WO2013078575A9 - 5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法 - Google Patents

5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2013078575A9
WO2013078575A9 PCT/CN2011/002022 CN2011002022W WO2013078575A9 WO 2013078575 A9 WO2013078575 A9 WO 2013078575A9 CN 2011002022 W CN2011002022 W CN 2011002022W WO 2013078575 A9 WO2013078575 A9 WO 2013078575A9
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
alkane
preparation
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/002022
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2013078575A1 (zh
WO2013078575A8 (zh
Inventor
张建设
王琛琳
陈济谷
Original Assignee
台州市海盛化工有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 台州市海盛化工有限公司 filed Critical 台州市海盛化工有限公司
Priority to PCT/CN2011/002022 priority Critical patent/WO2013078575A1/zh
Priority to CN201180045623.5A priority patent/CN103314004B/zh
Publication of WO2013078575A1 publication Critical patent/WO2013078575A1/zh
Publication of WO2013078575A8 publication Critical patent/WO2013078575A8/zh
Publication of WO2013078575A9 publication Critical patent/WO2013078575A9/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C07J15/005—Retrosteroids (9 beta 10 alfa)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of steroidal compounds, and in particular to a novel process for the preparation of 5,7-pregnane-3,20-dione-diethylenediketal. Background technique
  • 5,7-pregnane-3,20-dione-diketodione (A) is a synthetic Dydrogesterone. Its structural formula is as follows -
  • the invention solves various problems encountered in the conventional synthesis of 5,7-pregnane-3,20-dione-diethylenediketal (A), and explores an economical and environmentally friendly synthesis method. And there is a good overall yield.
  • the progesterone is dehydrated and condensed with p-toluenesulfonic acid to protect the 3, 20-position carbonyl group.
  • the reaction can be carried out under azeotropic conditions of toluene or benzene, or can be carried out under the condition of ethylene glycol as a solvent.
  • Compound B can be selectively subjected to allylic oxidation under catalytic conditions to give compound D.
  • Compound B is oxidized with air in the presence of an N-hydroxyphthalimide catalyst.
  • the initiator is benzoyl peroxide; azobisisobutyronitrile; azobisisoheptanenitrile, the reaction solvent is a C3-C6 ketone, which may be a linear or branched ketone (such as acetone; butanone; Methyl isobutyl ketone) can also be cyclohexanone.
  • the reaction solvent may also be added to the ester synergistic solvent R1COOR2, and R1 may be a linear indole hydrocarbon of CI-C3 or a branched alkane of C2-C3; R2 may be a linear indole hydrocarbon of C2-C4, or may be C3- a branched alkane of C4, such as ethyl acetate; butyl acetate; ethyl butyrate; isopropyl acetate.
  • the reaction temperature is from 30 ° C to 80 ° C.
  • the reaction solvent is distilled off under reduced pressure, and the concentrated residue is diluted with a chlorohydrocarbyl hydrocarbon (such as dichloromethane, dichloroethane), cooled to room temperature to 0 ° C, and the catalyst N-hydroxyphthalimide is filtered off and chlorinated.
  • a chlorohydrocarbyl hydrocarbon such as dichloromethane, dichloroethane
  • the catalyst N-hydroxyphthalimide is filtered off and chlorinated.
  • Alkane washing recyclable reuse
  • combining the filtrate controlling the temperature of the solution at 0 ° C - room temperature, adding R3N tertiary amine to the reaction solution, R is a C1-C4 terpene hydrocarbon, which may be linear or branched.
  • Compound D is obtained by oxidizing compound B with sodium chlorite in the presence of an N-hydroxyphthalimide catalyst.
  • the reaction solvent may be a mercapto nitrile RCN, R is a C1-C3 linear indole hydrocarbon, an ether such as tetrahydrofuran; dioxane; a binary mixed solvent of ether and water, may also be a nitrile; an ether;
  • the solvent is mixed, the reaction temperature is 30 ° C - 8 (TC. End of oxidation, adding dichloromethane to the reaction solution, cooling to 0 ° C, filtering out the catalyst, separating the aqueous layer, evaporating the solvent under reduced pressure, adding methanol Crystallization gave product 0.
  • the catalyst is a transition metal element: Cu; Mn ; Coc
  • the copper catalyst herein refers to the elemental copper Cu, Cu+ (e.g., CuCl; CuBr; Cul) Cu 2+ (e.g., CuCl 2 ; CuBr 2 ).
  • Compound D was obtained using tert-butyl hydroperoxide compound B.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction solvent may be an aromatic hydrocarbon (e.g., benzene, chlorobenzene); the mercapto nitrile RCN, R is a linear enthalpy of C1-C3.
  • the catalyst was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol to give Compound D.
  • a quaternary ammonium salt phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide; hexadecanoyltrimethylammonium bromide; benzyltrimethylammonium bromide; benzyl group
  • Compound D is obtained by oxidizing compound B with t-butyl hydroperoxide (also referred to as peroxy-tert-butanol) under triethylammonium bromide.
  • the reaction temperature is room temperature - 80 °C.
  • the reaction solvent is a chlorinated hydrocarbon (e.g., dichloromethane, dichloroacetic acid; chlorobenzene) and water. After completion of the reaction, the aqueous layer was separated, and the solvent layer was dried, and then evaporated. The residue was crystallized from methanol to give Compound D.
  • Compound D is obtained by oxidizing compound B with t-butyl hydroperoxide (also referred to as peroxy-tert-butanol) in the presence of the catalyst manganese (III) acetate; cobalt acetate.
  • the reaction temperature is room temperature - 80 °C.
  • the reaction solvent is an ester solvent R1COOR2, R1 may be a C1-C3 linear indole hydrocarbon, or a C2-C3 branched anthracene hydrocarbon, and R2 may be a C2-C4 linear chain.
  • the terpene hydrocarbon may also be a C3-C4 branched terpene hydrocarbon such as ethyl acetate; butyl acetate; ethyl butyrate; isopropyl acetate; a nitrile RCN solvent, and R is a C1-C3 linear indole hydrocarbon.
  • Compound B is co-oxidized with t-butyl hydroperoxide and sodium chlorite to give compound D.
  • the reaction temperature is room temperature - 80 °C.
  • the reaction solvent is an ester solvent R1COOR2
  • R1 may be a C1-C3 linear alkane or a C2-C3 branched anthracene
  • R2 may be a C2-C4 linear indole or a C3-C4 branch.
  • Alkane such as ethyl acetate; butyl acetate; ethyl butyrate; isopropyl acetate; nitrile RCN solvent, R is a C1-C3 linear indole.
  • Compound E is dissolved in an aromatic hydrocarbon solvent (such as chlorobenzene, toluene, xylene) and lithium amide; lithium hydride is subjected to Shapiro reaction to obtain compound A, and the reaction temperature is 60 ° C - 140 ° C. After completion of the reaction, the reaction was terminated by adding water, and the solvent layer was separated. The aqueous layer was extracted with a solvent. The organic layer was combined, and the organic layer was evaporated to dryness, and the organic solvent was evaporated under reduced pressure.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as chlorobenzene, toluene, xylene
  • Compound E can also be depurinated with organolithium (RLi) to give compound A, where R is a C1-C4 alkane.
  • the reaction solvent may be an ether solvent (e.g., diethyl ether; tetrahydrofuran; dioxane); it may also be a mixed solvent of an ether solvent and an anthracene hydrocarbon, and the alkane solvent referred to herein may be n-hexyl; n-heptane; cyclohexane .
  • the reaction temperature was -78 ° C - room temperature. After the reaction is completed, the reaction is terminated by adding water, and the reaction mixture is diluted with ethyl acetate. The solvent layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The organic layer is combined, the organic layer is decolor dried, and the organic solvent is evaporated under reduced pressure. .
  • the preparation method of the present invention is to prevent the two carbonyl groups from the progesterone by dehydration condensation of ethylene glycol to obtain the compound B, and the allylic site is selectively oxidized to obtain the compound D, and the compound E is condensed with p-toluenesulfonylhydrazide to obtain the compound E.
  • the Shapiro reaction was depurinated to give 5,7-pregnant-2,20-diketone-diethylenediketal.
  • the synthesis route of the compound A of the present invention is more economical and environmentally friendly, and has a better overall yield. detailed description
  • the novel preparation method of the 5,7-pregnane-3,20-dione-diethylenediketal (A) of the present invention can be achieved by the following preferred embodiments, but the present invention is not limited to the following embodiments. example.
  • the cyclohexanone was distilled off under reduced pressure, and 400 ml of dichloromethane was added thereto, stirred for 30 minutes, and N-hydroxyphthalimide was removed by filtration, and the cake was washed with 200 ml of dichloromethane.
  • the combined solution of methylene chloride was cooled to 0 ° C - 10 ° C under nitrogen atmosphere, and 120 g ( 1.18 mol) of triethylamine was added under stirring, maintaining the temperature at 0 ° C - 10 ° C, and adding 60 g of acetic anhydride ( 0.588 mol), and the reaction was stirred for 30 minutes, and then allowed to stand for 8-12 hours.
  • compound F. 50g (85mmol) and anhydrous tetrahydrofuran 800ml were added to the reaction flask.
  • the raw material was completely dissolved under stirring at room temperature, and then the temperature was lowered to -20 Torr under nitrogen protection, and 1.6 M methyl group was added to the reaction solution.
  • 270 ml of a lithium ether solution was stirred at this temperature for 30 minutes, and the mixture was naturally warmed to room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, 1 L of water was added, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then the mixture was allowed to stand for separation.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (600 ml), and the organic phase was combined, and then the organic phase was washed successively with saturated ammonium chloride and water, decolorized by activated carbon, filtered, and reduced.
  • the solvent was evaporated, and the residue was evaporated to drynessjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Color Printing (AREA)

Abstract

公开了5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，该制备方法是从孕酮出发经过乙二醇脱水缩合保护二个羰基得到化合物B，烯丙位选择性氧化得到化合物D，与对甲苯磺酰肼缩合得到化合物E，通过Shapiro反应脱腙得到5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮（化合物A）。

Description

5， 7-孕甾二熾 -3, 20-二酮 -二乙二缩酮新的制备方法 技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的合成方法， 特别是 及一种 5， 7-孕甾二烯 -3， 20-二 酮-二乙二缩酮新的制备方法。 背景技术
5， 7-孕甾二烯 -3， 20-二酮 -二乙二缩酮（A)是合成去氢孕酮（Dydrogesterone) 的 关 。 其结构式如下-
Figure imgf000003_0001
在卓先文献 Journal of Organic Chemistry (1952), 17， 1369-74中报道了从孕酮出发经 过乙二醇脱水缩合保护二个羰基， 用 NBS对烯丙位进行溴代得到溴代中间体产物 C和 C，， 中间体 C在 2， 4， 6-三甲基吡啶中回流脱溴制备化合物 A， 只有 26%的全程收率。 此路线收率太低而且使用三甲基吡啶对环境的污染太大。 美国专利 US 4464298对以往 的工艺进行了适当的改进， 溴代试剂改为二溴海因， 溴代产物中间体用溴化锂进行异构 化使中间体 C'部分转化为 C， 也就是使溴代产物 C'的 alfa溴构型向 beta溴构型转化， 提高了溴代产物中间体 C的产率，然后用一水合四丁基氟化铵进行脱溴，得到目标产物 A, 全程收率 67.5% (纯度 90%) ， 反应式如下：
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
此合成路线尽管收率有了较大的提高， 但在溴代过程中产生固废海因， 同时由于工 业上的四丁基氟化铵含三个结晶水而且价格较高，并且还需要通过冻干的过程使三水合 四丁基氟化铵变为一水合四丁基氟化铵， 将极大地增加成本， 而且四丁氟化铵脱水后变 的不稳定， 不易长期保存， 因此这条路线工业生产操作成本较高， 没有实际生产价值。 因而， 对于化合物 A的工业生产仍需要找出一个更经济和环保的合成路线。 发明内容
本发明解决了 5， 7-孕甾二烯 -3， 20-二酮 -二乙二缩酮 （A)在以往合成中遇到的各 种问题， 而探索出一条经济和环保的合成方法， 并且有较好的全程收率。
Figure imgf000004_0002
孕酮在对甲苯磺酸催化下用乙二醇脱水缩合保护 3， 20位的羰基， 反应可以在甲苯 或苯的共沸条件下进行，也可以在乙二醇作溶剂的条件下进行，得到双保护的化合物 B。 化合物 B可以通过催化条件下选择性进行烯丙位氧化得到化合物 D。
1 )催化剂： N-羟基酞酰亚胺
在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下， 用空气氧化化合物 B。 引发剂是过氧化苯甲酰； 偶氮二异丁腈； 偶氮二异庚腈， 反应溶剂是 C3-C6的酮， 可以是直链也可以是支链的酮 (如丙酮； 丁酮； 甲基异丁基甲酮） ， 也可以是环己酮。 反应溶剂也可以加入酯类协同 溶剂 R1COOR2, R1可以是 CI- C3的直链垸烃， 也可以 C2-C3的支链烷烃； R2可以是 C2-C4的直链垸烃， 也可以是 C3-C4的支链烷烃， 如乙酸乙酯； 乙酸丁酯； 丁酸乙酯； 醋酸异丙酯。 反应温度是 30°C-80°C。 氧化结束减压蒸去反应溶剂， 氯代垸烃（如二氯 甲垸； 二氯乙烷）稀释浓缩残渣， 降温至室温 -0°C， 过滤出催化剂 N-羟基酞酰亚胺并用 氯代烷烃洗涤（可回收重复使用） ， 合并滤液， 控制溶液温度在 0°C-室温， 向反应液中 加入 R3N的叔胺， R是 C1-C4的垸烃，可以是直链也可以是支链（如三乙胺，三丁胺）， 紧接着向反应液中加入醋酐， 在 0°C-室温条件下搅拌反应 6-15小时， 反应结束， 减压 蒸去反应溶剂， 加入甲醇结晶得到产物0。
在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下， 用亚氯酸钠氧化化合物 B得到化合物 D。 反应 溶剂可以是垸基腈 RCN， R是 C1-C3的直链垸烃， 醚如四氢呋喃； 二氧六圆； 醚与水 的二元混合溶剂， 也可以是垸腈； 醚； 水的三元混合溶剂， 反应温度是 30°C-8(TC。 氧 化结束， 加二氯甲垸至反应液中， 降温至 0°C， 过滤出催化剂， 分去水层， 减压蒸去溶 剂， 加入甲醇结晶得到产物0。
2)催化剂是过渡金属元素： Cu; Mn; Coc
在铜催化剂存在下，此处的铜催化剂指的是元素铜 Cu， Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) Cu 2+ (如 CuCl2 ; CuBr2) 。 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度 是 0°C-80°C。 反应溶剂可以是芳烃（如苯， 氯苯） ； 垸基腈 RCN， R是 C1-C3的直链 垸经。 反应结束， 过滤除去催化剂， 减压蒸去溶剂。 残渣用甲醇结晶得到化合物 D。
在催化剂 Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) ， 同时存在季铵盐相转移催化剂如四丁基溴 化铵； 十六垸基三甲基溴化胺； 苄基三甲基溴化胺； 苄基三乙基溴化胺下， 用叔丁基过 氧化氢（也可以称为过氧叔丁醇）氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是氯代烃（如二氯甲垸； 二氯乙垸； 氯苯）和水。 反应结束， 分去水层， 溶剂 层经过干燥， 减压蒸去溶剂。 残渣用甲醇结晶得到化合物 D。
在催化剂醋酸锰 (III); 醋酸钴存在下， 用叔丁基过氧化氢（也可以称为过氧叔丁醇） 氧化化合物 B得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链垸烃， 也可以是 C2-C3的支链垸烃， R2可以是 C2-C4的直链 垸烃， 也可以 C3-C4的支链垸烃， 如乙酸乙酯； 乙酸丁酯； 丁酸乙酯； 醋酸异丙酯； 腈 RCN类溶剂， R是 C1-C3的直链垸烃。
3)无催化剂条件
化合物 B用叔丁基过氧化氢和亚氯酸钠共同氧化得到化合物 D。 反应温度是室温 -80°C。 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃， 也可以 C2-C3 的支链垸烃， R2可以是 C2-C4的直链垸烃， 也可以 C3-C4的支链烷烃， 如乙酸乙酯； 乙酸丁酯； 丁酸乙酯； 醋酸异丙酯； 腈 RCN类溶剂， R是 C1-C3的直链垸烃。
化合物 E的合成： 化合物 D溶于芳烃溶剂 （苯； 甲苯）； 垸烃溶剂（正己垸； 正庚 垸； 环己烷）或者是它们之间的混合溶剂， 加入对甲苯磺酰肼， 加热回流， 通过分水器 分出反应产生的水。 反应时间 3-6小时。 反应结束， 减压蒸去反应溶剂。 产物腙用甲醇 结晶得到化合物£。
化合物 E溶于芳烃溶剂 （如氯苯， 甲苯， 二甲苯） 与氨基锂； 氢化锂发生 Shapiro 反应脱腙得到化合物 A，反应温度 60°C-140°C。反应结束，加水终止反应，分出溶剂层， 水层用溶剂提取， 合并有机层， 有机层脱色干燥， 减压蒸去有机溶剂， 甲醇结晶得到产 物入。
化合物 E也可以用有机锂（RLi)来脱腙得到化合物 A， 此处 R是 C1-C4的烷烃。 反应溶剂可以是醚类溶剂 （如乙醚； 四氢呋喃； 二氧六圆）； 也可以是醚溶剂和垸烃的 混合溶剂， 此处所指的烷烃溶剂可以是正己垸； 正庚烷； 环己烷。 反应温度为 -78°C-室 温。 反应结束， 加水终止反应， 乙酸乙酯溶剂稀释反应液， 分出溶剂层， 水层用乙酸乙 酯溶剂提取，合并有机层，有机层脱色干燥，减压蒸去有机溶剂， 甲醇结晶得到产物 A。
综上可知，本发明的制备方法是从孕酮出发经过乙二醇脱水缩合保护二个羰基得到 化合物 B， 烯丙位选择性氧化得到化合物 D， 与对甲苯磺酰肼缩合得到化合物 E， 通过 Shapiro反应脱腙得到 5， 7-孕甾二炼 -3， 20-二酮-二乙二缩酮。 本发明的化合物 A的合 成路线更经济和环保， 且具有较好的全程收率。 具体实施方式
本发明 5, 7-孕甾二烯 -3， 20-二酮 -二乙二缩酮 （A)新的制备方法可通过以下的较 佳实施例来实现， 但本发明并不仅限于以下的实施例。
实施例 1 : 化合物 D的制备
将 5.0L的无水乙二醇， 3.0g的对甲苯磺酸， 250g (0.795mol)的孕酮投入反应瓶中， 氮气切换三次后， 开启真空， 并开始加热， 保持反应温度在 75-80°C , 同时蒸出乙二醇。 在大约蒸出乙二醇 3.0L后， 将反应液冷却至室温并放空， 加入质量百分比为 20%KOH 的乙醇溶液 300ml， 继续搅拌 20分钟， 加入二氯甲烷 1.7L稀释反应液， 静置分层， 分 出下层二氯甲垸， 上层液再用 1.0L的二氯甲垸提取一次。 合并二氯甲垸层， 用 900ml 水洗涤二氯甲垸溶液三次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出二氯甲垸， 得到的固体溶 于乙酸乙酯中， 慢慢降温结晶， 过滤， 滤饼用少量乙酸乙酯洗涤， 真空干燥， 得到白色 结晶产物 250g的化和物8。 收率 78.3%， Mp: 180-181 °C (文献值 Mp: 181-182O ) 。 实施例 2: 化合物 D的制备
向装有搅拌装置和冷凝器的反应瓶中投入化合物 B 200g (0.496mol)， N-轻基酞酰 亚胺 82g(0.502mol)， 1.6L丙酮和 1.6L乙酸乙酯的混和溶剂，开启搅拌，升温至 53±2°C， 当原料完全溶解后， 加入偶氮二异庚腈 1.0g， 随后开始通入千燥的净化空气 0.8M3/hr， 搅拌反应 6小时后， TLC跟踪至原料反应基本完全。减压蒸去丙酮和乙酸乙酯， 加入二 氯甲烷 400ml， 搅拌 30分钟， 过滤除去 N-羟基酞酰亚胺， 用 200ml二氯甲烷洗涤滤饼 (回收的 N-轻基酞酰亚胺重新处理后可以重复使用） ， 合并二氯甲垸溶液， 在氮气保护 下冷却到 0°C-10°C , 搅拌下加入三乙胺 120g ( 1.18mol) ， 保持温度在 0°C-10°C， 滴加 醋酐 60g (0.588mol) , 并搅拌反应 30分钟， 而后静置 8-12小时。 减压蒸去二氯甲垸， 残留物中加入甲醇 700ml， 并回流 30分钟， 而后降温至 -10Ό以下结晶， 过滤， 结晶用 少量甲醇洗涤， 减压干燥， 得到化合物 E 169g， 收率 82%， HPLC检测含量 92%， Mp 〉168°C。 一个样品经过 THF/甲醇三次结晶， 得到一白色结晶 Mp: 180°C-182°C。
1H NMR (CDC13)S ·· ( ppm ) :5.646-5.651 (d, lH),3.865-3.988 (m, 8H),2.640-2.682(m, 1H), 2.442-2.457 (m,lH), 2.208-2.337(m,lH), 2.069-2.102 (m,lH); 1.332-1.281 (m, 14H), 1.473(s,3H), 1.194(s,3H), 0.790(s,3H). 13C NMR (CDC13)S (ppm ) ： 201.62, 164.62,126.55, 111.96, 108.33, 64.88, 64.51,64.43, 63.20, 56.76, 49.91, 49.51, 44.91, 42.56, 41.67, 38.37, 38.21, 36.56, 30.99, 25.87, 24.56, 23.43, 20.93, 16.91, 12.93 MS (ESIM+H) 417.4. 实施例 3: 化合物 D的制备
向装有搅拌装置和冷凝器的反应瓶中投入 N-羟基酞酰亚胺 82g (0.502mol) ， 过氧 二苯甲酰 1.0g， 环己酮 1.6L搅拌溶解后， 加热至 54°C-55°C， 搅拌至原料完全溶解， 通 入干燥的净化空气（0.8M3/hr)直至 30分钟后， 加入化合物 B 200g (0.496mol) ， 继续 通入空气， 搅拌反应 6小时， TLC跟踪至原料反应基本完全。减压蒸去环己酮， 加入二 氯甲垸 400ml， 搅拌 30分钟， 过滤除去 N-羟基酞酰亚胺， 用 200ml二氯甲垸洗涤滤饼， 合并二氯甲垸溶液，在氮气保护下冷却到 0°C-10°C，搅拌下加入三乙胺 120g ( 1.18mol) , 保持温度在 0°C-10°C， 滴加醋酐 60g (0.588mol) , 并搅拌反应 30分钟， 而后静置反应 8-12小时。 减压蒸去二氯甲烷， 残留物中加入甲醇 600ml， 并回流 30分钟， 而后降温 至 -10°C以下结晶， 过滤， 结晶用少量甲醇洗涤， 减压干燥， 得到化和物 D 155g, 收率 75%, HPLC检测含量 90%, Mp> 167°C c 实施例 4: 化合物 D的制备
在氮气保护下， 向反应瓶中加入 N-羟基酞酰亚胺 1.6g ( lOmmol) ， 化合物 B 40.2g ( lOOmmol) ， 1.0L的二氧六圆与水 3: 1的混合溶剂， 室温搅拌下使原料完全溶解， 向 此反应体系中慢慢加入加质量百分比 80%的亚氯酸钠 17g ( 150mmol) ， 接着搅拌下加 热反应液至 50°C， 并在此温度下搅拌反应 10小时。 TLC跟踪反应原料基本完全。 降温 至室温， 加入 10%的亚硫酸钠水溶液 100ml和乙酸乙酯 300ml， 搅拌 10分钟， 静置分 层，水层用乙酸乙酯 300ml提取一次，合并有机层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸去有机溶剂， 残留物加入甲醇 120ml， 加热回流 30分钟， 降温至 -10Ό结 晶， 过滤， 结晶用少量甲醇洗涤， 减压干燥， 得到化和物 D 34.9g, 收率 84%， HPLC 检测含量 90%， Mp> 167°C o 实施例 5: 化合物 D的制备
氮气保护下将化合物 B 40.2g ( lOOmmol)搅拌下溶于 500ml的二氯甲垸中， 向此 反应体系加入氯化亚铜 0.59g (6mmol) ， 四丁基溴化铵 3.87g ( 12mmol)， 搅拌下加热 至二氯甲垸回流，分三次向反应体系中加入 70%叔丁基过氧化氢水溶液 137ml( 1.0mol)， 反应 4小时， TLC跟踪反应原料基本完全。 降至室温， 加水 300ml， 搅拌 10分钟， 静 置分层， 水层用二氯甲垸 300ml提取一次， 合并二氯甲垸层。二氯甲垸溶液用亚硫酸钠 水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲垸，残留物加入甲醇 120ml, 加热回流 30分钟， 降温至 -10°C结晶， 过滤， 结晶用少量甲醇洗涤， 减压干燥， 得到化 合物 D 35.8g， 收率 86%， HPLC检测含量 91%， Mp〉168°C。 实施例 6-9: 化合物 D的制备
投料， 化合物 B lOmmol, 50mmol叔丁基过氧化氢溶于癸垸中， 溶剂 60ml, 分子 筛。 反应结束后处理与实施例 4相同， 产率 （通过 HPLC外标计算） 。 序 催化剂 分子筛 溶剂 反应温度 反应时间（h) 收率 号 ( °C )
6 CuCl2 丁腈 55 12 78%
7 Cu 丁腈 50 8 72%
8 Co(OAc)2.4H20 丁腈 50 10 68%
9 Mn(OAc)3.2H20 5g 乙酸乙酯 室温 24 86% 实施例 10: 化合物 D的制备
氮气保护下， 将化合物 B 4g ( lOmmol)室温搅拌溶于 60ml乙酸乙酯中， 向此反应 溶液中加入 70%的叔丁基过氧化氢的水溶液 6.4g (50mmol) ， 随后慢慢加入 80%的亚 氯酸钠 1.36g ( 12mmol) ， 升温至 50°C， 反应 12小时。 反应结束后， 降至室温， 向反 应液中加入 20ml 10%的亚硫酸钠， 分去水层， 并水洗干燥， 减压蒸去溶剂， HPLC外标 检测， 收率为 76%。 实施例 11 : 化合物 E的制备
向装有温度计、 带有冷凝回流器及分水器的反应瓶中依次加入对甲苯磺酰肼 130g， 化和物 D200g (0.480mol) , 抽真空， 氮气切换 3次， 并在氮气保护下加入干燥的甲苯 800ml和正己垸 1.2L, 分水器中事先加满正己烷， 开始升温回流， 温度大约在 75°C左右 回流带水。 反应 3小时后 TLC监测， 直到反应原料化和物 D点消失（对甲苯磺酰肼是 过量的， 所以是确认 D消失）， 降至 40°C以下减压蒸干溶剂， 加入 1 : 5的正己焼 /甲醇 1.2L搅拌 30分钟， 降温至 -10°C结晶, 过滤， 滤饼用冰冷的甲醇打浆洗涤， 40Ό以下真 空干燥， 得到浅黄色结晶产品 240g， 收率 85.5%， Mp: 169°C-171 °C ) 。
1HNMR (d6-acetone)S (ppm ) ： 9.217-9.255(d, 1H), 7.774-7.794(m,2H), 7.369-7.399
(m, 2H), 6.088-6. lll(m, 1H), 3.864-3.906(m, 8H), 1.156-2.869(m, 18H), 2.415(s, 3H), 2.0 88(s, 3H), 1.154(s, 3H), 0.650(s,3H). 13CNMR(CDCl3,100M): 157.13, 155.71,143.59, 135.40, 129.13,128.10,113.57,111.94,109.05; 64.88, 64.35, 64.24, 63.12； 56. 78
MS (ESI'M+H) 585.5. 实施例 12: 化合物 A的制备
在氮气保护下， 反应瓶中加入无水氯苯 1.0L和氨基锂 34g ( 1.47mol) ， 搅拌下降 温至 15°C-20°C， 慢慢滴加化合物 F 200g (0.342mol) 的氯苯（2L)溶液， 保持反应液 温度低于 30°C， 滴加完毕， 快速升温至 85°C-90°C， 保温反应 1小时； 反应结束后， 降 温至 40°C-5(TC， 加去离子水， 并用稀磷酸调 PH值至 8; 降温到室温后， 过滤， 静置分 层，上层水相用氯苯提取 2次，合并氯苯相，用水洗 1次，加入活性炭脱色搅拌 1小时， 过滤， 减压蒸去氯苯， 残余物加入甲醇搅拌 30分钟， 冷却结晶， 过滤， 滤饼用甲醇打 浆洗涤， 真空干燥得到白色结晶 100g， 收率 73%。
Mpl86°C-188°C , 旋光 [a]D 28=-16.5 CHC13
1HNMR (CDC13)5:5.535-5.555 (m.lH) ,5.369-5.383(m,lH),3.849-3.991(m,8H) 2.579-2.610(d, lH),2.258-2.296(d, 1H),2.050-2.163(m,2H), 1.686-1.925(m,9H),
1.552-1.625(m,2H),1.436-1.508(m,lH),1.038(s,3H), 1.236-1.280(m,lH)f 0.963(s,3H), 0.719(s,3H)。 13C NMR (CDCl3),S(ppm): 140.474, 138.965, 119.925, 116.550, 111.863, 108.663， 64.933, 64.362, 64. 221,63. 241,57.648, 54.295, 45.886, 45.863, 42.232, 40.137, 38.757, 37.325, 36.818, 31.278, 24.439, 22.972, 22.553, 20.895, 16.097, 12.894.(ESI,M+H) 401.2666, calcdfor C25H3604. 实施例 13: 化合物 A的制备
在氮气保护下， 反应瓶中加入化合物 F 200g (0.342mol) ， 无水甲苯 3.4L， 室温搅 拌使原料完全溶解， 加入氢化锂 13.6g(1.71mol)， 快速升温至 95°C-100°C， 保温反应 1 小时； 反应结束后， 降温至 40°C-5(TC， 加去离子水， 并用稀磷酸调 PH值至 8， 降温到 室温后， 过滤， 静置分层， 上层水相用甲苯提取 2次， 合并甲苯相， 用水洗 1次， 加入 活性炭脱色搅拌 1小时， 过滤， 减压蒸去甲苯， 残余物加入甲醇搅拌 30分钟， 冷却结 晶， 过滤， 滤饼用甲醇打浆洗涤， 真空干燥得到白色结晶 95.8g， 收率 70%。 Mp: 178°C-180°C , 旋光 [a]D 28=-12.5 CHC13。 实施例 14: 化合物 A的制备
在氮气保护下， 反应瓶中加入化合物 F .50g (85mmol)和无水四氢呋喃 800ml, 室 温搅拌下使原料完全溶解， 而后在氮气保护下降温至 -20Ό , 向反应液中加入 1.6M的甲 基锂的乙醚溶液 270ml, 在此温度下搅拌反应 30分钟， 自然升温至室温反应 12小时。 反应结束， 加入水 1L， 搅拌 10分钟后静置分层， 水层用乙酸乙酯 600ml提取 2次， 合 并有机相，依次用饱和氯化铵和水分别洗涤有机相，活性炭脱色，过滤，减压蒸去溶剂， 残余物加入甲醇搅拌 30分钟， 冷却结晶， 过滤， 滤饼用甲醇打浆洗涤， 真空干燥得到 白色结晶 27.1g， 收率 76%。 Mp: 182°C-184°C。
以上所述， 仅是本发明的较佳实施例而已， 并非对本发明作任何形式上的限制， 故 凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单 修改、 等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

权 利 要 求
1、 一种 5， 7-孕甾二烯 -3， 20-二酮 -二乙二缩酮 （A) 的制备方法， 其特征在于需 要经过如下步骤：
Figure imgf000011_0001
a、 孕酮在对甲苯磺酸催化下用乙二醇脱水缩合保护 3， 20位的羰基， 反应可以在 甲苯或苯的共沸条件下进行， 也可以在乙二醇作溶剂的条件下进行；
b、 化合物 B可以通过催化条件下选择性进行烯丙位氧化得到化合物 D;
c、 化合物 D溶于芳烃溶剂（苯； 甲苯） ； 垸烃溶剂 （正己垸； 正庚浣； 环己垸） 或者是它们之间的混合溶剂， 加入对甲苯磺酰肼， 加热回流， 通过分水器分出反应产生 的水；
d、 化合物 E通过 Shapiro反应脱腙得到化合物 A。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 b中， 化合物 B的氧化是 在 N-羟基酞酰亚胺催化剂存在下， 通过引发剂过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈或偶氮二 异庚腈引发空气氧化化合物 B; 反应溶剂是 C3-C6的酮， 可以是直链也可以是支链的酮 (如丙酮； 丁酮； 甲基异丁基甲酮） ， 也可以是环己酮； 反应溶剂也可以加入酯类协同 溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃， 也可以 C2-C3的支链垸烃， R2可以是 C2-C4的直链烷烃， 也可以 C3-C4的支链垸烃， 如乙酸乙酯； 乙酸丁酯； 丁酸乙酯； 醋 酸异丙酯； 反应温度是 30°C-80°C ; 氧化结束减压蒸去反应溶剂， 氯代垸烃 （如二氯甲 烷； 二氯乙烷）稀释浓缩残渣， 降温至 0Ό-室温， 过滤回收 N-羟基酞酰亚胺， 合并滤 液， 控制溶液温度在 0°C-室温， 向反应液中加入 R3N的叔胺， R是 C1-C4的烷烃， 可 以是直链也可以是支链 （如三乙胺， 三丁胺） ， 紧接着向反应液中加入醋酐， 在 0°C- 室温条件下搅拌反应 6-15 小时， 反应结束， 减压蒸去反应溶剂， 加入甲醇结晶得到产 物0。
3、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 b中， 化合物 B的氧化在 N-轻基酞酰亚胺催化剂存在下， 用亚氯酸钠氧化得到化合物 D; 反应溶剂可以是烷基腈 RCN, R是 C1-C3的直链垸烃， 醚如四氢呋喃， 二氧六圆， 醚与水的二元混合溶剂， 也 可以是垸腈、 醚、 水的三元混合溶剂， 反应温度是 30°C-80°C。
4、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 b中， 化合物 B的氧化在 铜催化剂剂存在下， 此处的铜催化剂指的是元素铜 Cu， Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) ； Cu 2+ (如 CuC12; CuBr2) ； 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反应温度 是 0°C-80°C ; 反应溶剂可以是芳烃（如苯， 氯苯） ； 烷基腈 RCN， R是 C1-C3的直链 垸烃。
5、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 b中， 化合物 B的氧化在 催化剂 Cu+ (如 CuCl; CuBr; Cul) ， 同时存在季铵盐相转移催化剂如四丁基溴化铵； 十六垸基三甲基溴化胺； 苄基三甲基溴化胺； 苄基三乙基溴化胺条件下， 用叔丁基过氧 化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反应温度是室温 -80°C ; 反应溶剂是氯代烃 （如二氯 甲焼； 二氯乙垸； 氯苯）和水。
6、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 b中， 化合物 B的氧化在 催化剂醋酸锰 (III)及醋酸钴存在下， 用叔丁基过氧化氢氧化化合物 B得到化合物 D; 反 应温度是室温 -80°C ; 反应溶剂是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链烷烃， 也可以 C2-C3的支链垸烃， R2可以是 C2-C4的直链烷烃， 也可以 C3-C4的支链垸烃， 如乙酸乙酯； 乙酸丁酯； 丁酸乙酯； 醋酸异丙酯； 腈 RCN类溶剂， R是 C1-C3的直链 烷烃。
7、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 b中， 化合物 B的氧化用 叔丁基过氧化氢和亚氯酸钠共同氧化得到化合物 D; 反应温度是室温 -8(TC ; 反应溶剂 是酯类溶剂 R1COOR2, R1可以是 C1-C3的直链垸烃， 也可以 C2-C3的支链垸烃， R2 可以是 C2-4的直链烷烃， 也可以 C3-C4的支链垸烃， 如乙酸乙酯； 乙酸丁酯； 丁酸乙 酯； 醋酸异丙酯； 腈 RCN类溶剂， R是 C1-C3的直链垸烃。
8、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 c中， 化合物 D溶于芳烃 溶剂（苯； 甲苯） ； 烷烃溶剂（正己院； 正庚烷； 环己垸）或者是它们的混合溶剂， 加 入对甲苯磺酰肼催化， 加热回流并分水制备化合物 E。
9、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 d中， 化合物 E溶于芳烃 溶剂（如氯苯， 甲苯， 二甲苯）与氨基锂； 氢化锂发生 Shapiro反应脱腙得到化合物 A， 反应温度 60°C-140°C。
10、根据权利要求书 1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤 d中， 化合物 E用有机 锂（RLi)来脱腙得到化和物 A，此处. R是 C1-C4的垸烃；反应溶剂可以是醚类溶剂（如 乙醚、 四氢呋喃、 二氧六圆） ； 也可以是醚溶剂和烷烃的混合溶剂， 此处所指的烷烃溶 剂可以是正己垸； 正庚垸； 环己垸； 反应温度为 -78°C-室温。
PCT/CN2011/002022 2011-12-02 2011-12-02 5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法 WO2013078575A1 (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/002022 WO2013078575A1 (zh) 2011-12-02 2011-12-02 5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法
CN201180045623.5A CN103314004B (zh) 2011-12-02 2011-12-02 5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/002022 WO2013078575A1 (zh) 2011-12-02 2011-12-02 5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2013078575A1 WO2013078575A1 (zh) 2013-06-06
WO2013078575A8 WO2013078575A8 (zh) 2013-07-18
WO2013078575A9 true WO2013078575A9 (zh) 2013-12-05

Family

ID=48534576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/002022 WO2013078575A1 (zh) 2011-12-02 2011-12-02 5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103314004B (zh)
WO (1) WO2013078575A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104237417B (zh) * 2014-09-30 2017-06-23 华润紫竹药业有限公司 一种地屈孕酮中间体的分析方法
WO2016154772A1 (zh) * 2015-04-02 2016-10-06 台州市海盛制药有限公司 9β，10α-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的制备方法
CN105669813B (zh) * 2015-12-31 2017-11-07 厦门金达威维生素有限公司 一种维生素d3中间体7‑酮胆固醇乙酸酯的合成方法
CN110790808B (zh) * 2019-11-19 2022-10-28 湖南新合新生物医药有限公司 一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法
CN112876530A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 重庆乾泰生物医药有限公司 一种地屈孕酮中间体的晶型及其制备方法
CN113880904B (zh) * 2020-07-01 2024-04-12 苏州朗科生物技术股份有限公司 合成地屈孕酮的新方法及化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014030A (en) * 1959-08-19 1961-12-19 Upjohn Co 9alpha-methylpregnenes, pregnadienes and intermediates therefor
DE3276168D1 (en) * 1982-01-14 1987-06-04 Duphar Int Res Method of preparing delta 5,7-steroids
WO2011073419A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) New steroid inhibitors of pgp for use for inhibiting multidrug resistance

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013078575A1 (zh) 2013-06-06
CN103314004B (zh) 2015-07-08
CN103314004A (zh) 2013-09-18
WO2013078575A8 (zh) 2013-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013078575A9 (zh) 5，7-孕甾二烯-3，20-二酮-二乙二缩酮新的制备方法
WO2019062561A1 (en) PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF FIROCOXIB AND INTERMEDIATE THEREOF
JPS6240348B2 (zh)
JP2019194203A (ja) フェブキソスタットの調製のための新規方法
UA43824C2 (uk) Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання
WO2001004082A1 (en) A process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives
WO2002064614A1 (fr) Procedes de preparation de la 7alpha-hydroxy-dehydroepiandroster one
WO2015131299A1 (zh) 手性-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备以及手性翻转的方法
CN108299269B (zh) 一种mc-1568的合成方法
JP4500983B2 (ja) ６−アルコキシ−２−ナフタレンチオールおよびその製造方法
JP5869664B2 (ja) ５−オキソ−４−オキサ−５−ホモアダマンタン−２−オールの製造方法
JPH0327549B2 (zh)
JP4050915B2 (ja) ２−アダマンタノンの製造方法
JP6975107B2 (ja) ４−ハロシクロヘキサン−１−カルボン酸の精製方法、および、４−ハロシクロヘキサン−１−カルボン酸を含む生成物の製造方法
KR100359503B1 (ko) 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법
JP2560014B2 (ja) ステロイド化合物の製造法
JPS631959B2 (zh)
JP3653320B2 (ja) スルホナフタレンジカルボン酸エステルの製造方法
CN116969849A (zh) 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体
CN115611737A (zh) 一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体
JP2003277345A (ja) スルホン酸無水物の製造方法
JP2007197364A (ja) ジカルボン酸モノエステルの製造方法
EP0652213A1 (en) Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate
KR20000076175A (ko) 치환된 피-니트로디페닐에테르의 정제 방법
JP2002012570A (ja) 脂環式ケトン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11876706

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11876706

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1