪拌造粒、押し出し造粒、流動層造粒などの公知の湿式造粒法を用いて、均一な粒度分布と、圧縮成形して得られる錠剤が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ね備えた圧縮成形特性とを有する造粒組成物を得ることができる。シェア−が大きく攪拌効率が良い点で、高速攪拌造粒を用いることが好ましい。

本発明における湿式造粒では、本発明の澱粉粉末の他に必要に応じて他の結合剤を併用することも可能であるが、本発明の、適度な大きさと均一な粒度分布を有し、粒度毎の薬物含量均一性が高く、且つ、圧縮成形して得られる錠剤等の組成物の高い硬度と良好な崩壊時間を阻害するような結合剤の種類や量を取らない限りにおいて使用してもよい。また、本発明における湿式造粒に用いる溶媒は、水や、アルコール等の有機溶媒を用いることができる。

本発明でいう活性成分とは、水への溶解性が０．０００１〜１０ｇ／Lであれば特に限定されることはなく、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤などをいい、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状などいずれの形態でも良く、粉末、細粒、顆粒等の形態は問わない。また溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。活性成分は、それ単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

例えば医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

本発明で製造する造粒組成物には、本発明の澱粉粉末、活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有することも自由である。また他の成分は希釈剤として使用することも自由である。

結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能である、顆粒含有錠とできる、少量添加で硬度を付与できるため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能で、場合によっては小型化できる、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。

崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類を挙げることができ、それ単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。

本発明の方法で得られる造粒組成物は、そのまま散剤、顆粒剤、細粒剤などとして用いることも可能であるが、圧縮成形を施して錠剤として用いることもできる。また、本発明の方法で得られる造粒組成物や、該造粒組成物を圧縮成形して製した錠剤は、味のマスキング、防湿等の目的でコーティングが施されていても良い。コーティング剤としては例えばセルロース系コーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（オイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、シェラック、シリコン樹脂等が挙げられ、これらを単独または２つ以上組み合わせて用いても良い。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させてもよい。水に懸濁させた状態で医薬品活性成分や他の成分とともに造粒することも自由である。

以下に本発明に用いる澱粉粉末の製造方法について記載する。

本発明に用いる機能性澱粉粉末は、澱粉原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程により製造される。或いは、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程により製造される。澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に放出されたアミロースとアミロペクチンである。

本発明でいう澱粉質原料とはコメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シワエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等澱粉質物質を含有するものであれば特に制限しないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点からバレイショが好ましい。

また糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平４−１３０１０２号公報や特開平７−２５９０２号公報に記載されているように、澱粉質含量に減圧下１００℃〜１３０℃で加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。すなわち、特開平４−１３０１０２号公報には、（１）減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する方法、（２）缶内温度を少なくとも１２０℃以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、α−アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する（１）の方法、加熱後減圧にして冷却する（１）、（２）の方法や、特開平７−２５９０２号公報には、（１）澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法において、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第１工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第２工程を、少なくとも1回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法、（２）前記第２工程において、前記加熱を８０℃以上で、かつ５分〜５時間行う（１）の製造方法等、澱粉質原料を減圧下このように湿熱処理された澱粉は、高温加熱により、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものであり、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱く、非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロペクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、α―アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有する。また５％濃度に調整した湿熱処理澱粉乳液の粘度が、５０〜９５℃へ加温していく過程で４００ブラベンダーユニット（BU）以下の値であり、かつ９５℃で３０分間保持した時の最大粘度が１０００ＢＵ以下であるものであれば好ましい。原料として、上記のうち１種を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点から大きいほどよい。

本発明でいう澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が４０重量％以上である状態をいう。本発明でいう加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限しないが、例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法、水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法、ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法、噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられるが、澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度が、６０〜１５０℃であればよく、好ましくは９０〜１３０℃である。

乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられるが、工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また乾燥時の液固形分は０．５％〜６０％程度である。０．５％未満では生産性が悪くなり、６０％以上では高粘度になり収率が低下して好ましくない。1〜３０％が好ましく、1〜２０％がさらに好ましい。

澱粉粉末１ｇを１００ｃｍ³の純水に分散させ１６時間放置し上下に分かれた下層部分を光学顕微鏡（倍率１０倍）で観察する時、本発明の機能性澱粉粉末は澱粉質原料が本来有する外殻構造が完全に失われることなく存在しているのに対して、α化澱粉では何も観察されないか、一度膨潤・溶解したアミロースやアミロペクチンがβ化することなどにより形成される薄片状、塊状等の構造体が観察される。

主として医薬用途で使用されているアルファー化澱粉、部分アルファー化澱粉は天然澱粉を加熱し糊化させた後、乾燥して得られるが、崩壊性の優れた澱粉を得るためには特公昭５９−４７６００号公報に記載されているように、５０℃以上で固有の糊化開始温度を約１０℃上回る温度以下（澱粉種によるが９０℃未満の温度）で加熱することにより、大部分が外殻構造を有する粒子であって、膨潤したアミロースやアミロペクチンの溶出が極力抑制されたものになる。しかし、これらは外殻構造を有する粒子はあるものの、水中での膨潤が不十分なために十分な結合性を付与することができない。

また主として食品用途で使用されるアルファー化澱粉は１５０℃前後でドラム乾燥する方法や１２０〜１６０℃で高圧下エクストルーダーで押出す方法で製造される。このような方法で得られるアルファー化澱粉は、糊化温度が高すぎるために粒子が膨潤しすぎてしまい、外殻構造を持つ粒子がほとんど存在せず、膨潤・溶解したアミロースやアミロペクチンと、それがβ化した、澱粉粒子が本来有する外殻構造とは異なる薄片状や塊状となった粒子となる。このようなα化しすぎることによって外殻構造を失い、膨潤したアミロースやアミロペクチンが主成分となった澱粉は崩壊性に劣るが、錠剤の細孔に崩壊液が浸透する際に糊成分の溶解による粘度上昇が生じ、続く液の浸透が阻害されるためである。

すなわち本発明の造粒組成物の製造方法に用いる機能性澱粉粉末は、外殻薄膜構造を有する粒子を完全に破壊することなく、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が１００〜３０００ｇ、水溶性成分が４０％〜９５％となるように適度に澱粉粒子を糊化させることによって初めて、高い結合性と良好な崩壊性を付与することに成功したものである。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
（１）保水量（％）
乾燥した澱粉粉末Ｗ_０（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｍｌの２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ^３遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ^３沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００G、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式により保水量を求める。

保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ_０）／Ｗ_０
（２）ゲル押込み荷重（ｇ）
澱粉粉末０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成型体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ円柱状のアダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成型体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。
（３）水に分散させたときの沈降体積
乾燥した澱粉粉末１．０ｇを２０℃±５℃の純水に分散させて１００ｍｌの沈降管に移し、全量を１００ｃｍ^３とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積を読み取る。
（４）水溶性成分
澱粉１．０ｇに２０℃±５℃の純水９９．０ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液４０ｃｍ^３を５０ｃｍ^３の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ^３を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥する。試験に用いた澱粉１．０中の絶乾重量Ｗ_０（ｇ）と、乾燥後の重量Ｗ（ｇ）から下式により水溶性成分を求める。

水溶性成分（％）＝（Ｗ（ｇ）×１００÷３０）÷Ｗ_０（ｇ）×１００
（５）くぼみを有する澱粉粒子の粒子径（μｍ）
澱粉粒子の粒子径は、ＳＥＭ（ＪＥＯＬＪＳＭ−５５１０ＬＶ、日本電子製、蒸着はＰｔ、ＪＥＯＬＪＦＣ−１６００ＡＵＴＯＦＩＮＥＣＯＡＴＥＲ、日本電子製）を用い、倍率２００倍〜１５００倍で観察する時、単一粒子の最大径で定義する。1つ以上の粒子が凝集して単一粒子と判定できない場合は、本発明でいう粒子径ではないとみなす。また、粒子が凝集していても、凝集粒子が小さいなど、粒子界面が明確であれば、単一粒子の最大径が明確であるため、本発明でいう粒子径とみなすことができる。
（６）外殻構造
外殻構造は、澱粉粉末１ｇを１００ｃｍ^３の純水に分散させ１６時間放置し、上下に分かれた下層部分を光学顕微鏡（倍率１０倍）で観察する。本発明の澱粉粉末は澱粉質原料が本来有する外殻構造が完全に失われることなく存在しているのに対して、α化澱粉では何も観察されないか、一度膨潤・溶解したアミロースやアミロペクチンがβ化することなどにより形成される薄片状、塊状の構造体が観察される。
［実施例１］
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）させ、３Ｌ容器の滞留管（１００℃）を連続的に通した後噴霧乾燥して澱粉粉末Ａを得た。滞留時間は９分であった。

澱粉粉末Ａ３２ｇとエテンザミド（エトキシベンツアミドＰ、エーピーアイコーポレーション）４８０ｇと２００Ｍ乳糖（ファーマトース２００Ｍ、ＤＭＶ製）７８４ｇと局方コーンスターチ（日澱化学製）３３６ｇとを攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−１０、パウレック社製）に入れ、ブレード回転数２８０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍの条件で３分間予備混合を行った。その後、結合水として純水３４０ｇを一括添加し、ブレード回転数２８０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍの条件で３分間湿式造粒を行った。得られた造粒物は６０℃、１６時間棚段乾燥を行った後、目開き１４１０μｍの篩で篩過して打錠用顆粒Ａとした。打錠用顆粒Ａにステアリン酸マグネシウムを外割で０．５％添加し、ロータリー打錠機（クリーンプレス、ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて、５４ｒｐｍ、φ８ｍｍ−１２Ｒ杵装着、オープンフィードの条件にて１０ｋＮ、１５ｋＮの打錠圧で錠剤を製した。

澱粉粉末Ａの物性を表１に、打錠用課粒Ａの粒度分布特性および錠剤物性を表２に、打錠用顆粒Ａの粒度毎の薬物（エテンザミド）含量を図１に示した。澱粉粉末Ａと、水への溶解度が０．０００１〜０．１ｇ／Lの範囲にあるエテンザミドを含む粉粒体とを用いて湿式造粒により得られた打錠用顆粒Ａは、粒度分布の均一度が大粒子径側、小粒子径側ともに０．４以上であり、均一な粒度分布がえられた。

表２における打打錠用課粒の収率（重量％）、粒度分布、粒度分布の均一度、及び表３における粒度毎の薬物含量について説明する。

打錠用課粒の収率（重量％）は、湿式造粒に用いた原料粉粒体の重量Ｗ_０（ｇ）に対する得られた打錠用顆粒の重量Ｗ（ｇ）より、下式により求める値とする。

打錠用課粒の収率（重量％）＝１００×Ｗ／Ｗ_０
粒度分布は、ＩＳ篩の目開き４５、７５、１０６、１５０、２１２、２５０、５００μｍを使用し、打錠用課粒２０ｇを１５分間ロータップ篩分機で篩分した時、各篩上に残存する重量百分率より求めた値とする。また、篩過累積５０％の粒径を平均粒径とする。

粒度分布の均一度は、篩過累積１０％、５０％、９０％の粒径Ｄ_１０、Ｄ_５０、Ｄ_９０より、下式により求めた値と定義する。

大粒子側の粒度分布の均一度＝Ｄ_５０／Ｄ_９０
小粒子側の粒度分布の均一度＝Ｄ_１０／Ｄ_５０
粒度毎の薬物含量は、各篩上に残存する造粒組成物の一部Ｗ_０（ｇ）（約２００ｍｇ）を分取し、該造粒組成物に純水を加えて１Ｌとし、エテンザミドを完全に溶解させた後、波長４２０ｎｍの吸光度を利用して求める造粒組成物Ｗ_０（ｇ）中のエテンザミドＷ（ｇ）から下式より求める。

薬物含量＝１００×Ｗ／Ｗ_０
なお、錠剤の硬度は錠剤１０個の硬度を錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ型、フロイント製）を用いて測定した平均値であり、錠剤の崩壊時間は、錠剤６個の崩壊時間を崩壊試験機（ＭＯＤＥＬＮＴ−４０ＨＳ型、富山産業製）を用いて３７℃、純水、ディスク無しの条件で測定した平均値である。
［比較例１］
実施例１で得られた澱粉粉末Ａ３２ｇと、２００Ｍ乳糖（ファーマトース２００Ｍ、ＤＭＶ製）１１２０ｇと局方コーンスターチ（日澱化学製）４８０ｇとを攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−１０、パウレック社製）に入れ、ブレード回転数２８０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍの条件で３分間予備混合を行った。その後、結合水として純水３４０ｇを一括添加し、ブレード回転数２８０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍの条件で３分間湿式造粒を行った。得られた造粒物は６０℃、１６時間棚段乾燥を行った後、目開き１４１０μｍの篩で篩過して打錠用顆粒Ｂとした。打錠用顆粒Ｂにステアリン酸マグネシウムを外割で０．５％添加し、ロータリー打錠機（クリーンプレス、ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて、５４ｒｐｍ、φ８ｍｍ−１２Ｒ杵装着、オープンフィードの条件にて１０ｋＮ、１５ｋＮの打錠圧で錠剤を製した。

打錠用顆粒Ｂの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。同じ澱粉粉末Ａを用いた実施例１の打錠用顆粒Ａに比べると、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一度が小さく、不均一な粒度分布となった。
［実施例２］
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１３０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１１５℃）させ噴霧乾燥して澱粉粉末Ｂを得た。

実施例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｂとする以外は実施例１と同様に操作し打錠用顆粒Ｃ、および錠剤を製した。澱粉粉末Ｂの物性を表１に、打錠用顆粒Ｃの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。澱粉粉末Ｂと、水への溶解度が０．０００１〜０．１ｇ／Lの範囲にあるエテンザミドを含む粉粒体とを用いて湿式造粒により得られた打錠用顆粒Ｂは、粒度分布の均一度が大粒子径側、小粒子径側ともに０．４以上であり、均一な粒度分布がえられた。
［比較例２］
比較例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｂとする以外は比較例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｄ、および錠剤を製した。打錠用顆粒Ｄの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。同じ澱粉粉末Ｂを用いた実施例１の打錠用顆粒Ｃに比べると、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一度が小さく、不均一な粒度分布となった。
［実施例３］
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１２０℃）させ噴霧乾燥して澱粉粉末Ｃを得た。滞留時間は９分であった。

実施例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｃとする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｅ、および錠剤を製した。澱粉粉末Ｃの物性を表１に、打錠用顆粒Ｅの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。澱粉粉末Ｃと、水への溶解度が０．０００１〜０．１ｇ／Lの範囲にあるエテンザミドを含む粉粒体とを用いて湿式造粒により得られた打錠用顆粒Ｅは、粒度分布の均一度が大粒子径側、小粒子径側ともに０．４以上であり、均一な粒度分布がえられた。
［比較例３］
比較例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｃとする以外は比較例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｆ、および錠剤を製した。打錠用顆粒Ｆの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。同じ澱粉粉末Ｃを用いた実施例３の打錠用顆粒Ｅに比べると、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一度が小さく、不均一な粒度分布となった。
［実施例４］
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液をジャケット付攪拌槽（４Ｌ）で９５℃、４５分加熱し糊化した後、６０℃温水で２倍に希釈し、６０℃で保温しながら、流量８．３Ｌ／ｈｒで連続して噴霧乾燥して澱粉粉末Ｄを得た。

実施例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｄとする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｇ、および錠剤を製した。澱粉粉末Ｄの物性を表１に、打錠用顆粒Ｇの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。澱粉粉末Ｄと、水への溶解度が０．０００１〜０．１ｇ／Lの範囲にあるエテンザミドを含む粉粒体とを用いて湿式造粒により得られた打錠用顆粒Ｇは、粒度分布の均一度が大粒子径側、小粒子径側ともに０．４以上であり、均一な粒度分布がえられた。
［比較例４］
比較例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｄとする以外は比較例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｈ、および錠剤を製した。打錠用顆粒Ｈの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。同じ澱粉粉末Ｄを用いた実施例４の打錠用顆粒Ｇに比べると、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一度が小さく、不均一な粒度分布となった。
［実施例５］
バレイショ澱粉を原料とし、固形分濃度５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液をジャケット付攪拌槽（４Ｌ）で９５℃、４５分加熱し糊化した後、６０℃温水で２倍に希釈し、６０℃で保温しながら、流量８．３Ｌ／ｈｒで連続して噴霧乾燥して澱粉粉末Ｅを得た。

実施例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｅとする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｉ、および錠剤を製した。澱粉粉末Ｅの物性を表１に、打錠用顆粒Ｉの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。澱粉粉末Ｅと、水への溶解度が０．０００１〜０．１ｇ／Lの範囲にあるエテンザミドを含む粉粒体とを用いて湿式造粒により得られた打錠用顆粒Ｉは、粒度分布の均一度が大粒子径側、小粒子径側ともに０．４以上であり、均一な粒度分布がえられた。
［比較例５］
比較例１の澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｅとする以外は比較例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｊ、および錠剤を製した。打錠用顆粒Ｊの粒度分布特性および錠剤物性を表２に示した。同じ澱粉粉末Ｅを用いた実施例５の打錠用顆粒Ｊに比べると、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一度が小さく、不均一な粒度分布となった。
［比較例６］
澱粉粉末Ａを市販バレイショα化澱粉（マツノリンＭ、松谷化学製）とする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｋ、および錠剤を製した。市販バレイショα化澱粉の物性を表１に、打錠用顆粒Ｋの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。市販のα化バレイショ澱粉を用いて製した打錠用顆粒Ｋは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｋを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例７］
澱粉粉末Ａを市販コーンα化澱粉（コーンα化澱粉、松谷化学製）とする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｍ、および錠剤を製した。市販コーンα化澱粉の物性を表１に、打錠用顆粒Ｍの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。市販のコーンα化澱粉を用いて製した打錠用顆粒Ｍは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｍを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例８］
澱粉粉末Ａを市販ハイアミロースα化澱粉（ハイアミロースα化澱粉、松谷化学製）とする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｎ、および錠剤を製した。市販コーンα化澱粉の物性を表１に、打錠用顆粒Ｎの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。市販のコーンα化澱粉を用いて製した打錠用顆粒Ｎは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｎを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例９］
澱粉粉末Ａを市販ワキシーコーンα化澱粉（ワキシーコーンα化澱粉、松谷化学製）とする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｏ、および錠剤を製した。市販のワキシーコーンα化澱粉の物性を表１に、打錠用顆粒Ｏの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。市販のコーンα化澱粉を用いて製した打錠用顆粒Ｏは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｏを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例１０］
局方コーンスターチを流動層造粒機（ユニ・グラット、大河原製作所製）中で、コーンスターチ糊液を結合液として表面α型のβ型澱粉である澱粉粉末Ｆを得た。噴霧されたα化澱粉の割合は約１４％であった。
澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｆとする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｐ、および錠剤を製した。澱粉粉末Ｆの物性を表１に、打錠用顆粒Ｐの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。澱粉粉末Ｆを用いて製した打錠用顆粒Ｐは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｐを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例１１］
澱粉粉末Ａを市販の部分α化澱粉（ＰＣＳ、三和澱粉工業製）とする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｑ、および錠剤を製した。市販の部分α化澱粉の物性を表１に、打錠用顆粒Ｑの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。市販の部分α化澱粉を用いて製した打錠用顆粒Ｑは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｑを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例１２］
澱粉粉末Ａを市販の部分α化澱粉（Ｓｔａｒｃｈ１５００）とする以外は実施例１と同様に操作し、造打錠用顆粒Ｒ、および錠剤を製した。市販の部分α化澱粉の物性を表１に、打錠用顆粒Ｒの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に示した。市販の部分α化澱粉を用いて製した打錠用顆粒Ｒは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｒを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例１３］
局方コーンスターチを３重量％のスラリーとし９０℃に加熱して完全に糊化し、二流体ノズルを有する噴霧乾燥機を用いて入り口温度１８０℃、出口温度９０℃の雰囲気中に５Ｌ／ｈｒのスラリー供給速度で噴霧し澱粉粉末Ｇを得た。得られた澱粉粉末を用いる以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｓ、および錠剤を製した。

澱粉粉末Ａを澱粉粉末Ｇとする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｓ、および錠剤を製した。澱粉粉末Ｇの物性を表１に、打錠用顆粒Ｓの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に、打錠用顆粒Ｕの粒度毎の薬物（エテンザミド）含量を表３に示した。澱粉粉末Ｇを用いて製した打錠用顆粒Ｓは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｓを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例１４］
澱粉粉末Ａを非澱粉系の市販結合剤（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）とする以外は実施例１と同様に操作し、打錠用顆粒Ｔ、および錠剤を製した。市販の結合剤の物性を表１に、打錠用顆粒Ｔの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に、打錠用顆粒ＵＴの粒度毎の薬物（エテンザミド）含量を表３に示した。市販の結合剤を用いて製した、打錠用顆粒Ｔは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｔを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。
［比較例１５］
純水５００ｇを容器に入れ８０℃に加熱し、ＴＫホモミキサー（ＭＡＲＫＩＩ型、特殊機化工業製）を用いて５０００ｒｐｍの条件で攪拌しながら、非澱粉系の市販結合剤（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）４０ｇを少量ずつ加え、全量を加えた後３０分間攪拌を行い、均一なＨＰＣ−Ｌの懸濁液をとした後、室温まで冷却してＨＰＣ−Ｌ水溶液を得た。エテンザミド（エトキシベンツアミドＰ、エーピーアイコーポレーション）４８０ｇと２００Ｍ乳糖（ファーマトース２００Ｍ、ＤＭＶ社製）７８４ｇと局方コーンスターチ（日澱化学製）３３６ｇとを攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−１０、パウレック社製）に入れ、ブレード回転数２８０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍの条件で３分間予備混合を行った。その後、上記で得られたＨＰＣ−Ｌ水溶液３４０ｇを結合剤として一括添加し、ブレード回転数２８０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍの条件で３分間湿式造粒を行った。得られた造粒物は６０℃、１６時間棚段乾燥を行った後、目開き１４１０μｍの篩で篩過して打錠用顆粒Ｕとした。打錠用顆粒Ｕにステアリン酸マグネシウムを外割で０．５％添加し、ロータリー打錠機（クリーンプレス、ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて、５４ｒｐｍ、φ８ｍｍ−１２Ｒ杵装着、オープンフィードの条件にて１０ｋＮ、１５ｋＮの打錠圧で錠剤を製した。
打錠用顆粒Ｕの粒度分布特性、および錠剤物性を表２に、打錠用顆粒Ｕの粒度毎の薬物（エテンザミド）含量を表３に示した。ＨＰＣ−Ｌを用いて製造した打錠用顆粒Ｕは、実施例１〜５で得られた造粒組成物Ａ〜Ｅに比べて、大粒子側、小粒子側ともに粒度分布の均一性が小さく不均一な粒度分布であり、打錠用顆粒Ｕを用いて製造した錠剤は崩壊時間が著しく遅い錠剤となった。

本発明の機能性澱粉粉末は、適度な結合性と良好な崩壊性を兼ねそろえている。従って、本発明の機能性澱粉を用いて湿式造粒することによって、適度な大きさと均一な粒度分布を有し粒度毎の薬物含量均一性が高く、且つ、圧縮成形して得られる錠剤等の組成物が高い硬度と良好な崩壊時間を兼ね備えた圧縮成形特性を有する組成を製造することができ、医薬、農薬、肥料、飼料、食品、工業、化粧品等の分野で用いることができる。

実施例１及び比較例１３〜１５で求めた粒度毎の薬物含量である。

Claims

保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が１００〜３０００ｇ、水溶性成分が４０〜９５％である機能性澱粉粉末を結合剤として用い、水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Lの１種以上の活性成分を含む粉粒体を湿式造粒することを特徴とする、造粒組成物の製造方法。
結合剤としての機能性澱粉粉末が１箇所以上がくぼんだ構造を有し、粒子径が５０〜５００μｍの澱粉粒子を含有している機能性澱粉粉末を用いる、請求項１に記載の造粒組成物の製造方法。
水への溶解度が０．０００１〜１０ｇ／Ｌの１種以上の活性成分が、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、及び界面活性剤から選択される、請求項１または２に記載の造粒組成物の製造方法。
結合剤としての機能性澱粉粉末が、澱粉質原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程を含む方法によって製造される機能性澱粉粉末である、請求項１〜３の何れか１つに記載の造粒組成物の製造方法。
結合剤としての機能性澱粉粉末が、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程を含む方法によって製造される機能性澱粉粉末である、請求項１〜３の何れか１つに記載の造粒組成物の製造方法。
澱粉質原料が馬鈴薯澱粉である、請求項４または５に記載の造粒組成物の製造方法。