WO2002036548A2 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung von hydrazinocycloalkenen und diaminocycloalkanen - Google Patents

Verfahren zur stereoselektiven herstellung von hydrazinocycloalkenen und diaminocycloalkanen Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to a new process for the stereoselective production of
  • hydrazinocycloalkenes and diaminocycloalkanes are either chiral compounds for the eantiomer separation of racemic carboxylic acids and
  • Sulphonic acids as starting material for the production of chiral diisocyanate compounds with special properties for the plastics produced therefrom or as plant treatment agents for agrochemical applications or as their precursors of interest.
  • A represents alkanediyl
  • R 1 stands for hydrogen or for optionally substituted alkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl,
  • R represents hydrogen or represents optionally substituted alkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl,
  • X 1 represents halogen
  • Z represents trifluoromethyl or nonafluorobutyl
  • R 3 has the meaning given above, and
  • A represents an acid anion, preferably a diacetate anion
  • R has the meaning given above, but preferably represents optionally substituted aryl
  • R 4 represents hydrogen, cyano or optionally substituted alkyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkynyl, triorganylsilylalkynyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroalkenyl or heteroarylalkynyl, if appropriate in the presence of one or more reaction auxiliaries and if appropriate in the presence of one or more diluents at temperatures between 0.degree. C. and 150.degree. C. and if appropriate the reaction products obtained are further converted to the end products after customary reactions (for example hydrogenation of a triple bond to a double bond) ,
  • A represents alkanediyl
  • R represents hydrogen or represents optionally substituted alkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl,
  • R 2 stands for hydrogen or for optionally substituted alkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl
  • R represents cyano or optionally substituted alkyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl or heteroarylalkyl
  • alkylcarbonyl alkoxycarbonyl
  • R 4 represents hydrogen, cyano or optionally substituted alkyl
  • R 1 and R 2 have the meaning given above,
  • X 1 represents halogen
  • R 3 has the meaning given above, and
  • Z represents trifluoromethyl or nonafluorobutyl
  • R 3 has the meaning given above, and
  • A represents an acid anion, preferably a diacetate anion
  • R 3 has the meaning given above, but preferably represents optionally substituted aryl
  • Reaction products are further converted to the end products after customary reactions (e.g. hydrogenation of a triple bond to a double bond).
  • reaction products can be isolated by customary methods.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • R 3 represents phenyl and R represents phenylethynyl
  • R 1 and R 2 have the meaning given above,
  • trans-hydrazinocycloalkenes of the general formula (Ia) and the diaminocycloalkanes of the general formula (IV) can be obtained stereoselectively in good yields by the process according to the invention.
  • A preferably represents straight-chain or branched alkanediyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 preferably represents hydrogen or alkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl, each of which is optionally substituted by cyano, halogen or dC 4 -alkoxy, each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl groups.
  • R preferably represents hydrogen or alkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl, each of which has 1 to 6 carbon atoms in the alkyl groups and is optionally substituted by cyano, halogen or C 1 -C alkoxy.
  • R preferably represents hydrogen, cyano, optionally in each case
  • C 4 haloalkoxy substituted aryl or arylalkyl having in each case 6 or 10 carbon atoms in the aryl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety represents in each case optionally substituted by nitro, cyano, halo, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, -C -alkoxy or CrC -haloalkoxy-substituted arylalkenyl or arylalkynyl each having 6 or 10 carbon atoms in the aryl group and optionally 2 to 4 carbon atoms in the alkenyl part, or for each optionally by nitro, cyano, halogen, Q- C 4 - alkyl, C ⁇ -C 4 -Halogenalkyl, dC 4 -alkoxy or -C-C 4 -haloalkoxy substituted heteroaryl or heteroarylalkyl, each with up to 5 carbon atoms
  • R 4 preferably represents hydrogen, cyano, each alkyl, alkylcarbonyl or optionally substituted by cyano, halogen or CrC 4 alkoxy
  • Alkoxycarbonyl having in each case 1 to 6 carbon atoms in the alkyl groups, each optionally substituted by halogen or hydroxy substituted alkenyl or alkinyl each having 2 to 6 carbon atoms, tri (C -C - alkyl) silylalkinyl having 2 to 6 carbon atoms in the alkynyl part, in each case optionally aryl or aryl substituted by nitro, cyano, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or dQ-haloalkoxy alkyl each having 6 or 10 carbon atoms in the aryl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, for each optionally by nitro, cyano, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy or dC 4
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen or methyl, ethyl, n- or i-propyl, acetyl, propionyl, n- or i, each optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy - Butyroyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- or i-propoxycarbonyl.
  • R 2 particularly preferably represents hydrogen or methyl, ethyl, n- or i-propyl, acetyl, propionyl, n- or i, each optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy - Butyroyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- or i-propoxycarbonyl.
  • R 3 particularly preferably stands for hydrogen, for cyano, for methyl, ethyl, n- or i-propyl, acetyl, propionyl which is optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy , n- or i- Butyroyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- or i-propoxycarbonyl, in each case optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, ethenyl, propenyl, butenyl, ethynyl, propynyl or butinyl, each in each case optionally by nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, Methyl, ethyl, n- or i- propyl, n-, i-, s- or t-butyl, trifluoromethyl, methoxy
  • Phenylpropinyl or for each optionally by nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy substituted heteroaryl or heteroarylalkyl from the series furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl,
  • R 1 very particularly preferably represents hydrogen or methyl, ethyl, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, each of which is optionally substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R very particularly preferably represents hydrogen or methyl, ethyl, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, each of which is optionally substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R very particularly preferably represents in each case optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, ethenyl, propenyl, ethynyl or propynyl, in each case optionally by nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy-substituted phenyl or benzyl, each optionally substituted by nitro, cyano,
  • R 1 and R 2 are most preferably independently of one another ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, COCF 3 or hydrogen.
  • R 3 most preferably represents in each case optionally through nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl,
  • R 4 most preferably represents hydrogen, phenylethynyl, trimethylsilylethynyl, 3-hydroxy-3,3-dimethylpropynyl.
  • Formula (II) provides a general definition of the diazabicycloalkenes to be used as starting materials in the process according to the invention for the preparation of compounds of the general formulas (Ia) and (Ib).
  • A, R and R preferably or in particular have the meanings which have already been given above in connection with the description of the compounds of the general formula (I) according to the invention preferably or as otherwise preferred for A, R and R. have been.
  • the starting materials of the general formula (II) are known and / or can be prepared by processes known per se (cf. Justus Liebigs Ann. Chem. 1925, 443, 242-262).
  • halogen compounds to be used further as starting materials in the process according to the invention for the preparation of compounds of the general formula (I) are generally defined by the formula (III).
  • R preferably or in particular has the meaning which has already been mentioned above in connection with the description of the compounds according to the invention of the general my formula (I) is preferably or as otherwise preferred for R 3 ;
  • X 1 preferably represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular chlorine, bromine or iodine.
  • the starting materials of the formulas (purple), (Ulb) and (IIIc) are known synthetic chemicals or can be prepared by generally known processes.
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a palladium catalyst.
  • a palladium catalyst Palladium on carrier materials (such as activated carbon) and various palladium compounds can be used, for example palladium acetate,
  • Palladium dichloride bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, bis triphenyl arsane palladium diacetate, bis (triphenylarsane) palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium (O), tris (triphenylphosphine) palladium (0), Tetrakis (triphenyl-arsan) palladium (O) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • Suitable hydrogenation agents are preferably organic compounds which are quasi suitable for releasing hydrogen (“H 2 ”) to other compounds.
  • Suitable hydrogenation agents are polymethylene hydrosilane (PMHS), and formic acid and its salts, such as Salts with ammonia (eg ammonium formate, sodium formate and potassium formate), or other organic amines (eg triethylamine, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene or piperidine).
  • reaction auxiliaries are triphenylphosphine (triphenylphosphine), triphenylarsane (triphenylarsine), trifurylphosphines, tritolylphosphines, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -l, l'-binaphthyl (BINAP) and (l, l'-binaphthalene) -2, Called 2'-diyl-bis-diphenylarsine (BINAS).
  • the usual inorganic or organic bases or acid acceptors are generally suitable as further reaction auxiliaries for the process according to the invention. These preferably include alkali metal or alkaline earth metal acetates, amides, carbonates, bicarbonates, hydrides, hydroxides or alkanolates, such as sodium, potassium or calcium acetate, lithium,
  • Phase transfer catalysts are also suitable as further reaction aids for the process according to the invention.
  • Examples of such catalysts are:
  • Tetrabutylammonium bromide Tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, methyl trioctylammomum chloride, hexadecyl trimethylammonium chloride, hexadecyl trimethylammonium bromide,
  • the process according to the invention is preferably carried out using one or more diluents.
  • diluents are inert organic solvents. These include in particular aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated
  • Hydrocarbons such as gasoline, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, t-pentyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones, such as acetone, butanone or methyl isobutyl ketone; Nitriles, like
  • Acetonitrile, propionitrile or butyronitrile Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-formanilide, N-methyl-pyrrolidone or hexamethyl-phosphoric acid triamide; Esters such as methyl acetate, ethylene carbonate or ethyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, alcohols such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl water ether, their mixture or pure water.
  • Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-formanilide, N-methyl-pyrrolidone or hexamethyl-phosphoric acid tri
  • Tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide may be mentioned as particularly preferred diluents.
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the process according to the invention. In general, temperatures between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 10 ° C and 120 ° C, in particular between 20 ° C and 100 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out the process according to the invention under elevated or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • 1 mol of diazabicycloalkene of the general formula (II) is generally employed between 1 and 2 mol of the halogen compound of the general formula (III).
  • the workup can be carried out according to customary methods. For example, it is diluted with saturated aqueous sodium chloride solution, with an organic solvent which is practically immiscible with water, e.g. Ethyl acetate shaken, the organic phase separated, dried and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is worked up by column chromatography.
  • the diazabicycloalkanes of the general formula (Ib) or ??? can be converted into corresponding diaminocycloalkanes of the general formula (IV) or (VI) by reaction with one or more reducing agents, if appropriate in the presence of one or more diluents.
  • alkali metals such as e.g.
  • the reduction can also be carried out electrochemically by cathodic reduction.
  • Hydrogenating agents, such as, for example, formic acid, can also be used as reducing agents.
  • Lithium is very particularly preferred as a reducing agent.
  • Protic, polar liquids such as e.g. Suitable for water, ammonia or methanol.
  • Ammonia is very particularly preferred as a diluent.
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, temperatures between -100 ° C and + 50 ° C, preferably between -90 ° C and + 30 ° C.
  • 1 mol of diazabicycloalkane of the general formula (Ib) is generally used between 0.8 and 1.5 mol, preferably between 0.9 and 1.2 mol, of reducing agent.
  • the reducing agent is placed in a suitable diluent and the diazabicycloalkane of the general formula (Ib) is metered in.
  • the reaction mixture is then stirred until the reaction has ended and then worked up by customary methods.
  • the diluent is distilled off, then the residue with a suitable organic solvent such as e.g. Methylene chloride extracted, the extraction solution concentrated under reduced pressure and the remaining crude product purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether, vol .: 3: 7).
  • a suitable organic solvent such as e.g. Methylene chloride
  • the hydrazinocycloalkenes of the general formula (Ia) to be prepared by the process according to the invention, the compounds of the formula (Ib) and the diamino Cycloalkanes of the general formula (IV) are new. They are of interest as chiral compounds for the eantiomer separation of racemic carboxylic acids and sulfonic acids.
  • the compounds are also particularly suitable as plant treatment agents for agrochemical applications.
  • the active compounds according to the invention can optionally also be used as intermediates or precursors for the synthesis of further agrochemical active compounds.
  • the treatment of the plants and parts of plants with the active compounds according to the invention is carried out directly or by acting on their surroundings, living space or storage space using the customary treatment methods, e.g. by dipping, spraying, vaporizing, atomizing, scattering, spreading and, in the case of propagation material, in particular seeds, furthermore by single- or multi-layer coating.
  • the active compounds can be converted into the customary formulations, such as solutions, emulsions, wettable powders, suspensions, powders, dusts, pastes, soluble powders, granules, suspension emulsion concentrates, active substance-impregnated natural and synthetic substances and very fine encapsulations in polymeric substances.
  • Solutions, suspensions, emulsions, powders, pastes and granules are used. They are used in the customary manner, for example by watering, spraying, spraying or scattering.
  • the active compounds according to the invention can be applied both before and after emergence of the plants. They can also be worked into the soil before sowing.
  • the amount of active ingredient used can vary over a wide range. It essentially depends on the type of effect desired. In general, the application rates are between 1 g and 10 kg of active ingredient per hectare of soil, preferably between 5 g and 5 kg per ha.
  • Examples 8 to 10 and 18 to 22 can be prepared analogously to Example 1, but using the equivalent amount of phenylacetylene or trimethylsilylacetylene instead of formic acid.
  • Ib-2 and Ia-2 Colorless, viscous oils.
  • Ib-6 Colorless crystals, melting point: 158 ° C.
  • Ib-7 Colorless crystals, melting point: 56-58 ° C.
  • Ib-8 White, amo ⁇ ph ⁇ solid. Melting point: 61 ° C.
  • Ib-9 White solid, melting point: 32 ° C.
  • Ib-10 Yellow, viscous oil.
  • Example IV-1 Analogously to Example IV-1, the compounds [cis- (4-ethoxycarbonylamino) -trans- (2-pyridin-3-yl) -cyclopentyl] -carbamic acid ethyl ester (IV-2), N, N-cis are also obtained, for example -l, 3-bis-trifluoroacetylamino-trans-4- (3 4'-difluorohenyl) cyclopentane (IN-3) in the presence of aluminum amalgam at 20 ° C (yield 71%) and ⁇ , ⁇ - cis- 1, 3 -Diethoxycarbonylamino-trans-4-phenyl-5- (2-phenyl-1-ethyl) cyclopentane ((IV-4); yield 72%).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur stereoselektiven, palladium-katalysierten Herstellung von Hydrazinocycloalkenen der allgemeinen Formel (Ia) und Diaminobicycloalkanen der allgemeinen Formel (IV), in welchen A, R?1, R2, R3 und R4¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die Erfindung betrifft auch die nach dem Verfahren erhältlichen Verbindungen.

Description

Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Hydrazinocycloalkenen und Diaminocycloalkanen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von
Hydrazinocycloalkenen und Diaminocycloalkanen.
Hydrazinocycloalkene sind bereits bekannt aus Tetrahedron Letters, 9, (1966), 951 - 956 und Journal of Pharmaceutical Sciences, 69 (No. 9), (1980).
Einige Diaminocycloalkane sind bereits aus der (Patent-)Literatur bekannt. So ist beispielsweise die Verbindung 2-Cyano-4-methoxycarbonylaminocyclopentyl-carb- aminsäure-methylester als Derivatisierungsprodukt des entsprechenden Diisocyanats, eines potentiellen Zwischenproduktes für Polyurethane, beschrieben (vgl. DE-A- 2 555 830).
Eine Stereoselektivität bei den beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Hydrazinocycloalkene und Diaminocycloalkane ist jedoch nicht beschrieben. Andererseits sind die Hydrazinocycloalkene und Diaminocycloalkane entweder als chirale Verbindungen zur Eantiomerentrennung von racemischen Carbonsäuren und
Sulfonsäuren, als Ausgangsmaterial zur Herstellung von chiralen Diisocyanat- verbindungen mit besonderen Eigenschaften für die daraus hergestellten Kunststoffe oder als Pflanzenbehandlungsmittel für agrochemische Anwendungen bzw. als deren Vorprodukte von Interesse.
Es wurde nun gefunden, dass man stereoselektiv neue Verbindungen herstellen kann, wenn man Diazabicycloalkene der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000002_0001
in welcher
A für Alkandiyl steht,
R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkyl- carbonyl oder Alkoxycarbonyl steht,
R für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkyl- carbonyl oder Alkoxycarbonyl steht,
mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (lila)
X'-R3 (lila)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen steht,
oder mit Sulfonaten der allgemeinen Formel (Ulb)
Z-SO3-R3 (Ulb)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
Z für Trifluormethyl oder Nonafluorbutyl steht,
oder mit Diazoniumsalzen der allgemeinen Formel (IIIc) R3-N=N+A" (IIIc)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
A" für ein Säureaninion, bevorzugt ein Diacetatanion, steht,
oder mit Iodoniumsalzen der allgemeinen Formel (Illd)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt jedoch für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und
A" für ein Säureaninion, bevorzugt ein Tetrafluorborat- oder Hydrogensulfat- anion, steht,
in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, in Gegenwart eines Hydrierungsmittels oder einer Verbindung der allgemeinen Formel H-R4,
in welcher
R4 für Wasserstoff, Cyano oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Triorganylsilylalkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroarylalkinyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umsetzt und gegebenenfalls die erhalten Reaktionsprodukte nach üblichen Reaktionen (z.B. Hydrierung einer Dreifachbindung zu einer Zwei- fachbindung) weiter zu den Endprodukten umsetzt.
Nach diesem Verfahren erhältliche Verbindungen sind neu und Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Dieses Verfahren wurde im wesentlichen auch in der DE-A 100 53 812 (Prioritäts- anmeldung) und in Adv. Synth. Catal., 343, (2001), 1 - 4 beschrieben.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man demnach Hydrazinocycloalkene der allgemeinen Formel (la) und Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000005_0001
in welchen
A für Alkandiyl steht,
R für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkyl- carbonyl oder Alkoxycarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkyl- carbonyl oder Alkoxycarbonyl steht, R für Cyano oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht, und
R4 für Wasserstoff, Cyano oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Triorganylsilylalkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroarylalkinyl steht,
stereoselektiv, wenn man Diazabicycloalkene der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000006_0001
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (lila)
X'-R3 (lila)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen steht,
oder mit Sulfonaten der allgemeinen Formel (Ulb) Z-SO3-R3 (Ulb)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Z für Trifluormethyl oder Nonafluorbutyl steht,
oder mit Diazoniumsalzen der allgemeinen Formel (IIIc)
R3-N=N+A" (IIIc)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
A" für ein Säureaninion, bevorzugt ein Diacetatanion, steht,
oder mit Iodoniumsalzen der allgemeinen Formel (Illd)
R3-f -R3 A- (Illd)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt jedoch für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und
A" für ein Säureaninion, bevorzugt ein Tetrafluorborat- oder Hydrogensulfat- anion, steht, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, in Gegenwart eines Hydrierungsmittels oder einer Verbindung der allgemeinen Formel H-R4, in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umsetzt und gegebenenfalls die erhalten
Reaktionsprodukte nach üblichen Reaktionen (z.B. Hydrierung einer Dreifachbindung zu einer Zweifachbindung) weiter zu den Endprodukten umsetzt.
Die Reaktionssprodukte können bei diesem Verfahren nach üblichen Methoden isoliert werden.
Es wurde weiterhin gefunden, dass man Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel
in welcher
A, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
erhält, wenn man die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Diaza- bicycloalkane der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000008_0002
in welcher A, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem weiteren Umsetzungsschritt mit einem oder mehreren Reduktionsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und +100°C umsetzt und die herbei erhaltenen Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (IV) nach üblichen Methoden isoliert.
Es wurde weiterhin gefunden, dass man Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000009_0001
in welcher
1 9 A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
erhält, wenn man die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000009_0002
in welcher A, R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Phenyl und R für Phenylethinyl steht,
in einem weiteren Umsetzungsschritt mit einem oder mehreren Säuren, bevorzugt Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und +100°C umsetzt und die herbei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nach üblichen Methoden isoliert.
Es wurde weiterhin gefunden, dass man Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000010_0001
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
erhält, wenn man die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000011_0001
in welcher
1 *?
A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem weiteren Umsetzungsschritt mit einem oder mehreren Reduktionsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und +100°C umsetzt und die herbei erhaltenen Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (VI) nach üblichen Methoden isoliert.
Überraschenderweise können die trans-Hydrazinocycloalkene der allgemeinen Formel (la) und die Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (IV) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren stereoselektiv in guten Ausbeuten erhalten werden.
Bevorzugte Bedeutungsbereiche der oben und nachstehend definierten Gruppierungen, Reste und Substituenten werden im Folgenden angegeben.
A steht bevorzugt für geradkettiges oder verzweigtes Alkandiyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder d-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen. R steht bevorzugt für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Cι-C -Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen.
R steht bevorzugt für Wasserstoff, für Cyano, für jeweils gegebenenfalls durch
Cyano, Halogen oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, C1-C4-Alkyl, CrC -Halogenalkyl, Cj- -Alkoxy oder -
C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C -Alkoxy oder CrC -Halogenalkoxy substituiertes Arylalkenyl oder Arylalkinyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Q- C4- Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, d-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Halogenalkoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff- atomen, 1 bis 4 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoff- oder
Schwefel-atomen in der Heteroarylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
R4 steht bevorzugt für Wasserstoff, für Cyano, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder CrC4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für Tri(C!-C - alkyl)silylalkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Cι-C -Alkyl, C1-C4-Halogen- alkyl, Cj-Q-Alkoxy oder d-Q-Halogenalkoxy substituiertes Aryl oder Aryl- alkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Cι-C4- Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4- Alkoxy oder d-C4-Halogenalkoxy substituiertes Arylalkenyl oder Aryl- alkinyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Cι-C4-Alkyl, d-C -Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Halogenalkoxy substituiertes Heteroaryl, Hetarylalkenyl, Hetarylalkinyl oder Heteroarylalkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoffoder Schwefelatomen in der Heteroarylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und gegebenenfalls 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil.
A steht besonders bevorzugt für Methylen, Ethan-l,l-diyl („Methylmethylen"), l-Methyl-ethan-l,l-diyl („Dimethylmethylen"), Ethan-l,2-diyl („Di- methylen"), l-Methyl-ethan-l,2-diyl oder l,2-Dimethyl-ethan-l,2-diyl.
R1 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Acetyl, Propionyl, n- oder i- Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl.
R2 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Acetyl, Propionyl, n- oder i- Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, für Cyano, für jeweils gegebenen- falls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Acetyl, Propionyl, n- oder i- Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiertes Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl oder Butinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-
Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluor- methoxy substituiertes Phenylethenyl, Phenylpropenyl, Phenylethinyl oder
Phenylpropinyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl.
steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, für Cyano, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Acetyl, Propionyl, n- oder i- Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituiertes Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl oder Butinyl, für Trimethylsilyl substituiertes Ethinyl oder Propinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t- Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl, Phenylpropenyl, Phenylethinyl oder Phenylpropinyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkinyl oder Heteroarylalkyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furylethinyl, Thienylethinyl, Oxazolylethinyl, Thiazolylethinyl, Oxadiazolylethinyl, Thiadiazolylethinyl, Pyrazolylethinyl, Triazolylethinyl, Pyridylethinyl, Pyrimidinylethinyl, Furyl- methyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Oxadiazolyl- methyl, Thiadiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyridyl- methyl, Pyrimidinylmethyl.
A steht ganz besonders bevorzugt für Methylen.
R1 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
R steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
R steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl oder Propinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substitu- iertes Phenyl oder Benzyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano,
Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl oder Phenylethinyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl- methyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Oxadiazolyl- methyl, Thiadiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Pyridylmethyl.
steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl, Dimethylpropinyl oder Propinyl, für Trimethylsilyl substituiertes Ethinyl oder Propinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluor- methoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl oder Phenylethinyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heteroaryl, Heteroalkinyl oder Heteroarylalkyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Furylethinyl, Thienylethinyl, Oxazolylethinyl, Thiazolylethinyl, Oxadiazolylethinyl, Thiadiazolylethinyl, Pyrazolylethinyl, Pyridylethinyl, Pyrimidinylethinyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, Pyrazolyl- methyl, Pyridylmethyl. R1 und R2 stehen am meisten bevorzugt unabhängig voneinander für Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, COCF3 oder Wasserstoff.
R3 steht am meisten bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl,
Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t- Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i- Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl.
R4 steht am meisten bevorzugt für Wasserstoff, Phenylethinyl, Trimethylsilyl- ethinyl, 3-Hydroxy-3,3-dimethylpropinyl.
Verwendet man beispielsweise 2,3-Diazabicyclo[2.2.1]hept-5-en-dicarbonsäure-di- methylester und Brombenzol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf beim erfindungsgemäßen Verfahren durch das folgende Formelschema skizziert werden:
Figure imgf000018_0001
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Diazabicyclo- alkene sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In der allgemeinen Formel (II) haben A, R und R vorzugsweise bzw. insbesondere diejemgen Bedeutungen, die bereits oben im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise bzw. als sonstwie bevorzugt für A, R und R angegeben worden sind.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Justus Liebigs Ann. Chem. 1925, 443, 242-262).
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weiter als Ausgangsstoffe zu verwendenden Halogenverbindungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In der allgemeinen Formel (III) hat R vorzugsweise bzw. insbesondere diejenige Bedeutung, die bereits oben im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- meinen Formel (I) vorzugsweise bzw. als sonstwie bevorzugt für R3 angegeben worden ist; X1 steht vorzugsweise für Fluor, Chlor, Brom oder lod, insbesondere für Chlor, Brom oder lod.
Die Ausgangsstoffe der Formeln (lila), (Ulb) und (IIIc) sind bekannte Synthesechemikalien oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart eines Palladium-Katalysators durchgeführt. Es können Palladium auf Trägermaterialien (wie z.B. Aktivkohle) und diverse Palladiumverbindungen eingesetzt werden, beispielsweise Palladiumacetat,
Palladiumdichlorid, Bis-(triphenylphosphan)-palladiumdichlorid, Bis-triphenyl- arsan)-palladiumdiacetat, Bis(triphenylarsan)-palladiumdichlorid, Bis-(triphenyl- phosphan)-palladium(O), Tris-(triphenylphosphan)-palladium(0), Tetrakis-(triphenyl- arsan)-palladium(O) und Tetrakis-(triphenylphosphan)-palladium(0).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungsmittels durchgeführt. Als Hydrierungsmittel kommen hierbei vorzugsweise organische Verbindungen in Betracht, welche quasi zur Abgabe von Wasserstoff („H2") an andere Verbindungen geeignet sind. Als besonders gut geeignete Hydrie- rungsmittel seien beispielhaft Polymethylenhydrosilan (PMHS), sowie Ameisensäure und deren Salze, wie die Salze mit Ammoniak (z.B. Ammoniumformiat, Natrium- formiat und Kaliumformiat), oder anderen organischen Aminen (z.B. Triethylamin, l,8-Bis(dimethylamino)naphthalin oder Piperidin) genannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchgeführt. Als Reaktionshilfsmittel seien beispielsweise Triphenylphosphan (Triphenylphosphin), Triphenylarsan (Triphenylarsin), Trifurylphosphine, Tritolylphosphane, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-l,l '-binaphthyl (BINAP) und (l,l'-binaphthalin)-2,2'-diyl-bis-diphenylarsin (BINAS) genannt. Als weitere Reaktionshilfsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen im allgemeinen die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-,
Natrium-, Kalium- oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kaliumoder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natriumoder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i-propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t- butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl-diisopropyl- amin, N,N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclohexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4- Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5- Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, 1,4-Diaza- bicyclo[2.2.2]-octan (DABCO), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en (DBN), oder 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU).
Als weitere Reaktionshilfsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen auch Phasentransfer-Katalysatoren in Betracht. Als Beispiele für solche Katalysatoren seien genannt:
Tetrabutylammonium-bromid, Tetrabutylammonium-chlorid, Tetraoctylammonium- chlorid, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Methyl-trioctylammomum-chlorid, Hexadecyl-trimethylammonium-chlorid, Hexadecyl-trimethylammonium-bromid,
Benzyl-trimethylammonium-chlorid, Benzyl-triethylammonium-chlorid, Benzyl-tri- methylammonium-hydroxid, Benzyl-triethylammonium-hydroxid, Benzyl-tributyl- ammonium-chlorid, Benzyl-tributylammonium-bromid, Tetrabutylphosphonium- bromid, Tetrabutylphosphonium-chlorid, Tributyl-hexadecylphosphonium-bromid, Butyl-triphenylphosphonium-chlorid, Ethyl-trioctylphosphonium-bromid, Tetra- phenylphosphonium-bromid. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen neben Wasser vor allem inerte organische Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören ins- besondere aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, t-Butyl-methylether, t- Pentyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -di- ethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie
Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethyl- phosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester, Ethylencarbonat oder Essig- säureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylen- glykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethyl- ether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.
Als besonders bevorzugte Verdünnungsmittel seien Tetrahydrofuran, N,N-Dimethyl- formamid und Dimethylsulfoxid genannt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 120°C, insbesondere zwischen 20°C und 100°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, das erfindungsgemäße Verfahren unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - durchzu- führen. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Diazabi- cycloalken der allgemeinen Formel (II) im allgemeinen zwischen 1 und 2 Mol der Halogenverbindung der allgemeinen Formel (III) ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der
Palladium-Katalysator gegebenenfalls mit einem Reaktionshilfsmittel und einem Verdünnungsmittel vorgelegt und nach Zugabe des Diazabicycloalkens der allgemeinen Formel (II), der Halogenverbindung der allgemeinen Formel (III), des Hydrierungsmittels und gegebenenfalls eines Reaktionshilfsmittels und eines Ver- dünnungsmittels wird die Reaktionsmischung bei erhöhter Temperatur bis zum Ende der Umsetzung gerührt.
Die Aufarbeitung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung verdünnt, mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure- ethylester geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand säulenchromato- grafisch aufgearbeitet.
Auf diese Weise können die Hydrazinocycloalkene der allgemeinen Formel (la) und die Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (Ib), welche abhängig von den eingesetzten Ausgangsstoffen und den jeweiligen Reaktionsbedingungen in wechselnden Mengenverhältnissen nebeneinander anfallen, isoliert werden.
Die Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (Ib) bzw. ??? können durch Umsetzung mit einem oder mehreren Reduktionsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel, in entsprechende Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (IV) bzw. (VI) umgewandelt werden.
Als Reduktionsmittel sind hierbei Metalle, insbesondere Alkalimetalle, wie z.B.
Lithium, Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie z.B. Magnesium oder Calcium, sowie Erdmetalle, wie z.B. Aluminium, geeignet. Die Reduktion kann jedoch auch elektrochemisch durch kathodische Reduktion erfolgen. Es können auch Hydrierungsmittel, wie z.B. Ameisensäure als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Lithium wird hierbei als Reduktionsmittel ganz besonders bevorzugt.
Als Verdünnungsmittel sind hierbei protisch, polare Flüssigkeiten, wie z.B. Wasser, Ammoniak oder Methanol geeignet. Ammoniak wird hierbei als Verdünnungsmittel ganz besonders bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen können hierbei in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -100°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -90°C und +30°C.
Zur Durchführung der Reduktionsreaktion setzt man auf 1 Mol Diazabicycloalkan der allgemeinen Formel (Ib) im allgemeinen zwischen 0,8 und 1,5 Mol, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,2 Mol Reduktionsmittel ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Reduktionsreaktion wird das Reduktionsmittel in einem geeigneten Verdünnungsmittel vorgelegt und das Diazabicycloalkan der allgemeinen Formel (Ib) wird eindosiert. Die Reaktionsmischung wird dann bis zum Ende der Umsetzung gerührt und anschließend nach üblichen Methoden aufgearbeitet.
Beispielsweise wird das Verdünnungsmittel abdestilliert, anschließend der Rückstand mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid extrahiert, die Extraktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt säulenchromatografisch (Kieselgel, Essigsäureethylester/ Petrolether, Vol.: 3:7) gereinigt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden Hydrazinocycloalkene der allgemeinen Formel (la), die Verbindungen der Formel (Ib) und die Diamino- cycloalkane der allgemeinen Formel (IV) sind neu. Sie sind als chirale Verbindungen zur Eantiomerentrennung von racemischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren von Interesse.
Auch besitzen die Verbindungen eine besondere Eignung als Pflanzenbehandlungsmittel für agrochemische Anwendungen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch als Zwischen- oder Vorprodukte für die Synthese weiterer agrochemischer Wirkstoffe einsetzen.
Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Samen, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen.
Die Wirkstoffe können in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Spritzpulver, Suspensionen, Pulver, Stäubemittel, Pasten, lösliche Pulver, Granulate, Suspensions-Emulsions-Konzentrate, Wirkstoff-imprägnierte Natur- und synthetische Stoffe sowie Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt.
Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder den daraus durch weiteres Verdünnen bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige
Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Pasten und Granulate angewandt werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Spritzen, Sprühen, Streuen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können sowohl vor als auch nach dem Auflaufen der Pflanzen appliziert werden. Sie können auch vor der Saat in den Boden eingearbeitet werden.
Die angewandte Wirkstoffmenge kann in einem größeren Bereich schwanken. Sie hängt im wesentlichen von der Art des gewünschten Effektes ab. Im allgemeinen liegen die Aufwandmengen zwischen 1 g und 10 kg Wirkstoff pro Hektar Bodenfläche, vorzugsweise zwischen 5 g und 5 kg pro ha.
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Figure imgf000026_0001
(la-1) (lb-1)
Eine Mischung aus 5,6 mg (25 μmol) Palladium(II)-acetat, 33,7 mg (110 μmol) Tri- phenylarsin und 3 ml N,N-Dimethyl-formamid wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten auf 65 °C erhitzt. Dann werden nach einander 240 mg (1,0 mmol) 2,3-Diazabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäure-diethylester, 385 mg
(1,5 mmol) 4-Chlor-3-fluor-iodbenzol, 354 mg (3,5 mmol) Triethylamin und 138 mg (3,0 mmol) Ameisensäure dazu gegeben und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 65 °C gerührt. Anschließend wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das als Rückstand verbliebene Rohprodukt säulenchromatografisch (Kieselgel, Essigsäureethylester / Petrolether, Vol.: 1:9) aufgearbeitet.
Man erhält 193 mg (52% der Theorie) exo-5-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2,3-diazabi- cyclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarbonsäurediethylester (Ib- 1 ) und 77 mg (21% der Theorie) trans- 1 -(N,N' -Diethoxycarbonylhydrazino)-2-(4-chlor-3 -fluorphenyl)-cyclo- pent-3-en (Ia-1) als farblose viskose Öle. NMR-Daten:
Ib-1: 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.75-2.33 (m,
4Η, 6-I ndo und 7-H^^), 3.32 (sb, IH, 5-Hndo), 4.26 (dd, J= 7.0, 4.7 Hz, 4H, -OCH2CH3), 4.56 und 4.68 (sb, IH, l,4-HBrüc enkopf), 6.93-7.02 (m, 2H, 2',6'-H), 7.35 (dd, J= 8.2 Hz, 1H, 5'-H).
Ia-1:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.09 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.50-2.70 (m, 2Η, 5-H), 4.02 (sb, 3H, -OCH2CH3 und 2-H), 4.23 (q, J=6.6 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.71 (sb, IH, 1-H), 5.64-5.67 (m, IH, 4-Hoiefin), 5.89-5.91 (m, IH, 3-Hoiefin), 6.60 (sb, IH, -NH), 7.03-7.13 (m, 2Η, 2',6'-HAryi), 7.30 (t, J= 7.1 Hz, 1H, 5 '-HA^I).
Analog zu Beispiel 1 sowie entsprechend der allgemeinen Beschreibung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens - bzw. auch durch Folgeumsetzungen - können beispielsweise auch die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Ver- bindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) hergestellt werden.
Figure imgf000027_0001
(la) (Ib) Tabelle 1: Beispiele für die Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) A steht jeweils für -CH2-.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0002
Die oben in Tabelle als Beispiele 8 bis 10 und 18 bis 22 aufgeführten Verbindungen können analog Beispiel 1 hergestellt werden, wobei jedoch an Stelle von Ameisensäure die äquivalente Menge Phenylacetylen bzw. Trimethylsilylacetylen eingesetzt wird.
*) Hierbei fallen
Figure imgf000030_0001
und
Figure imgf000031_0001
an.
Physikalische Daten zu den Beispielen:
Bsp.-Nr. 2:
Ib-2 und Ia-2: Farblose, viskose Öle.
Ib-2:
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.72, 1.83 und 2.30
(Sfa, 1Η, Sb, 1Η, Sb, 2Η, 7-Hsyn anti,
Figure imgf000031_0002
3.34 (sb, IH, 5-H ndo), 4.23 (Sb, 4H, -OCH2CH3),
4.60 und 4.75 (sb, IH, 1,4-HB ckatopf), 7.19-7.36 (m, 5H, HA^).
Ia-2:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.97 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.50-2.70 (m, 2Η, 5-H), 3.95 (sb, 3H, -OCH2CH3 und 2-H), 4.15 (q, J= 6.6 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.68 (m, IH, 1-H), 5.60-5.67 (m, IH, 4-Hoiefin), 5.76-5.83 (m, IH, 3-Hoiefin), 6.48 (sb, IH, -NH), 7.03-7.30 (m, 5Η, HAryi). Bsp.-Nr. 3:
Ia-3 und Ib-3: Farblose, viskose Öle
Ib-3:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.79 und 2.37 (sb, 3Η und sb, IH,
Figure imgf000032_0001
und 7-Hsyn/anti), 3.37 (sb, IH, 5-Hendo), 4.26 (q, 3J=6.8 Hz, 4H, -OCH2CH3), 4.61 (sb, IH, 1-Hßrückeπkopf), 4.70 (sb, IH, 4-HBrilc enkoPf), 7.25-7.32 (m, IH; S'-HpyπdyD, 7.52 (d, J= 8.03, Hz, IH, 4'-Up≠dyl), 8.48-8.51 (m, 2H, 2H, - und 6'-Hpyιidyi).
Ia-3:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 = 0.99 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.26 (t,3 J= 7.4 Ηz, 3H, -OCH2CH3), 2.54-2.63 (m, 2Η, 2-H), 3.91-4.01 (sb, 3H, -OCH2CH3 und 3-H), 4.21 (q, 3J= 7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.64-4.75 (m, IH, 1-H), 5.59-5.65 (m, IH, 4-Hoiefiπ), 5.82- 5.88 (m, IH, 5-Hoiefin), 6.78 (sb, IH, -N'-H), 7.14-7.18 (m, 1Η, 5'-^,^), 7.59-7.62 (m, 1Η,
4'-Ηpyridyi), 8.39-8.42 (m, 2H; 2'- und 6'-Hpyπdyi).
Bsp.-Nr. 4:
Ia-4 und Ib-4: Farblose, viskose Öle
Ib-4:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6= 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.78 und 2.39 (sb, 3Η und sb, IH, 6-Heχoendo und 7-Hsyn/anü), 3.35 (sb, IH, 5-Hen o), 4.21-4.31 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.58 (sb, IH, l-HBrilCkenkopf), 4.70 (sb, IH, 4-HBrilckenkopf), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, IH,
5'-H), 7.50 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, IH, 4'-H), 8.27 (d, J= 2.3 Hz, IH, 2'-H).
Ia-4:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.00 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.19 (t, J=7.0 Ηz, 3H, -OCH2CH3), 2.54-2.58 (m, 2Η, 5-H), 3.94 (sb, 3H, -OCH2CH3 und 2-H), 4.18 (q,
J= 7.0 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.64 (sb, IH, 1-H), 5.55-5.59 (m, IH, 4-Hoιefin). 5.82-5.86 (m, 1H, 3-Hoiefin), 6.65 (sb, IH, -NH), 7.15-7.19 (m, 1Η, 2'-Η), 7.60-7.64 (m, IH, 4'-H), 8.21 (s, IH, 5'-H).
Bsp.-Nr. 5:
Ia-5 und Ib-5: Farblose, viskose Öle
Ib-5:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6= 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.72-1.80 (m, 3Η, 6-Heχoendo und 7-1^), 2.17-2.20 (m, IH, 7-H^) 2.88 (sb, IH, 5-H^do), 4.24 (m, 4H,
-OCH2CH3), 4.53 (sb, IH, l-HBrückenkopf), 4.70 (sb, IH, 4-HB ckenkopf), 6.01 (dd, 3J= 15.8, 7.5 Hz, IH, 8-H^), 6.43 (d, 3J= 15.8 Hz, IH, 9-U^), 7.21-7.25 (m, IH, 4'^^), 7.27-7.35
Figure imgf000033_0001
Ia-5:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6= 1.20 (t, J =1.1 Uz, 3H, -OCH2CH3), 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.53 und 2.62 ( , je 1Η, 5-Η), 3.59 (Sb, IH, 2-H), 4.094.23 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.71 (sb, IH, 1-H), 5.63-5.65 (m, IH, 4-Hoiefin). 5.75-5.77 (m, IH, 3-Hαefin), 6.20- 6.25 (m, IH, 7-Hαefm), 6.42 (d, J= 15.9 Hz, IH, 6-Hoiefin), 6.60 (sb, IH, -NH), 7.18-7.21 (m, 1Η, 4'-Η), 7.26-7.30 (m, 2H, 3',5'-H), 7.33-7.36 (m, 2H, 2',6'-H).
Bsp.-Nr. 6:
Ib-6: Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 158°C.
Ib-6:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.64 (sb, IH, 1-W^ι^, 1.87-1.98 (m, 2H, 6-Heχ. κio und 7- 1^^), 2.14-2.26 (m, IH, 6-Hoα endo), 3.21-3.28 (m, IH, 5-Hndo), 3.91 (sb, IH, 1-4- Hβriickcnkopf), 4.1 (sb, IH, 4-HBrilckenkopf), 7.18-7.37 (m, 5H, H^), 9.61 (Sb, 2H, N-H). Bsp.-Nr. 7:
Ib-7: Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 56-58°C.
Ib-7:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 2.0 (d, J= 11.32 Hz, IH, 7^^^), 2.14 (d, J= 11.08, 6- H^endo), 2.28-2.32 (m, IH, 7^^), 2.42-2.48 (m, IH, 6-I endo), 3.52 (d, J= 6.64 Hz, IH, 5-H „do), 4.86 (st, IH, l-HBrilckenkopf), 5.05 (sb, IH, 4-HBrilckenlωpf)5 7.19 (t, J= 7.26 Hz, IH, 4'- HA^), 7.29 (d, J = 7.63 Hz, 2H, 2'-, 6'-HA^I), 7.37 (t, J= 7.51 Hz, 2H, 3'- , 5'-HA^).
Bsp.-Nr. 8:
Ib-8: Weiß ,amoιphαFeststofς Schmelzpunkt: 61°C.
Ib-8:
1H-NMR (400 MHz, CDC13, 298 K): 6 = 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.36 (t, J= 7.2 Ηz, 3H, -OCH2CH3), 1.96 (d, J= 10.7 Hz, IH, 7-Hanti), 2.46 (d, J= 10.7 Hz, IH, 7-Hsyn), 3.58 sowie 3.62 (sb, 2H, 5,6-Hendo), 4.21-4.35 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.65 (sb, IH, 4-HBrüc enkoPf), 4.90 (sb, IH, l-HBrückenkopf), 6.86-6.88 (m, 2H, HAryi), 7.12-7.21 (m, 5H, HAryi), 7.26-7.29 (m, IH, H^i), 7.33-7.37 (m, 2H,
HAryl)-
Bsp.^.r.9:
Ib-9: Weißer Feststoff, Schmelzpunkt: 32°C.
Ib-9:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6= 1.30-1.34 (m, 6H, -OCH2CH3), 1.80-1.83 (m, 1Η, 7-Ηanti), 2.33 (dd, J= 12.0, 10.0 Hz, IH, 7-Hsyn), 3.09 (sb, IH, 6-Hendo), 3.41 (sb, IH, 5- Hendo), 4.22-4.30 (m, 6H, -OCH2CH3), 4.54 und 4.62 (sb, IH, l,4-HBrtlckenkoPf), 6.25 (dd,
J= 16.0, 9.0 Hz, IH, 8-H^), 6.52 (d,J= 16.0 Hz, IH, 9-H^), 7.20-7.38 (m, 10H, HAryi). Bsp.-Nr.10
Ib-10: GelbUches, viskoses Öl.
Ib-10:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.19 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.33 (t, 3J= 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.75 (d, J= 10.6 Hz, IH, 7-Hmti), 2.23 (d, J= 10.9 Hz, IH, 7-Hsyn), 2.59 (sb, 2H, 10-H, 6-He„do), 3.06 (dd, J= 12.0, 8.8 Hz, IH, 10-H), 3.39 (sb, IH, 5-He„do), 4.13 und 2.26 (m, 2H, -OCH2CH3), 4.45 und 4.62 (sb, IH, l,4-HBrückenkopf), 7.21-7.26
(m, 2H,
Figure imgf000035_0001
7.40-7.47 (m, 3H, HAryi).
Bsp.-Nr. 11:
Ib-11:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.80 und 2.39 (sb, 3Η und sb, IH, 6-Heχαfendo und
Figure imgf000035_0002
3.36 (sb, IH, 5-Hendo), 4.26 (sb, 4H, -OCH2CH3), 4.50 (sb, IH, l-HBrückenkoPf), 4.65 (sb, IH, 4-HBrückenkopf), 6.94 (dd, J= 8.6, 3.0 Hz, IH, 5'-H), 7.65 (m, IH, 4'-H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, IH, 2'-H).
Ia-11:
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 1.00 (s,,, 3H, -OCH2CH3), 1.44 (t, J=7.4Ηz, 3H, -OCH2CH3), 2.48-2.60 (m, 2Η, 5-H), 4.00 (sb, 3H, -OCH2CH3 und 2-H), 4.16 (m, 2H, -OCH2CH3), 4.66 (sb, IH, 1-H), 5.59-5.61 (m, IH, 4-Hoiefin), 5.84-5.86 (m, IH, 3-Hoießn), 6.75-6.81 (m, 2H, -NH, 5 '-Η), 7.75 (sb, IH, 2'-H), 8.04 (sb, IH, 4'-H).
Bsp.-Nr. 12:
Ib-12: 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.75-2.33 (m,
4Η, 6-Heχ.vendo und 7-Hsynanti), 3.32 (sb, IH, 5-Hendo), 4.26 (dd, J= 7.0, 4.7 Hz, 4H, -OCH2CH3), 4.56 und 4.68 (sb, IH, 1 ,4-HBrückenkopf), 6.93-7.02 (m, 2H, 2',6'-H), 7.35 (dd, J= 8.2 Hz, 1H, 5'-H).
Ib-12:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.09 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.50-2.70 (m, 2Η, 5-H), 4.02 (sb, 3H, -OCH2CH3 und 2-H), 4.23 (q, J= 6.6 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.71 (sb, IH, 1-H), 5.64-5.67 (m, IH, 4-Hoiefin). 5.89-5.91 (m, IH, 3-Hoiefin), 6.60 (sb, IH, -NH), 7.03-7.13 (m, 2Η, 2',6'-HAryi), 7.30 (t, J= 7.1 Hz,
IH, 5 '-HAr i).
Bsp.-Nr. 13:
Ib-13:
1H-NMR(400 MHz, CDC13): 6 = 1.28 (t,J= 7.1 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.71, 2.00 und 2.30 (st, 2Η, Sb, IH, Sb, IH, 6- b,
Figure imgf000036_0001
4.22 (st, 4H, -OCH2CH3), 4.55 und 4.68
(Sb, IH,
Figure imgf000036_0002
Ia-13:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 = 1.10 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.30 (t, J= 7.1 Ηz, 3H, -OCH2CH3), 2.50-2.65 (m, 2Η, 5-H), 3.90-4.14 (m, 3H, -OCH2CH3 sowie 2-H), 4.23 (q,
J= 7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.60-4.80 (m, IH, 1-H), 5.63-5.69 (m, IH, 4-Hoiefin), 5.86-5.91 (m, IH, 3-Hoiefin), 6.50 (sb, IH, -NH), 7.03-7.16 (m, 3Η, HA^).
Bsp.-Nr. 14:
Ib-14:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.51 (s, 18H, -OC(CH3)3), 1.70, 2.00 und 2.30 (sb, 2Η, sb, IH und Sb, IH, 6-Hgχoendo, 7-Hsynanti), 3.30 (Sb, IH, 5-Hendo), 4.38-4.74 (mb, 2H, l,4-HB c enkopf), 6.90-6.96 (m, IH, ό'-H^), 6.98-7.03 (m, IH, 2'-HAΓ ), 7.09-7.16 (m, IH, ^-H^). Ia-14:
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.49 (sb, 18H, -OC(CH3)3), 2.60 (sb, 2Η, 5-H), 3.98 (st, IH, 2-H), 4.65 (st,, IH, 1-H), 5.64 (sb, IH, 4-Hoιefin), 5.87 (Sb, IH, 3-Hoießn), 6.30-6.60 (sb, IH, -NH), 7.00-7.18 (m, 3Η, HA^). Schmelzpunkt: 124°C
Bsp.-Nr. 15:
Ib-15: 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 1.28 (t, J= 7.0 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.71, 2.00 und 2.30
(sb, 2Η, st, IH, sb, IH, 6-I ndo, 1-H^Ü), 4.01 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.58 und 4.74 (sb, IH, 1,4-HBΛtantopd, 6.80 (dd, 3JHF = 7.3 Hz, 2H, H^).
Ia-15: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 = 1.09 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.27 (t, J= 7.1 Ηz, 3H,
-OCH2CH3), 2.55-2.64 (m, 2Η, 5-H), 3.99-4.06 (m, 3H, -OCH2CH3 sowie 2-H), 4.20 (q, J= 7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.60-4.80 (sb, IH, 1-H), 5.59-5.61 (m, IH, 4-Hoiefm), 5.87-5.89 (m, IH, 3-Hoiefin), 6.85 (sb, IH, -NH), 6.90-7.00 (m, 2Η, ^).
Bsp.-Nr. 16:
Ib-16:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6= 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.78, 2.07 und 2.37 (sb, 2Η, sb, IH, sb, IH, 6-Ho. endo, 7^^^), 3.41 (Sb, IH, 5-I ,), 4.174.37 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.67 (sb, 2H, l,4-HBrtlckenkDpf), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 2H, 2',6'-H), 7.60 (d,
J= 8.2 Hz, 2H, 3',5'-H).
Ia-16:
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.02 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.30 (t, J=1Λ Hz, 3Η, -OCH2CH3), 2.50-2.70 (m, 2Η, 5-H), 3.904.14 (m, 3H, -OCH2CH3 sowie 2-H), 4.20 (q,
J= 6.4 Hz, 2H, -OCH2CH3), 4.74 (m, IH, 1-H), 5.66-5.72 (m, IH, 4-Hoιefin), 5.88-5.93 (m, 1H, 3-Hoiefin), 6.53 (st, IH, -NH), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 2H, 2',6'-H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 2H, 3',5'-H).
Bsp.-Nr. 17:
Ib-17:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6= 1.34 (t, J= 7.0Hz, 6H, -OCH2CH3), 1.82, 2.10 und 2.46
(Sb, 2Η, Sb, IH, Sb, IH, 6-Heχc en o, 7-Hsy^anü), 3.48 (Sb, IH, 5-H ndo), 4.28 (sb, 4H, -OCH2CH3),
4.70 (Sb, 2H, 1,4-Hßrüc enkop , 7.66 (s, 2H, 2',6'-H), 7.78 (s, IH, 4'-H).
Ia-17:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 = 0.98 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.30 (t, J= 6.9 Ηz, 3H, -OCH2CH3), 2.50-2.70 (m, 2Η, 5-H), 3.904.14 (m, 2H, -OCH2CH3), 4.20 (m, 3H, -OCH2CH3 und 2-H), 4.74 (m, IH, 1-H), 5.69-5.71 (m, IH, 4-Hoiefn), 5.98-6.00 (m, IH, 3- Hoiefin), 6.80 (sb, IH, -NH), 7.75 (s, 1Η, 4'-Η), 7.81 (s, 2H, 2',6'-H).
Schmelzpunkt: 124°C
Bsp.-Nr. 18:
Ib-18:
Schmelzpunkt: 73 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 1.49 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.56 (s, 9Η, -C(CH3)3), 1.92 (d, J= 6.0 Hz, IH, 7-Hanü), 2.41 (d, J= 10.5 Hz, IH, 7-H^), 3.58 (sb, 2H, 5,6-Hendo), 4.57 (sb, IH, 4-HBrtlckenkopf), 4.83 (sb, IH, l-HBrückenkopf), 6.86-6.89 (m, 2H,
Figure imgf000038_0001
7.12-7.21 (m, 5H, H^), 7.26-7.29 (m, IH, HA^), 7.33-7.37 (m, 2H, HA^).
Ia-18 (R4=H)
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.20 (sb, 9H, -OC(CH3)3), 1.49 (sb, 9Η, -OC(CH3)3), 2.59 und 2.64 (sb, 2Η, 5-H), 3.94 (sb, IH, 2-H), 4.70 (sb, IH, 1-H), 5.70 (sb, IH, 4-Hoιefin), 5.86 (m, IH, 3-Hoiefin), 6.30 (sb, IH, -NH), 7.19-7.31 (m, 5Η,
Figure imgf000038_0002
Bsp.-Nr. 19:
Ib-19:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = -0.15 (s, 9H, -Si(CH3)3), 1.28 und 1.34 (t, J= 7.3 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.92 (d, J= 10.2 Hz, IH, 7-Hanti), 2.40 (d, J= 10.2 Hz, IH, 7-Hsyn), 3.40-3.46
(m, 2H, 5,6-Hendo), 4.224.29 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.56 und 4.58 (sb, IH, l,4-HBrilckenkoPf), 7.10-7.11 (m, 2H, HA^), 7.22-7.24 (m, IH, 4'-H), 7.27-7.32 (m, 2H, HA^)
Bsp.-Nr. 20:
Ib-20:
Η-N R (400 MHz, CDC13): δ = 0.10 (s, 9H, -Si(CH3)3), 1.28 und 1.34 (t, J= 1.1 Hz, 3Η, -OCH2CH3), 1.70 (d, J= 10.3 Hz, IH, 7-Hanti), 2.18 (d, J= 10.7 Hz, IH, 7-Hsyn), 2.98 (m, IH, 6-Hendo), 3.21 (d, J= 12.2 Hz, IH, 5-Hendo), 4.23 (q, J= 7.1 Hz, 4H, -OCH2CH3), 4.45 und 4.56 (sb, IH, l,4-HBrtlckenkopf), 6.19 (dd, J= 15.8,
8.7 Hz, IH, 8-Hαefin), 6.47 (d,J= 15.8 Hz, IH, 9-Hoiefiπ), 7.22-7.40 (m, 5H, HA^).
Bsp.-Nr. 21:
Ib-21:
Η-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 = 1.19 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.33 (t, 3J= 7.1 Ηz, 3H, -OCH2CH3), 1.75 (d, J= 10.6 Hz, IH, 7-Hand), 2.23 (d, J= 10.9 Hz, IH, 7-Hsyn), 2.59 (sb, 2H, 10-H, 6-Hendo), 3.06 (dd, J= 12.0, 8.8 Hz, IH, 10-H), 3.39 (sb, IH, 5-Hendo), 4.13 und 2.26 (m, 2H, -OCH2CH3), 4.45 und 4.62 (sb, IH, l,4-HBrückenkθpf), 7.21-7.26 (m, 2H, HA^) 7.28-7.34 (m, 5H, HA^), 7.40-7.47 (m, 3H, HAryi).
Bsp.-Nr. 22:
Ib-22: ^-NIMR (400 MHz, CDC13): 6 = -0.11 (s, 9H, -Si(CH3)3), 1.26 und 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H,
-OCH2CH3), 1.90 (d, J= 10.8 Hz, IH, 1-H^), 2.30 (d, J= 10.8 Hz, IH, 7-Hsyn), 3.38 (sb, 2H, 5,6-Hendo), 4.204.26 (m, 4H, -OCH2CH3), 4.52 und 4.73 (sb, IH, l,4-HBriU*enkopf), 6.80- 6.82 (m, IH, 6'-H), 6.89-6.94 (m, IH, 5'-H), 7.04-7.08 (m, IH, 2'-H).
Bsp.-Nr. 23:
Ib-23:
Schmelzpunkt. 108°C
^-NIMR (400MHz, CDCl3): 6 = 2.03-2.12 (m, 2H, 7-1^, 6-H), 2.18-2.24 (m, IH, 7-H^), 2.44-2.50 (m, IH, 6-H), 3.47-3.50 (m, IH, 5-11^), 4.82 und 5.06 (Sb, IH, 1,4-1^^, 6.93- 6.95 (m, IH, ό'-H^), 6.99-7.04 (m, IH, 2'-HAryi), 7.15-7.21 (m, IH, 6'-HA^I).
Beispiel IV-1
Figure imgf000040_0001
318 mg (1,0 mmol) exo-5-Phenyl-2,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarbonsäure- diethylester werden zu einer Lösung von 7 mg (1,0 mmol) Lithium in flüssigem Ammoniak gegeben und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei -78°C gerührt. Anschließend gibt man Ammoniumchlorid dazu, lässt das Ammoniak verdampfen, digeriert dann den Rückstand mit Methylenchlorid, filtriert, engt das Filtrat ein und arbeitet den Rückstand säulenchromatografisch auf (Kieselgel, Essigsäureethylester/
Petrolether, Nol.: 3:7).
Man erhält 249 mg (78% der Theorie) [cis-(4-Ethoxycarbonylamino)-trans-(2- phenyl-cyclopentyl)]-carbaminsäure-ethylester (IN-1) vom Schmelzpunkt 100- 102°C. Physikalische Daten zu Beispiel IV- 1 :
Weißer Feststoff, Schmelzpunkt: 100-102°C.
II: 1H-NMR (400 MHz, CDC13, 298 K): 6 = 1.19 (sb, 3H, -OCH2CH3), 1.28 (t, J= 7.0 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.64 (sb, 1Η, 5-Η), 2.09 (sb, 2H, 2-H), 2.62-2.70 (m, IH, 5-H), 3.27 (sb, IH, 1-H), 3.82 (sb, IH, 3-H), 4.014.21 (m, 5H, -OCH2CH3 und 4-H), 4.98 (sb, IH, -NH), 5.67 (sb, 1Η, -NH 7.21-7.24 (m, 3Η, HAryi , 7.29-7.33 (m, 2H, HAryi).
Analog zu Beispiel IV- 1 erhält man beispielsweise auch die Verbindungen [cis-(4- Ethoxycarbonylamino)-trans-(2-pyridin-3-yl)-cyclopentyl]-carbaminsäure-ethylester (IV-2), N,N-cis-l,3-Bis-trifluoracetylamino-trans-4-(3 4'-difluo henyl)cyclopentan (IN-3) in Gegenwart von Aluminiumamalgam bei 20 °C (Ausbeute 71 %) und Ν,Ν- cis- 1 ,3-Diethoxycarbonylamino-trans-4-phenyl-5-(2 -phenyl- 1 -ethyl)cyclopentan ((IV-4); Ausbeute 72 %).
Physikalische Daten zu den Beispielen:
IV-3:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): 6 = 1.74 (dd, J= 20.0, 11.0 Hz, IH, 5-H), 2.06-2.19 (m, 2H, 2-H), 2.42-2.47 (m, IH, 5-H), 3.30-3.39 (m, IH, 1-H), 4.194.28 (m, IH, 4-H), 4.33 (sb, IH, 3-H), 7.10 (sb, IH, ό'-HAryi), 7.29-7.41 (m, 2H, 2'-H, 5'-HAryi), 9.47 (d, J= 8.2 Hz, C-3- NH), 9.54 (d, J= 6.5 Hz, C-l-NH).
IV4:
1H-NMR(400MΗz,CDCl3): 6= 1.17und l27 (sb, 3Η, -OCΗ2CH3), 1.33 (Sb, 2Η), 1.53 (s^ IH),
2.19 (st, IH), 2.35 (s„, IH), 2.55 (st, IH), 2.80-2.84 (m, IH, 1-H), 3.45 (st, IH, 3-H), 3.904.20 (m, 6H, 3,5-H, -OCH2CH3), 5.24 und 5.54 (st, IH, -NH), 6.92-6.94 (m, 2Η, HA^), 7.10-7.31 (m, 8H,
HAiyl). Beispiel V
Figure imgf000042_0001
191 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden mit 1.50 ml Ti-fluore-sigsäure- anhydrid und 1.0 ml Dichlormethan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Ist kein Edukt mehr nachweisbar, wird der Reagenzienüberschuss im Hochvakuum entfernt und das Produkt aus dem Rückstand säulenchromatographisch isoliert und gereinigt (20 g
FG, PE/EE 8:1).
Ausbeute: 126 mg (301 μmol = 66 %) exo-NJ^'--Died-κ)xycaι-bonyl-5-p-hm i^3,4-benz-o^ diazalricyclo[62.1.0 27]undeca-3,5-dien) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 74°C .
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 5= 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.36 (s , 3Η, -OCH2CH3), 1.77 (d, 2J= 10.1 Hz, IH, U-H^X) 2.00 (Sb, IH, ll-H^, 3.33 (st, IH, 7-Hen o), 3.68 (Sb, IH, 2-Hβ b), 4.28 (st, 4H, -OCH2CH3), 4.55 (Sb, 2Η, 1,4-HB.uctetopf), 5.63 (s, IH, 6- Hoiefin), 6.95 (d, J= 1.6 Hz, IH, H-15), 7.04-7.08 (m, IH, H-13), 720-7.26 (m, 4H,
Figure imgf000042_0002
7.33-
Figure imgf000042_0003
Analog zu Beispiel 3 kann auch die Verbindung exo-N^'-B-^trifluoιacetyl-5-phenyl-(3,4-benz-o- 9,10---iazatricyclo[62.1.0 ^jundeca-S^-dien) mit einem Sc-hmelzpunkt von 156°C in 72 % Ausbeute hergestellt (Beispiel V-2) werden: 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.08 (d, J= 11.0 Hz, IH, 11-Ham 2.31 (d, J= 11.0 Hz, IH, 11-Hsyn), 3.46 (dd, J= 10.1, 3.3 Hz, IH, 7-Hendo), 3.85 (d, J= 10.3 Hz, IH, 2-Hendo), 4.79 und 4.94 (s, IH, l,4-HBrtlckenkopf), 5.65 (d, J= 4.0 Hz, IH, 6-Hoiefin), 7.00 (d, J= 7.9 Hz, IH, H-15), 7.12-7.16 (m, IH, H-13), 7.24-7.30 (m, 4H, HA^I), 7.38-7.43 (m, 3H, HA^).
Bei Umsetzung dieser Verbindung wie unter Beispiel IV angegeben erhält man 5-Phenyl-(cis- l\3'-bis-trifluoracetylamino)-tra-ra (VI-1) in 67 %
Ausbeute als weißen Feststoff:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 2.10 (dd, J= 9.7, 4.6 Hz, IH, 2'-H), 2.50-2.59 (m, IH,
2'-H), 3.25 (d, J= 7.0 Hz, IH, 2-H), 3.56 (dd, J= 7.3 Hz, IH, 3-H), 3.85-3.90 (m, IH, 1 '- H), 4.57 (dd, J= 7.3 Hz, IH, 3'-H), 5.72 (db, IH, 4-Hoιefin), 7.10-7.13 (m, 2H, HAryi), 7.17- 7.23 (m, 2H, HA^), 7.29-7.32 (m, 3H, HA^I und -NH), 7.37-7.42 (m, 3Η, HA^), 8.96 (d, J= 7.6 Hz, lH, -NH).
Schmelzpunkt: 78-82°C.
Beispiel I-b-24:
Figure imgf000044_0001
96 mg (10.0 mol%) des zuvor getrockneten Katalysators (5 % Palladium auf Aktivkohle) werden in einem StickstoflQcolben mehrfach evakuiert und mit Wasserstoff beladen. Zu dem so vorbereiteten Katalysator werden nun 200 mg (478 μmol) des Eduktes aus Beispiel 8 in 5 ml trockenem Methanol via Kanüle zugesetzt und 24 Stunden unter Wasserstoflf- atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschicht- chromatographisch verfolgt. Ist kein Edukt mehr nachweisbar, wird die Reaktionslösung am
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Die Isolierung des Produkts erfolgt säulen- chromatographisch (50 g FG, PE/EE 2: 1).
Ausbeute: 193 mg (457 μmol = 96 %) exo,exc->-N,N'-Diet-hθ}-yc-ffb^^ ph--^-2 <-iazabi-3 o[22. l]heptan als weißer Feststof .
Physikalische Daten:
^-N-MR (400 MHz, CDC13): δ = 1.03 und 1.07 (sj», IH, 7-H), 1.37 und 1.31 (t, J= 1.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.88 und 2.14 (d, J= 10.8 Hz, IH, 8-H), 2.38 (Sb, IH, 6-H^), 2.50 (st, 2H, 9-H),
3.42 (Sb, IH, 5-Hπdo), 4214.24 m, 4H, -OCH2CH3), 4.43 und 4.76 (st, IH, l,4-HBlϋd:aii0pd, 6.90- 6.93 (m, 2H,
Figure imgf000044_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Hydrazinocycloalkenen der allgemeinen Formel (la) und Diazabicycloalkanen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000045_0001
in welchen
A für Alkandiyl steht,
R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht,
R für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht,
R3 für Cyano oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Aryl- alkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht, und
R4 für Wasserstoff, Cyano oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Triorganylsilylalkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroarylalkinyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass Diazabicycloalkene der allgemeinen Formel (El)
Figure imgf000046_0001
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (lila)
XJ-R3 (lila)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen steht,
oder mit Sulfonaten der allgemeinen Formel (Illb)
Z-SO3-R3 (Illb)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
Z für Trifluormethyl oder Nonafluorbutyl steht,
oder mit Diazoniumsalzen der allgemeinen Formel (IIIc) R3-N=N+A- (IIIc)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
A" für ein Säureaninion steht,
oder mit Iodoniumsalzen der allgemeinen Formel (Illd)
R3--T-R3 A" (Illd)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bevorzugt jedoch für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und
A" für ein Säureaninion steht,
in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, in Gegenwart eines Hydrierungsmittels oder einer Verbindung der allgemeinen Formel H-R4, in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhalten Reaktionsprodukte nach üblichen Reaktionen weiter zu den Endprodukten umgesetzt werden.
2. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Diaminocycloalkanen der allgemeinen Formel (TV)
Figure imgf000048_0001
in welcher
A, R , ι , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, dass die nach dem in Anspruch 1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Diazabicycloalkane der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000048_0002
in welcher
A, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem weiteren Umsetzungsschritt mit einem oder mehreren Reduktionsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und +100°C umgesetzt und die herbei erhaltenen Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (IV) nach üblichen Methoden isoliert werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkandiyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen steht, R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
R für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
R3 für Wasserstoff, für Cyano, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder - -Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- gruppen, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, C1-C -Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Aryl- gruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, C1-C4- Alkyl, - C4-Halogenalkyl, CrC4-Alkoxy oder d-C4-Halogenalkoxy substituiertes Arylalkenyl oder Arylalkinyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen im Alkenylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro,
Cyano, Halogen, Cι-C4-Alkyl, d- -Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefel-atomen in der Heteroaryl- gruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, und R4 für Wasserstoff, für Cyano, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- gruppen, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, C]-C4- Alkyl, Cι-C -Halogen- alkyl, Cι-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Aryl- gruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Cι-C4-Alkyl, - C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiertes Arylalkenyl oder Arylalkinyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen im Alkenylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro,
Cyano, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C -Alkoxy oder Cj-C4-Halogenalkoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefel-atomen in der Heteroaryl- gruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in den allgemeinen Formeln
für Methylen steht,
R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Acetyl, Propionyl, Methoxy- carbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, R für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R3 für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl oder Propinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano,
Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t- Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl oder Phenylethinyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-
Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl,
Thiadiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Pyridylmethyl steht, und
R4 für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl oder Propinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl oder Phenylethinyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heteroaryl oder Heteroarylalkyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Pyridylmethyl steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A für -CH2- steht,
1 R und R unabhängig von einander für Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl,
COCF3 oder Wasserstoff stehen,
R3 für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenylethenyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl steht, und
R4 für Wasserstoff, Phenylethinyl, Trimethylsilyl-ethinyl oder 3-Hydroxy-
3,3-dimethylpropinyl steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Palladium- Katalysator Palladiumacetat, Palladiumdichlorid, Bis-(triphenylphosphan)- palladiumdichlorid, Bis-triphenylarsan)-palladiumdiacetat, Bis(triphenyl- arsan)-palladiumdichlorid, Bis-(triphenylphosphan)-palladium(0), Tris-(tri- phenylphosphan)-palladium(O), Tetrakis-(triphenylarsan)-palladium(0) und Tetrakis-(triphenylphosphan)-palladium(0) oder Palladium auf einem Trägermaterial verwendet werden.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (la) oder der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000053_0001
in welchen
A, R1, R2, R3 und R4, die in Anspruch 1 angegbene Bedutung haben.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (TV)
Figure imgf000053_0002
in welcher
A, R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
9. Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000054_0001
in welcher
A, R , ι und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
10. Diaminocycloalkane der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000054_0002
in welcher
A, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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