WO2013086935A1 - 1-（2-氟苄基）-1H -吡唑并[3，4- b]吡啶-3 -甲脒盐酸盐的合成方法 - Google Patents

1-（2-氟苄基）-1H -吡唑并[3，4- b]吡啶-3 -甲脒盐酸盐的合成方法 Download PDF

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李进
杨晓宇
朱经纬
杨民民
吴希罕
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of chemical synthesis, and particularly relates to an important intermediate of the anti-thromboembolic disease drug Riociguat, 1-(2-fluorobenzyl)-1H-B-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-formamidine.
  • a method of synthesizing hydrochloride is a method of synthesizing hydrochloride.
  • Riociguat can be used to treat chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) or pulmonary hypertension, and its structure is as follows:
  • the reported synthesis method has the following disadvantages: raw materials (1) and raw materials (2) are difficult to obtain in the domestic market, and the price is high; the yield in the first two steps is also relatively low; ( ⁇ ) post-processing requires column chromatography; Technical issues of scale production.
  • the present invention discloses a process for preparing 1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate hydrochloride (Formula 11).
  • the invention mainly solves the technical problem that the existing 1 - (2-fluorobenzyl)-1H-B ratio of oxazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate hydrochloride has low yield and cannot be mass-produced.
  • the preparation method of the present invention is as follows:
  • the invention uses 3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine as a raw material; reacts with o-fluorobenzyl bromide to obtain compound (10); reacts with cyano zinc to obtain compound (6); and sodium methoxide, Ammonium chloride, acetic acid, methanol to obtain compound (8); react with hydrogen chloride gas to obtain 1-(2-fluorobenzyl)-1H-B ratio of oxazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamidine hydrochloride salt.
  • step reaction conditions adding potassium carbonate
  • Step VIII reaction conditions adding zinc powder, cyano zinc, 1, bismuth (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) and tetrakistriphenylphosphine palladium (Pd (PPh 3 ) 4 );
  • V step reaction conditions adding methanol and sodium methoxide
  • VI step reaction conditions adding ammonium chloride and acetic acid;
  • Step IX Reaction conditions: Hydrochloric acid or hydrogen chloride is added.
  • the molar ratio of the compound (9) to o-fluorobromobenzyl and potassium carbonate is preferably 1: 1.0 to 1.5: 1.5 to 3.0.
  • the reaction solvent in the step VII is preferably tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide. Further preferred is N,N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature in the step VIII is preferably 100 to 150 V, and the reaction solvent is preferably N,N-dimethylacetamide (DMAC).
  • DMAC N,N-dimethylacetamide
  • the molar ratio of the compound (10) to the cyano zinc in the step VIII is preferably 1: 0.7 to 1: 1.2.
  • the reaction solvent in the step IX is preferably methyl tert-butyl ether.
  • the innovation of the preparation method of the invention is as follows: 3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine is used as raw material, and the raw material is cheap and easy to obtain.
  • the first step is carried out by reacting with o-fluorobromobenzyl at room temperature under the action of potassium carbonate (K 2 C0 3 ) to obtain compound (10) in a yield of 71.16%; the second step is to react with cyano zinc to obtain a compound ( 6), yield: 63.7%; the third step is reacted with sodium methoxide, ammonium chloride, acetic acid, methanol to obtain compound (8); the fourth step is reacted with hydrogen chloride gas to obtain 1-(2-fluorobenzyl)pyrazole [3,4-b]pyridine-3 -formamidine hydrochloride, the total yield of the latter two steps was 99%.
  • the method has the advantages of cheap raw materials, easy availability, improved total yield, mild reaction conditions, and is a synthetic method with large
  • the aqueous layer was extracted with DCM, EtOAc EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物Riociguat的重要中间体1-（2-氟苄基）-1H -吡唑并[3，4- b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。其特征是：本发明以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物（10）；与氰基锌反应得到化合物（6）；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物（8）；与氯化氢气体反应即得。本方法具有原料便宜，易得，总收率高，反应条件温和等特点，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

Description

1- (2-氟苄基） -1H -吡唑并 [3, 4- b]吡啶 -3 -甲脒盐酸盐的合成方法 技术领域
本发明涉及化学合成领域， 具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物 Riociguat的重要中 间体 1- (2-氟苄基） -1H -B比唑并 [3， 4- b]吡啶 -3 -甲脒盐酸盐的合成方法。
背景技术
Riociguat可用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压 （CTEPH) 或肺动脉高压， 其结构 式如下：
Figure imgf000002_0001
Chem.Med.Chem. 2009, 4， 853-865报道相关化合物方法如下:
Figure imgf000002_0002
1 - (2- 氟苄基） -1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶 -3-甲脒盐酸盐是合成 Riociguat的重要中 间体。
对于 1-(2- 氟苄基） -1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶 -3-甲脒（以下简称化合物 8)盐酸盐（以 下简称化合 11) 制备， US20020173514报道相关化合物方法如下：
Figure imgf000003_0001
各步反应试剂与产率： （I)三氟乙酸（TFA), 1， 4-二氧六环； （Π) 3-二甲氨基丙烯 醛， TFA， 两步 49.9%; (III) 氨气 （ΝΗ3)， 甲醇， 100%; (IV) 三氟乙酸酐， 吡啶， 四氢 呋喃 (THF), 100%； (V)甲醇钠， 甲醇 (MeOH), 100%； (VI)氯化铵，醋酸（CH3COOH)， 甲醇， 76.4%。
该报道的合成方法存在以下不足： 原料 （1) 和原料 （2) 国内市场很难买到， 并且 价格高； 前两步收率也比较低； （Π) 后处理需要柱层析； 无法大规模生产的技术问题。
发明内容
本发明公开了一种制备 1 - (2- 氟苄基） -1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶 -3 -甲脒盐酸盐（化 合物 11) 的方法。 主要解决现有 1 - (2-氟苄基） -1H-B比唑并 [3， 4-b]吡啶 -3 -甲脒盐酸盐 制备收率低， 无法大规模生产的技术问题。
本发明的制备方法如下：
本发明以 3-碘 -1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶为原料； 与邻氟溴苄反应得到化合物 （10); 与氰基锌反应得到化合物 （6); 与甲醇钠， 氯化铵， 醋酸， 甲醇反应得到化合物 （8); 与氯化氢气体反应得到 1- (2-氟苄基） -1H-B比唑并 [3， 4-b]吡啶 -3-甲脒盐酸盐。
反应式如下：
Figure imgf000004_0001
其中 VII步骤反应条件： 加入碳酸钾；
VIII步骤反应条件： 加入锌粉、 氰基锌、 1， Γ-双 (二苯基膦)二茂铁 （dppf)和 四三苯基磷钯 (Pd(PPh3)4);
V步骤反应条件： 加入甲醇和甲醇钠；
VI步骤反应条件： 加入氯化铵和醋酸；
IX步骤反应条件： 加入盐酸或通入氯化氢。
其中化合物 （9) 与邻氟溴苄和碳酸钾三者的摩尔比优选： 1： 1.0〜1.5： 1.5〜3.0。
VII 步骤中反应溶剂优选四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺 （DMF) 或二甲亚砜。 进一 步优选 N，N-二甲基甲酰胺。
VIII步骤中反应温度优选 100〜150 V ,反应溶剂优选 N， N-二甲基乙酰胺（DMAC)。
VIII步骤中化合物 （10) 与氰基锌的摩尔比优选： 1： 0.7〜1： 1.2。
IX步骤中反应溶剂优选甲基叔丁基醚。
本发明制备方法创新点在于： 以 3-碘 - 1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶为原料， 原料便宜， 易 得。 第一步在碳酸钾（K2C03)作用下， 与邻氟溴苄在室温下即可反应得到化合物（10)， 收率： 71.16%; 第二步与氰基锌等反应得到化合物（6)， 收率： 63.7%; 第三步与甲醇钠， 氯化铵， 醋酸， 甲醇反应得到化合物（8); 第四步与氯化氢气体反应得到 1 - (2-氟苄基) 吡唑并 [3， 4- b]吡啶 -3 -甲脒盐酸盐， 后两步总收率 99%。 本方法具有原料便宜， 易 得， 总收率提高了很多， 反应条件温和， 是一种具备大规模制备价值的合成方法。 具体实施方式
实施例 1
化合物 （10) 的合成
Figure imgf000005_0001
5 L四口瓶中， 加入 DMF 4 L溶解的 3-碘 -1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶 400 g ( 1.63 mol, l.O eq), 邻氟溴苄 369 g ( 1.96 mol， 1.2 eq), K2C03 450 g (3.27 mol, 1.5 eq)， 室温反应 10 ho TLC监测反应完全， 反应液倒入水中，搅拌析出大量会色固体，过滤， 重结晶 PE： EA=5： 1得淡黄色固体 411 g， 收率： 71.16%。
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 8.62 (d， 1H)， 7.85 ( d， 1H)， 7.27 (dd， 1H)， 7.11 (dd， 1H); 6.96-7.08 (m， 3H)， 5.82 (s， 2H)。 化合物 （6) 的合成
Figure imgf000005_0002
10 L四口瓶中依次加入化合物（10) 625 g ( 1.77 mol, l.O eq),锌粉 11.8 g (0.18 mol, 0.1 eq), dppf49.1 g (0.0885 mol, 0.05 eq), Zn(CN)2 145.6 g ( 1.24 mol, 0.7 eq), Pd(PPh3)4 208 g (0.18 mol, 0.1 eq), DMAC 7.5 L， 加热至 120 °C， 反应 13 h。 TLC监测反应完全， 加入 12 L DCM, 大量水洗涤。 水层 DCM 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸 馏去一半的溶剂， 通过适量的硅胶层， 过滤， 二氯甲烷洗涤， 浓縮得淡黄色固体 272 g， 收率 63.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 8.73 (d， 1H) ;8.23 (dd， 1H) ;7.39 (dd， 1H); 7.26-7.33 (m， 2H); 7.03-7.19 (m， 2H); 5.83 (s， 2H)。 化合物 （8) 的合成
Figure imgf000006_0001
10 L四口瓶中， 加入化合物 (6) 919.7 g (3.646mol， l.O eq), MeOH 7 L， 搅拌下 加入 MeONa 295 g (5.469 mol， 1.5 eq)， 室温下搅拌 2 h， TLC监测显示原料已经消失， 完全转变为中间体 （7)， 加入 CH3C02H 329 g (5.469 mol, 1.5 eq)， NH4C1 293 g (5.469 mol, 1.5 eq)， 加热回流反应过夜， TLC 监测反应完全， 降温， 析出大量固体， 过滤， DCM洗涤， 得到白色固体 981 g， 为化合物 （8) ， 直接用于下一步。 化合物 （11 ) 的合成
Figure imgf000006_0002
将化合物 （8) 981.0 g (3.646mol， l.O eq) 加入 5 L甲基叔丁基醚中， 搅拌， 呈悬 浊液， 通入 HC1气体约 2.5 h， 过滤， DCM洗涤， 过滤烘干， 得到 1103.7 g白色固体。 两步的总收率： 99.0%。 纯度： 99%。
1H NMR (400 MHz, D20) δ (ppm): 9.58 (d， 4H) ;8.77 (t， 1H) ;8.65 (d， 1H); 7.54 (dd， 1H); 7.41 (m， 1H); 7.30 (m， 2H)， 7.16 (t， 1H) 5.90 (s， 2H)。
实施例 2
化合物 （10) 的合成
Figure imgf000007_0001
1 L四口瓶中，加入 DMSO 500 mL溶解的 3-碘 -1H-吡唑并 [3， 4-b]吡啶 40 g (0.163 mol， l.O eq), 邻氟溴节 86.25 g (0.245 mol， 1.5 eq)， K2C03 45 g (0.327 mol, 1.5 eq)， 室温反应 10 h。 TLC监测反应完全， 浓縮干后， 倒入水中， 搅拌析出大量灰色固体， 过 滤， 重结晶 PE： EA=5： 1得淡黄色固体 404 g， 收率： 69.5%。
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 8.62 (d， 1H)， 7.85 ( d， 1H)， 7.27 (dd， 1H)， 7.11 (dd， 1H); 6.96-7.08 (m， 3H)， 5.82 (s， 2H)。 化合物 （6) 的合成
Figure imgf000007_0002
10 L四口瓶中依次加入化合物 ( 10) 62.5 g (0.177 mol, l.O eq), 锌粉 1.18 g (0.018 mol, O.l eq), dppf 4.91 g (0.00885 mol, 0.05 eq)， Zn(CN)2 2.50 g (0.212 mol, 1.2 eq), Pd(PPh3)4 20.8 g (0.018 mol, O.l eq), DMAC 750 mL, 加热至 150 °C， 反应 10 h。 TLC 监测反应完全， 加入 1 L DCM, 大量水洗涤。 水层 DCM 萃取， 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 减压蒸馏去一半的溶剂， 通过适量的硅胶层， 过滤， 二氯甲烷洗涤， 浓縮得淡 黄色固体 27.2 g， 收率 63.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 8.73 (d， 1H) ;8.23 (dd， 1H) ;7.39 (dd， 1H); 7.26-7.33 (m， 2H); 7.03-7.19 (m， 2H); 5.83 (s， 2H)。

Claims

权利要求书
1、 一种化合物 （11 ) 的制备方法， 包括：
Figure imgf000008_0001
其中 VII步骤反应条件： 加入碳酸钾；
VIII 步骤反应条件： 加入锌粉、 氰基锌、 1， r-双 (二苯基膦)二茂铁和四三苯 基磷钯；
V步骤反应条件： 加入甲醇和甲醇钠；
VI步骤反应条件： 加入氯化铵和醋酸；
IX步骤反应条件： 加入盐酸或通入氯化氢。
2、 权利要求 1 的制备方法， 其中化合物 （9 ) ：邻氟溴苄：碳酸钾的摩尔比为： 1： 1.0-1.5： 1·5~3·0。
3、 权利要求 1 的制备方法， 其中 VII步骤中反应溶剂是四氢呋喃、 Ν， Ν-二甲基甲酰胺 或二甲亚砜。
4、 权利要求 1 的制备方法， 其中 VIII步骤中反应温度为 100~150 V , 反应溶剂是 Ν，
Ν-二甲基乙酰胺。
5、 权利要求 1 的制备方法， 其中 VIII 步骤中化合物 （10) 与氰基锌的摩尔比为： 1： 0.7-1： 1.2。
6、 权利要求 1的制备方法， 其中 IX步骤中反应溶剂为甲基叔丁基醚。
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