WO2012033149A1 - Ａｍｐｋ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

Ａｍｐｋ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体 Download PDF

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aryl
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圭介 殿垣
章 井埜
栄一 児嶋
加藤　学
理史 岩津
田中　伸幸
正彦 藤岡
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
  • AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
  • AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Each subunit has multiple isoforms ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3).
  • AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 4 disclose various compounds having an AMPK activating action, but none of the heterocyclic fused imidazole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
  • Patent Document 5 describes the following imidazopyridine derivatives having high activity for treating foliage as herbicides. However, Patent Document 5 does not describe the AMPK activation action.
  • An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; Each R 6 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; Each R 7 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) —C ( ⁇ O) —NR 9 R 10 , (5) —NR 9 —C ( ⁇ O) —R 11 , (6) —NR 9 —SO 2 —R 8 , (7) —SO 2 —NR 9 R 10 , (8) —SO 2 —NR 9 —C ( ⁇ O) —R 8 , (9) —SO 2 —NR 9 —COOR 8 , (10) —SO 2 —NR 9 —C ( ⁇ O) —NR 9 R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 11 and R 12 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted Or an unsubstituted heterocyclyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substitute
  • m is an integer of 1 to 3
  • n is 1 or 2
  • at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or 6.
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl; 1X is halogen.
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
  • R 1 has the same meaning as in the above [11], m is an integer of 0 to 3,
  • R 1a independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; Each R 6 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; Each R 7 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) —C ( ⁇ O) —NR 9 R 10 , (5) —NR 9 —C ( ⁇ O) —R 11 , (6) —NR 9 —SO 2 —R 8 , (7) —SO 2 —NR 9 R 10 , (8) —SO 2 —NR 9 —C ( ⁇ O) —R 8 , (9) —SO 2 —NR 9 —COOR 8 , (10) —SO 2 —NR 9 —C ( ⁇ O) —NR 9 R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 11 and R 12 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted Or an unsubstituted heterocyclyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substitute
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl, and the substituted or unsubstituted alkyl is represented by the formula: — (CR 18 R 19 ) rZ
  • each R 18 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or Unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted amino
  • Each R 19 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyl Sulfonyl, substituted
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 11 and R 12 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted Or an unsubstituted heterocyclyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • m is an integer of 1 to 2, and at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • m is 2, One of R 1 is halogen and the other is substituted or unsubstituted aryl; R 2 is hydrogen, X is —O—, The pharmaceutical composition according to the above [11], wherein Y is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [10] above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [29] A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of the above [1] to [25], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) -C (O) NHR 9 , (5) -NHC (O) R 11 , (6) -NHSO 2 R 8 , (7) —SO 2 NHR 9 , (8) —SO 2 NHC (O) R 8 , (9) —SO 2 NHCOOR 8 , (10) -SO 2 NHCONR 9 R 10 , (11) -C (O) NHSO 2 R 8 , (12) -NHC (O) NR 9 R 10 , (13) -P (O) (OH) 2 , (14) -P (O) H (OH), (15) -P (O) (R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 11 and R 12 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted Or an unsubstituted heterocyclyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substitute
  • [5A] The compound according to any one of the above [2A] to [4A], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein Z is —NHC (O) R 11 .
  • [7A] m is an integer of 1 to 3, n is 1 or 2, and at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or The compound according to any one of [1A] to [6A] above, which is unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring A is an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle, The dashed line represents the presence or absence of a bond
  • R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted Or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted, unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy,
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) -C (O) NHR 9 , (5) -NHC (O) R 11 , (6) -NHSO 2 R 8 , (7) —SO 2 NHR 9 , (8) —SO 2 NHC (O) R 8 , (9) —SO 2 NHCOOR 8 , (10) -SO 2 NHCONR 9 R 10 , (11) -C (O) NHSO 2 R 8 , (12) -NHC (O) NR 9 R 10 , (13) -P (O) (OH) 2 , (14) -P (O) H (OH), (15) -P (O) (R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 11 and R 12 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted Or an unsubstituted heterocyclyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substitute
  • Y represents the formula: — (CR 18 R 19 ) rZ
  • R 18 and R 19 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl
  • the pharmaceutical composition according to [18A] wherein
  • m is an integer of 1 to 2, and at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • m is 2, One of R 1 is halogen and the other is substituted or unsubstituted aryl; R 2 is hydrogen, X is —O—,
  • [24A] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1A] to [8A], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [26A] The pharmaceutical composition according to any one of [9A] to [23A] or [25A] for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • [27A] A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of [1A] to [23A], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring A is an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle, The dashed line represents the presence or absence of a bond
  • R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted Or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted, unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy,
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) -C (O) NHR 9 , (5) -NHC (O) R 11 , (6) -NHSO 2 R 8 , (7) —SO 2 NHR 9 , (8) —SO 2 NHC (O) R 8 , (9) —SO 2 NHCOOR 8 , (10) -SO 2 NHCONR 9 R 10 , (11) -C (O) NHSO 2 R 8 , (12) -NHC (O) NR 9 R 10 , (13) -P (O) (OH) 2 , (14) -P (O) H (OH), (15) -P (O) (R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 11 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 12 is substituted or unsubstituted aryl;
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—;
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted
  • Y represents the formula: — (CR 18 R 19 ) rZ
  • R 18 and R 19 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl
  • m is an integer of 1 to 2, and at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) -C (O) NHR 9 , (5) -NHC (O) R 11 , (6) -NHSO 2 R 8 , (7) —SO 2 NHR 9 , (8) —SO 2 NHC (O) R 8 , (9) —SO 2 NHCOOR 8 , (10) -SO 2 NHCONR 9 R 10 , (11) -C (O) NHSO 2 R 8 , (12) -NHC (O) NR 9 R 10 , (13) -P (O) (OH) 2 , (14) -P (O) H (OH), (15) -P (O) (R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 11 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 12 is substituted or unsubstituted aryl;
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—;
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted
  • R 1 has the same meaning as the above [15B]
  • n is an integer of 0 to 2
  • R 1X is a halogen
  • the compound according to the above [15B] or [16B] The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl; 15B] to [17B], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [15B] to [18B], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [22B] A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of [1B] to [18B], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring A is an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle, The dashed line represents the presence or absence of a bond
  • R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted Or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
  • R 1 has the same meaning as the above [1C]
  • m is an integer of 0 to 3
  • R 1a is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl
  • cycloalkyl substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy
  • [7C] The pharmaceutical composition according to any one of [1C] to [6C] above, wherein Y is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) -C (O) NHR 9 , (5) -NHC (O) R 11 , (6) -NHSO 2 R 8 , (7) —SO 2 NHR 9 , (8) —SO 2 NHC (O) R 8 , (9) —SO 2 NHCOOR 8 , (10) -SO 2 NHCONR 9 R 10 , (11) -C (O) NHSO 2 R 8 , (12) -NHC (O) NR 9 R 10 , (13) -P (O) (OH) 2 , (14) -P (O) H (OH), (15) -P (O) (R) (R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 11 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 12 is substituted or unsubstituted aryl;
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—;
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted
  • Y represents the formula: — (CR 18 R 19 ) rZ
  • R 18 and R 19 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl
  • the pharmaceutical composition according to [10C] wherein
  • [13C] m is an integer of 1 to 2, and at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted
  • Y is (Where R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ; R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino; q is an integer from 0 to 4, Z is (1) -COOH, (2) -COOR 8 , (3) -OH, (4) -C (O) NHR 9 , (5) -NHC (O) R 11 , (6) -NHSO 2 R 8 , (7) —SO 2 NHR 9 , (8) —SO 2 NHC (O) R 8 , (9) —SO 2 NHCOOR 8 , (10) -SO 2 NHCONR 9 R 10 , (11) -C (O) NHSO 2 R 8 , (12) -NHC (O) NR 9 R 10 , (13) -P (O) (OH) 2 , (14) -P (O) H (OH), (15) -P (O) (R
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 11 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 12 is substituted or unsubstituted aryl;
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—;
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted
  • [17C] A pharmaceutical composition comprising the compound according to [15C] or [16C], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [20C] A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of [1C] to [16C], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [21C] The compound according to any one of [1C] to [16C], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
  • Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. And a group which may have a bond at any substitutable position.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more hetero atoms in the ring which are optionally selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group optionally having a bond at any substitutable position which is condensed with the other 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • alkyl part of “alkyloxy”, “alkylthio”, “alkylsulfonyl” and “alkyloxycarbonyl” means the above “alkyl”.
  • the aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
  • the cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • “Aromatic heterocycle” means, for example, an aromatic ring having one or more heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.
  • the ring includes a single ring or a condensed ring.
  • Examples of the “aromatic heterocycle” include a ring derived from the group defined in the above “heteroaryl”, and a 6-membered ring is particularly preferable, and examples thereof include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like.
  • Non-aromatic heterocycle means, for example, a non-aromatic ring having one or more hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • the ring means a 5- to 10-membered ring which may have a saturated or partially unsaturated bond and may be condensed with an aryl or aromatic heterocyclic ring.
  • Substituted or unsubstituted alkenyl substituted or unsubstituted alkyl
  • substituted or unsubstituted alkynyl substituted or unsubstituted alkynyl
  • Substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg ethynyl
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted alkyl
  • alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl , Heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl. Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstit
  • substituted carbamoyl “substituted sulfamoyl” or “substituted amino”, preferably Substituted or unsubstituted alkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl,
  • alkylamino “arylalkylamino”, “alkyloxycarbonylamino”, “alkylsulfonylamino”, “alkylcarbamoyl”, “alkylsulfonylcarbamoyl”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “alkyloxycarbamoyl”, “alkyl”
  • alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
  • the aryl moiety means the above “aryl”.
  • heteroaryl part of “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroarylcarbonyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
  • the cycloalkyl part of “cycloalkylsulfinyl” and “cycloalkyloxycarbonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxycarbonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • heterocyclyl moiety of “heterocyclylcarbonylamino”, “heterocyclylalkyl”, “heterocyclylcarbonyl”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” is the same as the above “heterocyclyl”. means.
  • Ring A includes an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle fused to an adjacent 5-membered ring.
  • Ring A in formula (I) includes an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle fused to an adjacent 5-membered ring.
  • Ring A includes not only a single ring but also a condensed ring (2 to 3 condensed rings), and a single ring is particularly preferable.
  • Ring A may be substituted with 1 to 7 R 1 at any substitutable position.
  • the following rings are mentioned, for example.
  • Ring A may be substituted with 1 to 3 R 1 at any substitutable position. (Here, R 1a is as defined above.)
  • Each R 1 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubsti
  • n is an integer of 0 to 7. Preferably, it is an integer from 0 to 3.
  • m is an integer of 1 to 2 and at least one of R 1 is halogen, or m is an integer of 1 to 2, and at least one of R 1 is substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted Preferred are substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • M is 2, one R 1 is halogen, and the other R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Preferred is cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, preferably hydrogen.
  • X represents a single bond, —S—, —O—, —NR 3 —, —C ( ⁇ O) —, —NR 3 C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) NR 3 —, —NR 3 —.
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, preferably hydrogen.
  • Y is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Preferred is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl. More preferably, it is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • Each R 1a independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted
  • N is an integer from 0 to 6. Preferably, it is an integer of 0-2.
  • R 4 is of the formula: — (CR 6 R 7 ) qZ.
  • Each R 6 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino.
  • Each R 7 is independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 6 is preferably each independently substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 7 is preferably each independently substituted or unsubstituted alkyl.
  • Q is an integer from 0 to 4. Preferably it is 0 or 1, more preferably 1.
  • R 8 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. is there.
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • R 11 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. is there. Preferably, it is substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 12 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. is there.
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 15 and R 16 are each independently —O— or —NH—.
  • R 17 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 5 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted amino. Preferred is substituted or unsubstituted alkyl.
  • P is an integer between 0 and 2.
  • Each R 18 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyl Sulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • Each R 19 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyl Sulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R is an integer from 1 to 4. Preferably it is 1.
  • R 1X is halogen
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I ′) or a compound represented by the formula (I ′′).
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) of the present invention may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • the compound of formula (I) encompasses all radiolabeled forms of the compound of formula (I).
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
  • radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt An aliphatic amine salt such as a trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltols Examples include quaternary am
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate,
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide, an appropriate acid anhydride, an appropriate acid anhydride, And prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting a suitable sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl anhydride and mixed anhydride, or reacting with a condensing agent.
  • activation means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the compound represented by the formula (IH) can be synthesized as follows. Wherein each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (I-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Ak” is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, “Hal” is halogen, Pro is a protecting group, and examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • Step 1 the compound represented by the formula (I-1) is reduced to produce the compound represented by the formula (I-2).
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, m
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, acetic acid
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the acid includes hydrochloric acid, ammonium chloride and the like.
  • This step can be performed using reaction conditions known as a hydrogenation reaction.
  • the reduction may be performed in the presence of Pd / C.
  • the second step is a step for producing a compound represented by the formula (I-3) by reacting a compound represented by the formula (I-2) with a compound represented by the formula: (akO) 3 CH.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • an acid may be used, it is not necessary to use it.
  • the acid is preferably hydrochloric acid, NH 3 SO 3 or the like.
  • the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: (akO) 3 CH include (MeO) 3 CH, (EtO) 3 CH, and the like.
  • Third step is a step of producing a compound represented by the formula (I-4) from a compound represented by the formula (I-3).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N, N-dimethylformamide, ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile etc.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • sodium metal, organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • pyridine e.g., pyridine
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Step 2 This is a step for producing a compound represented by the formula (I-5) by halogenating a compound represented by the formula (I-4).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the base described in the third step can be used.
  • Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) or metal amides, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the halogenating agent I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NCS (N-chlorosuccinimide) may be used.
  • a compound in which X is —S—, —O— or —NR 3 — can be synthesized as follows.
  • Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-6) by reacting a compound represented by the formula (I-5) with a compound represented by the formula: H-XY.
  • X is —O—
  • examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
  • examples of the compound represented by the formula: HSY are thiophenol, methanethiol, ethanethiol, and the like.
  • examples of the compound represented by the formula: H—NR 3 —Y include aniline, methylamine, ethylamine and the like.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • copper iodide may be used as the catalyst.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Sixth step is a step of producing a compound represented by the formula (IH) by deprotecting the compound represented by the formula (I-6).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters Eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours in the presence of hydrochloric acid, TFA (trifluoroacetic acid), TBAF (tetra
  • the compound in which R 2 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (IH) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (I-12) can be synthesized as follows. (Wherein each symbol is as defined above, and the compound represented by formula (I-7) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method) “Hal” means halogen, and Pro ′ means a protecting group. Examples of Pro ′ include a benzyl group.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N, N-dimethylformamide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine
  • Etc. organic amine
  • the reaction may be performed for 0.5 to 24 hours from room temperature to the reflux temperature of the solvent used.
  • Examples of the compound represented by the formula: H 2 N-Pro ′ include benzylamine and the like.
  • the compound represented by the formula (I-8) is reduced to produce the compound represented by the formula (I-9).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and any amount capable of forming a solution capable of reaction can be used.
  • a heterogeneous catalyst may be added to the solution thus prepared, and catalytic reduction may be performed in the presence of hydrogen gas.
  • the heterogeneous catalyst for example, palladium hydroxide, palladium / carbon catalyst, platinum oxide, platinum / carbon catalyst and the like can be used.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the ninth step is a step for producing a compound represented by the formula (I-10) by deprotecting the compound represented by the formula (I-9).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and any amount capable of forming a solution capable of reaction can be used.
  • a heterogeneous catalyst may be added to the solution thus prepared, and catalytic reduction may be performed in the presence of hydrogen gas.
  • the heterogeneous catalyst for example, palladium hydroxide, palladium / carbon catalyst, platinum oxide, platinum / carbon catalyst and the like can be used.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the tenth step is a step for producing a compound represented by the formula (I-11) by reacting a compound represented by the formula (I-10) with carbonyldiimidazole (CDI).
  • CDI carbonyldiimidazole
  • phosgene, triphosgene or the like may be used instead of carbonyldiimidazole (CDI).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Eleventh step is a step of producing a compound represented by the formula (I-12) by reacting a compound represented by the formula (I-11) with a halogenating agent.
  • a reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used, but it may not be used.
  • the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, or dichlorotriphenylphosphorane. Particularly preferred is phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or thionyl chloride.
  • the reaction may be performed at 0 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the substituent R 1 of ring A can be introduced as follows. The introduction of the substituent R 1 can be performed in any of the first to eleventh steps. (In the formula, each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (I-1-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen.)
  • Twelfth Step A compound represented by the formula (I-1-1) and a compound represented by the formula: R 1 -B (OH) 2 are reacted in the presence of a palladium catalyst to obtain a compound represented by the formula (I-1-2).
  • a boronic acid ester may be used for the compound represented by the formula: R 1 —B (OH) 2 .
  • the solvent described in Step 1 can be used as the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) may be used.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • the reaction is used in the presence of a palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.) and a phosphine ligand (eg PPh 3 , BINAP etc.)
  • a palladium catalyst eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.
  • a phosphine ligand eg PPh 3 , BINAP etc.
  • the reaction may be performed for 0.5 to 12 hours at a temperature at which the solvent to be refluxed.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 1 —B (OH) 2 include phenylboronic acid.
  • the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
  • the compound used in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound used in the present invention is a usual preparation, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can be used also as any dosage form.
  • the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • Formulations of the compounds used in the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound used in the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound used in the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease, but usually about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult when administered orally, preferably May be administered in an amount of about 0.1 mg to 1000 mg divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. In administration, it can be used in combination with other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • an insulin secretagogue for example, a sulfonylurea (SU) drug
  • a fast-acting insulin secretagogue for example, a phenylalanine derivative
  • glucose absorption inhibitors for example, ⁇ -glucosidase inhibitors ( ⁇ GI drugs)
  • insulin sensitizers for example, biguanides (BG), thiazolidine derivatives (TZD)
  • insulin preparations for example, peptidyl peptidases IV (DPP-IV) inhibitors, GLP-1 receptor agonists, type 1 sodium-dependent glucose transporter (SGLT1) inhibitors, type 2 sodium-dependent glucose transporter (SGLT2) inhibitors, etc.
  • DPP-IV peptidyl peptidases IV
  • GLP-1 receptor agonists type 1 sodium-dependent glucose transporter (SGLT1) inhibitors, type 2 sodium-dependent glucose transporter (SGLT2) inhibitors, etc.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Iron (48.6 g, 870 mmol) and ammonium chloride (46.5 g, 870 mmol) were added to a solution of compound 2 (36.2 g, 174 mmol) in ethanol (775 mL) and water (310 mL), and the mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours. Stir. The reaction suspension was filtered through Celite, washed with ethanol, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution for extraction, and the organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Hexane was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was collected by filtration and washed with hexane to obtain Compound 10 (4.69 g, 78%) as a yellow solid.
  • Tetrabutylammonium fluoride (15.75 g, 60.2 mmol) was added to a THF (90 mL) solution of compound 15 (9.26 g, 30.1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was extracted with 1M HCl and ethyl acetate, and the aqueous layer was extracted once with 200 mL of ethyl acetate and then twice with 100 mL.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the resulting solid, which was collected by filtration and washed with hexane to obtain Compound 16 (3.92 g, 41%) as a white solid.
  • TFA (3 ml, 38.9 mmol) was added to a DCM (3 ml) solution of compound 22 (600 mg, 1.67 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off TFA with toluene azeotrope, the residue was diluted with distilled water and neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate. This was extracted three times with chloroform and then dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This concentrated residue was dissolved in THF (3 ml), and DIPEA (0.437 ml, 2.51 mmol) and AcCl (0.125 ml, 1.75 mmol) were successively added under ice cooling, followed by stirring at 0 ° C.
  • Compound 28 is described in compound 23a of Tetrahedron 65 (2009) 757-764.
  • a THF (40 ml) solution of compound 28 (3.7 g, 16.0 mmol)
  • 1M LiHMDS THF solution (48 ml, 48.0 mmol) was added dropwise at -60 ° C. and stirred for 30 minutes, then MeI (3.0 ml, 48.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours while warming to room temperature.
  • CDI (1.52 g, 9.38 mmol) was added to a solution of compound 39 (795 mg, 6.25 mmol) in MeCN (70 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature and distilling off the solvent under reduced pressure, 50 ml of chloroform was added and stirred for 30 minutes, and the solid was collected by filtration to obtain Compound 40 (738 mg, 77%) as a white solid.
  • X includes —O— or —S—.
  • R 1 include the following substituents.
  • examples of Y include the following substituents.
  • R 1 includes the substituents exemplified above.
  • Y includes the substituents exemplified above.
  • Y includes the substituents exemplified above.
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether)
  • HEPES-NaOH buffer 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ′, N′-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (manufactured by Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added. After reacting at 25 ° C.
  • the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • Human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 Full-length cDNAs of human AMPK ⁇ 2 (NM_005399.3) and human AMPK ⁇ 2 (NM_006252.3) are inserted into MCS1 and MCS2 of pETDuet-1 vector, and human AMPK ⁇ 2 and human AMPK ⁇ 2 (6xHis tag added to the 5 'end)
  • An expression plasmid was prepared.
  • Human AMPK ⁇ 1 (NM — 002733.3) full-length cDNA was combined with an expression plasmid inserted into pET28b (+) and co-introduced into BL21 CodonPlus (DE3) -RIL to obtain an expression strain.
  • the expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was collected and applied to a Histrap column (GE) and a RESOUECE Q 6 ml column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing 3 types of subunits from a 1.8 L culture solution.
  • GE Histrap column
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 2 Since human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
  • a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
  • 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0) 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ′, N′-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (manufactured by Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added.
  • reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the compound of the present invention has an excellent activating effect on both AMPK ⁇ 1 trimer and AMPK ⁇ 2 trimer.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI Test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) as the CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as the enzyme.
  • 7-BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
  • E. coli-expressed CYP3A4 as the enzyme.
  • HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ).
  • CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
  • Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
  • hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
  • + current I Kr
  • a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
  • a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 I Kr evoked when mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated.
  • Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added to the solution, and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (water was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added 200 ⁇ L at a time. When dissolved after adding the test solution, a bulk powder was added as appropriate. Sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • MicroF containing 110 mL Exposure medium (Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
  • the TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250 Starch (dried) 200 Magnesium stearate 10 Total 460mg
  • Tablets are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / tablet) Active ingredient 250 Cellulose (microcrystal) 400 Silicon dioxide (fume) 10 Stearic acid 5 665mg total The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Aerosol solution is prepared containing the following ingredients: weight Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00 Total 100.00
  • the active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to ⁇ 30 ° C. and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 60mg 45mg starch Microcrystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg Sodium carboxymethyl starch 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg 150mg total The active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 80mg Starch 59mg Microcrystalline cellulose 59mg Magnesium stearate 2mg Total 200mg Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 225mg Saturated fatty acid glyceride 2000mg Total 2225mg The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 50mg Sodium carboxymethylcellulose 50mg Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Fragrance q. v. Dye q. v. 5ml in total with purified water The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
  • the intravenous formulation is manufactured as follows: Active ingredient 100mg Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.

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Abstract

　ＡＭＰＫ活性化剤として有用な化合物を提供する。　式： 式（Ｉ）（式中、 式（ＩＩ）で示される部分が、 式（ＩＩＩ）であり、 Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル等であり、 ｍは０～３の整数であり、 Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、 Ｘは－Ｏ－であり、 Ｙは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

ＡＭＰＫ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体
　本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
　ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
　ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。
　特許文献１～４には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなヘテロ環縮合イミダゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献５には、除草剤として高活性な茎葉処理能力を有する以下のイミダゾピリジン誘導体について記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　しかし、特許文献５には、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット 国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット 特開平５－３３９２２４
Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ｖｏｌ．９，　Ｉｓｓｕｅ　５，　４０７－４１６，　２００９
　本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～３の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは－Ｏ－であり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
（６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
（８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
（９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
（２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
、または
（３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［３］
ｑが１である、前記［２］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［４］
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである、前記［３］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［５］
Ｚが－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１である、前記［２］～［４］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（ここで、Ｒ１は前記［１］と同意義であり、ｎは０～２の整数であり、Ｒ１Ｘはハロゲンである。）である、前記［１］～［５］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［７］
ｍが１～３の整数であるか、ｎが１または２であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［１］～［６］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［８］
ｍが１～３の整数であるか、ｎが１または２であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリールである、前記［１］～［７］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（ここで、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ１Ｘはハロゲンである。）である、前記［１］～［８］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１０］
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、前記［９］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１１］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、
環Ａは芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
破線は結合の存在または不存在を表し、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～７の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ３－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
［１２］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（ここで、Ｒ１は前記［１１］と同意義であり、ｍは０～３の整数であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０～６の整数である。）である、前記［１１］記載の医薬組成物。
［１３］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（ここで、Ｒ１およびｍは前記［１２］と同意義である。）である、前記［１２］記載の医薬組成物。
［１４］
Ｘが単結合、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ３－である、前記［１１］～［１３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１５］
Ｘが－Ｓ－または－Ｏ－である、前記［１４］記載の医薬組成物。
［１６］
Ｘが－Ｏ－である、前記［１５］記載の医薬組成物。
［１７］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記［１１］～［１６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１８］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールである、前記［１７］記載の医薬組成物。
［１９］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
（６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
（８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
（９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
（２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
、または
（３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［１７］記載の医薬組成物。
［２０］
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルである、前記［１１］～［１６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２１］
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換もしくは非置換のアルキルが式：－（ＣＲ１８Ｒ１９）ｒ－Ｚ
（式中、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｒは１～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
（６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
（８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
（９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
（２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
、または
（３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。）で示される基である、前記［１１］～［１６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２２］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つがハロゲンである、前記［１１］～［２１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２３］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［１１］～［２２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２４］
Ｒ２が水素である、前記［１１］～［２３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２５］
ｍが２であり、
Ｒ１の一方がハロゲンであり、他方が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｘが－Ｏ－であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである前記［１１］記載の医薬組成物。
［２６］
前記［１］～［１０］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［２７］
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記［２６］記載の医薬組成物。
［２８］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１１］～［２７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２９］
前記［１］～［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
［３０］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１］～［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　更に、本発明は、以下に関する。
［１Ａ］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～３の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは－Ｏ－であり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［２Ａ］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
（５）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（６）－ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（７）－ＳＯ２ＮＨＲ９、
（８）－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（９）－ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（１２）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２４）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）（Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
、または
（３３）－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［１Ａ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［３Ａ］
ｑが１である、前記［２Ａ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［４Ａ］
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである、前記［３Ａ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［５Ａ］
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１である、前記［２Ａ］～［４Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［６Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（ここで、Ｒ１は前記［１Ａ］と同意義であり、ｎは０～２の整数であり、Ｒ１Ｘはハロゲンである。）である、前記［１Ａ］～［５Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［７Ａ］
ｍが１～３の整数であるか、ｎが１または２であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［１Ａ］～［６Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［８Ａ］
ｍが１～３の整数であるか、ｎが１または２であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリールである、前記［１Ａ］～［７Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［９Ａ］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、
環Ａは芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
破線は結合の存在または不存在を表し、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～７の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ３－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
［１０Ａ］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（ここで、Ｒ１は前記［９Ａ］と同意義であり、ｍは０～３の整数であり、
Ｒ１ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０～６の整数である。）である、前記［９Ａ］記載の医薬組成物。
［１１Ａ］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（ここで、Ｒ１およびｍは前記［１０Ａ］と同意義である。）である、前記［１０Ａ］記載の医薬組成物。
［１２Ａ］
Ｘが単結合、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ３－である、前記［９Ａ］～［１１Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１３Ａ］
Ｘが－Ｓ－または－Ｏ－である、前記［１２Ａ］記載の医薬組成物。
［１４Ａ］
Ｘが－Ｏ－である、前記［１３Ａ］記載の医薬組成物。
［１５Ａ］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記［９Ａ］～［１４Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１６Ａ］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールである、前記［１５Ａ］記載の医薬組成物。
［１７Ａ］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
（５）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（６）－ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（７）－ＳＯ２ＮＨＲ９、
（８）－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（９）－ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（１２）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２４）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）（Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
、または
（３３）－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［１６Ａ］記載の医薬組成物。
［１８Ａ］
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルである、前記［９Ａ］～［１４Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１９Ａ］
Ｙが式：－（ＣＲ１８Ｒ１９）ｒ－Ｚ
（式中、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｒは０～４の整数であり、Ｚは前記［１７Ａ］と同意義である。）である、前記［１８Ａ］記載の医薬組成物。
［２０Ａ］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つがハロゲンである、前記［９Ａ］～［１９Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２１Ａ］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［９Ａ］～［２０Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２２Ａ］
Ｒ２が水素である、前記［９Ａ］～［２１Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２３Ａ］
ｍが２であり、
Ｒ１の一方がハロゲンであり、他方が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｘが－Ｏ－であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである前記［９Ａ］記載の医薬組成物。
［２４Ａ］
前記［１Ａ］～［８Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［２５Ａ］アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記［２４Ａ］記載の医薬組成物。
［２６Ａ］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［９Ａ］～［２３Ａ］または［２５Ａ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２７Ａ］
前記［１Ａ］～［２３Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
［２８Ａ］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１Ａ］～［２３Ａ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１Ｂ］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、
環Ａは芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
破線は結合の存在または不存在を表し、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～７の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ３－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
［２Ｂ］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（ここで、Ｒ１は前記［１Ｂ］と同意義であり、ｍは０～３の整数であり、
Ｒ１ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０～６の整数である。）である、前記［１Ｂ］記載の医薬組成物。
［３Ｂ］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（ここで、Ｒ１およびｍは前記［２Ｂ］と同意義である。）である、前記［２Ｂ］記載の医薬組成物。
［４Ｂ］
Ｘが単結合、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ３－である、前記［１Ｂ］～［３Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５Ｂ］
Ｘが－Ｓ－または－Ｏ－である、前記［４Ｂ］記載の医薬組成物。
［６Ｂ］
Ｘが－Ｏ－である、前記［５Ｂ］記載の医薬組成物。
［７Ｂ］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記［１Ｂ］～［６Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８Ｂ］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールである、前記［７Ｂ］記載の医薬組成物。
［９Ｂ］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
（５）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（６）－ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（７）－ＳＯ２ＮＨＲ９、
（８）－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（９）－ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（１２）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２４）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）（Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）２
または
（３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１２は置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［８Ｂ］記載の医薬組成物。
［１０Ｂ］
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルである、前記［１Ｂ］～［６Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１１Ｂ］
Ｙが式：－（ＣＲ１８Ｒ１９）ｒ－Ｚ
（式中、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｒは０～４の整数であり、Ｚは前記［９Ｂ］と同意義である。）である、前記［１０Ｂ］記載の医薬組成物。
［１２Ｂ］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つがハロゲンである、前記［１Ｂ］～［１１Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１３Ｂ］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［１Ｂ］～［１２Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１４Ｂ］
Ｒ２が水素である、前記［１Ｂ］～［１３Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１５Ｂ］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
であり、
破線は結合の存在または不存在を表し、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～３の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは－Ｏ－であり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリールである。ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１６Ｂ］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
（５）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（６）－ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（７）－ＳＯ２ＮＨＲ９、
（８）－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（９）－ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（１２）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２４）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）（Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）２
または
（３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１２は置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［１５Ｂ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１７Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（ここで、Ｒ１は前記［１５Ｂ］と同意義であり、ｎは０～２の整数であり、Ｒ１Ｘはハロゲンである。）である、前記［１５Ｂ］または［１６Ｂ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１８Ｂ］
Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［１５Ｂ］～［１７Ｂ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１９Ｂ］
前記［１５Ｂ］～［１８Ｂ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［２０Ｂ］アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記［１９Ｂ］記載の医薬組成物。
［２１Ｂ］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１Ｂ］～［１４Ｂ］または［２０Ｂ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２２Ｂ］
前記［１Ｂ］～［１８Ｂ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
［２３Ｂ］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１Ｂ］～［１８Ｂ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１Ｃ］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、
環Ａは芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
破線は結合の存在または不存在を表し、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～７の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ３－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
［２Ｃ］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（ここで、Ｒ１は前記［１Ｃ］と同意義であり、ｍは０～３の整数であり、
Ｒ１ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０～６の整数である。）である、前記［１Ｃ］記載の医薬組成物。
［３Ｃ］
式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（ここで、Ｒ１およびｍは前記［２Ｃ］と同意義である。）である、前記［２Ｃ］記載の医薬組成物。
［４Ｃ］
Ｘが単結合、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ３－である、前記［１Ｃ］～［３Ｃ］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５Ｃ］
Ｘが－Ｓ－または－Ｏ－である、前記［４Ｃ］記載の医薬組成物。
［６Ｃ］
Ｘが－Ｏ－である、前記［５Ｃ］記載の医薬組成物。
［７Ｃ］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記［１Ｃ］～［６Ｃ］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８Ｃ］
Ｙが置換もしくは非置換のアリールである、前記［７Ｃ］記載の医薬組成物。
［９Ｃ］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
（５）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（６）－ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（７）－ＳＯ２ＮＨＲ９、
（８）－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（９）－ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（１２）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２４）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）（Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）２
または
（３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１２は置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［８Ｃ］記載の医薬組成物。
［１０Ｃ］
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルである、前記［１Ｃ］～［６Ｃ］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１Ｃ］
Ｙが式：－（ＣＲ１８Ｒ１９）ｒ－Ｚ
（式中、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｒは０～４の整数であり、Ｚは前記［９Ｃ］と同意義である。）である、前記［１０Ｃ］記載の医薬組成物。
［１２Ｃ］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つがハロゲンである、前記［１Ｃ］～［１１Ｃ］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３Ｃ］
ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記［１Ｃ］～［１２Ｃ］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４Ｃ］
Ｒ２が水素である、前記［１Ｃ］～［１３Ｃ］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５Ｃ］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
であり、
破線は結合の存在または不存在を表し、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０～３の整数であり、
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは－Ｏ－であり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリールである。ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１６Ｃ］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
（５）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、
（６）－ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（７）－ＳＯ２ＮＨＲ９、
（８）－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（９）－ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（１２）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＨ）２、
（２４）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ９ＣＲ１３Ｒ１４ＣＯＯＲ１１）（Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１）２
または
（３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
であり、
Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１２は置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐは０～２の整数である。）である、前記［１５Ｃ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
［１７Ｃ］
前記［１５Ｃ］または［１６Ｃ］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［１８Ｃ］
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記［１７Ｃ］記載の医薬組成物。
［１９Ｃ］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１Ｃ］～［１４Ｃ］または［１８Ｃ］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２０Ｃ］
前記［１Ｃ］～［１６Ｃ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
［２１Ｃ］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１Ｃ］～［１６Ｃ］のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点または安全性が高い点などが含まれる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。
　「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５～６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イル等が挙げられる。
　さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
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　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
　「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」および「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　「芳香族複素環」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する芳香族の環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含する。
　「芳香族複素環」の例示としては、上記「ヘテロアリール」に定義する基から誘導される環が挙げられ、特に６員環が好ましく、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族の環を意味する。該環は飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族複素環と縮合していてもよい５ないし１０員環を意味する。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換アシル」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミノ」または「置換アルキルオキシカルボニル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル、アシル、アルキルオキシカルボニル。）、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルアミノ。）、アルキルオキシカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルアミノ（置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルオキシイミノ。例:メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、カルバモイル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイルオキシアルキル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、アシルアミノ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、カルボキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アシル、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アシルアミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルアミノ（置換基としては、アルキル。）、アシル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：置換もしくは非置換のアルキルアミノ（置換基としては、アルキルオキシ、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ。例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、置換もしくは非置換のアシルアミノ（置換基としては、カルボキシ。例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルアミノ（置換基としては、ベンジル。）、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイルアミノ(置換基としては、アルキル。)）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジメチルアミノ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、アルキルオキシ。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アシル、Ｃ２Ｈ４ＯＨ）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシアリール（置換基としては、アシルアミノ。）、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、
Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－ＯＨ、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
　「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。
　「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルカルボニル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルオキシアルキル」、「アルキルオキシイミノ」、「カルバモイルオキシアルキル」、「アルキルオキシアリール」、「アルキルカルボニルオキシ」および「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アリールアルキル」、「アリールアルキルオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アルキルオキシアリール」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルスルフィニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルオキシカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルカルボニルアミノ」、「ヘテロサイクリルアルキル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
　環Ａとしては、隣接する５員環に縮合する芳香族複素環または非芳香族複素環が挙げられる。
　式（Ｉ）における環Ａとしては、隣接する５員環に縮合する芳香族複素環または非芳香族複素環が挙げられる。環Ａには、単環のみならず縮合環（２～３個の縮合環）も含まれるが、特に単環が好ましい。環Ａは、置換可能な任意の位置が１～７個のＲ１で置換されていてもよい。
　環Ａの好ましい態様としては、例えば、以下の環が挙げられる。なお、環Ａは、置換可能な任意の位置が１～３個のＲ１で置換されていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（ここで、Ｒ１ａは前記と同意義である。）
　Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　ｍは０～７の整数である。好ましくは、０～３の整数である。特に、ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つがハロゲンである場合や、ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合が好ましい。また、ｍが２であり、一方のＲ１がハロゲンであり、他方のＲ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合が好ましい。
　Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、好ましくは水素である。
　Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ３－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、好ましくは単結合、－Ｓ－または－Ｏ－である。さらに好ましくは－Ｏ－である。
　Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、好ましくは水素である。
　Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　好ましくは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　ｎは０～６の整数である。好ましくは、０～２の整数である。
　Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚである。
　Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　Ｒ６として好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ７として好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。
　ｑは０～４の整数である。好ましくは０または１であり、更に好ましくは１である。
　Ｚは
（１）－ＣＯＯＨ、
（２）－ＣＯＯＲ８、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
（６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
（８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
（９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
（１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
（１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
（１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
（１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
（１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
（１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
（１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
（１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
（１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
（２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
（２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
（２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
（２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
（２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
（２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
（２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
（３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
（３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
、または
（３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
である。
　好ましくは、
（１）－ＣＯＯＨ、
（３）－ＯＨ、
（４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、または、
（５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１
である。
　Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　好ましくは、水素である。
　Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ１２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
　Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは置換もしくは非置換のアルキルである。
　ｐは０～２の整数である。
　Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　ｒは１～４の整数である。好ましくは１である。
　Ｒ１Ｘはハロゲンである。
　本発明化合物のうち、Ｒ２が水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ’）で示される化合物または式（Ｉ’’）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　本発明の式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
　例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
　溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
第１工程
　式（Ｉ－１）で示される化合物を還元し、式（Ｉ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）または水を用いればよい。
　反応は、Fe、Pd/Ｃ、Sn等の存在下、室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
　本工程は、水素添加反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Pd/Ｃの存在下で還元を行えばよい。
　なお、ニトロ基の還元方法として知られている有機化学反応を用いて、本工程を行ってもよい。
　本工程は、適宜、Ａ環上の置換基を保護して行ってもよい。
第２工程
　式（Ｉ－２）で示される化合物と、式：（ａｋＯ）３ＣＨで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、NH3SO3等が挙げられる。
　室温～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　式：（ａｋＯ）３ＣＨで示される化合物としては、たとえば、（ＭｅＯ）３ＣＨ、（ＥｔＯ）３ＣＨ等が挙げられる。
第３工程
　式（Ｉ－３）で示される化合物から、式（Ｉ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　好ましくは、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジン等を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第４工程
　式（Ｉ－４）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｉ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いることができる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属アミド、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　－７８～５０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ－ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ－ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ－クロロサクシンイミド）を用いればよい。
　式（Ｉ－６）で示される化合物のうち、Ｘが－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ３－である化合物は、以下のように合成することができる。
第５工程
　式（Ｉ－５）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｘ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ－６）で示される化合物を製造する工程である。
　Ｘが－Ｏ－である場合、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物としては、たとえば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　Ｘが－Ｓ－である場合、式：Ｈ－Ｓ－Ｙで示される化合物としては、たとえば、チオフェノール、メタンチオール、エタンチオール等が挙げられる。
　Ｘが－ＮＲ３－である場合、式：Ｈ－ＮＲ３－Ｙで示される化合物としては、たとえば、アニリン、メチルアミン、エチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。

（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
　ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第６工程
　式（Ｉ－６）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）等の存在下、０～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。
　式（Ｉ－１２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ－７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏ’は保護基を意味する。Ｐｒｏ’としては、ベンジル基等が挙げられる。）
第７工程
　式（Ｉ－７）で示される化合物と、式：Ｈ２Ｎ－Ｐｒｏ’で示される化合物とを反応させ、式（Ｉ－８）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）等が挙げられる。
　室温から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～２４時間反応させればよい。
　式：Ｈ２Ｎ－Ｐｒｏ’で示される化合物としては、たとえば、ベンジルアミン等が挙げられる。
第８工程
　式（Ｉ－８）で示される化合物を還元し、式（Ｉ－９）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液を形成し得る任意の量が使用可能である。このようにして調製した溶液に不均一触媒を加え、水素ガスの存在下で接触還元を行えばよい。
　不均一触媒は、例えば水酸化パラジウム、パラジウム／炭素触媒、酸化白金、プラチナ／炭素触媒などを用いることができる。
　室温～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第９工程
　式（Ｉ－９）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－１０）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液を形成し得る任意の量が使用可能である。このようにして調製した溶液に不均一触媒を加え、水素ガスの存在下で接触還元を行えばよい。
　不均一触媒は、例えば水酸化パラジウム、パラジウム／炭素触媒、酸化白金、プラチナ／炭素触媒などを用いることができる。
　室温～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第１０工程
　式（Ｉ－１０）で示される化合物と、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを反応させ、式（Ｉ－１１）で示される化合物を製造する工程である。
　該反応はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の代わりにホスゲン、トリホスゲンなどを用いても良い。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　０℃～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第１１工程
　式（Ｉ－１１）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、、式（Ｉ－１２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
　ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
　０℃～１２０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　環Ａの置換基Ｒ１は、以下の様にして導入することができる。置換基Ｒ１の導入は、上記第１～第１１工程のいずれの工程でも行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ－１－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
第１２工程
　式（Ｉ－１－１）で示される化合物と、式：Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ－１－２）で示される化合物を製造する工程である。なお、式：Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
　溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
　式：Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。
　本発明化合物の各種の置換基は、（１）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（２）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ　　（３）　ＲＯＤＤ’Ｓ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＣＡＲＢＯＮ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ　ＶＯＬＵＭＥ　ＩＶ　ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
　本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
　本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
　本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
　本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ～５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ３またはジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＳＥＭＣｌ：　トリメチルシリルエトキシメチルクロライド
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
ＬｉＨＭＤＳ：　リチウムヘキサメチルジシラジド
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：　ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：　トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＲｕＰｈｏｓ：　２－ジシクロヘキシルホスホノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ジフェニル
ＤＭＦ：　ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ：　テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ：　ｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
ＮａＨＭＤＳ：　ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＤＰＰＡ：　ジフェニルリン酸アジド
ＤＩＰＥＡ：　ジイソプロピルエチルアミン
ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ：　2-トリメチルシリルエタノール
ＤＣＭ：　ジクロロメタン
ＡｃＣｌ：　アセチルクロライド
ＤＯＸ：　1,4-ジオキサン
ＣＤＩ：　カルボニルジイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン　１(20 g, 115 mmol) の無水エタノール (970 mL)懸濁液を攪拌しながら、塩素ガスを0 ℃にて1時間かけてバブリングした。その後、反応液を攪拌しながら、窒素ガスを室温にて1時間かけてバブリングした後、0 ℃にて30分攪拌した。反応懸濁液をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、固体を得た。得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、析出した固体をろ取、その後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、さらに個体を得た。上記2つのろ取した固体を合わせることで、化合物２（18.1 g，76 %）を黄色固体として得た。
化合物２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (brs, 2H), 8.59 (s, 1H).
　化合物２（36.2 g, 174 mmol）のエタノール (775 mL)、水 (310 mL)溶液に鉄 (48.6 g, 870 mmol)と塩化アンモニウム (46.5 g, 870 mmol)を加え、60 ℃にて3時間攪拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノールで洗浄、ろ液のエタノールを減圧下留去した。酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、ろ取し、ヘキサンで洗浄することで、化合物３ (28.46 g, 92%)を茶色個体として得た。
化合物３；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.10 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.82 (s, 1H).
　化合物３（28.1 g, 158 mmol）のメタノール (840 mL)溶液にスルファミン酸 (765 mg, 7.88 mmol) 、オルトギ酸トリエチル (39.3 mL, 236 mmol)を順次加え、室温にて7.5時間攪拌した。反応懸濁液をろ過、メタノールで洗浄し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、ろ取し、ヘキサンで洗浄することで、化合物４ (24.3 g, 82%)を灰色固体として得た。
化合物４；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
　化合物４（15 g, 80 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (150 ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン (20.9 mL, 120 mmol) 、SEMCl (17.0 mL, 96 mmol)を順次加え、80 ℃にて2時間攪拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５（11.6 g，46%）を得た。
化合物５；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
　化合物５（6.5 g，20.4 mmol）の無水THF (65 mL)溶液に、窒素気流下、－60℃にてLiHMDSのTHF溶液(1 M, 42.8 mL, 42.8 mmol)を20分かけて滴下した。その後－60℃にて30分撹拌した後、ヨウ素 (25.9 g, 102 mmol)を加え、-60 ℃にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、化合物６を茶色固体の粗生成物として得た。
化合物６；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.57 (s, 1H).
　上記で得られた化合物６の粗生成物の1, 4－ジオキサン (90 ml)溶液に5-ヒドロキシル-2-メチルベンゼン酸 t-ブチルエステル (4.67 g, 22.4 mmol) 、ヨウ化銅(I) (582 mg, 3.1 mmol)、2-ジメチルアミノ酢酸 (1.26 g, 12.2 mmol)、炭酸セシウム (13.3 g, 40.8 mmol)を順次加え、90 ℃にて3.5時間攪拌した。反応懸濁液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物7（5.33 g，50%, 2工程）を白色個体として得た。
化合物7；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
　化合物7（300 mg，0.57 mmol）のエタノール (3 mL)溶液に、4-モルフォリノベンゼンボロン酸（130 mg，0.63 mmol）、PdCl2(PPh3)2 (20.1 mg, 0.029 mmol)、炭酸カリウム水溶液 (2 M, 0.72 ml, 1.43 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で10分攪拌した。反応懸濁液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物８（258 mg，69%）を黄色個体として得た。
化合物８；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81-3.88 (m, 6H), 5.69 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
　化合物８（250 mg，0.38 mmol）の塩化メチレン (1.3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 (1.3 ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えることでpH10とした。水層を酢酸エチルで洗浄した後、水層に対して2N塩酸を加えることでpH 4とし、析出した固体をろ取し、水、酢酸エチルで順次洗浄することで、化合物Ａ－１（97 mg，54 %）を白色固体として得た。
化合物Ａ－１；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 13.2 (brs, 2H).
　以下に示した化合物も同様にして合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
化合物Ａ－２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.96 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　化合物５（4.23 g，13.29 mmol）のエタノール (43 mL)溶液に、4-モルフォリノベンゼンボロン酸（2.75 g，13.29 mmol）、PdCl2(PPh3)2 (467 mg, 0.67 mmol)、炭酸カリウム水溶液 (2 M, 16.6 ml, 33.23 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で15分攪拌した。反応懸濁液に水、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物９（5.51g，93%）を黄色個体として得た。
化合物９；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.75 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H).
　化合物９（4.7 g，10.56 mmol）の無水THF (47 mL)溶液に、TMEDA (4.8 ml, 31.70 mmol)を加え、窒素気流下、－60℃にてLiHMDSのTHF溶液(1 M, 22.2 mL, 22.2 mmol)を15分かけて滴下した。その後－60℃にて45分撹拌した後、ヨウ素 (13.4 g, 52.8 mmol)を加え、-60 ℃にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。減圧下溶媒を留去した残渣にヘキサンを加え、ろ取、ヘキサンで洗浄することで、化合物１０ (4.69 g, 78%)を黄色個体として得た。
化合物１０；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　化合物１０（25.0 mg，0.044 mmol）の無水DMF (0.5 ml)溶液に、炭酸セシウム（21.4 mg，0.066 mmol）、methyl 3-hydroxybenzoate (7.33 mg, 0.048 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分攪拌した。反応懸濁液に水、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、化合物１１を無色オイルとして得た。精製することなく次の反応を行った。
　上記化合物１１に、1M TBAF in THF (0.439 ml, 0.439 mmol)を加え、窒素気流下、80℃にて2時間撹拌した。反応液に飽和KHSO4水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、及び飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液／アセトニトリル；グラジエント15-35%,10min）にて精製することにより、化合物Ｂ－１（3.3 mg, 0.007 mmol, 17%）を白色固体として得た。
化合物Ｂ－１；
MS (ESI) m/z =450.9 (M+H)+.
LC/MS retension time = 1.74 min.
Method B
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　水素化ナトリウム（60wt%, 15.4 mg, 0.39 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (150 ml)懸濁液に、窒素気流下、0 ℃にて3-ブチン-2-オール（30 μL, 0.39 mmol）を加え、室温にて5分攪拌した。その後室温にて化合物１０（100 mg, 0.18 mmol）を加え、室温にて30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１２（54 mg，60%）を黄色油状物として得た。
　化合物１２（52 mg, 0.10 mmol）にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液（1M, 1 mL, 1.0 mmol）を室温にて加え、50℃にて6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物Ｂ－２（9 mg，23%）を黄色固体として得た。
化合物Ｂ－２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 4H), 5.78 (qd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　化合物７（15.0 mg，0.029 mmol）の無水トルエン (0.5 mL)溶液に、ピペリジン(0.0042ml, 0.043mmol)、Pd2(dba)3（1.3 mg，0.0014 mmol）、RuPhos(1.3 mg, 0.0028 mmol)、NaOtBu (5.5mg, 0.057mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で15分攪拌した。反応懸濁液に水、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、化合物１３を無色オイルとして得た。精製することなく次の反応を行った。
　上記化合物１３の塩化メチレン(0.500ml)溶液に、TFA (0.500 ml, 6.49 mmol)を加え、窒素気流下、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液／アセトニトリル；グラジエント20-40%,10min）にて精製することにより、化合物Ｂ－３（2.0 mg, 0.005 mmol, 18%）を白色固体として得た。
化合物Ｂ－３；
MS (ESI) m/z =386.9 (M+H)+.
LC/MS retension time = 2.04 min.
Method B
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　化合物１４は、J. Med. Chem. 1996, 39, 2795-2811の化合物５２に記載されている。
化合物１４(９ g, 33.9 mmol)の酢酸エチル(180 mL)溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（180 mL）を加え、激しく攪拌しながら、塩化アセチル（4.84 mL, 67.8 mmol）を滴下し、室温にて40分攪拌した。
　反応液を分液後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することで、化合物１５(11.7 g, quant.)を淡黄色オイルとして得た。
化合物１５；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.69 (6H, s), 1.95 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.25 (3H, d, J = 5.58 Hz).
　化合物１５（9.26 g, 30.1 mmol）のTHF(90 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(15.75 g, 60.2 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に1M HCl、及び酢酸エチルを加え抽出し、水層を200mLの酢酸エチルで1回、更に100mLで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体にヘキサンを加え、ろ取、ヘキサンで洗浄することで、化合物１６(3.92 g, 41%)を白色固体として得た。
化合物１６；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (6H, s), 1.79 (3H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.62 Hz), 9.13 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　化合物１０（１ｇ， １．７５ ｍｍｏｌ）のN, N-ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（０．８５６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）と、化合物１６（0.406ｇ， 2.10mmol）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、分液、抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１７（１．１０ｇ，９９％）を得た。
化合物１７；1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.09 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
　化合物１７（１ｇ， １．７５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸(５ｍｌ, ５４．９ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／へキサンで洗浄することで化合物Ｃ－１１９（０．７８ｇ，８９％）を得た。
化合物Ｃ－１１９；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　イソ酪酸エチル（3.86ml, 28.6mmol）のトルエン(50 mL)溶液に、1.9M NaHMDSトルエン溶液（27.3ml, 52.0 mmol）を氷冷下滴下し15分撹拌後、化合物１８(5g, 26.0mmol)を粉末のまま加え0℃にて更に5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc = 10:1）にて二回精製することで、化合物１９(6.18 g, 87%)を黄色オイルとして得た。
化合物１９；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.11, 2.03 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
　化合物１９（2.09 g, 7.68 mmol）のエタノール(20mL)溶液に2N NaOH水溶液(4.22 ml, 8.45 mmol)を加え、50℃にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルム20mlを加え懸濁させろ取し、化合物２０（1.81 g, 89%）を白色固体として得た。
得られたNa塩２０（1.81g, 6.80mmol）を蒸留水15mlに溶解後氷冷下2N HCl水溶液（3.4ml, 6.80mmol）を滴下し室温にて10分撹拌した。生じた固体をろ取し、氷水にて3回洗浄することで化合物２１（1.5 g, 90%）を得た。
化合物２１; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (s, 6H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.53 Hz, 1H).
　化合物２１（1.49g, 6.10mmol）のトルエン（15ml）溶液にDPPA（1.44ml, 6.71mmol）、DIPEA（2.35ml, 13.43mmol）を室温にて順次加え20分撹拌後、70℃に昇温し更に1.5時間撹拌した。室温に放冷後2-トリメチルシリルエタノール（8.75ml, 61mmol）を加え110℃にて10時間撹拌した。室温に放冷後、蒸留水を20ml加え、酢酸エチルにて抽出し飽和食塩水洗浄を経て、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1:4）にて精製し、化合物２２（1.44g, 66%）を無色のオイルとして得た。
化合物２２；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 4.10 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.53 Hz, 1H).
　化合物２２（600 mg, 1.67 mmol）のDCM(3ml)溶液にTFA（3 ml, 38.9 mmol）を加え室温にて1時間撹拌した。トルエン共沸にてTFAを留去後、残渣を蒸留水で希釈し飽和重曹水にて中和した。これをクロロホルムにて3回抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。この濃縮残渣をTHF（3ml）に溶解し、氷冷下DIPEA（0.437ml, 2.51mmol）、AcCl（0.125ml, 1.75mmol）を順次加え0℃にて一時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水洗浄を経て、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 10:1）にて精製し、化合物２４（385mg, 90%）を白色固体として得た。
化合物２４；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
　化合物２４（340 mg, 1.32mmol）のトルエン（3ml）溶液にヨウ化銅(I)（25.2mg, 0.13mmol）、炭酸セシウム（646mg, 1.98mmol）、ベンジルアルコール（1.38ml, 13.22mmol）、1,10-フェナンスロリン（48mg、0.26mmol）を加えマイクロ波照射下130℃にて5.5時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄を経て、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:4、再度クロロホルム:メタノール=10:1）にて精製し、化合物２５を10%程度の化合物２４との混合物として得た（376mg, 100%）。
化合物２５; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.28-7.51 (m, 8H), 8.25 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
　化合物２５（376 mg, 1.32mmol）のメタノール（4ml）溶液に10% Pd/C(50% wet)（281 mg, 0.132mmol）を加え水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、粗結晶２６を得た。更なる精製はせずに次の反応に使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　化合物１０（100mg, 0.175mmol）のDMF（1ml）溶液に化合物２６(45mg, 0.210mmol (90%Wtとして試算))、炭酸セシウム（74.2mg, 0.228mmol）を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出し、蒸留水三回、飽和重曹水1回の洗浄を経て、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:1）にて精製し、化合物２７（112mg, 100%）を無色のアモルファスとして得た。
化合物２７；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (s, 9H), 0.99 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.67 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.63 (d, J = 3.04 Hz, 1H).
　化合物２７（110mg, 0.173mmol）のDCM（0.5ml）溶液にTFA（0.5ml, 6.49mmol）を加え室温にて3時間撹拌した後にメタノール（0.5ml）を加え更に一時間撹拌した。トルエン共沸にてTFAを留去後、2N NaOH aq.にて中和し酢酸エチルにて二回抽出し、飽和食塩水洗浄を経て硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:1）にて精製し、クロロホルム/ヘキサンにて結晶化することで化合物Ｄ－１（53mg, 61%）を白色固体として得た。
化合物Ｄ－１; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.62, 3.04 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 13.35 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　化合物２８は、Tetrahedron 65 (2009) 757-764の化合物２３ａに記載されている。
　化合物２８（3.7g, 16.0mmol）のTHF（40ml）溶液に1M LiHMDS THF溶液（48ml, 48.0mmol）を-60℃にて滴下し30分撹拌した後、MeI(3.0ml, 48.0mmol)を加え、室温に昇温しながら2時間撹拌した。再度-60℃に冷却後1M LiHMDS THF溶液（32ml, 32.0mmol）を滴下し30分撹拌した後、MeI(3.0ml, 48.0mmol)を加え、室温に昇温しながら2時間撹拌した。0℃に冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）にて精製し、化合物２９（3.85g, 93%）を黄色オイルとして得た。
化合物２９; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 8.73 (s, 2H).
　化合物２９（3.8g, 14.67mmol）のMeOH(40ml)溶液に2N NaOH水溶液(8.07ml, 16.13mmol)を加え、50℃にて撹拌した。3時間後、2N NaOH水溶液（1.5ml, 3.0mmol）を追加し50℃にてさらに3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し乾固させ、これを蒸留水20mlに溶解させ、氷冷下2N HCl水溶液にてpH =5に調整し、生じた固体をろ取し、水洗三回を経て化合物３０（3.35g, 93%）を白色固体として得た。
化合物３０; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 6H), 8.97 (s, 2H), 12.45 (s, 1H).
　化合物３０（2g, 8.16mmol）のトルエン（20ml）懸濁液にDIPEA(3.14ml, 17.95mmol)、DPPA(1.93ml, 8.98mmol)を加え室温にて50分撹拌した後、70℃に昇温し更に90分撹拌した。一旦室温へと放冷後、2-トリメチルシリルエタノール（11.7ml, 82mmol）を加え110℃に昇温し40時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1×2）にて精製し化合物３１（1.95g, 66%）を無色のオイルとして得た。
化合物３１; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 4.11 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
　化合物３１（800 mg, 2.22 mmol）のDCM (4ml)溶液にTFA（4 ml, 51.9 mmol）を加え室温にて1時間撹拌した。トルエン共沸にてTFAを留去後、残渣を蒸留水で希釈し飽和重曹水にて中和した。これをクロロホルムにて3回抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。この濃縮残渣をTHF（4ml）に溶解し、氷冷下DIPEA（0.437ml, 2.51mmol）、AcCl（0.125ml, 1.75mmol）を順次加え0℃にて一時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水洗浄を経て硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 10:1）にて精製し、化合物３２（488mg, 85%）を白色固体として得た。
化合物３２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
　化合物３２（450 mg, 1.74mmol）のトルエン（7.5ml）溶液にヨウ化銅(I)（33.2mg, 0.17mmol）、炭酸セシウム（852mg, 2.62mmol）、ベンジルアルコール（0.90ml, 8.72mmol）、1,10-フェナンスロリン（63mg、0.35mmol）を加え、マイクロ波照射下130℃にて2.5時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄を経て、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:10、再度クロロホルム:メタノール=10:1）にて精製し、化合物３３を10%程度の化合物３２との混合物として得た（448mg, 81%）。
化合物３３; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 5H), 8.43 (s, 2H).
　化合物３３（440 mg, 1.54mmol）のメタノール（5ml）溶液に10% Pd/C(50% wet)（328 mg, 0.154mmol）を加え水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、粗結晶３４を得た。更なる精製はせずに次の反応に使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　化合物１０（100mg, 0.175mmol）のDMF（1ml）溶液に化合物３４(51mg, 0.210mmol (80%Wtとして試算))、炭酸セシウム（74.2mg, 0.228mmol）を加え、マイクロ波照射下130℃にて30分撹拌した。化合物３４(51mg, 0.210mmol (80%Wtとして試算))を追加しマイクロ波照射下130℃にて更に20分撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出し、蒸留水三回、飽和重曹水1回の洗浄を経て、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:1）にて精製し、化合物３５（75mg, 67%）を黄色のアモルファスとして得た。
化合物３５；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 1.83 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.94 (s, 2H).
　化合物３５（70mg, 0.110mmol）のDCM（0.5ml）溶液にTFA（0.5ml, 6.49mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した後にメタノール（0.5ml）を加え更に一時間撹拌した。トルエン共沸にてTFAを留去後、飽和重曹水にて中和し、クロロホルムにて三回抽出し、飽和食塩水洗浄を経て、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:1）にて精製し、クロロホルム/ヘキサンにて結晶化することで化合物Ｄ－２（39mg, 70%）を白色固体として得た。
化合物Ｄ－２; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 13.42 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　2-クロロ-5-フルオロ-3-ニトロピリジン　３６（1.378g, 7.81mmol）のTHF（10ml）溶液にDIPEA（4.09ml, 23.42mmol）、ベンジルアミン（1.71ml, 15.61mmol）を順次加え、加熱還流下7時間撹拌した。室温に放冷後、蒸留水を20ml加え、酢酸エチル20mlにて三回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc = 10:1）にて精製し、化合物３７をベンジルアミンとの混合物として得た。
　精製後の濃縮残渣をメタノール(10mL)とTHF（10ml）の混合溶媒に溶解させ、酸化白金（177mg, 0.781mmol）を加え、水素雰囲気下1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3:1）にて精製し、化合物３８（1.52g, 90%）を褐色の固体として得た。
化合物３７; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.78 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.41 (dd, J = 8.36, 2.79 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.79 Hz, 1H), 8.90 (t, J = 6.08 Hz, 1H).
化合物３８; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.51 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.02 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.65, 2.53 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 6H).
 
　化合物３８（1.46g, 6.72mmol）のMeOH（10ml）とTHF（10ml）の混合溶液に5% Pd/C（715mg, 0.336mmol）を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。室温に放冷後、2-トリメチルシリルエタノール（8.75ml, 61mmol）を加え110℃にて10時間撹拌した。反応液をセライトろ過し減圧下溶媒を留去した後、クロロホルムにて懸濁させろ取し化合物３９（800mg, 94%）を白色の固体として得た。
化合物３９；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.04 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 10.65, 2.53 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.53 Hz, 1H).
　化合物３９（795 mg, 6.25 mmol）のMeCN(70ml)溶液にCDI（1.52 g, 9.38 mmol）を加え、80℃にて6時間撹拌した。室温に放冷し減圧下溶媒を留去後、クロロホルム50mlを加え30分撹拌し、固体をろ取することで化合物４０（738mg, 77%）を白色固体として得た。
化合物４０；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.24 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1.0H), 7.84 (t, J = 2.28 Hz, 1.0H), 11.04 (br s, 1.0H), 11.40 (br s, 1.0H).
　化合物４０（730 mg, 4.77mmol）の酢酸（20ml）溶液に酢酸ナトリウム（782mg, 9.54mmol）、臭素（990mg, 6.20mmol）を加え、90℃にて1時間撹拌した。室温に放冷後、蒸留水20mlを加え、1時間撹拌した後に生じた固体をろ取し、化合物４１（810mg, 73%）を褐色の固体として得た。
化合物４１; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
　化合物４１（400 mg, 1.72mmol）のエタノール（3ml）溶液に1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine（565mg, 2.07mmol）、PdCl2(PPh3)2（85mg, 0.121mmol）、2M K2CO3 aq.（2.15ml, 4.31mmol）を加え、マイクロ波照射下130℃にて30分撹拌した。反応液を酢酸エチル（300ml）に希釈後40℃にて一時間撹拌し、不溶物のセライトろ過、飽和食塩水洗浄を経て硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣を酢酸エチル（10ml）、クロロホルム（10ml）の混合溶媒中で30分撹拌した後、ろ取することで化合物４２（225mg, 44%）を褐色の固体として得た。
化合物４２：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 11.66 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 10.94 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
　化合物４２（130mg, 0.436mmol）のオキシ塩化リン（2.5ml, 26.9mmol）懸濁液を100℃にて3時間撹拌した。室温に放冷後、塩化テトラメチルアンモニウム（47.8mg, 0.436mmol）、オキシ塩化リン（1ml, 10.76mmol）を加え、100℃にて7時間撹拌した。氷冷下、メタノールにてクエンチ後、蒸留水で希釈し、2N NaOH水溶液にて中和しクロロホルムにて3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下溶媒を留去し濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=2:1）にて精製し、化合物４３（42mg, 30%）を茶色の固体として得た。
化合物４３；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.96-2.01 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H), 6.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.96 (br s, 1H), 13.96 (s, 1H).
　化合物４３（40mg, 0.126mmol）のDMF（0.4ml）溶液に氷冷下DIPEA（28.7μl, 0.164mmol）、SEMCl（24μl, 0.133mmol）を加え、0℃にて40分撹拌した。蒸留水1mlで希釈後、酢酸エチルにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウム乾燥を経て減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=5:1から2:1）にて精製し、化合物４４ａ（31.2mg, 55%）及び４４ｂ（9.2mg, 16%）をそれぞれ黄色のオイル、黄色の固体として得た。
化合物４４ａ; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.12 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.86 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.68 (t, J = 7.86 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 9.12, 1.52 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 12.17 Hz, 1H).
化合物４４ｂ; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.60 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 11.15 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物４４ａ（30mg, 0.067mmol）のDMF（600μl）溶液に炭酸セシウム（33mg, 0.101mmol）、tert-butyl 2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate（21mg, 0.087mmol）を70℃にて1時間撹拌した。蒸留水1mlで希釈後、酢酸エチルにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウム乾燥を経て減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=5:1）にて精製し、化合物４５（36mg, 82%）を白色固体として得た。
化合物４５; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.10 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.49 (s, 6H), 1.99 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H), 3.76 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.79-7.86 (m, 3H).
　化合物４５（34mg, 0.053mmol）のDCM (600μl)溶液にTFA(600μl, 7.79mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、蒸留水（1ml）で希釈し、2N NaOH水溶液にてpH=5に調整した後、酢酸エチルにて三回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣に酢酸エチル15mlを加え、生じた固体残渣をろ取し化合物Ｃ－３９（18mg, 74%）を黄色の固体として得た。
化合物Ｃ－３９; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 6H), 1.98 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 6.63 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 12.43 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
　上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　さらに、本発明化合物として、以下の化合物も合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　ここで、Ｘとしては、－Ｏ－または－Ｓ－が挙げられる。
　ここで、Ｒ１としては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　ここで、Ｒ１＊としては、Ｆ、Ｃｌが挙げられる。
　ここで、Ｙとしては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　特に、以下の化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
（ここで、Ｒ１としては、上記に例示した置換基が挙げられる。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
（ここで、Ｙとしては、上記に例示した置換基が挙げられる。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
（ここで、Ｙとしては、上記に例示した置換基が挙げられる。）
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
　50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N′,N′-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N′,N′-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例１の結果を以下に示す。
化合物Ａ－１：　ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３８３％
化合物Ａ－２：　ＥＣ１５０＝７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝４０８％
化合物Ｂ－２：　ＥＣ１５０＝３．６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３９９％
化合物Ｂ－３：　ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１３％
化合物Ｂ－５：　ＥＣ１５０＝４７００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１７６％
化合物Ｂ－７：　ＥＣ１５０＝５１００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４６％
化合物Ｂ－１０：　ＥＣ１５０＝２８０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９０％
化合物Ｂ－１３：　ＥＣ１５０＝７６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１１％
化合物Ｂ－２２：　ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３３９％
化合物Ｂ－３２：　ＥＣ１５０＝７０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３０１％
化合物Ｂ－４０：　ＥＣ１５０＝１１０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９７％
化合物Ｂ－６３：　ＥＣ１５０＝１００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３２１％
化合物Ｂ－８１：　ＥＣ１５０＝２５ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２８３％
化合物Ｂ－１０１：　ＥＣ１５０＝１２０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２６９％
化合物Ｂ－１０４：　ＥＣ１５０＝１９０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２６７％
化合物Ｂ－１０７：　ＥＣ１５０＝２５０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４９％
化合物Ｂ－１０８：　ＥＣ１５０＝２７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３４０％
化合物Ｂ－１０９：　ＥＣ１５０＝１４０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１５％
化合物Ｂ－１１０：　ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２８８％
化合物Ｂ－１１３：　ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１６％
化合物Ｂ－１１７：　ＥＣ１５０＝３７０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４３％
化合物Ｂ－１１９：　ＥＣ１５０＝２２０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２６５％
化合物Ｂ－１２１：　ＥＣ１５０＝９７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２７８％
化合物Ｂ－１２６：　ＥＣ１５０＝１８０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２６２％
化合物Ｂ－１３１：　ＥＣ１５０＝４４ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９８％
化合物Ｂ－１３３：　ＥＣ１５０＝３６０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２３４％
化合物Ｂ－１３６：　ＥＣ１５０＝２７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３３３％
化合物Ｂ－１３７：　ＥＣ１５０＝２５ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３０１％
化合物Ｂ－１４１：　ＥＣ１５０＝６１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１９％
化合物Ｃ－１：　ＥＣ１５０＝６６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９５％
化合物Ｃ－４：　ＥＣ１５０＝０．４２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３５５％
化合物Ｃ－９：　ＥＣ１５０＝３３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３２２％
化合物Ｃ－１１：　ＥＣ１５０＝７．４ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３５６％
化合物Ｃ－１２：　ＥＣ１５０＝１４０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２５６％
化合物Ｃ－２１：　ＥＣ１５０＝３６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３３８％
化合物Ｃ－２４：　ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２３７％
化合物Ｃ－２９：　ＥＣ１５０＝８．３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３４９％
化合物Ｃ－３２：　ＥＣ１５０＝６８ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２５３％
化合物Ｃ－３３：　ＥＣ１５０＝５２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３２９％
化合物Ｃ－３７：　ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３４９％
化合物Ｃ－３９：　ＥＣ１５０＝３５ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２７９％
化合物Ｃ－６３：　ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３３１％
化合物Ｃ－７０：　ＥＣ１５０＝４．２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３３５％
化合物Ｃ－８８：　ＥＣ１５０＝１２０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９８％
化合物Ｃ－８９：　ＥＣ１５０＝４７０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４２％
化合物Ｃ－９４：　ＥＣ１５０＝１２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３５２％
化合物Ｃ－９５：　ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３０９％
化合物Ｃ－９６：　ＥＣ１５０＝９９ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３２６％
化合物Ｃ－９８：　ＥＣ１５０＝１７００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１６５％
化合物Ｃ－９９：　ＥＣ１５０＝１７０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２０５％
化合物Ｃ－１００：　ＥＣ１５０＝５９０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２１２％
化合物Ｃ－１０６：　ＥＣ１５０＝６９０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２７８％
化合物Ｃ－１０７：　ＥＣ１５０＝３００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２３２％
化合物Ｃ－１１８：　ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３３４％
化合物Ｃ－１１９：　ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２３７％
化合物Ｄ－１：　ＥＣ１５０＝４３０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１８２％
化合物Ｄ－２：　ＥＣ１５０＝２２０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２５５％
化合物Ｄ－３：　ＥＣ１５０＝２２０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１９２％
化合物Ｄ－４：　ＥＣ１５０＝７０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２０７％
化合物Ｄ－７：　ＥＣ１５０＝１６００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２８５％
化合物Ｄ－８：　ＥＣ１５０＝３９ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４４％
化合物Ｄ－９：　ＥＣ１５０＝３８０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１８６％
化合物Ｄ－１２：　ＥＣ１５０＝６９ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２２６％
化合物Ｄ－１６：　ＥＣ１５０＝８．５ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２８０％
化合物Ｄ－１７：　ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２８２％
化合物Ｄ－１８：　ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３２５％
化合物Ｄ－２１：　ＥＣ１５０＝４１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３５１％
化合物Ｄ－２４：　ＥＣ１５０＝１４０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１９８％
化合物Ｄ－２５：　ＥＣ１５０＝３１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２２５％
化合物Ｄ－２６：　ＥＣ１５０＝８２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２８２％
化合物Ｄ－３１：　ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１４％
化合物Ｄ－３３：　ＥＣ１５０＝５２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２２０％
化合物Ｄ－３９：　ＥＣ１５０＝０．６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３１０％
化合物Ｄ－４１：　ＥＣ１５０＝８３００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１５９％
化合物Ｄ－４２：　ＥＣ１５０＝２６０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１８７％
化合物Ｄ－４３：　ＥＣ１５０＝８．４ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２７０％
化合物Ｄ－４９：　ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２６３％
化合物Ｄ－５０：　ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２２５％
化合物Ｄ－５２：　ＥＣ１５０＝２８００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１６９％
化合物Ｄ－５４：　ＥＣ１５０＝１１０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２５２％
化合物Ｄ－５５：　ＥＣ１５０＝２７００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１７７％
化合物Ｄ－５６：　ＥＣ１５０＝６８ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２１１％
化合物Ｄ－５８：　ＥＣ１５０＝６６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２２４％
化合物Ｄ－６２：　ＥＣ１５０＝８０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２６７％
化合物Ｄ－６５：　ＥＣ１５０＝４２ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２５２％
化合物Ｄ－７０：　ＥＣ１５０＝１８０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２１４％
化合物Ｄ－７１：　ＥＣ１５０＝８６０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１７４％
化合物Ｄ－７２：　ＥＣ１５０＝２２０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１９２％
化合物Ｄ－７３：　ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２５４％
化合物Ｄ－１０２：　ＥＣ１５０＝４３００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝１７２％
化合物Ｄ－１０３：　ＥＣ１５０＝１１０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２３８％
化合物Ｄ－１０７：　ＥＣ１５０＝２６ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４９％
化合物Ｄ－１０８：　ＥＣ１５０＝３．３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３０１％
化合物Ｄ－１０９：　ＥＣ１５０＝１８ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２７０％
化合物Ｄ－１１０：　ＥＣ１５０＝２７０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２２０％
化合物Ｄ－１１１：　ＥＣ１５０＝１５０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２３８％
ヒトAMPKα2β2γ1の調整法
　ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus (DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrapカラム（GE）、RESOUECE　Q　6mlカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
　ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
　大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
　2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N′,N′-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1～1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
　次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N′,N′-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例２の結果を以下に示す。
化合物Ａ－１：　ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３９４％
化合物Ａ－２：　ＥＣ１５０＝７４ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝４０６％
化合物Ｂ－１０１：　ＥＣ１５０＝１３００ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２１２％
化合物Ｂ－１０８：　ＥＣ１５０＝４１０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３４１％
化合物Ｂ－１１９：　ＥＣ１５０＝２４０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２４２％
化合物Ｃ－４：　ＥＣ１５０＝４．３ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９２％
化合物Ｃ－１２：　ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９３％
化合物Ｃ－９４：　ＥＣ１５０＝５９ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝３２５％
化合物Ｃ－１０６：　ＥＣ１５０＝５８０ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝２９０％
化合物Ｄ－４９：　ＥＣ１５０＝５４ｎＭ、　Ｅｍａｘ＝４２０％
　以上の試験例から明らかなように、本発明化合物は、AMPKα1トリマー、AMPKα２トリマーのいずれに対しても優れた活性化作用を有する。
　医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mM　Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L　NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl　pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
（製剤例１）
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　２００
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０　　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ
（製剤例２）
　錠剤は下記の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／錠剤）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　セルロース（微結晶）　　　　　　　　４００
　　　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　１０
　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
　成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量　　　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
　　　プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　７４．００　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、－３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
　活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）　　　　　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
　活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
　活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２２５ｍｇ
　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
　活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　５０ｍｇ
　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ
　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
　静脈用製剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される部分が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    であり、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｍは０～３の整数であり、
    Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｘは－Ｏ－であり、
    Ｙは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｙが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｑは０～４の整数であり、
    Ｚは
    （１）－ＣＯＯＨ、
    （２）－ＣＯＯＲ８、
    （３）－ＯＨ、
    （４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
    （６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
    （７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
    （８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
    （９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
    （１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
    （１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
    （１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
    （１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
    （１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
    （１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
    （１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
    （１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
    （２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
    （２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
    （２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
    （２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
    （２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
    （２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
    （２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
    、または
    （３３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    であり、
    Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｐは０～２の整数である。）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. ｑが１である、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｚが－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される部分が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （ここで、Ｒ１は請求項１と同意義であり、ｎは０～２の整数であり、Ｒ１Ｘはハロゲンである。）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. ｍが１～３の整数であるか、ｎが１または２であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. ｍが１～３の整数であるか、ｎが１または２であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で示される部分が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （ここで、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ１Ｘはハロゲンである。）である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、
    環Ａは芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
    破線は結合の存在または不存在を表し、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｍは０～７の整数であり、
    Ｒ２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ３－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり、
    Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
  12. 式（Ｉ）中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で示される部分が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （ここで、Ｒ１は請求項１１と同意義であり、ｍは０～３の整数であり、
    Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｎは０～６の整数である。）である、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 式（Ｉ）中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で示される部分が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （ここで、Ｒ１およびｍは請求項１２と同意義である。）である、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. Ｘが単結合、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ３－である、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. Ｘが－Ｓ－または－Ｏ－である、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. Ｘが－Ｏ－である、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. Ｙが置換もしくは非置換のアリールである、請求項１７記載の医薬組成物。
  19. Ｙが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （ここで、Ｒ４は式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｚであり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｑは０～４の整数であり、
    Ｚは
    （１）－ＣＯＯＨ、
    （２）－ＣＯＯＲ８、
    （３）－ＯＨ、
    （４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
    （６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
    （７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
    （８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
    （９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
    （１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
    （１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
    （１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
    （１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
    （１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
    （１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
    （１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
    （１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
    （２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
    （２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
    （２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
    （２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
    （２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
    （２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
    （２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
    、または
    （３３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    であり、
    Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｐは０～２の整数である。）である、請求項１７記載の医薬組成物。
  20. Ｙが置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換もしくは非置換のアルキルが式：－（ＣＲ１８Ｒ１９）ｒ－Ｚ
    （式中、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｒは１～４の整数であり、
    Ｚは
    （１）－ＣＯＯＨ、
    （２）－ＣＯＯＲ８、
    （３）－ＯＨ、
    （４）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （５）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
    （６）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
    （７）－ＳＯ２－ＮＲ９Ｒ１０、
    （８）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、
    （９）－ＳＯ２－ＮＲ９－ＣＯＯＲ８、
    （１０）－ＳＯ２－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９－ＳＯ２－Ｒ８、
    （１２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
    （１３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
    （１４）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
    （１５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）２、
    （１６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ１１）２、
    （１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ１１）、
    （１８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ１１）、
    （１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ１１）（－ＯＲ１１）、
    （２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）０－４－Ｒ１２）、
    （２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）２、
    （２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）２、
    （２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨ）、
    （２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）、
    （２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ９－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＲ１１）（－Ｏ－Ｒ８）、
    （２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ１３Ｒ１４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）、
    （３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１）２、
    （３２）－ＮＲ９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１
    、または
    （３３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    であり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｒ１７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。）で示される基である、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. ｍが１～２の整数であり、Ｒ１の少なくとも１つが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. Ｒ２が水素である、請求項１１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. ｍが２であり、
    Ｒ１の一方がハロゲンであり、他方が置換もしくは非置換のアリールであり、
    Ｒ２が水素であり、
    Ｘが－Ｏ－であり、
    Ｙが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項１１記載の医薬組成物。
  26. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  27. アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項２６記載の医薬組成物。
  28. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
  30. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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