WO2012038411A1 - Verfahren zur herstellung von pan-cdk-inhibitoren der formel (i), sowie intermediate der herstellung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pan-cdk-inhibitoren der formel (i), sowie intermediate der herstellung Download PDF

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Jörg Gries
Kai Lovis
Jorma Hassfeld
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Definitions

  • the invention relates to a novel process for the preparation of pan-CDK inhibitors of the formula (I), as well as intermediates of the preparation.
  • the new process relates to compounds of the formula (I), in particular the compound
  • R 4 represents a Ci-C ß alkyl group or a C3-C7-cycloalkyl
  • This preparation method is particularly suitable for the compound
  • Ci-C ß alkyl group is to be understood in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl or a hexyl radical.
  • a C 3 -C 7 cycloalkyl ring is to be understood as meaning a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring.
  • the method according to WO2010 / 046035 Al is a 10-stage convergent process with an overall yield for the longest sequence of about 7%.
  • the process according to WO2010 / 046035 A1 comprises at least one of the following steps: a) oxidation of a nitrophenyl sulfide of the formula (1-1) to the nitrophenyl sulfoxide of the formula (1-2).
  • R 1 is a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is a Ci-C ß alkyl group or a C3-C7-cycloalkyl ring.
  • WO2010 / 046035 A1 discloses the following conditions for the individual synthesis steps:
  • the starting material (1-1) was prepared from cyclopropyl sulfide, which is not commercially available in large quantities.
  • stereoisomers must be separated chromatographically at the end of the synthesis. Since the separation occurs only at the end of the synthesis, the overall yield for the synthesis sequence is drastically reduced.
  • o-mesitylenesulfonylhydroxylamine MSH
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the pan-CDK inhibitors of the general formula (I), in particular for compound A, which does not have the above-mentioned properties. Disadvantages.
  • the erfmdungswashe manufacturing process is characterized by various advantageous manufacturing steps and intermediates.
  • An object of the invention relates to the alkylation step of 4-nitrophenol.
  • the starting material (II) was prepared from cyclopropyl sulfide.
  • the latter is not commercially available in large quantities. Therefore, an alkylation of commercially available 4-nitrothiophenol with alkylating agents (XR 4 ) was switched in the presence of an auxiliary base, where X is Br, Cl, I, O-S0 2 -CH 3 or O-S0 2 - (4-methylphenyl) stands.
  • Suitable bases are sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, is preferred
  • Suitable solvents are ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the aim was a direct amination of sulfides to the preparatively useful trifluoroacetate-protected sulfilimines using simple starting materials such as 2,2,2-trifluoroacetamide (CF 3 CONH 2 ).
  • Carreira et al. (Org. Lett. 1999, 1, 149-151) describes the Cu-catalyzed direct amination to trifluoroacetate-protected sulfilimines using a lithiated TFA-hydroxylamine, however, which must be prepared beforehand in two stages and is not commercially available. Enantioselectively, this reaction succeeds with stoichiometric amounts of a nitrido-Mn complex (He / v. Chim. Acta., 2002, 3773-3783).
  • Solvents methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran-water, acetonitrile, acetonitrile-water, tetrahydrofuran (THF), propionitrile, Methylfertbutylether, 1,4-dioxane, chlorobenzene suitable.
  • Preferred oxidizing agent is 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin.
  • solvent-base combinations are the combinations acetonitrile-cesium carbonate, 1, 4-dioxane-sodium hydride, dichloromethane-Kalim rtbutylat, acetonitrile-nartrium hydride,
  • the desired reaction proceeds completely even at 20 ° C in a few hours without the addition of a catalyst.
  • the trifluoroacetate group can be easily hydrolyzed (eg potassium carbonate in methanol) and is therefore of high preparative value. Not only nitrophenyl sulfides of the formula (II) can be oxidatively aminated according to step Ib). Other trifluoroacetate-protected sulfilimines can be prepared in this way.
  • Table 1 shows further sulfilimines obtainable by this process step.
  • the oxidation of the trifluoroacetate-protected nitrophenyl-sulfilimine (1-10) to the nitrophenyl-sulfoximine (I-II) is preferably carried out with potassium peroxomonosulfate (Oxone®) as the oxidizing agent.
  • the reaction is particularly preferably driven in a methanol-water mixture and
  • Tetramethylene sulfone (sulfolane) was added as a solubilizer.
  • the potassium peroxomonosulfate (Oxone®) is added in portions and the pH is adjusted to pH 10 after each dosing step.
  • Another object of the present invention relates to the racemate resolution of nitrophenylsulfoximines of the formula (I-II).
  • the racemate resolution is based on the following step:
  • Fig.4 Surprisingly, it has been found, for example, for the nitrophenyl-sulfoximine of the formula (I-II-A) that a ratio of the enantiomers of 95: 5 in the crystals is obtained using (+) - di-O-p-toluoyl-D-tartaric acid.
  • the solvent used can be acetonitrile, propionitrile or toluene.
  • the integration of the crystallization process in the preparation process can be carried out by the trifluoroacetate protecting group in (1-3) is cleaved off with potassium carbonate in methanol and the crude nitrophenyl-sulfoximine (1-11) with the (+) - di-O-p-toluoyl D-tartaric acid to (I-ll-RD-Tol-Tart.) Is reacted.
  • the toluoyl-D-tartaric acid is removed from the salt by basic extraction, and the optically active nitrophenyl-sulfoximine of the formula (I-II-R) can be protected in one pot with trifluoroacetic anhydride in the presence of triethylamine to (I-3-R).
  • Another object of the invention relates to the hydrogenation of trifluoroacetate-protected nitrophenyl-sulfoximines (I-3-R) to trifluoroacetate-protected anilino-sulfoximines of the formula (I-4-R) in the presence of an iron-doped palladium catalyst.
  • the reduction of the nitro group in the compound (I-3-R) to the corresponding aniline (I-4-R) succeeds efficiently by hydrogenation with immobilized palladium catalysts.
  • the solvent methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or acetic acid can be used. Preference is given to methanol.
  • Another object of the present invention relates to the preparation of (4R, 5R) -4,5-dimethyl-2-phenyl-l, 3-dioxolane (I-12-A) and (2R, 3R) -3- (benzyloxy) Butan-2-ol (I-5-A) for the "southern half" of compounds of formula (I).
  • An object of the invention is the clarification of the experimental conditions for a complete implementation, as well as a simple isolation and purification, which are suitable for a technical scale.
  • the intermediate (4R, 5R) -4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxolane (I-12-A) is suitably prepared by reaction of benzaldehyde dimethyl acetal and an excess of (2R, 3R) -butane 2,3-diol obtained in the presence of pyridinium p-toluenesulfonate in toluene as solvent.
  • the reaction was complete at 50 ° C within 3 h, with methanol should be distilled off continuously at reduced pressure.
  • the excess of diol was removed by extraction.
  • the remaining toluene phase can be used directly in the next step.
  • nucleophilic monosubstitution of a chlorine atom in commercially available 2,4-dichloro-5-trifluorometh lpyrimidine proceeds preferably in the 2-position
  • bases may e.g. Lithium hexamethyldisilazide, n-butyllithium,
  • Lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine can be used. Preference is given to lithium hexamethyldisilazide. The temperature range is -78 ° C to + 20 ° C.
  • the two building blocks (I-7-A) and (I-4-R) are coupled to (I-8-R).
  • This reaction is acid-mediated.
  • Suitable acids are, for example, hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid. Benzenesulfonic acid is preferred.
  • the free bases (I-8-R) are usually oils, which means a purification as well as storage
  • the hydrogenation at atmospheric pressure succeeds with palladium / carbon and hydrogen in methanol within a few hours to the intermediate of the formula (I-9-R-BSA).
  • the intermediate of the formula (I-9-R-BSA) can be reacted directly to the final stage.
  • the cleavage of the group can be completed with potassium carbonate and the crystallization of the final stage succeeds from ethyl acetate / n-heptane.
  • R 4 is in each case a C 1 -C 6 -alkyl group or a C 3 -C 7 -cycloalkyl ring.
  • the desired reaction proceeds in a temperature window of 0-50 ° C, with 20 ° C is preferred.
  • oxidizing agent were l, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, N-chlorosuccinimide and
  • Trichlorocyanuric acid in the presence of the bases potassium rtbutylat, Natriumfertbutylat, aqueous sodium hydroxide solution.
  • Sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium hydride in the solvents methanol, dichloromethane, tetrahydroftirane-water, acetonitrile, acetonitrile-water, tetrahydrofuran,
  • the oxidation of the trifluoroacetate-protected nitrophenyl-sulfilimine ((I-10-A)) to 1- (cyclopropylsulfonimidoyl) -4-nitrobenzene (II-A) is preferably carried out with potassium peroxomonosulfate (Oxone®) as the oxidizing agent.
  • Fig. 15 The reaction was run in a methanol-water mixture and tetramethylene sulfone (sulfolane) was added as a solubilizer.
  • tetramethylene sulfone sulfolane
  • the potassium peroxomonosulfate (Oxone®) is added in portions and the pH is adjusted to pH 10 after each dosing step.
  • the integration of the crystallization process in the preparation process can be carried out by the trifluoroacetate protecting group in (I-3-A) is cleaved with potassium carbonate in methanol and the crude nitrophenyl-sulfoximine (I-II-A) with (+) - Di-0 -p-toluoyl-D-tartaric acid in acetonitrile to (I-II-A-D-Tart.) Is reacted.
  • the optically active nitrophenyl-sulfoximine is liberated by basic extraction and then protected in a one-pot process with trifluoroacetic anhydride in the presence of triethyl (I-3-AR).
  • the two building blocks (I-7-A) and (I-4-A-R) are coupled to (I-8-A-R).
  • This reaction is acid-mediated.
  • the free base (I-8-A-R) is an oil.
  • the crystallization can be completed with n-heptane and the desired N - [(4- ⁇ [4- ⁇ [(2R, 3R) -3 - (benzyloxy) butan-2-yl] oxy ⁇ -5- (trifluoromethyl ) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ phenyl) (cyclopropyl) oxido-lambda 6 -sulfanylidene] -2,2,2-trifluoroacetamide Benzenesulfonic acid salt in good yields.
  • the salt (I-8.AR-BSA) is crystalline and storable and it is isolated with a typical purity of about 90F1%.
  • the intermediate I-9-AR-BSA was not isolated, but reacted directly to the final stage.
  • the cleavage of the trifluoroacetate group was completed with potassium carbonate in methanol and the crystallization of the final stage succeeded from a mixture of ethyl acetate / heptane.
  • the raw material can be further purified. To this was dissolved 90 g of the crude material in 700 mL of n-heptane, heated to 65 ° C, distilled from about 400 mL of n-heptane and added with seed crystals during cooling to 20 ° C. It was stirred at 0-5 ° C for one hour, filtered off and the residue washed with 100 mL of cold n-heptane. After drying, 81 g of the title compound (I-1-A) were obtained with a purity of 100% by volume.
  • HPLC method A Retention time for (I-10-A): 14.8 min.
  • Tetramethylene sulfone (sulfolane) and 590 mL of water were 341.2 g (555.1 mmol).
  • Potassium peroxomonosulfate (Oxone®) distributed over eight portions at 25 ° C was added. After each addition, the pH was adjusted to pH 10 with a 47% aqueous potassium carbonate solution. In total, about 350 mL potassium carbonate solution was consumed. The conversion was complete after one hour at 25 ° C.
  • Trifluoroacetic anhydride within 40 min at 20-25 ° C added. The mixture was stirred for 10 min and then metered to 1, 1 L of a saturated sodium bicarbonate solution. After separation of the phases was washed with 1.0 L of water, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. The residue was taken up in 120 ml / propanol and the resulting suspension was stirred for 1 hour at 0-5 ° C. It was filtered and the residue was washed twice with 30 ml of cold isopropanol. It was dried at 40 ° C in vacuo to give 27.3 g (75%) (1-3 A R).
  • HPLC method A retention time for (1-3-A-R): 16.4 minutes (99.6%).
  • HPLC method C Retention time for R-enantiomer (I-4-A-R): 13.7 min; Retention time for S-enantiomer: 12.2 min; Enantiomeric excess (ee): 100%.
  • the preparation of the compound (I-12-A) can also be carried out according to the literature (Chemistry Letters (1995), 4, 263-4; Journal of Organic Chemistry (2003), 68 (9), 3413-3415, Tetrahedron (1989) , 45 (2), 507-16, Journal of Organic Chemistry (2005), 70 (20), 8009-8016, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16 (1), 186-190, Journal of Organic Chemistry ( 1999), 64 (20), 7594-7600).
  • Lithiumhexamethyldilsilazid added. It was stirred for three hours at -30 ° C. It was warmed to 0 ° C and treated within 15 min with 1.0 L of water. 1.0 L of ethyl acetate was added, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with 300 mL of ethyl acetate. The combined organic phase was concentrated in vacuo to a volume of about 1.5 L and washed with 1.0 L of water. It was dried over sodium sulfate, filtered off with suction through kieselguhr and evaporated in vacuo. 238.4 g of the crude product was obtained as a brown oil. A second approach in the same
  • HPLC method A retention time (I-8-A-R-BSA) 22.3 min (94%); Retention time for the already partially deprotected trifluoroacetate cleavage product 19, 1 min (2.4%).
  • HPLC method A retention time Compound A 14.24 min (100%).

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (I), sowie Intermediate der Herstellung.

Description

Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (I), sowie Intermediate der
Herstellung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (I), sowie Intermediate der Herstellung.
Das neue Verfahren betrifft Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindung
(2I^3R)-3-{ [2-{ [4-(S-cyclopropylsulfonimidoyl)phenyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-4- yl]oxy}butan-2-ol (Verbindung A), die ihre anti-Tumor Aktivität über einen zytotoxischen
Mechanismus entfalten.
Es wurde nun ein Herstellverfahren für eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gefünden,
Figure imgf000003_0001
in der
R4 für eine Ci-Cß-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht,
das für ein scale-up geeignet ist und die Nachteile der Herstellverfahren des Standes der Technik für diese Substanzklasse überwindet.
Dieses Herstellverfahren ist insbesondere geeignet für die Verbindung
Figure imgf000003_0002
Verbindung A Der Anmeldung liegen folgende Definitionen zugrunde:
Ci-Cfi-Alkyl
Unter einer Ci-Cß-Alkylgruppe ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder ein Hexylrest.
C -C7-Cycloalkyl
Unter einem C3-C7-Cycloalkylring ist ein Cyclopropyl- Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder ein Cycloheptylring zu verstehen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere auch die Verbindung A und Verfahren zu deren Herstellung sind offenbart in WO2010/046035 AI, deren Offenbarung den nächstliegenden Stand der Technik bildet.
Das Verfahren gemäß WO2010/046035 AI ist ein 10-stufiger konvergenter Prozess mit einer Gesamtausbeute für die längste Sequenz von ca. 7%.
Das Verfahren gemäß WO2010/046035 AI umfasst mindestens einen der folgenden Schritte: a) Oxidation eines Nitrophenyl-sulfids der Formel (1-1) zum Nitrophenyl-sulfoxid der Formel (1-2).
Figure imgf000004_0001
bi) Direkte Iminierung des Nitrophenyl-sulfoxides der Formel (1-2) zu einem Trifluoracetat- geschützten Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (1-3).
Figure imgf000004_0002
b2) Iminierung des Nitrophenyl-sulfoxides der Formel (1-2) zu einem Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (I-ll) und anschließende Einführung der Schutzgruppe zu einem Trifluoracetat- geschützten Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (1-3).
Figure imgf000005_0001
Reduktion der Verbindung der Formel (1-3) zu einer Verbindung der Formel (1-4)
Figure imgf000005_0002
Funktionalisierung der 4-Position von 2,4-Dichlor-5-jod-pyrimidin durch Umsetzung mit einem mono-geschützten Diol der Formel (1-5) unter Bildung eines geschützten Hydroxy-alkoxy- pyrimidins der Formel (1-6).
Figure imgf000005_0003
(1-6)
e) Herstellung des geschützten 5-CF3 Intermediates (1-7).
Figure imgf000005_0004
(1-6) (1-7) Kupplung der Verbindungen der Formel (1-7) und (1-4) zu einem zweifach geschützten Anilino- pyrimidin der Formel (1-8).
Figure imgf000006_0001
g) Abspaltung der Schutzgruppe (PG) unter Bildung eines einfach geschützten Anilino-pyrimidins (1-9).
Figure imgf000006_0002
(1-8) (1-9) h) Abspaltung der Schutzgruppe am Sulfoximin unter Bildung von Verbindungen der Formel (I).
Figure imgf000006_0003
(I-9) (i) wobei in WO2010/046035 AI
R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe steht, und
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen, und
R4 für eine Ci-Cß-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht.
Die Diastereomere der Formel I wurden über eine präparative Chromatographie getrennt. Die experimentellen Details sind in WO2010/046035 AI ausgeführt.
Für die Verbindung A wurden in WO2010/046035 AI folgende Bedingungen für die einzelnen Syntheseschritte offenbart:
Herstellung der Zwischenprodukte
l-Cyclopropylsulfanyl-4-nitro-benzo -l-A)
Figure imgf000007_0001
Cyclopropanthiol in THF / Diethylether wurde portionsweise mit Natriumhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erfolgte die portionsweise Zugabe von l-Fluor-4-nitro-benzol. Der Ansatz wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz in Wasser gegeben und mit Benzol extrahiert (3x). Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester 95 :5) gereinigt. (Ausbeute: 61%).
(RS)-l-Cyclopropansulfinyl-4-nitro-benzol (I-2-A)
Figure imgf000007_0002
l-Cyclopropylsulfanyl-4-nitro-benzol in Acetonitril wurde mit Eisen(III)-chlorid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man portionsweise mit Perjodsäure. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt und anschließend unter Rühren auf eine gekühlte, gesättigte
Natriumthiosulfat-Lösung gegeben. Man extrahierte mit Essigester (2x). Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (Hexan / Essigester 1 : 1) gereinigt (Ausbeute: 76 %). (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-nitrophe imid (I-3-A)
Figure imgf000008_0001
Eine Suspension (RS)-l-Cyclopropansulfinyl-4-nitro-benzol, Trifluoracetamid, Jodbenzoldiacetat und Magnesiumoxid in DCM wurde unter Argon mit Rhodium(II)acetat Dimer versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde über Celite abgesaugt und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographisch (Hexan / Essigester 2: 1) gereinigt (Ausbeute: 78 %).
(RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-cyclopr ximid (I-4-A)
Figure imgf000008_0002
Eine Lösung von (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoracetyl)sulfoximid in Ethanol und THF wurde mit Palladium auf Kohle versetzt und 1 Stunde unter Normaldruck bei 25 °C hydriert. Man versetzte erneut mit Palladium auf Kohle und hydrierte weitere 4,5 Stunden bei Normaldruck. Der Ansatz wurde filtriert, das Filtrat erneut mit Palladium auf Kohle versetzt und abschließend 45 Minuten hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und eingeengt (Ausbeute: 93 %).
(2R,3R)-3-Benzyloxy-butan-2-ol (I-5-A
Figure imgf000008_0003
Eine Lösung von (2R,3R)-Butan-2,3-diol in THF wurde bei Raumtemperatur mit Kalium-tert.-butylat versetzt und der Ansatz 15 Minuten refluxiert. Der Ansatz wurde auf ca. 50°C abgekühlt und mit Benzylbromid versetzt. Man refluxierte für 3 Stunden, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Essigester und Natriumchlorid-Lösung verdünnt und anschließend mit 1 N Chlorwasserstoff-Lösung (lx) und Natriumchlorid-Lösung (2x) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde
chromatographisch (Hexan / Essigester 1 : 1) gereinigt (Ausbeute: 43 %). 4-((lR,2R)-2-Benzyloxy-l-methyl-propoxy)-2-chlor-5-jod-pyrimidin (I-6-A)
Figure imgf000009_0001
(2R,3R)-3-Benzyloxy-butan-2-ol in Diethylether wurden bei 0°C unter Rühren portionsweise mit Natriumhydrid versetzt. Nach 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt und weitere 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Suspension wurde bei 0°C zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-5- jod-pyrimidin gegeben. Der Ansatz wurde 4 Stunden bei 40°C gerührt und anschließend mit verdünnter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahierte mit Essigester (2x). Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (Hexan / Essigester 4: 1) (Ausbeute: 41%) gereinigt.
4-((lR,2R)-2-Benzyloxy-l-methyl-propoxy)-2-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (1-7- A)
Figure imgf000009_0002
Eine Lösung 4-((lR,2R)-2-Benzyloxy-l-methyl-propoxy)-2-chlor-5-jod-pyrimidin in NMP und THF wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit Kupfer(I)jodid, Kaliumfluorid und (Trifluormethyl)- trimethylsilan versetzt. Der Ansatz wurde 5,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz in verdünnte Natriumchlorid-Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 4: 1) (Ausbeute: 54%). (RS)-S-(4-{[4-{[(lR,2R)-2-(Benzyloxy)-l-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl) pyrimidin-2- yl]amino}phenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoracetyl)sulfoximid (I-8-A)
Figure imgf000010_0001
4-((lR,2R)-2-Benzyloxy-l-methyl-propoxy)-2-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin und (RS)-S-(4- Aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoracetyl)sulfoximid in Acetonitril wurden mit 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (Hexan / Essigester 4: 1) gereinigt (Ausbeute: 56%)
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(lR,2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(trifluoracetyl)sulfoximid (1-9- A)
Figure imgf000010_0002
Eine Lösung von (RS)-S-(4-{[4-{[(lR,2R)-2-(Benzyloxy)-l-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl) pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoracetyl)sulfoximid in Ethanol wurde mit Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und eingeengt (Ausbeute: 79 %). Herstellung der Verbindung A
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(lR,2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5-
(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(trifluoracetyl)sulfoximid in 35 ml Methanol wurden mit Kaliumcarbonat versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und extrahierte mit Essigester (3x). Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt.
Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
Säule: Chiralpak IA 5μ 250x30 mm
Eluenten: Hexan / Ethanol 8:2
Fluss: 40,0 mL/min
Detektor: UV 254 nm
Temperatur: Raumtemperatur
Retentionszeit: 10,8-13,4 min; Stereoisomer 1
13,6-18,5 min; Stereoisomer 2 (Verbindung A)
Diese Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach WO2010/046035 AI ist für
Produktionsprozess ungeeignet.
Die kritischsten Punkte sind
- Die Mehrzahl der Zwischenstufen wird chromatographisch gereinigt. Dies ist im größeren Maßstab teuer und aufwändig.
- Das Ausgangsmaterial (1-1) wurde aus Cyclopropylsulfid hergestellt, welches kommerziell nicht in großen Mengen verfügbar ist.
- Zur Herstellung von (1-2) wurde eine racemische Oxidationsmethode verwendet. Die
Stereoisomere müssen daher am Ende der Synthese chromatographisch getrennt werden. Da die Trennung erst am Ende der Synthese erfolgt, wird die Gesamtausbeute für die Synthesesequenz drastisch reduziert.
- Bei der Herstellung von (1-3) werden große Mengen Rhodium(II)acetat Dimer eingesetzt. Dies ist teuer und das Rhodium muss entfernt werden, damit es keine Kontamination im Wirkstoff gibt. Iodbenzoldiacetat ist für ein scale-up ungeeignet, da es in großen Mengen schlecht verfügbar und ein potentieller Explosivstoff ist.
- Der alternative Zugang zu (1-3) über (1-2) und (1-2/3) ist aus Sicherheitsgründen nicht einfach durchzuführen, da toxische und explosive Stoffe wie Natriumazid oder
o-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) verwendet werden.
- Die Synthese von (I-5-A) ist nicht selektiv, da auch doppelte Alkylierung auftritt. Die Ausbeute beträgt daher lediglich 43%. - Die Sequenz (1-6) bis (1-7) ist nicht konvergent, da die Trifluormethylgruppe nicht bereits im Pyrimidinbaustein mitgeführt wird. Die Ausbeuten beider Schritte ist schlecht. Da die Umsätze mit der Bildung vieler Nebenkomponenten verlaufen, muss zusätzlich aufwändig chromatographiert werden.
- Intermediat (1-8) fällt als Öl an, das nur über Chromatographie zu reinigen ist. Das Öl ist im technischen Maßstab nur schwer zu handhaben und die Lagerungsstabilität ist vergleichbar zu einem Feststoff schlecht.
- Auf der Stufe (1-9) werden die Diastereomere präparativ getrennt. Dies ist sehr aufwändig und teuer. Außerdem verliert man viel Gesamtausbeute, da die Trennung erst auf der letzten
Synthesestufe vorgenommen wird.
Diese Aspekte mussten im Rahmen einer Erweiterung der Synthese in den multi-g bzw. kg Maßstab bearbeitet bzw. optimiert werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren für die pan-CDK-Inhibitoren der allgemeinen Formel (I), insbesondere für Verbindung A zur Verfügung zu stellen, das nicht die o.g. Nachteile aufweist.
I. Erfindungsgemäße Verfahrensschritte in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Das erfmdungsgemäße Herstellverfahren ist durch verschiedene vorteilhafte Herstellschritte und auch Intermediate gekennzeichnet.
Das erfindungsgemäßeVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist charakterisiert durch mindestens einen der folgenden Schritte:
La). Alkylierung von 4-Nitrothiophenol in Gegenwart von Kaliumcarbonat in N-Methylpyrrolidinon (NMP) unter Erhalt eines Nitrophenyl-sulfids der Formel (1-1)
Figure imgf000012_0001
wobei X für Br, Cl, I, Ö-S02-CH3 oder 0-SÖ2-(4-Methylphenyl) steht I.b). oxidative Amininierung des Nitrophenyl-sulfids der Formel (1-1) zu einem Trifluoracetat- geschützten Nitrophenyl-sulfilimin der Formel (1-10)
Figure imgf000013_0001
1-1 1-10
Oxidation des Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfilimins der Formel (1-10) zu einem Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximin der Formel ( 1-3) und anschließende Entschützung zu einem Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (1-11)
Figure imgf000013_0002
Racematspaltung eines Nitrophenyl-sulfoximins der Formel (1-11) mithilfe
(+)-Di-0-p-toluoyl-D-weinsäure
Figure imgf000013_0003
I-3-R 1-11 -R wobei das R-Enantiomer des Nitrophenyl-sulfoximins der Formel (I-ll-R) anschließend aus den Salzen freigesetzt und die Trifluoracetat-Schutzgruppe wieder eingeführt wird unter Bildung des R-Enantiomers des Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximins der Formel (I-3-R), Hydrierung von Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (I-3-R) zu Trifluoracetat-geschützten Anilino-sulfoximinen der Formel (I-4-R) mit einem eisendotierten Palladium-Katalysator
Figure imgf000014_0001
I.f). Herstellung von (2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-ol (I-5-A) in einem zweistufigen Prozess über (4R,5R)-4,5-Dimethyl-2-phenyl-l,3-dioxolan (I-12-A), wobei die erste Stufe mit Pyridinium-p- Toluolsulfonat in Toluol durchgeführt wird und nachfolgend eine Diisobutylaluminiumhydrid Reduktion in Toluol erfolgt,
Figure imgf000014_0002
Kupplung von (1-5- A) mit 2,4-Dichlor-5-Trifluormethylpyrimidin unter Erhalt von 4- { [(2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-yl]oxy}-2-chlor-5-(trifluormethyl)pyrimidin (I-7-A) mit Li Basen in etherischen Lösungsmitteln
Figure imgf000014_0003
2,4-Dichlor-5-Trifluormethylpyrimidin Herstellung von Benzolsulfonsäuresalzen von zweifach geschützten Anilino-pyrimidinen der Formel (I-8-R-BSA) durch benzolsulfonsäurekatalysierte Kupplung von (I-7-A) und (I-4-R)
Figure imgf000015_0001
Ι-8-R-BSA
Abspaltung der Schutzgruppen in Benzolsulfonsäuresalzen von zweifach geschützten Anilino- pyrimidinen der Formel (I-8-R-BSA) durch Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol, sowie durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in Methanol unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000015_0002
(l) Herstellungsschritte der„Nordhälfte" der Verbindungen gemäß Formel (I) La) Herstellung von Nitrophenyl-sulfiden der Formel (I-l)
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft den Alkylierungsschritt von 4-Nitrophenol.
Gemäß WO2010/046035A1 wurde das Ausgangsmaterial (I-l) aus Cyclopropylsulfid hergestellt. Letzteres ist kommerziell nicht in großen Mengen verfügbar. Daher wurde auf eine Alkylierung von kommerziell verfügbarem 4-Nitrothiophenol mit Alkylierungsagentien (X-R4) in Gegenwart einer Hilfsbase umgestellt, wobei X für Br, Cl, I, 0-S02-CH3 oder 0-S02-(4-Methylphenyl) steht. Als Basen eignen sich Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist
Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel eignen sich Ν,Ν-Dimethylformamid. N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, bevorzugt ist N-Methylpyrrolidinon.
Figure imgf000016_0001
Weitere Gegenstände der Erfindung betreffen die oxidative Aminierung von Nitrophenyl-sulfiden der Formel (I-l) zu Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfiliminen der Formel (1-10) (Abb. 2) und die anschließende Oxidation zu Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (1-11) (Abb.3).
Herstellung der Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfiliminen der Formel (1-10)
Figure imgf000016_0002
Abb. 2
Stand der Technik für die Herstellung von Sulfiliminen
Ziel war eine direkte Aminierung von Sulfiden zu den präparativ gut verwendbaren Trifluoracetat geschützten Sulfiliminen unter Verwendung von einfachen Ausgansmaterialien wie z.B. 2,2,2- Trifluoracetamid (CF3CONH2 ). Carreira et al. (Org. Lett. 1999, 1, 149-151) beschreibt die Cu- katalysierte direkt Aminierung zu Trifluoracetat-geschützten Sulfiliminen mit Hilfe eines lithiierten TFA-hydroxylamins, das jedoch zuvor in zwei Stufen hergestellt werden muss und nicht kommerziell verfügbar ist. Enantioselektiv gelingt diese Umsetzung mit stöchiometrischen Mengen eines Nitrido- Mn Komplexes (He/v. Chim. Acta. 2002, 3773-3783).
Bolm et al. berichtet {Tetrahedron Letters 2005), dass eine direkte metallfreie Iminierung von Sulfiden möglich ist. Es wird p-Nitrophenylsulfonamid (Nosylamid, Nos-NH2) und (Diacetoxyiod)benzol (PhI(OAc)2) vorgeschlagen und es werden Nosyl-geschützte Sulfiliminen nach 16 h Rückfluss erhalten. Für ein scale-up sind diese Bedingungen jedoch wenig geeignet, da die p- Nitrophenylsulfonamid Schutzgruppe nur schwer zu entfernen ist und (Diacetoxyiod)benzol kommerziell nicht in großen Mengen verfügbar ist.
Als Oxidationsmittel sind in der erfindungsgemäßen Umsetzung nach Abb. 2 u.a. N-Bromsuccinimid , Iod, Natriumhypobromid, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-Chlorsusccinimid und
Trichlorcyanursäure in Gegenwart der Basen Cäsiumcarbonat, Kalium rtbutylat, Natriumfertbutylat, wässrige Natronlauge, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid (NaH) in den
Lösungsmitteln Methanol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran-Wasser, Acetonitril, Acetonitril-Wasser, Tetrahydrofuran (THF), Propionitril, Methylfertbutylether, 1,4-Dioxan, Chlorbenzol geeignet.
Bevorzugtes Oxidationsmittel ist l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin.
Als Lösungsmittel-Basen-Kombinationen sind die Kombinationen Acetonitril-Cäsiumcarbonat, 1 ,4-Dioxan-Natriumhydrid, Dichlormethan-Kalim rtbutylat, Acetonitril-Nartriumhydrid,
Tetrahydrofuran-Natriumhydrid oder Methylteributylether-Natriumhydrid bevorzugt.
Die gewünschte Reaktion läuft bereits bei 20°C in wenigen Stunden ohne Zusatz eines Katalysators vollständig ab.
Im Vergleich zu den literaturbekannten Routen ergeben sich mit der neuen oxidativen Aminierung, wie in Abb 2 gezeigt, die folgenden Vorteile:
• es kann auf das das teure und potentiell explosionsgefährliche (Diacetoxyiod)benzol sowie auf den Zusatz von Metallsalzen verzichtet werden;
• es wird kaum Sulfoxid gebildet und die Reaktion verläuft unter milden Bedingungen bereits bei 20°C mit kommerziell verfügbaren Bausteinen und Reagenzien;
• die Trifluoracetat-Gruppe kann sehr leicht hydrolysiert werden (z.B. Kaliumcarbonat in Methanol) und ist daher von hohem präparativen Wert. Nicht nur Nitrophenyl-sulfide der Formel (I-l) lassen sich gemäß Schritt I.b) oxidativ aminieren. Auch weitere Trifluoracetat-geschützte Sulfilimine lassen sich auf diesem Weg herstellen.
Tabelle 1 zeigt weitere mit diesem Verfahrensschritt zugängliche Sulfilimine.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Tab.l I.c) Herstellung von Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (I-ll)
Die Oxidation des Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfilimins (1-10) zum Nitrophenyl- sulfoximin (I-ll) erfolgt bevorzugt mit Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®) als Oxidationsmittel.
Figure imgf000019_0001
Abb.3
Die gewünschte Oxidation verläuft besonders schnell im basischen pH Bereich. Unter diesen
Bedingungen wird zugleich die Trifluoracetat-Gruppe abgespalten, so dass der sich gegebenenfalls anschließende Entschützungsschritt als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann.
Die Reaktion wird besonders bevorzugt in einem Methanol-Wasser Gemisch gefahren und
Tetramethylensulfon (Sulfolan) als Lösungsvermittler zugegeben. Das Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®) wird portionsweise zugegeben und der pH wird nach jedem Dosierschritt auf pH 10 gestellt.
I.d) Racematspaltung von Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (I-ll).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Racematspaltung von Nitrophenyl- sulfoximinen der Formel (I-ll).
Die Racematspaltung beruht auf folgendem Schritt:
Figure imgf000019_0002
Abb.4 Überraschend wurde beispielsweise für das Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (I-ll-A) gefunden, dass mit (+)-Di-0-p-toluoyl-D-weinsäure ein Verhältnis der Enantiomere von 95:5 im Kristallisat erhalten wird. Als Lösungsmittel kann Acetonitril , Propionitril oder Toluol eingesetzt werden.
Bevorzugt ist Acetonitril oder Propionitril.
Die Integration des Kristallisationsprozesses in das Herstellverfahren kann erfolgen, indem die Trifluoracetat Schutzgruppe in (1-3) mit Kaliumcarbonat in Methanol abgespalten wird und das rohe Nitrophenyl-sulfoximin (1-11) mit der (+)-Di-0-p-toluoyl-D-weinsaure zu (I-ll-R-D-Tol-Tart.) umgesetzt wird.
Figure imgf000020_0001
1-3 (rac.) 1-11 (rac.)
Abb.5
Die Toluoyl-D-weinsäure wird durch basische Extraktion aus dem Salz entfernt und das optisch aktive Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (I-ll-R) kann im Eintopfverfahren mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triethylamin zu (I-3-R) geschützt werden.
Figure imgf000020_0002
1-11 ■R-D-Tol-Tart
Abb.6 I.e) Hydrierung von Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (I-3-R) zu Trifluoracetat-geschützten Anilino-sulfoximinen der Formel (I-4-R)
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Hydrierung von Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximinen (I-3-R) zu Trifluoracetat-geschützten Anilino-sulfoximinen der Formel (I-4-R) in Gegenwart eines eisendotierten Palladiumkatalysators.
Die Reduktion der Nitrogruppe in der Verbindung (I-3-R) in das entsprechende Anilin (I-4-R) gelingt effizient durch eine Hydrierung mit immobilisierten Palladiumkatalysatoren. Bevorzugt sind eisendotierte Palladiumkatalysatoren auf Kohle. Als Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, iso- Propanol, Tetrahydrofuran oder Essigsäure verwendet werden. Bevorzugt ist Methanol.
Figure imgf000021_0001
1-3-R 1-4-R
Abb. 7
Herstellungsschritte der„Südhälfte" von Verbindungen der Formel (I)
I.f) Herstellung von (R,R)-Dimethyldioxolan (I-12-A) und (R,R)-Benzylbutandiol (I-5-A)
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung von (4R,5R)-4,5- Dimethyl-2-phenyl-l,3-dioxolan (I-12-A) und (2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-ol (I-5-A) für die „Südhälfte" von Verbindungen der Formel (I).
Gemäß WO2010/046035 AI wird das kommerziell erhältliche (R,R)-Butan-2,3-diol mit Benzylchlorid in einer Stufe in das monobenzylierte (I-5-A) umgesetzt. Da die Umsetzung erwartungsgemäß nicht selektiv zur mono Verbindung verläuft, muss das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt werden und die Ausbeuten liegen daher bei <50%. Als Alternative wurde ein zweistufiger Prozess eingeführt (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 186- 190).
Figure imgf000022_0001
1-12-A I-5-A
Abb. 8
Ein Erfmdungsgegenstand ist die Klärung der experimentellen Bedingungen für eine vollständige Umsetzung, sowie eine einfache Isolierung und Reinigung, die für einen technischen Maßstab geeignet sind.
Das Intermediat (4R,5R)-4,5-Dimethyl-2-phenyl-l,3-dioxolan (I-12-A) wird in geeigneter Weise durch Umsetzung von Benzaldehyddimethylacetal und einem Uberschuss an (2R,3R)-Butan-2,3-diol erhalten in Gegenwart von Pyridinium-p-toluolsulfonat in Toluol als Lösungsmittel. Die Reaktion lief bei 50°C innerhalb von 3h vollständig ab, wobei Methanol bei reduziertem Druck kontinuierlich abdestilliert werden sollte.
Im Rahmen der wässrigen Aufarbeitung wurde der Uberschuss des Diols durch Extraktion entfernt. Die verbleibende toluolische Phase kann direkt in der Folgestufe eingesetzt werden.
Für die nachfolgende Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) wurde eine 1.5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei 55-60°C eingesetzt. Zur Aufarbeitung wurde auf Natriumsulfat-Decahydrat dosiert und das Lösungsmittel wurde nach Filtration abdestilliert. Man erhielt die Verbindung (I-5-A) in guten Reinheiten und Ausbeuten. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt werden. Lg) Herstellung von 4-{[(2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-yl]oxy}-2-chlor-5- (trifluormethyl)pyrimidin (I-7-A)
Die nucleophile Monosubstitution eines Chloratoms in kommerziell verfügbaren 2,4-Dichlor-5- Trifluormeth lpyrimidin verläuft bevorzugt in der 2-Position
Figure imgf000023_0001
Abb. 9
Es wurde überraschend gefunden, dass durch Variation der Bedingungen die Substitution in die gewünschte 4-Position gelenkt werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass Li-Basen in etherischen Lösungsmitteln bei -30°C gute Umsätze ergaben und im besten Fall ein Verhältnis von 4-Isomer / 2- Isomer von 1.2: 1 lieferten. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,4- Dioxan, Methylfertbutylether, Diisopropylether, nDibutylether, 2- Methyltetrahydrofuran oder Cyclopentylmethylether verwendet werden. Bevorzugt ist
Tetrahydrofuran. Als Basen können z.B. Lithiumhexamethyldisilazid, n-Butyllithium,
Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin verwendet werden. Bevorzugt ist Lithiumhexamethyldisilazid. Der Temperaturbereich liegt bei -78°C bis +20°C.
Daraus wurde der erfindungsgemäße Verfahrensschritt abgeleitet, der mit Lithiumhexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran bei -30°C arbeitet und das gewünschte Isomer (1-7- A) nach Chromatographie in Ausbeuten von bis zu 46% und Reinheiten von >95 Fl% liefert.
Kupplung der Nord-und Südhälfte und Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (I) I.h) Herstellung von Anilino-pyrimidinen der Formel (I-8-R-BSA)
Die beiden Bausteine (I-7-A) und (I-4-R) werden zu (I-8-R) gekuppelt. Diese Umsetzung gelingt säurevermittelt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure. Bevorzugt ist Benzolsulfonsäure.
Die freien Basen (I-8-R) sind üblicherweise Öle, was eine Aufreinigung sowie Lagerung
komplizierter macht. Überraschend wurde gefunden, dass das bei Verwendung der Benzolsulfonsäure die entstehenden Benzolsulfonsäuresalze (I-8-R-BSA) aus dem Reaktionsgemisch kristallisieren. Die -8-R-BSA) können durch Kristallisation gereinigt werden und sind lagerstabil.
Figure imgf000024_0001
Ι-8-R-BSA
Abb. 10.
Alternativ kann Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure eingesetzt werden. Li) Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
In den letzten beiden Schritten werden die Schutzgruppen abgespalten (Abb.
Figure imgf000024_0002
Abb. 11
Die Hydrierung bei Normaldruck gelingt mit Palladium/Kohlenstoff und Wasserstoff in Methanol innerhalb von wenigen Stunden zum Intermediat der Formel (I-9-R-BSA). Das Intermediat der Formel (I-9-R-BSA) kann direkt weiter zur Endstufe umgesetzt werden. Die Abspaltung der Gruppe kann mit Kaliumcarbonat vervollständigt werden und die Kristallisation der Endstufe gelingt aus Essigsäureethylester/n-Heptan.
II. Intermediate
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind folgende Intermediate
II. a) Trifluoracetat-geschützte Nitrophenyl-sulfilimine der Formel (1-10), insbesondere (I-10-A)
Figure imgf000025_0001
1-10 1-10-A
II. b) Nitrophenyl-sulfoximine der Formel (I-ll-R), insbesondere (I- 11-A) und (1-11-A-R)
Figure imgf000025_0002
1-1 1 -R
II. c) (R )-Enantiomere von Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximine der Formel (I-3-R), insbesondere I-3-A-R)
Figure imgf000025_0003
(I-3-R) (I-3-A-R) II. d) Salze (I-ll-R-D-Tol-Tart.) der Nitrophenyl-sulfoximine der Formel (I-ll-R) mit (+)-Di-0-p-toluoyl-D-weinsäure, insbesondere (I-ll-A-R-D-Tol-Tart.)
Figure imgf000026_0001
Ι-11 -R-D-Tol-Tart Ι-11 -A-R-D-Tol-Tart
Anilino-pyrimidine der Formel (I-8-R-BSA), insbesondere (I-8-A-R-BSA))
Figure imgf000026_0002
I-8-R-BSA I-8-A-R-BSA
wobei R4 jeweils für eine Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht. I-A. Herstellung der Verbindung A
Herstellung der„Nordhälfte" von Verbindung A
I-A.a) Herstellung von Cyclopropyl-Nitrophenyl-sulfid (I-l-A)
Im ersten Schritt der Reaktionssequenz wird 4-Nitrothiophenol mit Bromcyclopropan in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert. Die gewünschte Umsetzung läuft in N-Methylpyrrolidinon (NMP) innerhalb von 8-10 h bei einer bevorzugten Temperatur von 135°C.
Figure imgf000027_0001
Abb. 12
Die Isolierung von (I-l-A) erfolgte durch Dosierung des Reaktionsgemisches auf Eiswasser und man isoliert das Rohkristallisat mit einer guten Reinheit von typischerweise 89-93 Fl% mit einer Ausbeute von 82-87%.
I-A.b) Herstellung des Trifluoracetat-geschützten Cyclopropyl-Nitrophenyl-sulfilimins (I-10-A)
Figure imgf000027_0002
1-1 -A 1-1 0-A
Abb. 13
Im zweiten Schritt erfolgt eine oxidative Aminierung zum Trifluoracetat-geschützten Cyclopropyl- Nitrophenyl-sulfilimin (I-10-A).
In einem breiten Screening wurde die Umsetzung des Cyclopropyl-Nitrophenyl-sulfids (I-l-A) in das Trifluoracetat-geschützte Cyclopropyl-Nitrophenyl-sulfilimin (I-10-A) untersucht.
Als Oxidationsmittel sind in der erfindungsgemäßen Umsetzung nach Abb. 13 N-Bromsuccinimid , l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in Gegenwart der Basen Kalim rtbutylat, Natriumhydrid in den Lösungsmitteln Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril geeignet. Die gewünschte Reaktion verläuft in einem Temperaturfenster von 0-50°C, wobei 20°C bevorzugt ist.
Als Oxidationsmittel wurden l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-Chlorsuccinimid und
Trichlorcyanursäure in Gegenwart der Basen Kalium rtbutylat, Natriumfertbutylat, wässrige Natronlauge. Natriumhydroxid, Natriummethanolat, Natriumhydrid in den Lösungsmitteln Methanol, Dichlormethan, Tetrahydroftiran-Wasser, Acetonitril, Acetonitril-Wasser, Tetrahydrofuran,
Propionitril, Methylfertbutylether, Dioxan, Chlorbenzol getestet.
Figure imgf000028_0001
Abb. 14
Im Lauf der Umsetzung wurde zunächst das Natriumhydrid in Tetrahydrofuran vorgelegt und Cyclopropyl-Nitrophenyl-sulfid (I-l-A) mit Trifluoracetamid zugetropft. Unter Kühlung dosierte man eine Lösung von l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in Tetrahydrofuran zu und rührte bei
Raumtemperatur. Es wurde reduktiv (Natriumsulfit) aufgearbeitet und aus Diisopropylether / n-Heptan kristallisiert. Man erhielt das Produkt (I-10-A) in guten Ausbeuten und Reinheiten.
I-A.c) Herstellung von l-(Cyclopropylsulfonimidoyl)-4-nitrobenzol (I-ll-A)
Die Oxidation des Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfilimins ((I-10-A)) zu 1- (Cyclopropylsulfonimidoyl)-4-nitrobenzol (I-ll-A) erfolgt bevorzugt mit Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®) als Oxidationsmittel.
Figure imgf000028_0002
Abb. 15 Die Reaktion wurde in einem Methanol-Wasser Gemisch gefahren und Tetramethylensulfon (Sulfolan) als Lösungsvermittler zugegeben. Das Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®) wird portionsweise zugegeben und der pH wird nach jedem Dosierschritt auf pH 10 gestellt.
Nach 5 h beobachtet man 99% Umsatz bereits zum gewünschten racemischen
l-(Cyclopropylsulfonimidoyl)-4-nitrobenzol (I-ll-A). Es wird wässrig aufgearbeitet (Natriumsulfit) und das Produkt wird aus der organischen Phase (Methylenchlorid) nach Trocknung über
Magnesiumsulfat aus n-Heptan kristallisiert.
I-A.d) Racematspaltung von l-(Cyclopropylsulfonimidoyl)-4-nitrobenzol (I-ll-A) Die Racematspaltung beruht auf folgendem Schritt:
Figure imgf000029_0001
( 1 -A-R-D-Tol-Tart)
Abb.16
Überraschend wurde gefunden, dass mit (+)-Di-0-p-toluoyl-D-weinsäure in Acetonitril ein Verhältnis der Enantiomere von mindestens 95:5 im Kristalhsat erhalten wird. Die Ausbeuten lagen bei 40-45%. Alternativ zu Acetonitril kann auch Propionitril eingesetzt werden. Durch Umkristallisation aus Acetonitril oder Propionitril kann die optische Reinheit noch verbessert werden.
Die Integration des Kristallisationsprozesses in das Herstellverfahren kann erfolgen, indem die Trifluoracetat-Schutzgruppe in (I-3-A) mit Kaliumcarbonat in Methanol abgespalten wird und das rohe Nitrophenyl-sulfoximin (I-ll-A) mit (+)-Di-0-p-toluoyl-D-weinsäure in Acetonitril zu (I-ll-A- D-Tart.) umgesetzt wird. Das optisch aktive Nitrophenyl-sulfoximin wird durch basische Extraktion freigesetzt und anschließend im Eintopfverfahren mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triethyl (I-3-A-R) geschützt.
Figure imgf000030_0001
Ι-11-A-R-D-Tol-Tart
Abb.17
Der in WO2010/046035 AI beschriebene Weg zum Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximin (I-3-A) liefert den Nordbaustein als Racemat.
I-A.e) Hydrierung zum Trifluoracetat-geschützten Anilino-sulfoximin (I-4-A-R)
Figure imgf000030_0002
Abb. 18
Die Überführung der Nitrogruppe in der Verbindung (I-3-A-R) in das entsprechende Anilin (I-4-A-R) gelingt über eine Hydrierung mit immobilisierten Palladiumkatlysatoren. Ein besonders sauberes Produkt erhält man durch Verwendung von eisendotierten Palladiumkatalysatoren auf Kohle. Als Lösungsmittel wird Methanol bevorzugt. Das Trifluoracetat-geschützte Anilino-sulfoximin (I-4-A-R) kann nach Kristallisation mit mindestens 88% Ausbeute isoliert werden. Herstellung der„Südhälfte" von Verbindung A
Der Aufbau der Südhälfte von Verbindung A erfolgt erfindungssgemäß nach Lg) und I.f).
Kupplung Nord- und Südhälfte
I-A.h) Herstellung von N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-yl]oxy}-5-
(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl] amino}phenyl)(cyclopropyl)oxido-lambda6-sulfanyliden]- 2,2,2-trifluoracetamid Benzolsulfonsäure-Salz (I-8-A-R-BSA)
Im ersten Schritt werden die beiden Bausteine (I-7-A) und (I-4-A-R) zu (I-8-A-R) gekuppelt. Diese Umsetzung gelingt säurevermittelt. Die freie Base (I-8-A-R) ist ein Öl. Überraschend wurde gefunden, dass bei Verwendung von 1,4-Dioxan als Lösungsmittel das entstehende Benzolsulfonsäuresalz
Figure imgf000031_0001
Ι-8-A-R-BSA
Abb. 19
Die Kristallisation kann mit n-Heptan vervollständigt werden und man erhält das gewünschte N-[(4- { [4- { [(2R,3R)-3 -(Benzyloxy)butan-2-yl] oxy } -5 -(trifluormethyl)pyrimidin-2- yl]amino}phenyl)(cyclopropyl)oxido-lambda6-sulfanyliden]-2,2,2-trifluoracetamid Benzolsulfonsäure- Salz in guten Ausbeuten. Das Salz (I-8.A-R-BSA) ist kristallin und lagerbar und es wird mit einer typischen Reinheit von ca. 90F1% isoliert. I-A.i) Herstellung der Verbindung A
In den letzten beiden Schritten werden die Schutzgruppen abgespalten (Abb. 20). ,|
Figure imgf000032_0001
Ι-9-A-R-BSA
Ι-8-A-BSA
Methanol
K,CO,
Figure imgf000032_0002
Verbindung A
Abb. 20
Das Intermediat I-9-A-R-BSA wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter zur Endstufe umgesetzt. Die Abspaltung der Trifluoracetat-Gruppe wurde mit Kaliumcarbonat in Methanol vervollständigt und die Kristallisation der Endstufe gelang aus einem Gemisch von Essigsäureethylester/Heptan.
onkordanz
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
sulfoximins
Figure imgf000037_0001
Tab. 2. Beispiel
Herstellung von l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-nitrobenzol (I-l-A)
Figure imgf000038_0001
1-1 -A
Eine Lösung von 80 g (0.51 mol) 4-Nitrothiophenol (80%ig) in 400 mL N-Methylpyrrolidinon (NMP) wurde innerhalb von 30 min zu einer Suspension von 92.6 g (0.67 mol) Kaliumcarbonat in 400 mL NMP gegeben. Die Temperatur stieg dabei auf 30°C.
Zum Reaktionsgemisch wurde 93.6 g (0.77 mol) Cyclopropylbromid gegeben und es wurde 8 h bei 135-140°C gerührt. Man kühlte ab auf 20°C und versetzte mit 4.0 g Aktivkohle. Es wurde auf 65°C erwärmt, eine Stunde gerührt, filtriert und mit 80 mL NMP nachgewaschen. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und innerhalb von 1 h auf 3 L Wasser dosiert. Es wurde filtriert und der Filterkuchen wurde dreimal mit je 400 mL Wasser gewaschen.
Anschließend wurde mit 800 mL einer 1 M aq. Salzsäure verrührt, erneut filtriert und dreimal mit je 400 mL Wasser gewaschen. Schließlich wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet und man erhielt 86.6 g (86%) der Titelverbindung (I-l-A) mit einer Reinheit von 91.2 Fl.%.
Das Rohmaterial kann weiter gereinigt werden. Dazu löste man 90 g des Rohmaterials in 700 mL n- Heptan, erwärmte auf 65 °C, destillierte ca. 400 mL n-Heptan ab und versetzte mit Impfkristallen während des Abkühlens auf 20°C. Es wurde bei 0-5 °C eine Stunde gerührt, abfiltriert und der Rückstand mit 100 mL kaltem n-Heptan gewaschen. N ach der Trocknung erhielt man 81 g der Titelverbindung (I-l-A) mit einer Reinheit von 100 Fl.%.
NMR und MS-Analytik: Luecking, Ulrich; Krueger, Martin; Jautelat, Rolf; Siemeister, Gerhard. Preparation of pyrimidinylaminoarylsulfoximines as cyclin dependent kinase (CDK) and/or vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors: WO 2005037800, page 105.
HPLC-Methode A: Säule Zorbax SB-Aq 150 x 3 mm, 3.5 μΜ; Gradient: 0-20 min von 95% aq. Phosphatpuffer pH 2.4 / 5% Acetonitril bis 20% aq. Phosphatpuffer pH 2.4 / 80% Acetonitril, Fluss: 0.5 mL /min, Detektion bei 210 nm, T = 45 °C;
Retentionszeit von (I-l-A) mit Methode A: 16.7 min Herstellung von N-[Cyclopropyl(4-nitrophenyl)-lambda4-sulfanyliden]-2,2,2-trifluoracetamid (I- 10-A)
Figure imgf000039_0001
1-10-A
Eine Lösung von 11,5 g (58,9 mmol) l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-nitrobenzol (I-l-A) und 10,0 g (88,4 mmol) 2,2,2-Trifluoracetamid in 46 mL Tetrahydrofuran (THF) wurde bei 0-5 °C innerhalb 30 min zu einer Suspension von 2, 1 g (53 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 50 mL Tetrahydrofuran dosiert.
Zum Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 25,3 g (88,4 mmol) l,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin in 86 mL Tetrahydrofuran bei 20-25°C innerhalb 15 min zugegeben und es wurde 14 h nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wurde mit 70 mL einer 25%igen Natriumsulfit Lösung und 140 mL Toluol versetzt. Die organische Phase wurde dreimal mit je 140 mL Wasser gewaschen, auf ca. 80 g im Vakuum aufkonzentriert, mit 40 mL n-Heptan versetzt und 1,5 h bei 20°C nachgerührt. Es wurde filtriert, zweimal mit je 25 mL n-Heptan gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 14.5 g der Titelverbindung (I-10-A) mit 100 Fl% Reinheit. Dies entsprach einer Ausbeute von 80,8%.
Größerer Maßstab:
Eine Lösung von 80,0 g (409,8 mmol) l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-nitrobenzol (I-l-A) und 69,5 g (614,6 mmol) 2,2,2-Trifluoracetamid in 320 mL THF wurden bei 0-5°C innerhalb 45 min zu einer Suspension von 14,8 g (368,8 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 360 mL THF zudosiert. Anschließend wurde eine Lösung von 175,7 g (614,6 mmol) l,3,-Dibrom-5,5-dimehylhydantoin in 550 mL THF bei 0-5°C innerhalb von 45 min zugegeben. Es wurde auf 20°C aufgetaut und 14 h stehen gelassen.
Zur Aufarbeitung wurden 560 mL einer 10%igen Zitronensäure-Lösung, und 1,1 L Toluol zugegeben. Die organische Phase wurde mit 560 mL einer 25%igen Natriumsulfit-Lösung und dreimal mit je 640 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum auf ca. 750 g aufkonzentriert und mit 525 g n-Heptan versetzt. Es wurde lh bei Raumtemperatur nachgerührt, abgesaugt und mit 50 mL eines 1 : 1 Gemisches Toluol / Heptan gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 90,7g (72% Ausbeute) der Titelverbindung (I-10-A) mit 99, 1 Fl% Reinheit.
HPLC-Methode A: Retentionszeit für (I-10-A): 14.8 min.
MS (CI): [M+H]+ = 307, [M+NH4]+= 324
Ή NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 1 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 8.13 - 8.23 (m, 2 H) 8.42 - 8.54 (m, 2 H). Herstellung von l-(S-Cyclopropylsulfonimidoyl)-4-nitrobenzol (I-ll-A)
Figure imgf000040_0001
(1-1 1 -A)
Zu einer Lösung von 100,0 g (326,5 mmol) (I-10-A) in 850 mL Methanol, 130 mL
Tetramethylensulfon (Sulfolan) und 590 mL Wasser wurden 341,2 g (555, 1 mmol)
Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®)verteilt über acht Portionen bei 25°C zugegeben. Nach jeder Zugabe wurde der pH-Wert mit einer 47%igen wässrigen Kaliumcarbonat Lösung auf pH 10 eingestellt. In Summe wurde ca. 350 mL Kaliumcarbonat Lösung verbraucht. Der Umsatz war nach einer Stunde bei 25°C vollständig.
Es wurde 960 mL Dichlormethan zugegeben und 1 h bei 20°C gerührt. Es wurde abgesaugt und der Rückstand wurde zweimal mit je 400 mL Dichlormethan gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit 400 mL einer 10%igen, wässrigen Natriumsulfit Lösung und viermal mit je 1 L Wasser gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 450 g aufkonzentriert. Es wurde 100 mL n-Heptan zugegeben, im Vakuum auf ca. 400 mL aufkonzentriert und eine Stunde bei 0-5 °C nachgerührt. Es wurde abgesaugt und der Rückstand wurde zweimal mit je 100 mL kaltem n-Heptan gewaschen. Zum Schluss wurde im Vakuum bei 40°C getrocknet und man erhielt 68,5 g (92,8 %) der Titelverbindung (I-ll-A) mit einer Reinheit von 100 Fl%.
HPLC-Methode A: Retentionszeit für (I-ll-A): 9.5 min
MS (CI): [M+H]+ = 227
Ή NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ ppm 0.86 - 1.06 (m, 3 H) 1.15 (dt, J=9.96, 4.19 Hz, 1 H) 2.69 - 2.88 (m, 1 H) 4.65 (s, breit, 1 H) 8.15 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.41 (d, J=8.56 Hz, 2 H).
Herstellung von (2S,3S)-2,3-Bis [(4-methylbenzoyl)oxy] butandisäure-N- [(R)-cyclopropyl(4- nitrophenyl)oxido-lambda6-sulfanyliden]-2,2,2-trifluoracetamid(l:l) (I-ll-A-R-D-Tol-Tart.)
Figure imgf000041_0001
(Ι-11-A-R-D-Tol-Tart.)
Zu einer Suspension von 64,9 g (286,8 mmol) (I-ll-A) in 1.3 L Acetonitril wurde bei 20°C 116,4 g (301,2 mmol) Di-p-toluoyl-D-weinsäure gegeben und es wurde 16 h bei 20°C gerührt. Es wurde abgesaugt und zweimal mit je 90 mL Acetonitril gewaschen. Man trocknete im Vakuum bei 40°C bis zur Trockne und erhielt 71, 1 g (I-ll-A-R-D-Tol-Tart.) Dies entsprach einer Ausbeute von 40,4%.
HPLC-Methode A: Retentionszeit für (I-ll-A-D-Tart): 9,6 min (36,2%) & 14,7 min (63,8%).
HPLC-Methode B (L159-16EE): Chiralpak IC (Firma DAICEL) Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4.6 mm, Korngröße: 5 μιη, Gradient: 1 : 1 n-Heptan/ i-Propanol isokratisch; Fluss: 1,0 mL /min, Detektion bei 252 nm, T = 35°C
Retentionszeit für R-Enantiomer: 9.3 min; Retentionszeit für S-Enantiomer: 8.4 min;
Enantiomerenüberschuss (ee): 99.6%.
MS (ES+): [M+H]+ = 227; MS (ES-): [M-H]" = 385
Ή NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ ppm 0.91 - 1.06 (m, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 1 H) 2.41 (s, 6 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 4.64 (s, breit, 1 H) 5.82 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.07 Hz, 4 H) 7.90 (d, J=8.07 Hz, 4 H) 8.09 - 8.20 (m, 2 H) 8.33 - 8.52 (m, 2 H) 13.85 (s, breit, 2H). Herstellung von N- [(R)-Cyclopropyl(4-nitrophenyl)oxido-lambda6-sulfanyliden] -2,2,2- trifluoracetamid (I-3-A-R)
Figure imgf000042_0001
(1-3-A-R)
Eine Lösung von 72.1 g (117,7 mmol) (I-ll-A-R-D-Tol-Tart.) in 720 mL Dichlormethan wurde 60 min mit einer Lösung von 24,4 g Kaliumcarbonat in 350 mL Wasser bei 20°C verrührt. Die wässrige Phase wurde mit 360 mL Dichlormethan extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit 720 mL Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 49 mL (353,1 mmol) Triethylamin und anschließend mit 49,9 mL (353, 1 mmol)
Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb von 40 min bei 20-25 °C versetzt. Es wurde 10 min nachgerührt und dann auf 1, 1 L einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung dosiert. Nach Trennung der Phasen wurde mit 1,0 L Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 120 mL /-Propanol aufgenommen und die entstehende Suspension wurde 1 Stunde bei 0-5 °C gerührt. Es wurde filtriert und der Rückstand wurde zweimal mit je 30 mL kaltem iso-Propanol gewaschen. Es wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet und man erhielt 27,3 g (75%) (1-3-A-R.).
HPLC-Methode A: Retentionszeit für (1-3-A-R): 16,4 min (99,6%).
HPLC-Methode C (L159-10EE): Chiralpak IC (Firma DAICEL) Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4.6 mm, Korngröße: 5 μιη, Gradient: 1 : 1 n-Heptan/ Ethanol isokratisch; Fluss: 1,0 mL /min, Detektion bei 240 nm, T = 35°C
Retentionszeit für R-Enantiomer (1-3-A-R): 4.5 min; Retentionszeit für S-Enantiomer: 3.7 min;
Enantiomerenüberschuss (ee): 100%.
MS (DCI): [M+H]+ = 323, [M+NH4]+ = 340
Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM- ) δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 1 H) 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.74 - 1.88 (m, 1 H) 2.69 - 2.89 (m, 1 H) 8.14 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.47 (d, J=8.80 Hz, 2 H). Herstellung von N- [(R)-(4-Aminophenyl)(cyclopropyl)oxido-lambda6-sulfanyliden] -2,2,2- trifluoracetamid (I-4-A-R):
Figure imgf000043_0001
1-4-A-R
Eine Suspension von 40,0 g (124, 1 mmol) (I-3-A-R) und 10,0 g Palladium auf Kohle (Pd/C: 5% Pd, 1% Fe, 55% Wasser) in 800 mL Methanol wurde sieben Stunden bei 2,5 bar hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und zweimal mit je 200 mL Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und anschließend wurde 800 mL Wasser zugegeben. Man rührte ein Stunde, filtrierte ab und wusch zweimal mit je 400 mL Wasser. Die Kristalle wurden bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 33,4 g (292,3 mmol) des gewünschten Anilins (I-4-A-R). Dies entsprach einer Ausbeute von 92%.
HPLC-Methode A: Retentionszeit für (I-4-A-R): 14,4 min (96, 1%).
HPLC-Methode C: Retentionszeit für R-Enantiomer (I-4-A-R): 13,7 min; Retentionszeit für S- Enantiomer: 12,2 min; Enantiomerenüberschuss (ee): 100%.
MS (DCI): [M+H]+ = 293, [M+NH4]+ = 310
Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM- ) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 1 H) 1.17 - 1.40 (m, 2 H) 1.56 - 1.71 (m, 1 H) 2.74 (tt, J=7.79, 4.92 Hz, 1 H) 4.33 (br. s., 2 H) 6.67 - 6.79 (m, 2 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H).
Herstellung von (4R,5R)-4,5-dimethyl-2-phenyl-l,3-Dioxolane (I-12-A)
Figure imgf000044_0001
1-12-A
Eine Lösung von 300 g (3.33 mol) 2R,3R-Butandiol, 422 g (2,78 mol) Benzaldehyddimethylacetal und 7,0 g (27,7 mmol) Pyridinium-p-Toluolsulfonat in 1,2 L Toluol wurde auf 50°C erwärmt. Bei 600-800 mbar wurde innerhalb von 3 Stunden ca. 400 mL Destillat abgenommen. Es wurde abgekühlt und das Reaktionsgemisch wurde auf 500 mL einer IM Natronlauge dosiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit je 500 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde azeotrop getrocknet, wobei ca. 250 mL Toluol abdestilliert wurden.
Das so erhaltene Produkt in Toluol (1061 g) wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. Für die Analytik wurde eine Teilmenge bis zur Trockne eingedampft.
Die Herstellung der Verbindung (I-12-A) kann u.a auch literaturgemäß erfolgen (Chemistry Letters (1995), 4, 263-4; Journal of Organic Chemistry (2003), 68(9), 3413-3415, Tetrahedron (1989), 45(2), 507-16; Journal of Organic Chemistry (2005), 70(20), 8009-8016; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(1), 186-190; Journal of Organic Chemistry (1999), 64(20), 7594-7600).
GC-Methode A: Säule RTX-50 (Fused Silca, 100% Methylphenylpolysiloxan)
Länge: 30 m, Innendurchmesser: 0.32 mm, Filmdicke: 1.0 μιη; Fluss: 3 mL/min; Trägergas
Wasserstoff; Detektor FID 320°C, Injektortemperatur 280°C; Analysenprogramm: T=80°C, Haltezeit
2 min, Heizrate 10°C/min bis T=300°C, Haltezeit 6 min.
Retentionszeit (I-12-A): 12, 1 min (98%), Toluol 3.3 min.
MS (DCI): [M+H]+ = 179
Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM- ) δ ppm 1.30 - 1.35 (m, 3 H) 1.36 - 1.41 (m, 3 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 5.94 (s, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.49 (dd, J=7.70, 1.83 Hz, 2 H). Herstellung von (2R,3R)- 3-(Phenylmethoxy)-2-Butanol (1-5-A)
Figure imgf000045_0001
1-5-A
Die aus der Vorstufe erhaltene toluolische Lösung von (I-12-A) wurde geteilt und in zwei Ansätzen weiter umgesetzt:
Es wurden 530 g der (I-12-A) Lösung mit 500 mL Toluol verdünnt, auf 55°C erwärmt und innerhalb von einer Stunde mit 2.2 L einer 1,5 M Diisobutylaluminium Lösung in Toluol versetzt. Es wurde drei Stunden bei 50-60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb einer Stunde bei 20-25°C auf eine Suspension von 500 g Natriumsulfat-Decahydrat in 500 mL Toluol dosiert. Es wurde filtriert, zehnmal mit je 500 mL Toluol nachgewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Man erhielt 230 g (1,27 mol) (1-5-A) in einer Teilumsetzung. Dies entsprach einer Ausbeute von ca. 76% über zwei Stufen.
Die Herstellung der Verbindung (1-5-A) kann u.a auch literaturgemäß erfolgen:
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(1), 186-190; EP 1291336A2; Journal of the
American Chemical Society (1997), 119(19), 4541-4542; Journal of Organic Chemistry (1990), 55(10),
3129-37.
HPLC-Methode A: Retentionszeit (1-5-A): 12,5 min (97,4%). MS (EI+): [M+H]+ = 181
Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM- ) δ ppm 1.16 (t, J=5.99 Hz, 6 H) 2.77 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.61 (quind, J=6.54, 6.54, 6.54, 6.54, 2.69 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H). Herstellung von 4-{[(2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-yl]oxy}-2-chlor-5-(trifluormethyl)pyrimidin
(I-7-A )
Figure imgf000046_0001
1-7-A
Zu einer Lösung von 140,4 g (647,3 mmol) 2,4-Dichlor-5-(trifluormethyl)pyrimidin und 122,5 g (679,6 mmol) (I-5-A) in 1,0 L THF wurde bei -35°C innerhalb 30 min 680 mL einer 1 M
Lithiumhexamethyldilsilazid zudosiert. Es wurde drei Stunden bei -30°C gerührt. Es wurde auf 0°C erwärmt und innerhalb von 15 min mit 1,0 L Wasser versetzt. Man gab 1,0 L Essigester zu, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 300 mL Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde im Vakuum auf ein Volumen von ca. 1,5 L eingeengt und mit 1,0 L Wasser gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgur abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 238,4 des Rohprodukts als braunes Öl. Ein zweiter Ansatz im selben
Maßstab lieferte weiter 236 g Rohprodukt.
Beide Ansätze wurden vereinigt und in 470 mL Heptan / Essigester 1 : 1 gelöst. Es wurde über
Kieselgel 60 abgesaugt und zweimal mit je 1,0 L Essigester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden über Kieselgur filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde über 15 kg Kieselgel 60 mit n-Heptan/Essigester 15: 1 chromatographiert. Man erhielt 171 g (1-7- A) (35%) sowie 63 g einer Mischfraktion, die noch
58 Fl% (1-7- A) enthielt.
HPLC-Methode A: Retentionszeit (I-7-A) (4-Isomer) 21,6 min (95 %).; Retentionszeit des 2-Isomers: 21,0 min
MS (ES-API): [M+H]+ = 361
Ή NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.36 Hz,3 H) 1.32 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 3.74 (quin, J=6.17 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 5.44 (quin, J=6.24 Hz, 1 H) 7.11 - 7.46 (m, 5 H) 8.85 (s, 1 H). Herstellung von N- [(4- { [4- { [(2R,3R)-3-(benzyloxy)butan-2-yl] oxy }-5-(trifluormethyI)pyrimidin- 2-yl] amino}phenyl)(cyclopropyl)oxido-lambda6-sulfanyliden]-2,2,2-trifluoracetamid
Benzolsulfonsäuresalz (1:1) (I-8-A-R-BSA):
Figure imgf000047_0001
Ι-8-A-R-BSA
Eine Suspension von 52.0 g (144 mmol) (I-7-A), 42.1 g (144 mmol) (I-4-A-R) und 22.8 g (144 mmol) Benzolsulfonsäure in 842 mL Dioxan wurde 16 h bei 20°C gerührt. Anschließend wurde für 19 Stunden auf 55-60°C erwärmt. Zur Isolierung wurde bei 20°C mit Impfkristallen versetzt und mit 1.68 L n-Heptan verdünnt. Es wurde eine Stunde gerührt, abgesaugt, mit 240 mL Dioxan/n-Heptan (1 : 1) sowie mit 240 mL n-Heptan gewaschen. Es wurde bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhielt 113.7 g (100%) des gewünschten Produkts as beige Kristalle.
HPLC-Methode A: Retentionszeit (I-8-A-R-BSA) 22,3 min (94 %); Retentionszeit für das bereits teilentschützte Trifluoracetat-Spaltprodukt 19, 1 min (2,4 %).
MS (ES+): [M+H]+ = 617
Ή NMR (500 MHz, DMSO- 6) δ ppm 1.10 (m, 2H) 1.19 (m, 3H) 1.34 (m, 3H), 1.45 (m, 1H) 3.38 (m, 1H) 3.77 (m, 1H) 4.49 (d, 1H) 4.60 (d, 1H) 5.52 (m, 1H) 7.30 (m, 7H) 7.60 (m, 2H) 7.92 (m, 2H) 8.09 (m, 2H) 8.63 (m, 1H) 10.71 (m, 1H).
Herstellung von (2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-Cyclopropylsulfonimidoyl)phenyl]amino}- 5-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol (Verbindung A)
Figure imgf000048_0001
Verbindung A
Durch eine Suspension von 120 g (I-8-A-R-BSA) und 60 g 10% Pd/C in 640 g Methanol wurde 6 h Wasserstoff bei Normaldruck geperlt. Es wurde über Kieselgur und zweimal mit je 100 g Methanol gewaschen. Zum Filtrat wurde 53 g Kaliumcarbonat gegeben und es wurde 1 h bei 20°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 900 g Wasser und 700 g Dichlormethan versetzt. Die wässrige Phase wurde mit 700 g Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 900 g Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und mit 400 g Dichlormethan nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 g Essigester gelöst und mit 125 g n-Heptan versetzt. Es wurde 10 min bei 20°C gerührt und erneut mit 125 g n-Heptan versetzt. Es wurde zwei Stunden bei 20°C gerührt, filtriert, mit einem Gemisch von n- Heptan (70 g)/Essigester (45 g) und mit 100 g n-Heptan gewaschen. Es wurde im Vakuum bis zu Massenkonstanz bei 30°C getrocknet. Man erhielt 47 g (69%) der Zielverbindung.
HPLC-Methode A: Retentionszeit Verbindung A 14,24 min (100 %).
MS (ESI+): [M+H]+ = 431
Ή NMR (500 MHz, DMSO- 6) δ ppm 0.92 (m, 3H) 1.10 (m, 4H) 1.30 (d, 3H) 2.62 (m, 1H) 3.85 (m, 1H) 4.08 (s, 1H) 4.91 (d, 1H) 5.31 (m, 1H) 7.83 (d, 2H) 7.94 (d, 2H) 8.59 (s, 1H) 10.50 (m, 1H).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formal (I)
Figure imgf000049_0001
in der
R4 eine Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht, charakterisiert durch mindestens einen der folgenden Schritte:
La). Alkylierung von 4-Nitrothiophenol in Gegenwart von Kaliumcarbonat in N-Methylpyrrolidinon (NMP) unter Erhalt eines Nitrophenyl-sulfids der Formel (1-1)
Figure imgf000049_0002
wobei X für Br, Cl, I, 0-S02-CH3 oder 0-S02-(4-Methylphenyl) steht,
I.b). oxidative Amininierung des Nitrophenyl-sulfids der Formel (1-1) zu einem Trifluoracetat- geschützten Nitrophenyl-sulfilimin der Formel (1-10)
Figure imgf000049_0003
1-1 1-10 Oxidation des Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfilimins der Formel (1-10) zu einem Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximin der Formel ( 1-3) und anschließende Entschützung zu einem Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (1-11)
Figure imgf000050_0001
Racematspaltung eines Nitrophenyl-sulfoximins der Formel (1-11) mithilfe
(+)-Di-0- -toluoyl-D-weinsäure
Figure imgf000050_0002
1-3-R 1-11 -R wobei das R-Enantiomer des Nitrophenyl-sulfoximins der Formel (I-ll-R) anschließend aus den Salzen freigesetzt und die Trifluoracetat-Schutzgruppe wieder eingeführt wird unter Bildung des R-Enantiomers des Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximins der Formel (1-3-R), Hydrierung von Trifluoracetat-geschützten Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (I-3-R) zu Trifluoracetat-geschützten Anilino-sulfoximinen der Formel (I-4-R) mit einem eisendotierten Palladium-Katalysator
Figure imgf000051_0001
Herstellung von (2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-ol (I-5-A) in einem zweistufigen Prozess über (4R,5R)-4,5-Dimethyl-2-phenyl-l,3-dioxolan (I-12-A), wobei die erste Stufe mit Pyridinium-p- Toluolsulfonat in Toluol durchgeführt wird und nachfolgend eine Diisobutylaluminiumhydrid Reduktion in Toluol erfolgt,
Figure imgf000051_0002
1-12-A I-5-A
Kupplung von (I-5-A) mit 2,4-Dichlor-5-Trifluormethylpyrimidin unter Erhalt von 4- { [(2R,3R)-3-(Benzyloxy)butan-2-yl]oxy}-2-chlor-5-(trifluormethyl)pyrimidin (I-7-A) mit Li- Basen in etherischen Lösungsmitteln
Figure imgf000051_0003
2,4-Dichlor-5-Trifluormethylpyrimidin Herstellung von Benzolsulfonsäuresalzen von zweifach geschützten Anilino-pyrimidinen der Formel (I-8-R-BSA) durch benzolsulfonsäurekatalysierte Kupplung von (I-7-A) und (I-4-R)
Figure imgf000052_0001
Ι-8-R-BSA
Abspaltung der Schutzgruppen in Benzolsulfonsäuresalzen von zweifach geschützten Anilino- pyrimidinen der Formel (I-8-R-BSA) durch Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol, sowie durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in Methanol unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000052_0002
(l)
2. Verfahren gemäß Anspruch 1,
wobei in Schritt I.b) l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin als Oxidationsmittel und Trifluoracetamid als Reagenz eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1,
wobei in Schritt I.c) die Oxidation mit Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®) erfolgt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1,
wobei in Schritt I.d) das Nitrophenyl-sulfoximin der Formel (1-11) mit (+)-Di-0-p-toluoyl-D- weinsäure in Acetonitril oder Proprionitril zur Kristallisation gebracht wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1,
wobei in Schritt I.g) als Lithiumbase Lithiumhexamethyldisilazid und als etherisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.
6. Intermediate der Formel (1-10) und (I-10-A)
Figure imgf000053_0001
1-10 1-10-A
wobei R4 für eine Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht.
7. Intermediate der Formel (I-ll-R), (I-ll-A) und (1-11-A-R)
Figure imgf000053_0002
wobei R4 für eine Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht.
8. Intermediate der Formel der Formel (I-3-R) und (I-3-A-R)
Figure imgf000054_0001
(1-3-R) (1-3-A-R)
wobei R4 Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht.
9. Salze der Formel (I-ll-R-D-Tol-Tart.) von Nitrophenyl-sulfoximinen der Formel (I-ll-R) mit (+)-Di-0- -toluoyl-D-weinsäure und das Salz der Formel I-ll-A-R-D-Tol-Tart.)
Figure imgf000054_0002
Ι-11 -R-D-Tol-Tart Ι-11 -A-R-D-Tol-Tart wobei R4 für eine Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht.
10. Intermediate der Formel (I-8-R-BSA) und (I-8-A-R-BSA))
Figure imgf000054_0003
Ι-8-R-BSA Ι-8-A-R-BSA
wobei R4 für eine Ci-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht.
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