WO2013133367A1 - 新規トリアジン誘導体 - Google Patents

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WO2013133367A1
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mmol
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亘 川畑
斉子 浅見
匡明 澤
優子 朝光
隆行 入江
隆弘 三宅
孝夫 清位
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カルナバイオサイエンス株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a novel triazine derivative having a BTK inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Bruton's tyrosine kinase is a member of the Tec family of non-receptor tyrosine kinases and is an important expression expressed in all hematopoietic cell types except T lymphocytes and natural killer cells. It is a signaling enzyme. BTK is an important regulator of B cell survival, differentiation, proliferation, activation, and the like, and plays an important role in B cell signal transduction (Non-patent Documents 1 and 2).
  • B-cell receptor (BCR) on the cell surface transmits a signal into the cell via BTK existing downstream of the B-cell receptor; therefore, abnormal activation of the B cell signal transduction pathway is It is thought to promote the growth and survival of cancer cells such as B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia (Non-patent Document 3).
  • BTK is also known to play an important role in the signal pathways of many other cells and is said to be involved in allergic diseases, autoimmune diseases and inflammatory diseases.
  • Non-Patent Document 1 For example, BTK plays an important role in high affinity IgE receptor (Fc ⁇ RI) signaling in mast cells. BTK-deficient mast cells have reduced degranulation and production of pro-inflammatory cytokines.
  • Fc ⁇ RI IgE receptor
  • Non-patent Document 5 systemic lupus erythematosus
  • BTK mutant mice are resistant to the development of collagen-induced arthritis (Non-patent Document 6). Therefore, a compound having BTK inhibitory activity is useful for the treatment of diseases involving BTK signals, such as cancer, B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia, as well as allergic diseases, autoimmune diseases and inflammation. It is also useful for the treatment of sexual diseases.
  • diseases involving BTK signals such as cancer, B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia, as well as allergic diseases, autoimmune diseases and inflammation. It is also useful for the treatment of sexual diseases.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical, particularly a novel triazine derivative having a BTK inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is achieved by the following (1) to (4).
  • R 1 has an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a heterocyclic condensed ring which may have a substituent, and a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, and R 3 has a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower group which may have a substituent.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkoxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a halogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • carded or form a bond with R 1, also is a saturated or unsaturated optionally having a substituent group, 5 to form a 6-membered ring, By, it may form a polycyclic condensed ring.
  • R 1 is an aryl group which may have a substituent.
  • R 2 is a lower alkyl group which may have a substituent.
  • R 5 forms a polycyclic fused ring by forming a bond with R 1 and forming a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which may have a substituent. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the novel triazine derivative represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof have an excellent BTK inhibitory action.
  • the present invention was completed.
  • the compounds provided by the present invention against diseases known to be associated with abnormal cellular responses mediated by BTK such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, cancers such as lymphoma, etc. It is useful as a preventive or therapeutic drug (pharmaceutical composition). Further, it is useful as a BTK inhibitor in reagents for experiments and research.
  • novel triazine derivative of the present invention is a compound represented by the following formula (I).
  • R 1 has an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a heterocyclic condensed ring which may have a substituent, and a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, and R 3 has a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower group which may have a substituent.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • R 1 also is a saturated or unsaturated optionally having a substituent group, 5 to form a 6-membered ring, By, it may form a polycyclic condensed ring.
  • the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and the like.
  • the aryl group part of the aryl group which may have a substituent may be any aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, naphthyl, indenyl and the like.
  • heterocyclic portion of the heterocyclic ring which may have a substituent examples include an alicyclic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • the alicyclic heterocyclic group include a nitrogen atom, a sulfur atom and And a 3- to 8-membered heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from oxygen atoms.
  • Specific examples include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Specific examples include imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl and the like.
  • the heterocyclic condensed ring portion of the heterocyclic condensed ring which may have a substituent is, for example, a bicyclic condensed 3- to 8-membered ring and selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • a condensed heterocyclic group containing at least one hetero atom is exemplified. Specific examples include tetrahydroisoquinolyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, isoquinolyl, phthalimide and the like.
  • the lower alkyl group part of the lower alkyl group which may have a substituent may be any of linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a methyl group, An isopropyl group, a cyclopropyl group, etc. can be mentioned.
  • the alkoxy group part of the alkoxy group which may have a substituent may be any alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, methoxy Group, ethoxy group, isopropyloxy group, cyclopropyloxy group and the like.
  • the amino group which may have a substituent may be any amino group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, , Amino group, methylamino group, dimethylamino group and the like.
  • alkynyl group part of the alkynyl group which may have a substituent include linear or branched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, propargyl, 2-butynyl and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the substituent of the alkynyl group which may have a substituent include an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, and a heterocyclic condensation which may have a substituent.
  • a ring is mentioned, Specifically, an aryl group etc. can be mentioned.
  • substituent of the alkoxy group which may have a substituent or the amino group which may have a substituent one or two or more arbitrary types of substituents may be chemically possible unless otherwise specified. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different, for example, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or non-substituted group.
  • Examples of the polycyclic fused ring formed by forming a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring in which R 5 forms a bond with R 1 and may have a substituent include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom And a condensed heterocyclic group in which a 3- to 8-membered ring containing a hetero atom such as an oxygen atom is condensed.
  • Specific examples include oxoisoquinolyl, oxodihydroisoquinolyl, oxophthalazyl, oxothienopyrrolyl and the like.
  • the compound (I) of the present invention may have an isomer depending on, for example, the type of substituent.
  • the chemical structure of only one form of those isomers may be described, but the present invention includes all isomers (geometric isomers, optical isomers, tautomers) that can occur structurally. Etc.) and also includes isomers alone or a mixture thereof.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention include inorganic acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, and the like. And organic acid salts. Also, alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with magnesium, calcium, etc., organic amine salts with lower alkyl amines, lower alcohol amines, etc., basic amino acid salts with lysine, arginine, ornithine, etc. In addition, ammonium salts and the like are also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced, for example, by the following method.
  • a method usually used in organic synthetic chemistry for example, a functional group Protection, deprotection [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999] can be easily manufactured. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, and W represents a boronyl group or a boronic ester group.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by a cross-coupling reaction such as a Suzuki coupling reaction using the compound (II) and the compound (III) (for example, known conditions for the conditions of the Suzuki coupling reaction) (See N. Miyaura, et al, J. Am. Chem. Soc., 107, 972 (1985), N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995))). That is, it can be carried out using a base and an additive as necessary in the presence of a metal catalyst such as palladium or nickel.
  • a cross-coupling reaction such as a Suzuki coupling reaction using the compound (II) and the compound (III) (for example, known conditions for the conditions of the Suzuki coupling reaction) (See N. Miyaura, et al, J. Am. Chem. Soc., 107, 972 (1985), N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)). That is,
  • Examples of the solvent used for the reaction include THF, dioxane, toluene, dimethoxyethane, methanol, ethanol, acetonitrile and the like. It is also suitable to use a mixture of two or more of these solvents, or a mixture of these with water. Preferred is a mixed solvent of THF and water, a mixed solvent of toluene, methanol and water, or dioxane.
  • Compound (II) is preferably used in an equivalent amount or an excess amount relative to compound (III), more preferably 1 equivalent to 10 equivalents.
  • a base may be added to accelerate the reaction, and sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, etc. are usually used as the base.
  • the amount of the base to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (III).
  • a commercially available palladium catalyst used for cross coupling for example, PdCl 2 (dppf), Pd 2 (dba) 3 , Pd (PPh 3 ) 4, etc.
  • a catalytic amount that is, 0.1 equivalent to 0.5 equivalent relative to compound (III).
  • an additive can be added as necessary.
  • the additive include rac-BINAP and the like, and 0.01 to 1 equivalent can be used with respect to compound (III).
  • the reaction can be synthesized by reacting between 0 ° C. and 200 ° C. for several minutes to several days, preferably between 10 ° C. and 100 ° C. for 1 hour to 36 hours.
  • the synthesis can also be performed by using a microwave synthesizer, for example, by reacting for several minutes to several hours under a temperature condition of 60 ° C. to 150 ° C.
  • the compound (II) used as a raw material of Scheme 1 can be produced by, for example, the method shown in Scheme 2.
  • Compound (II) can be produced by subjecting amine (IV) and carboxylic acid (R 1 COOH) or acid chloride (R 1 COCl) to an amidation reaction often used in ordinary organic chemistry.
  • compound (II) is prepared by using 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of carboxylic acid (R 1 COOH) and amine (IV) in a solvent in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, or THF alone or a mixed solvent thereof can be used.
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • CDI 1,1-carbonyldiimidazole
  • PPA 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 hour to 1 week, but is preferably synthesized by reacting at a temperature between 0 ° C. and room temperature for 1 hour to 1 day. be able to. If necessary, it can also be synthesized by adding a reaction reagent such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • a reaction reagent such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • Compound (II) reacts with amine (IV) in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of acid chloride (R 1 COCl) in a solvent in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the solvent is not particularly limited, for example, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, pyridine or THF alone or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 hour to 1 week, but is preferably synthesized by reacting at a temperature between 0 ° C. and room temperature for 1 hour to 1 day. be able to.
  • compound (II) can be synthesized from amine (IV) and carboxylic acid (R 1 COOH) by a mixed acid anhydride method. These amidation reactions are preferably carried out under anhydrous conditions in an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere.
  • Amine (IV) can be obtained as a commercial product or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (II) can also be produced by introducing W into compound (V) as shown in Scheme 3, for example.
  • R 1 , R 2 , R 5 and W are as defined above, and X represents halogen.
  • Compound (II) can be produced by activating compound (V) with n-butyllithium or the like and then reacting with borate ester. That is, compound (II) is lithiated by treating compound (V) with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of n-butyllithium, and 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents. It can be obtained by reacting with 1.5 molar equivalent borate ester.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited, but preferably THF can be used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to ⁇ 30 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to ⁇ 60 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.1 to 12 hours are illustrated, and 0.2 to 6 hours are mentioned as a preferable example.
  • compound (II) has a boiling point of a solvent in which compound (V) and 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of metal magnesium and a catalytic amount of iodine are used in an ether solvent from ⁇ 10 ° C. It can also be obtained by reacting at a temperature between 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of boric acid ester.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 30 ° C. to ⁇ 100 ° C., preferably ⁇ 60 ° C. to ⁇ 80 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.1 to 12 hours are illustrated, and 0.2 to 6 hours are mentioned as a preferable example.
  • compound (II) is coupled with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents of a diboron ester in an organic solvent in the presence of a metal catalyst such as palladium or nickel and a base. It can be obtained by reacting.
  • the metal catalyst a commercially available palladium catalyst (for example, PdCl 2 (dppf), Pd 2 (dba) 3 , Pd (PPh 3 ) 4 etc.) used for cross coupling can be used, and a compound ( It is preferred to add a catalytic amount, ie 0.1 equivalent to 0.5 equivalent, relative to V).
  • a catalytic amount ie 0.1 equivalent to 0.5 equivalent, relative to V.
  • potassium acetate or the like is usually used. With respect to the dose of the base used, it can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (V).
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but dioxane can be preferably used.
  • reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 48 hours are illustrated, and 1 to 36 hours are preferable examples.
  • These reactions are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • Compound (V) can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (III) requires amine (R 3 NH 2 ) and 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of 2,4-dichloro-1,3,5-triazine in a polar solvent. Accordingly, it is obtained by reacting in the presence of a base catalyst.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but dimethylformamide can be preferably used.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 48 hours are illustrated, and 1 to 36 hours are preferable examples.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are as defined above, and R 4 is a hydrogen atom.
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (VI) with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of compound (VII) in an organic solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but dioxane can be preferably used.
  • Examples of the base used include sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide, and preferably potassium tert-butoxide can be used.
  • reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 48 hours are illustrated, and 1 to 36 hours are preferable examples.
  • Compound (VII) can be obtained as a commercially available product or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (VI) is produced by reacting a compound obtained by the reaction of amine (VIII) with carboxylic acid (R 1 COOH) or acid chloride (R 1 COCl) with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal. can do.
  • the amide obtained above can be obtained by reacting 1 to 10 molar equivalents of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in an organic solvent or without solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but THF can be preferably used.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 48 hours are illustrated, and 1 to 36 hours are preferable examples.
  • the reaction is also preferably carried out under microwave irradiation conditions.
  • Amine (VIII) can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • Compound (I) of the present invention can be produced by subjecting amine (IX) and carboxylic acid (R 1 COOH) or acid chloride (R 1 COCl) to an amidation reaction.
  • the conditions for the amidation reaction are the same as those in the method for producing compound (II) in Scheme 2 above.
  • Compound (IX) used as a starting material of Scheme 7 can be produced, for example, by the method shown in Scheme 8.
  • Compound (IX) can be produced by a cross-coupling reaction between compound (IV) and compound (III).
  • compound (IX) can also be produced by protecting and deprotecting the amino group of compound (IV) by appropriately combining methods commonly used in organic synthetic chemistry as necessary. .
  • protection and deprotection of the functional group of the amino group of compound (IV) [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999] or a nitro group derivative which is an amino group precursor of the compound (IV).
  • Compound (IV) can be obtained as a commercial product, or by a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (V) used as a raw material of Scheme 3 can be produced by, for example, the method shown in Scheme 9.
  • Compound (V) is obtained by reacting amide (X) with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1.5 to 3 molar equivalents of compound (XI) in a polar solvent in the presence of a metal catalyst. Is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and DMSO can be preferably used.
  • compound (V) can also be produced by protecting and deprotecting R 2 of compound (XI) by appropriately combining methods commonly used in organic synthetic chemistry as necessary. .
  • R 2 of compound (XI) for example, protection and deprotection of the functional group of the hydroxyl group and amino group of compound (XI) [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999] or an aldehyde derivative which is a hydroxyl precursor of compound (XI).
  • the reaction is usually carried out by reacting at 80 to 200 ° C. for 0.5 to 200 hours, preferably 100 to 150 ° C. for 1 to 100 hours.
  • the reaction is also preferably carried out under microwave irradiation conditions.
  • metal catalyst to be used a commercially available palladium catalyst (for example, PdCl 2 (dppf), Pd 2 (dba) 3 , Pd (PPh 3 ) 4 etc.) or copper iodide (I) can be used. It is preferable to add 0.01 to 2 equivalents with respect to amide (X).
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate can be used, and 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents relative to the amide (X). Examples are 2 to 5 molar equivalents.
  • it is compoundable even if 0.1 equivalent of 0.5 equivalent of xanthophos is added as needed.
  • Amide (X) and compound (XI) can be obtained as commercial products, or by a known method or a method analogous thereto.
  • the boronyl group represented by W may be in the form of an alkali metal or alkaline earth metal salt.
  • boronic acid ester groups include boronic acid dimethyl ester group, boronic acid diethyl ester group, boron Acid dibutyl ester group, boronic acid dicyclohexyl group, boronic acid ethylene glycol ester group, boronic acid propylene glycol ester group (boronic acid 1,2-propanediol ester group, boronic acid 1,3-propanediol ester group), boronic acid neo Boronic acid ester groups such as pentyl glycol ester group, boronic acid catechol ester group, boronic acid glycerin ester group, boronic acid trimethylolethane ester group, boronic acid diethanolamine ester group, boronic acid triethanolamine ester group; Group, and the like.
  • the above methods are appropriately combined, and methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, alkylation reaction of amino group, reaction of oxidizing alkylthio group to sulfoxide group or sulfone group, alkoxy group to hydroxyl group, or vice versa)
  • alkylation reaction of amino group for example, alkylation reaction of amino group, reaction of oxidizing alkylthio group to sulfoxide group or sulfone group, alkoxy group to hydroxyl group, or vice versa
  • the compound (I) of the present invention having a desired functional group at a desired position can be obtained.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be prepared in the form of a conventional pharmaceutical preparation (pharmaceutical composition) suitable for oral administration, parenteral administration or topical administration.
  • Preparations for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, and liquid preparations such as syrups. These formulations can be prepared by conventional methods. Solid preparations can be prepared by using conventional pharmaceutical carriers such as lactose, starch such as corn starch, crystalline cellulose such as microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, talc, magnesium stearate, etc. it can. Capsules can be prepared by wrapping the granules or powders thus prepared in capsules. A syrup can be prepared by dissolving or suspending the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous solution containing sucrose, carboxymethylcellulose and the like.
  • Preparations for parenteral administration include infusions such as instillation.
  • Injectable formulations can also be prepared by conventional methods, including isotonic agents (eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose), stabilizers (eg, sodium sulfite, Albumin) and preservatives (eg, benzyl alcohol, methyl p-oxybenzoate).
  • isotonic agents eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose
  • stabilizers eg, sodium sulfite, Albumin
  • preservatives eg, benzyl alcohol, methyl p-oxybenzoate
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be varied according to the severity of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form, etc., but is usually 1 mg per day in an adult. It is in the range of ⁇ 1,000 mg, which can be administered once or divided into two or three times by the oral or parenteral route.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a BTK inhibitor, as a reagent for experiment or research.
  • Reference Example 1 and Examples 1 to 5, 33, 39, 42, 43 and 44 were produced as follows.
  • Reference Example 1 (Synthesis of raw material compounds) 4- (tert-Butyl) -N- [2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) phenyl] benzamide
  • reaction solution is diluted with DCM (100 mL), washed sequentially with water (2 ⁇ 30 mL), 1N hydrochloric acid (30 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL), and anhydrous sodium sulfate. Dried. The solid obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was suspended in hexane and filtered. The solid was washed with hexane and dried to give N- (3-bromo-2-methylphenyl) -4- (tert-butyl) benzamide (9.0 g).
  • reaction was carried out at 110 ° C. for 20 minutes using a microwave reactor. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with DCM (10 mL), trifluoroacetic acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. Triethylsilane (6.4 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with DCM (100 mL), washed sequentially with water (50 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution is diluted with DCM (300 mL), washed successively with water (100 mL), 1N hydrochloric acid (100 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. It was. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was dissolved in dioxane (39 mL) under a nitrogen atmosphere, and bis (pinacolato) diboron (2.98 g, 11.75 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino)].
  • Ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (480 mg, 0.588 mmol) and potassium acetate (1.73 g, 17.63 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours.
  • the obtained crude alcohol product (2.61 g) was dissolved in DCM (50 mL), and acetyl chloride (1.39 mL, 19.6 mmol) and pyridine (1.39 mL, 19.6 mmol) were added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred for 1 hour while returning to room temperature. The reaction solution was added to ice water and extracted twice with chloroform. The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, an ethyl acetate-diisopropyl ether mixed solution (1: 5) was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Example compounds [Table 1-1] to [Table 1-27] were prepared by using the corresponding starting materials (commercially available products or compounds derivatized from commercially available compounds by known methods or equivalent methods). According to the method described in the examples, the methods usually used in organic synthetic chemistry were appropriately combined as necessary.
  • Test example 1 Activity inhibition test against BTK (method for measuring kinase activity)
  • the kinase activity was measured by a mobility shift assay (MSA) method using QuickScct Screening Assist TM (trademark) MSA (commercially available kit manufactured by Carna Biosciences).
  • MSA mobility shift assay
  • Assay buffer [20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100 TM, 2 mM dithiothreitol, pH 7.5], adjusting to be substrate (4 ⁇ M), MgCl 2 (20 mM), ATP (120 ⁇ M), A substrate mixture was prepared.
  • an enzyme solution was prepared by diluting a kinase (BTK; manufactured by Carna Biosciences, catalog No. 08-080) with an assay buffer so as to have a concentration of 0.2 nM. From 10 mM DMSO solution of test compound to 10 concentrations (0.00003 mM, 0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM) Further diluted with DMSO, each was diluted 25-fold with assay buffer to give a drug solution (4% DMSO solution).
  • BTK kinase
  • the height of each peak of the separated substrate and phosphorylated substrate was defined as S and P, respectively, and a blank added with assay buffer instead of the enzyme solution was measured.
  • IC 50 value was calculated by regression analysis of inhibition rate and test compound concentration (logarithm).
  • the IC 50 value for BTK of the compound of the present invention showed a strong inhibitory activity of 1 ⁇ M or less.
  • Table 3 shows the BTK inhibitory activity of representative compounds.
  • test compound compound (I) of the present invention
  • compound (I) of the present invention has a strong BTK inhibitory activity
  • Test example 2 Activity inhibition test for dephosphorylated BTK (adjustment of dephosphorylated BTK)
  • Dephosphorylated BTK contains 10 U / ⁇ g and 2 mM of biotinylated BTK protein BTN-BTK (manufactured by Carna Biosciences), ⁇ protein phosphate (manufactured by New England BioLabs, Code No. P0753S) and MnCl 2 respectively.
  • the mixture was reacted at 4 ° C. overnight, and after removing ⁇ protein phosphate by anti-DYKDDDDK-tag antibody agarose gel chromatography, the buffer was exchanged using 10DG Desalting Column.
  • the method for measuring the kinase activity and the method for evaluating the dephosphorylated BTK inhibitory activity were performed according to Test Example 1. However, in the measurement of dephosphorylated kinase activity, ATP was adjusted to 200 ⁇ M, and dephosphorylated BTK was adjusted to 0.6 nM instead of kinase (BTK; Carna Biosciences, catalog No. 08-080). did.
  • the IC 50 value of the compound of the present invention against dephosphorylated BTK is 1 ⁇ M or less, and it was found that the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity.
  • the dephosphorylation BTK inhibitory activity of representative compounds is shown in Tables 4-1 and 4-2.
  • Ramos cells (2G6.4C10, ATCC No. CRL-1923) use RPMI-1640 medium (GIBCO) supplemented with 10% FBS (AusGene) and 5% penicillin streptomycin (Nacalai) in a T75 flask. The cells were cultured in a 5% CO 2 incubator.
  • the cultured Ramos cells were diluted with RPM-1640 medium (hereinafter referred to as medium) excluding serum so that the cell density was 7.5 ⁇ 10 6 cells / mL, and incubated at 37 ° C. for 45 minutes. After subdividing the cell suspension into 2.0 mL tubes, add 500 ⁇ L of a test compound solution in which a 1 mM DMSO solution of the test compound is diluted to 3 ⁇ M in the medium, and the final concentration of the test compound is 1 ⁇ M. Incubate for 1 hour at 37 ° C. Thereafter, IgM (Invitrogen, H15100) diluted in medium was added to a final concentration of 10 ⁇ g / mL and incubated at 37 ° C. for 10 minutes.
  • medium RPM-1640 medium
  • serum excluding serum
  • the pellets obtained by collecting the cells by centrifugation were added to a Lysis buffer [RIPA Buffer ( ⁇ 1) (Cell Signaling Technology), 1% Phosphase Inhibitor Cocktail 3 (Sigma, No. P0044), 1% Phosphaitase 100 ⁇ L of (Nacalai Co., No. 07575) and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF) added] was added, stirred gently, and allowed to stand for 10 minutes. The supernatant was collected by centrifugation (15,000 rpm, 15 minutes), and the amount of protein was quantified. The sample was mixed with SDS-sample buffer and reacted at 95 ° C.
  • RIPA Buffer ( ⁇ 1) Cell Signaling Technology
  • Phosphase Inhibitor Cocktail 3 Sigma, No. P0044
  • PMSF phenylmethylsulfonyl fluoride
  • the detected band was quantified by densitometry (ATTO CS Analyzer ver3.0), and the luminescence of the phosphorylated BTK band with no compound added and IgM-stimulated group was 100%, phosphorylated with no compound added and IgM-unstimulated group
  • the inhibition rate was calculated from the intensity of the band in each group, assuming that the emission of the BTK band was 0%.
  • Each phosphorylated BTK band was corrected by total BTK.
  • the combinations and dilution concentrations of the primary antibody and the secondary antibody used in this test are as follows.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the autophosphorylation activity of intracellular BTK at a concentration of 1 ⁇ M.
  • Test Example 3-2 Intracellular BTK autophosphorylation activity inhibition test 2 Test compounds were prepared and added as follows, and protein extraction and detection of BTK or phosphorylated BTK were performed according to Test Example 3-1, and the inhibition rate of each test compound was calculated.
  • the cultured Ramos cells were diluted with RPM-1640 medium (hereinafter referred to as medium) excluding serum so that the cell density was 7.5 ⁇ 10 6 cells / mL, and incubated at 37 ° C. for 45 minutes. After subdividing the cell suspension into 1 mL portions in a 2.0 mL tube, 500 ⁇ L of a test compound solution in which a 0.3 mM DMSO solution of the test compound is diluted to 0.9 ⁇ M in the medium is added to obtain a final concentration of the test compound. Was incubated at 37 ° C. for 1 hour under the condition of 0.3 ⁇ M. Thereafter, IgM (Invitrogen, H15100) diluted in medium was added to a final concentration of 10 ⁇ g / mL and incubated at 37 ° C. for 10 minutes.
  • medium RPM-1640 medium
  • serum excluding serum
  • Intracellular BTK autophosphorylation inhibitory activity is indicated by ** for 70% or more, ** for 50% or more and less than 70%, and * for 30% or more and less than 50%.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the autophosphorylation activity of intracellular BTK at a concentration of 0.3 ⁇ M.
  • Test Examples 3-1 and 3-2 show that the compound of the present invention has a strong inhibitory action on “autophosphorylation activity of intracellular BTK”.
  • the compounds provided by the present invention against diseases known to be associated with abnormal cellular responses mediated by BTK such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, cancers such as lymphoma, etc. It is useful as a preventive or therapeutic drug (pharmaceutical composition). Further, it is useful as a BTK inhibitor in reagents for experiments and research.

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Abstract

【課題】新規なトリアジン誘導体の提供。 【解決手段】式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、置換基を有してもよいアルキニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、ハロゲン原子を表し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）

Description

新規トリアジン誘導体
　本発明は、医薬、特にＢＴＫ阻害作用を有する新規なトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
　ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ； ＢＴＫ）は、非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一つであり、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外のすべての造血系細胞型において発現している重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、Ｂ細胞の生存、分化、増殖および活性化等にかかる重要な制御因子であり、Ｂ細胞のシグナル伝達に重要な役割を担っている（非特許文献１、２）。細胞表面のＢ細胞受容体(Ｂ‐ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ)は、その下流に存在するＢＴＫを介して細胞内にシグナルを伝達しており、そのためＢ細胞のシグナル伝達経路の異常な活性化は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病等のがん細胞の増殖と生存を促進すると考えられている（非特許文献３）。また、ＢＴＫは、他の数多くの細胞のシグナル経路においても重要な役割を果たしていることが知られており、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患などにも関与していると言われている（非特許文献１）。例えば、ＢＴＫはマスト細胞において、高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のシグナル伝達に重要な役割を果たしており、ＢＴＫが欠損するマスト細胞は、脱顆粒の減少や炎症誘発性サイトカインの産生が減少していることが知られている（非特許文献４）。また、ＢＴＫ欠損マウスの実験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）にＢＴＫが関与していることが示唆されている（非特許文献５）。更にＢＴＫ変異マウスはコラーゲン誘導関節炎の発症に抵抗性を示す（非特許文献６）。従って、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物は、ＢＴＫのシグナルが関与している疾患、例えば、癌、Ｂ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病等の治療に有用であり、さらにはアレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患等の治療にも有用である。
　これまでにも、ＢＴＫ阻害作用を有する化合物が報告されているが、本発明の新規トリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩が、ＢＴＫ阻害作用を有することは報告されていない。
Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ，Ａ．Ｂ．ａｎｄ　Ｗｉｔｔｅ，Ｏ．Ｎ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０００，１７５，１２０-１２７ Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，１２，２７６－２８１ Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３，８８－９２ Ｅｌｌｍｅｉｅｒ，Ｗ．，ｅｔ　ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ.，２０１１），２７８，１９９０－２０００ Ｈａｌｃｏｍｂ，Ｋ．Ｅ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８，４６（２）、２３３－２４１ Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｌ．ａｎｄ Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｒ.，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，９４，４５９－４６５
　本発明は、医薬、特にＢＴＫ阻害作用を有する新規なトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することを課題とする。
本発明は以下の（１）～（４）によって達成される。
（１）下式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、置換基を有してもよいアルキニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、ハロゲン原子を表し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）
（２）Ｒ１が置換基を有してもよいアリール基である（１）に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）Ｒ２が置換基を有してもよい低級アルキル基である（１）に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）Ｒ５は、Ｒ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成する、（１）に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なトリアジン誘導体およびその薬学的に許容される塩が、優れたＢＴＫ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明により提供される化合物は、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の新規なトリアジン誘導体は、下式（Ｉ）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、置換基を有してもよいアルキニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、ハロゲン原子を表し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）
前記式（Ｉ）において、
　ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素などが挙げられる。
　置換基を有してもよいアリール基のアリール基部分としては、炭素数６から１４のアリール基のいずれでもよく、具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル等を挙げることができる。
　置換基を有してもよい複素環の複素環部分としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基が挙げられ、脂環式複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の複素環基などが挙げられる。具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。また、芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員の単環性芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルなどが挙げられる。
　置換基を有してもよい複素環式縮合環の複素環式縮合環部分としては、例えば、３から８員の環が縮合した二環性で、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリル、フタルイミドなどが挙げられる。
　置換基を有してもよい低級アルキル基の低級アルキル基部分としては、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基のいずれでもよく、具体的には、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等を挙げることができる。
　置換基を有してもよいアルコキシ基のアルコキシ基部分としては、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアルコキシ基のいずれでもよく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基等を挙げることができる。
　置換基を有してもよいアミノ基としては、より具体的には、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアミノ基のいずれでもよく、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等を挙げることができる。
　置換基を有してもよいアルキニル基のアルキニル基部分としては、炭素数２から６の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル、プロパルギル、２－ブチニル等を挙げることができる。置換基を有してもよいアルキニル基の置換基としては、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環が挙げられ、具体的には、アリール基等を挙げることができる。
　置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基または置換基を有してもよいアミノ基の置換基としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルコキシ基、置換もしくは非置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、置換もしくは非置換カルバモイル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、置換もしくは非置換アシルアミノ基などが挙げられる。
　Ｒ５がＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによってできる多環性縮合環としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子などのヘテロ原子を含む３から８員の環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、オキソイソキノリル、オキソジヒドロイソキノリル、オキソフタラジル、オキソチエノピロリルなどが挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、光学異性体、互変異性体など）も含有し、異性体単体、またはそれらの混合物も含有する。
　また、本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９］等の手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
　以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
ＤＣＭ　：　ジクロロメタン
ＤＣＣ　：　Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣ ： １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ　：　１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ　：　テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ　：　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　：　ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　：　ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ　：　トリエチルアミン
ＣＤＣｌ３　：　重クロロホルム
［本発明の化合物（Ｉ）の製法］
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
［スキーム１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義であり、Ｗはボロニル基またはボロン酸エステル基を表す。）
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を用いて鈴木カップリング反応などのクロスカップリング反応により製造することができる（例えば、鈴木カップリング反応の条件については公知文献（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，９７２（１９８５）．，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７（１９９５））などを参照）。すなわち、パラジウムやニッケルなどの金属触媒の存在下、必要に応じて塩基および添加剤を使用して実施することができる。反応に用いる溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して、或いはそれらを更に水と混合して用いても好適である。好ましくは、ＴＨＦと水の混合溶媒、トルエンとメタノールおよび水との混合溶媒、またはジオキサンである。化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＩＩ）に対し当量または過剰量用いることが好ましく、より好ましくは１当量から１０当量である。必要に応じて反応を加速させるために塩基を添加してもよく、塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどが通常用いられる。使用する塩基の用量は化合物（ＩＩＩ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。金属触媒としては、クロスカップリングに用いられている市販で入手容易なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）を用いることができ、化合物（ＩＩＩ）に対して触媒量、すなわち０．１当量から０．５当量を添加することが好ましい。
　反応を加速させるために必要に応じて添加剤を加えることができ、例えば、添加剤としｒａｃ－ＢＩＮＡＰなどが挙げられ、化合物（ＩＩＩ）に対して０．０１当量から１当量用いることができる。反応は０℃から２００℃の間で数分間から数日間、好ましくは１０℃から１００℃の間で、1時間から３６時間反応させることにより合成することができる。もしくは、マイクロウェーブ合成装置を用い、例えば６０℃から１５０℃の温度条件下で、数分から数時間反応させることによっても合成することができる。
　また、スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えばスキーム２に表す方法によって製造することができる。
［スキーム２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＷは前記と同義である。）
　化合物（ＩＩ）は、アミン（ＩＶ）とカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）あるいは酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）を通常の有機化学でよく用いられるアミド化反応に供することにより製造することができる。
　すなわち化合物（ＩＩ）は、アミン（ＩＶ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）を溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、縮合剤を用いてアミド縮合させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、またはＴＨＦ等の単独、あるいはその混合溶媒を用いることができる。縮合剤は、市販で入手容易なＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等を用いることができる。反応は－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間～１週間反応させることができるが、好ましくは０℃から室温の間の温度で1時間～１日反応させることにより合成することができる。また必要に応じて1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の反応試薬を添加しても合成できる。
　また、化合物（ＩＩ）は、アミン（ＩＶ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量の酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）を溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応させることによって得ることができる。溶媒は特に限定されるものではないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ピリジンまたはＴＨＦの単独、あるいはその混合溶媒を用いることができる。反応は－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間～１週間実施することができるが、好ましくは０℃から室温の間の温度で1時間～１日反応させることにより合成することができる。
　さらに、化合物（ＩＩ）は、アミン（ＩＶ）とカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）から、混合酸無水物法によっても合成できる。
　これらのアミド化反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
　アミン（ＩＶ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　また、化合物（ＩＩ）は、例えばスキーム３に示すように、化合物（Ｖ）にＷを導入することによっても製造できる。
［スキーム３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＷは前記と同義であり、Ｘはハロゲンを表す。）
　化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ）をｎ－ブチルリチウムなどで活性化したのち、ホウ酸エステルと反応させることにより製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ）を１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のｎ－ブチルリチウムで処理してリチウム化し、１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のホウ酸エステルと反応させることにより得ることができる。
　溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。
　反応温度は、通常－１００℃から－３０℃、好ましくは－８０℃から－６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．１時間から１２時間が例示され、０．２時間から６時間が好ましい例として挙げられる。
　また、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量の金属マグネシウムと触媒量のヨウ素をエーテル系溶媒中、－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で反応させてグリニヤール試薬とし、１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のホウ酸エステルと反応させることでも得ることができる。反応温度は、通常－３０℃から－１００℃、好ましくは－６０℃から－８０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．１時間から１２時間が例示され、０．２時間から６時間が好ましい例として挙げられる。
　さらに、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ）とパラジウムやニッケルなどの金属触媒および塩基の存在下、有機溶媒中、１～５モル当量、好ましくは１～３モル当量のジボロンエステルとカップリング反応させることにより得ることができる。
　金属触媒としては、クロスカップリングに用いられる市販で入手容易なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）を用いることができ、化合物（Ｖ）に対して触媒量、すなわち０．１当量から０．５当量を添加することが好ましい。塩基としては酢酸カリウムなどが通常用いられる。使用する塩基の用量は、化合物（Ｖ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンを用いることができる。
　反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは１０℃から１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、1時間から３６時間が好ましい例として挙げられる。
これらの反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
化合物（Ｖ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム４に表す方法によって製造することができる。
［スキーム４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。）
　化合物（ＩＩＩ）は、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量の２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジンを極性溶媒中、必要に応じて塩基触媒存在下、反応させることにより得られる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いることができる。
　反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは１０℃から１００℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、1時間から３６時間が好ましい例として挙げられる。
　スキーム４の出発原料である２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジン及びその誘導体は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。また、アミン（Ｒ３ＮＨ２）も、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　Ｒ４が水素原子である本発明の化合物（Ｉ）は、例えばスキーム５によっても製造することができる。
［スキーム５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同義であり、Ｒ４は水素原子である。）
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量の化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒中、塩基の存在下、反応させることによって得ることができる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンを用いることができる。
　使用する塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t－ブトキシドが例示され、好ましくはカリウム t－ブトキシドを用いることができる。
　反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは１０℃から１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、1時間から３６時間が好ましい例として挙げられる。
　化合物（ＶＩＩ）は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　スキーム５の原料として用いられる化合物（ＶＩ）は、例えばスキーム６に表す方法によって製造することができる。
［スキーム６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記と同義である。）
　化合物（ＶＩ）は、アミン（ＶＩＩＩ）とカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）あるいは酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）との反応により得られた化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによって製造することができる。
　該アミド化反応は、スキーム２のアミド化反応の条件と同様な条件を用いることができる。前記で得られたアミドは、１～１０モル当量のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと有機溶媒中もしくは無溶媒で反応させることによって得ることができる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。
　反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは１０℃から１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、1時間から３６時間が好ましい例として挙げられる。反応はマイクロウェーブ照射条件下において実施しても好適である。
　アミン（ＶＩＩＩ）は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えばスキーム７によっても製造することができる。
［スキーム７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義である。）
　本発明の化合物（Ｉ）は、アミン（ＩＸ）とカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）あるいは酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）をアミド化反応に供することにより製造することができる。該アミド化反応の条件は前記のスキーム２にて化合物（ＩＩ）を製造する方法における条件と同様である。
　スキーム７の原料として用いられる化合物（ＩＸ）は、例えばスキーム８に表す方法によって製造することができる。
［スキーム８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは前記と同義である。）
　化合物（ＩＸ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）とのクロスカップリング反応によって製造することができる。
クロスカップリング反応を実施するにあたり、必要に応じて化合物（ＩＶ）のアミノ基を有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて保護、脱保護することでも化合物（ＩＸ）を製造することができる。例えば、化合物（IＶ）のアミノ基の官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９］や化合物（ＩＶ）のアミノ基前駆体であるニトロ基誘導体を用いることができる。
　化合物（IＶ）は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　スキーム３の原料として用いられる化合物（Ｖ）は、例えばスキーム９に表す方法によって製造することができる。
［スキーム９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは前記と同義である。）
　化合物（Ｖ）は、アミド（Ｘ）と１～５モル当量、好ましくは１．５～３モル当量の化合物（ＸＩ）を極性溶媒中、金属触媒の存在下、塩基を使用して反応させることにより得られる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＤＭＳＯを用いることができる。
　本カップリング反応を実施するにあたり、必要に応じて化合物（ＸＩ）のＲ２を有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて保護、脱保護することでも化合物（Ｖ）を製造することができる。例えば、化合物（ＸＩ）の水酸基やアミノ基の官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９］や化合物（ＸＩ）の水酸基前駆体であるアルデヒド誘導体を用いることができる。
　反応は、通常８０℃から２００℃の間で、０．５時間から２００時間が例示され、好ましくは１００℃から１５０℃で、1時間から１００時間反応させることにより実施できる。反応はマイクロウェーブ照射条件下において実施しても好適である。
　使用する金属触媒としては市販で入手容易なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）もしくは、ヨウ化銅（Ｉ）を用いることができ、アミド（Ｘ）に対して０．０１当量から２当量を添加することが好ましい。
　使用する塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムが例示され、好ましくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムを用いることができ、アミド（Ｘ）に対して１～１０モル当量、好ましくは２～５モル当量が例示される。また必要に応じて０．１当量から０．５当量のキサントホスを添加しても合成できる。
　アミド（Ｘ）および化合物（ＸＩ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　上記スキーム中、Ｗで示されるボロニル基は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の塩の形でもよく、またボロン酸エステル基の具体例としては、ボロン酸ジメチルエステル基、ボロン酸ジエチルエステル基、ボロン酸ジブチルエステル基、ボロン酸ジシクロヘキシル基、ボロン酸エチレングリコールエステル基、ボロン酸プロピレングリコールエステル基（ボロン酸１，２－プロパンジオールエステル基、ボロン酸１，３－プロパンジオールエステル基）、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル基、ボロン酸カテコールエステル基、ボロン酸グリセリンエステル基、ボロン酸トリメチロールエタンエステル基、ボロン酸ジエタノールアミンエステル基、ボロン酸トリエタノールアミンエステル基等のボロン酸エステル基；ボロン酸無水物基等が挙げられる。
　なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基をスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基、もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
［本発明の化合物（Ｉ）の用途］
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
　経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
　非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
　以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
　化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）およびマススペクトル（ＭＳ）により行った。１Ｈ－ＮＭＲは、特に指示のないかぎりは４００ＭＨｚで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、ｂｒ．は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。
　ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水/メタノール（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
　参考例１、実施例１～５、３３、３９、４２、４３および４４は、下記のとおり製造した。
参考例１（原料化合物の合成）
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
（第１工程）
　窒素雰囲気下、３－ブロモ－２－メチルアニリン（５．０１ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下、ＴＥＡ（７．５ｍＬ，５３．９ｍｍｏｌ）および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイルクロリド（５．３ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を加え０℃で４時間攪拌した。反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、１規定塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた固体をヘキサンに懸濁し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミドを得た（９．０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) 
（第２工程）
　窒素雰囲気下、第１工程で製造したＮ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３３ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（１１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４２４ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル］ベンズアミド（４１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.32 (s, 12H)；LCMS (m/z): 394.0 [M+H] +.
実施例１
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－｛４－［　（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル｝フェニル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
（第１工程）
　氷冷下、２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジン（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（３６６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４－クロロ－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（４００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.65 (s, 3H)；LCMS (m/z): 297.0 [M+H] +.
（第２工程）
４－クロロ－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（５０．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および参考例１で製造した４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル］ベンズアミド（６６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で２０分間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 528 [M+H] +.
実施例２
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
　Ｒ３ＮＨ２として、“３，４，５－トリメトキシアニリン”に代えて、“（４－アミノフェニル）モルホリン－４－イル－メタノン（４１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）”を用いる以外は、全て実施例１に記載の方法と同様に反応／処理し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 - 7.33 (m, 7H), 3.72 - 3.39 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)；LCMS (m/z): 551.0 [M+H] +.
実施例３
　４－［（４－｛３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチルフェニル｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
（第１工程）
　氷冷下、２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジン（２．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３３ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（３．５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）および４－アミノ安息香酸エチル（２．２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下、乾燥させて、４－［（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］安息香酸エチル（２．４５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ；LCMS (m/z): 279 [M+H] +.
（第２工程）
参考例１で製造した４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル］ベンズアミド（３５３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン溶液（１５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、第１工程で製造した４－［（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］安息香酸エチル（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を減圧脱気および窒素置換し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で２０分間反応させた。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４－［（４－｛３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチルフェニル｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］安息香酸エチル（１８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ；LCMS (m/z): 509.9 [M+H] +.
（第３工程）
　４－［（４－｛３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチルフェニル｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］安息香酸エチル（７３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１６．４ｍＬ）にエタノール（８．２ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を２規定塩酸で中和して水を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、標記化合物（６９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 5H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 482.0 [M+H] +.
実施例４
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
　４－［（４－｛３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド］－２－メチルフェニル｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］安息香酸（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応溶液に水を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルからクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 5H), 2.21 - 2.16 (m, 4H), 1.33 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 564.2 [M+H] +.
実施例５
　Ｎ－［３－（４－アミノ－６－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－メチルフェニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  
（第１工程）
　氷冷下、２－アミノ－４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン（３００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）および（４－アミノフェニル）モルホリン－４－イル－メタノン（２５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、｛４－［（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］フェニル｝（モルホリノ）メタノン（３２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.58 - 3.44 (m, 4H).；LCMS (m/z): 335.0 [M+H] +.
（第２工程）
｛４－［（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］フェニル｝（モルホリノ）メタノン（５０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および参考例１で製造した４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル］ベンズアミド（５９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で２０分間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 4H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.23 (m, 6H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.58 -3.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ；LCMS (m/z): 565.9 [M+H] +.
実施例３３
　２－［３－（４－アミノ－６－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－メチルフェニル］－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソインドリン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
（第１工程）
　４－ｔｅｒｔ－ブチルフタル酸無水物（４．３９ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４０ｍＬ）に、３－ブロモ－２－メチルアニリン（２．６５ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮したのち、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ取した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 
（第２工程）
　２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応溶液にトリエチルシラン（６．４ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソインドリン－１－オン（２４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). 
（第３工程）
　窒素雰囲気下、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソインドリン－１－オン（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３．７ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（４６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６４ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソインドリン－１－オン（２０６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). 
（第４工程）
　実施例５の第１工程で製造した｛４－［（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］フェニル｝（モルホリノ）メタノン（６９．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソインドリン－１－オン（１２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で２０分間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.75 - 3.37 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)；LCMS (m/z): 578.1 [M+H] +.
実施例３９
　Ｎ－［３－（４－アミノ－６－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
（第１工程）
　（２－ブロモ－６－ニトロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１４．５ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２９１ｍＬ）に、鉄粉（２３．４ｇ，４１９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４４．８ｇ，８３７ｍｍｏｌ）および水（５８ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水（５００ｍＬ）を加え、クロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、３－ブロモ－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝アニリン（１２．１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 
（第２工程）
　窒素雰囲気下、３－ブロモ－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝アニリン（２．０ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６３ｍＬ）に、氷冷下、ＴＥＡ（１．７６ｍＬ，１２．６５ｍｍｏｌ）および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイルクロリド（１．３６ｍＬ，６．９６ｍｍｏｌ）を加え０℃で４時間攪拌した。反応溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、１規定塩酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を窒素雰囲気下、ジオキサン（３９ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９８ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（４８０ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７３ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１６時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ベンズアミド（３．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 21H), 0.88 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). 
（第３工程）
実施例５の第１工程と同様の方法で製造した｛４－［（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］フェニル｝（モルホリノ）メタノン（２５６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ベンズアミド（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（１１．５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（３．８ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で２０分間反応させた。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ－［３－（４－アミノ－６－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（１４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 5H), 7.31 - 7.10 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 0.67 (s, 9H), 0.17 (s, 6H). 
（第４工程）
　Ｎ－［３－（４－アミノ－６－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド（１４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．１ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 4H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 5.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)；LCMS (m/z): 582.1 [M+H]+.
実施例４２
　５－［３－（４－アミノ－６－｛［４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－メチルフェニル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  
（第１工程）
　窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（６．４ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７．３ｍＬ）に、３－メチルチオフェン－２－カルボン酸メチル（５．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．６ｍＬ）を－８０℃で５分間かけて滴加し、５分間攪拌した。本反応液に、２－クロロ－２－メチルプロパン（３．５５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．６ｍＬ）を５分間かけて滴加し、徐々に昇温させながら室温で１４時間攪拌した。反応溶液を氷に加え、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルチオフェン－２－カルボン酸メチル（４．７４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.67 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)；LCMS (m/z): 213.0 [M+H]+.
（第２工程）
　５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルチオフェン－２－カルボン酸メチル（３．１５ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．１７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及び２,２’－アゾビス(２－メチルプロピオニトリル)（１２２ｍｇ，０，７４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１４時間攪拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３－（ブロモメチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（４．１５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.92 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). 
（第３工程）
　窒素雰囲気下、３－（ブロモメチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（１．５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）に、３－ブロモ－２－メチルアニリン（２.８８ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１.８５ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３－｛［（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ］メチル｝－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（１．４３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.95-6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 
（第４工程）
　３－｛［（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ］メチル｝－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（１．３９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－メタノールの混合溶液（１：１、１０ｍＬ）に、水酸化リチウム（８３８ｍｇ，３５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、４５℃で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に２規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて、３－｛［（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ］メチル｝－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－カルボン酸（１．１５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.00 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)；LCMS (m/z): 382.0 [M+H]+.
（第５工程）
　窒素雰囲気下、３－｛［（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ］メチル｝－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－カルボン酸（１．０４ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、塩化チオニル（０．７９ｍＬ,１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（ｔ－ブチル）－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６（５Ｈ）－オン（６０５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)；LCMS (m/z): 364.1 [M+H]+.
（第６工程）
　窒素雰囲気下、５－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（ｔ－ブチル）－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６（５Ｈ）－オン（４６０ｍｇ,１．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８．０ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４１ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（１０３ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３７２ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間加熱した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６（５Ｈ）－オン（２１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.79 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.23 (ｔ, J = 7.6Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 12H)；LCMS (m/z): 412.1 [M+H] +.
（第７工程）
　実施例５の第１工程で製造した｛４－［（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］フェニル｝（モルホリノ）メタノン（８１．１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-[２-メチル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル]-４Ｈ-チエノ[２,３-c]ピロール-６(５Ｈ)-オン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（１.２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で４０分間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.65 - 3.57(m, 4H), 3.56 - 3.40(m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)；LCMS (m/z): 584.1 [M+H]+.
実施例４３
　２－（３－｛４－アミノ－６－［（４－モルホリノフェニル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル｝－２－メチルフェニル）－６－シクロプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  
（第１工程）
　６－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１．００ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）、
シクロプロピルボロン酸（０．５７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルフォスフィン（０．１３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（０．５７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）－水（１．５ｍＬ）混合溶液に、窒素雰囲気下室温にて、酢酸パラジウム（０．２０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間反応させた。室温に戻した後、反応溶液を濾過し、不溶物を水ならびに酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、６－シクロプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（０．１３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 2H)；LCMS (m/z): 187.1 [M+H] +.
（第２工程）
　６－シクロプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－メチルベンゼン（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）を５分間窒素で置換した後、１５０℃で１８時間加熱攪拌させた。室温に戻した後、反応溶液を冷水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－シクロプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 - 10.60 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H). ；LCMS (m/z): 355.1, 357.1 [M+H] +.
（第３工程）
　２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－シクロプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（０．４５ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（３．７ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２０時間撹拌した。室温に戻した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、６－シクロプロピル－２－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（９ｍｇ）を得た。
LCMS (m/z): 403.3 [M+H] +.
（第４工程）
　氷冷下、２－アミノ－４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン（１２４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）および４－モルホリノアニリン（８９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ）をゆっくり加え、そのまま氷温で１時間、さらに室温で１６時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥させて、２－アミノ－４－クロロ－６－［（４－モルホリノフェニル）アミノ］－１，３，５－トリアジン（１２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 - 9.45 (m, 1H), 7.65 - 7.20 (m, 4H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.08 - 3.01 (m, 4H). ；LCMS (m/z): 307.1 [M+H] +.
（第５工程）
　２－アミノ－４－クロロ－６－［（４－モルホリノフェニル）アミノ］－１，３，５－トリアジン（７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および上記第３工程にて得られた６－シクロプロピル－２－［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（０．６ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.６ｍｇ，０．００２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で２０分間反応させた。室温に戻した後、不溶物を濾過して除き、分取用ＨＰＬＣ（水／メタノール、ギ酸添加）で精製して、標記化合物（２．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 - 10.65 (m, 1H), 9.28 (br. s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 6.78 (m, 5H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H). ；LCMS (m/z): 547.3 [M+H] +.
実施例４４
　２－（３－｛４－アミノ－６－［（４－モルホリンノフェニル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－６－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  
（第１工程）
　６－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．５６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、１，６－ジブロモベンズアルデヒド（４．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸水素ナトリウム（１．２８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液（１５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、１１０℃で２日間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。セライト濾過で析出物を除去し、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム～ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－ブロモ－６－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド（２．０７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 2H), 3.55 - 2.80 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H); LCMS (m/z): 387.9 / 389.9 [M+H] +.
（第２工程）
　２－ブロモ－６－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド（２．５３ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／イソプロパノール混合溶液（２：１，３６ｍＬ）に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻しながら１時間激しく攪拌した。反応溶液を氷水に加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたアルコール体の粗生成物（２．６１ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（１．３９ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３９ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻しながら１時間攪拌した。反応溶液を氷水に加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル－ジイソプロピルエーテル混合溶液（１：５）を加え、析出した固体を濾取した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２－ブロモ－６－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ベンジルアセテート（２．２０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H); LCMS (m/z): 431.8 / 433.8 [M+H] +.
（第３工程）
　窒素雰囲気下、２－ブロモ－６－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンジルアセテート（２．１０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２４．０ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４７ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（３９７ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２４時間加熱撹拌した。反応を完結させるために、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４７ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（３９７ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を追加し、９５℃でさらに２４時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（２．０２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.91 -1.87 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 2H); LCMS (m/z): 480.2 [M+H] +.
（第４工程）
　実施例４３の第４工程と同様の方法で製造した２－アミノ－４－クロロ－６－［（４－モルホリノフェニル）アミノ］－１，３，５－トリアジン（１．３１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）および２－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（２．０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（１５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１８ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（７．５ｍＬ）を加え、１００℃で６時間加熱した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２－{４－アミノ－６－[（４－モルホリノフェニル）アミノ]－１，３，５－トリアジン－２－イル}－６－（６－シクロプロピル－８－フルオロ－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンジルアセテートとその脱アセチル体の混合物（２．０ｇ）を得た。得られた混合物（２．０ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分間加熱した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水及びヘキサンで順に洗浄した。得られた固体を乾燥して、標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35-7.10 (m, 2H), 7.00 - 6.81 (m, 4H), 5.05 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.8, 9.6 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.66-3.60(m, 4H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 5H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.87 - 0.72 (m, 2H); LCMS (m/z): 582.3 [M+H] +.
実施例６～３２、３４～３８、４０、４１、４５～２８２
以下の実施例化合物［表１－１］～［表１－２７］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
　また、各々の化合物の物理化学データを［表２－１］～［表２－１５］に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
試験例１
ＢＴＫに対する活性阻害試験
（キナーゼ活性の測定方法）
　キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ａｓｓｉｓｔ（商標）　ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＳＲＣｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．０１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００（商標）、２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５]を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）、ＡＴＰ（１２０μＭ）となるように調整し、基質混合液を作成した。またキナーゼ（ＢＴＫ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０８‐０８０）を０．２ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。被験化合物の１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ－アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ　ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ IIシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。
（ＢＴＫ阻害活性の評価方法）
　分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１－（Ｃ－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
　また、ＩＣ５０値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。
（評価結果）
　本発明化合物のＢＴＫに対するＩＣ５０値は、１μＭ以下の強い阻害活性を示した。代表化合物のＢＴＫ阻害活性を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
  
　この結果は、被験化合物（本発明の化合物（Ｉ））が、強いＢＴＫ阻害活性を有することを示している。
試験例２
脱リン酸化ＢＴＫに対する活性阻害試験
（脱リン酸化ＢＴＫの調整）
　脱リン酸化ＢＴＫは、ビオチン化ＢＴＫ蛋白質ＢＴＮ－ＢＴＫ(カルナバイオサイエンス社製）酵素溶液にλ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ＢｉｏＬａｂｓ社製、Ｃｏｄｅ　Ｎｏ．Ｐ０７５３Ｓ）とＭｎＣｌ２をそれぞれ１０Ｕ／μｇ、２ｍＭとなるように添加し、４℃で一晩反応させた後、抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ－ｔａｇ抗体アガロースゲルクロマトグラフィーによりλ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを除去したのち、１０ＤＧ　Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　Ｃｏｌｕｍｎを用いてバッファー交換を行うことによって得た。
　キナーゼ活性の測定方法および脱リン酸化ＢＴＫ阻害活性の評価方法は、試験例１に準じて行った。ただし、脱リン酸化キナーゼ活性の測定において、ＡＴＰ２００μＭとなるよう、また、キナーゼ（ＢＴＫ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０８‐０８０）の代わりに脱リン酸化ＢＴＫを０．６ｎＭとなるよう調整した。
（評価結果）
　本発明化合物の脱リン酸化ＢＴＫに対するＩＣ５０値は、１μＭ以下であり、本発明化合物は、強い阻害活性を示すことが判明した。代表化合物の脱リン酸化ＢＴＫ阻害活性を表４－１および４－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
試験例３－１
細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性阻害試験
（使用する細胞の培養）
　Ｒａｍｏｓ細胞（２Ｇ６．４Ｃ１０、ＡＴＣＣ社Ｎｏ．ＣＲＬ－１９２３）は、Ｔ７５フラスコ中、１０％ＦＢＳ（ＡｕｓＧｅｎｅ社）および５％ペニシリンストレプトマイシン（ナカライ社）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地（ＧＩＢＣＯ社）を用いて５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。
（被験化合物の添加）
　培養したＲａｍｏｓ細胞を細胞密度７．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように、血清を除いたＲＰＭ－１６４０培地（以後、培地）で希釈して、４５分間３７℃で保温した。細胞懸濁液を２．０ｍＬチューブに１ｍＬずつ小分けした後、培地で３μＭになるように、被験化合物の１ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液を希釈した被験化合物溶液を５００μＬ添加し、被験化合物の最終濃度が１μＭの条件下で１時間３７℃インキュベーションした。その後、培地で希釈したＩｇＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、　Ｈ１５１００）を最終濃度が１０μｇ／ｍＬになるように添加して、１０分間３７℃でインキュベーションした。
（タンパク質の抽出）
　遠心操作により細胞を回収して得られたペレットにＬｙｓｉｓバッファー[ＲＩＰＡ　Ｂｕｆｆｅｒ（×１）（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に、１％　Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｃａｃｋｔａｉｌ　３（Ｓｉｇｍａ社、Ｎｏ．Ｐ００４４）、１％　Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｃａｃｋｔａｉｌ　（ナカライ社、Ｎｏ．０７５７５）および１ｍＭ　フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）を添加したもの］を１００μＬ添加し、軽く攪拌したのち１０分間静置した。遠心操作（１５，０００ｒｐｍ、１５分間）により上清を回収し、タンパク質量を定量した。ＳＤＳ－サンプルバッファーと混合し、９５℃５分間反応させてタンパク質を変性させて、サンプル溶液とした。４－２０％のグラジエントアクリルアミドゲル（コスモバイオ社、Ｎｏ．４１４８７９）の各ウェルにサンプル溶液を５μＬずつアプライし、電気泳動を行った。その後、ｉＢｌｏｔゲルトランスファーシステム（ライフテクノロジーズ社）を用いてＰＶＤＦ膜にゲル中のタンパク質を転写した。
（ＢＴＫまたはリン酸化ＢＴＫの検出）
　転写したＰＶＤＦ膜を２％ＥＣＬ　ｐｒｉｍｅ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥヘルスケア社）でブロッキング処理した後、一次抗体として抗ＢＴＫマウス抗体（ＢＤｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｎｏ．６１１１１６）もしくは抗リン酸化ＢＴＫウサギ抗体（ｐＹ２２３、ＥＰＩＴＯＭＩＣＳ社、Ｎｏ．２２０７－１）を用い、４℃で１晩反応させた。未反応の一次抗体をＴＢＳＴバッファー（１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１％　Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、二次抗体としてＨＲＰラベルした抗マウスＩｇＧヤギ抗体（ライフテクノロジーズ社、Ｎｏ．６２－６５２０）あるいは抗ウサギＩｇＧヤギ抗体（ライフテクノロジーズ社、Ｎｏ．６５－６１２０）を用い、２％ＥＣＬ　ｐｒｉｍｅ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔを添加したＴＢＳＴバッファー中で、室温で１時間反応させた。未反応の二次抗体をＴＢＳＴバッファーで洗浄後、ＥＣＬ　Ｐｒｉｍｅ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥヘルスケア社）を用いて添付のプロトコールどおりに反応させた後、ＣＣＤカメラ（ＡＴＴＯ、Ｌｉｇｈｔ－ＣａｐｔｕｒｅＩＩ）を用いて、それぞれのバンドを化学発光で検出した。検出されたバンドをデンシトメトリー（ＡＴＴＯ　ＣＳ　Ａｎａｌｙｚｅｒ　ｖｅｒ３．０）により数値化し、化合物非添加かつＩｇＭ刺激群のリン酸化ＢＴＫのバンドの発光を１００％、化合物非添加かつＩｇＭ無刺激群のリン酸化ＢＴＫのバンドの発光を０％として、各群におけるバンドの強度から阻害率を算出した。なお、それぞれのリン酸化ＢＴＫのバンドは、総ＢＴＫにより補正を行なった。
　本試験で用いた一次抗体と二次抗体の組み合わせおよび希釈濃度は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
  
　本試験において、表６のとおり本発明化合物は１μＭの濃度で細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性を強く阻害した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
  
試験例３－２
細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性阻害試験２
　以下のように被験化合物の調整および添加を行い、タンパク質の抽出、ＢＴＫまたはリン酸化ＢＴＫの検出は試験例３－１に従って実施し、各被験化合物の阻害率を算出した。
（被験化合物の添加）
　培養したＲａｍｏｓ細胞を細胞密度７．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように、血清を除いたＲＰＭ－１６４０培地（以後、培地）で希釈して、４５分間３７℃で保温した。細胞懸濁液を２．０ｍＬチューブに１ｍＬずつ小分けした後、培地で０．９μＭになるように、被験化合物の０．３ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液を希釈した被験化合物溶液を５００μＬ添加し、被験化合物の最終濃度が０．３μＭの条件下で１時間３７℃インキュベーションした。その後、培地で希釈したＩｇＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、　Ｈ１５１００）を最終濃度が１０μｇ／ｍＬになるように添加して、１０分間３７℃でインキュベーションした。
　被験化合物濃度０．３μＭの濃度における結果を、表７に示す。細胞内ＢＴＫの自己リン酸化阻害活性は、７０％以上のものは＊＊＊印、５０％以上７０％未満のものは＊＊印、３０％以上５０％未満のものは＊印で示した。
　本試験において、表７のとおり本発明化合物は０．３μＭの濃度で細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性を強く阻害した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
  
　これら試験例３－１，３－２の結果は、本発明の化合物が、“細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性作用”についても、強い阻害作用を有することを示している。
　本発明により提供される化合物は、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。

Claims (4)

  1. 下式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （式中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、置換基を有してもよいアルキニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、ハロゲン原子を表し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。）
  2. Ｒ１が置換基を有してもよいアリール基である請求項１に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が置換基を有してもよい低級アルキル基である請求項１に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ５は、Ｒ１と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、５ないし６員環を形成することによって、多環性縮合環を形成する、請求項１に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
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