JP6108467B2 - Ampk活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
AMPKは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、AMPK活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている(非特許文献1)。
特許文献6には、鎮痛薬や抗肥満薬等に有用な化合物として、以下の3化合物が記載されているが、本発明化合物のようなアザベンズイミダゾール誘導体については開示されておらず、また、AMPK活性化作用についても記載されていない。
本発明は、以下に関する。
[1]
式(I):
R4は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ただし、R1、R2およびR3は同時に水素ではなく、
Xは単結合、−S−、−O−、−NR5−、−C(=O)−、−NR5C(=O)−、−C(=O)NR5−、−NR5−SO2−、−SO2−NR5−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、
R5は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、または
式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているR6とR7は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、mは1〜3の整数であり、
Zは
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)カルボキシ、
(4)置換もしくは非置換のアルケニル、
(5)置換もしくは非置換のアルキニル、
(6)置換もしくは非置換のアリール、
(7)置換もしくは非置換のヘテロアリール、
(8)置換もしくは非置換のシクロアルキル、
(9)置換もしくは非置換のシクロアルケニル、
(10)置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
(11)−C(=O)−NR8R9、
(12)−NR10−C(=O)−R11、
(13)−SO2−NR12R13、
(14)−NR14−SO2−R15、
(15)−NR16−C(=O)−NR17R18、
(16)−C(=O)−O−R19、
(17)−P(=O)(−OH)2、
(18)−P(=O)H(−OH)、
(19)−P(=O)(−R20)2、
(20)−P(=O)(−OR20)2、
(21)−P(=O)(−OH)(−R20)、
(22)−P(=O)(−OH)(−OR20)、
(23)−P(=O)(−R20)(−OR20)、
(24)−P(=O)(−OH)(−O−(CR21R22)0−4−R23)、
(25)−P(=O)(−NR24−CR21R22−COOH)2、
(26)−P(=O)(−NR24−CR21R22−COOR20)2、
(27)−P(=O)(−OH)(−NR24−CR21R22−COOH)2、
(28)−P(=O)(−OH)(−NR24−CR21R22−COOR20)、
(29)−P(=O)(−NR24−CR21R22−COOR20)(−O−R20)、
(30)−P(=O)(−O−CR21R22−O−C(=O)−R20)2、
(31)−P(=O)(−OH)(−O−CR21R22−O−C(=O)−R20)、
(32)−P(=O)(−OH)(−O−(CR21R22)1−4−S(=O)−R20)、
(33)−P(=O)(−O−(CR21R22)1−4−S(=O)−R20)2、
(34)−P(=O)(−OH)(−O−(CR21R22)1−4−S−C(=O)−R20)、
(35)−P(=O)(−O−(CR21R22)1−4−S−C(=O)−R20)2
または
(36)
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
R10、R14およびR16はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R21はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R22はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R24はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R11およびR15はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R12、R13、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R20はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R23は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R25およびR26はそれぞれ独立して、−O−または−NH−であり、
R27は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
但し、R2がハロゲンであり、Xが−S−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが3であり、Zが水素であり、かつ、R1が置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
R1が置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、R2が置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基である化合物、
および以下に示される化合物:
[2]
R2がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記[1]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[3]
R2がハロゲンである、前記[2]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[4]
R2が水素である、前記[1]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[5]
R1がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[6]
R1が置換もしくは非置換のアリールである、前記[5]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[7]
Xが−O−である、前記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[8]
Xが−S−である、前記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[9]
Yが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルである、前記[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[10]
Yが
[11]
Yが式:−(CR6R7)m−Z(式中、R6、R7、mおよびZは前記[1]と同意義である。)で示される基である、前記[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[12]
mが1である、前記[11]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[13]
R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素である、前記[11]または[12]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[14]
Zがカルボキシ、−C(=O)−NR8R9(ここで、R8およびR9は前記[1]と同意義である。)または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記[11]〜[13]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[15]
R4が水素である、前記[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[16]
R3が水素である、前記[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[17]
前記[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[18]
前記[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有するアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
また、本発明には、
[19]
糖尿病の治療および/または予防のための、前記[17]記載の医薬組成物、
[20]
前記[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法、
[21]
糖尿病の治療および/または予防のための、前記[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩
も包含される。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル。例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:エチニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ヒドロキシ。)、アルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ヘテロサイクリル。)。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)。)、アルキルスルホニル。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)、アシルアミノ、オキソ、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)。)、アルキルスルホニル。例:モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニルオキシ、アリルオキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ベンジル)、
置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ベンジルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキルアミノ(置換基としては、カルボキシ。)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ。)、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、アシルアミノ、カルバモイル。例:アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
置換もしくは非置換のアルキリデン(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ(例:メチルチオ)、
P(=O)(OH)2、
P(=O)(OCH2CH3)2、
C(=O)C(=O)OH、
C(CH3)=N−O−CH3、
C(CH3)=N−OH、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアルキルオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキルスルフィニル」および「シクロアルキルアミノ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、置換もしくは非置換のアリールである。
さらに好ましくは、水素またはハロゲンであり、特に好ましくはハロゲンである。
特に好ましくは、水素である。
好ましくは、単結合、−S−または−O−である。特に好ましくは、−O−である。
好ましくは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式:−(CR6R7)m−Zで示される基である。
さらに好ましくは、単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
R29として好ましくは、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
R29として特に好ましくは、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
R30として好ましくは、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである。
R6として好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。R7として好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素である。
例えば、以下のものが挙げられる。
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)カルボキシ、
(4)置換もしくは非置換のアルケニル、
(5)置換もしくは非置換のアルキニル、
(6)置換もしくは非置換のアリール、
(7)置換もしくは非置換のヘテロアリール、
(8)置換もしくは非置換のシクロアルキル、
(9)置換もしくは非置換のシクロアルケニル、
(10)置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
(11)−C(=O)−NR8R9、
(12)−NR10−C(=O)−R11、
(13)−SO2−NR12R13、
(14)−NR14−SO2−R15、
(15)−NR16−C(=O)−NR17R18、
(16)−C(=O)−O−R19、
(17)−P(=O)(−OH)2、
(18)−P(=O)H(−OH)、
(19)−P(=O)(−R20)2、
(20)−P(=O)(−OR20)2、
(21)−P(=O)(−OH)(−R20)、
(22)−P(=O)(−OH)(−OR20)、
(23)−P(=O)(−R20)(−OR20)、
(24)−P(=O)(−OH)(−O−(CR21R22)0−4−R23)、
(25)−P(=O)(−NR24−CR21R22−COOH)2、
(26)−P(=O)(−NR24−CR21R22−COOR20)2、
(27)−P(=O)(−OH)(−NR24−CR21R22−COOH)2、
(28)−P(=O)(−OH)(−NR24−CR21R22−COOR20)、
(29)−P(=O)(−NR24−CR21R22−COOR20)(−O−R20)、
(30)−P(=O)(−O−CR21R22−O−C(=O)−R20)2、
(31)−P(=O)(−OH)(−O−CR21R22−O−C(=O)−R20)、
(32)−P(=O)(−OH)(−O−(CR21R22)1−4−S(=O)−R20)、
(33)−P(=O)(−O−(CR21R22)1−4−S(=O)−R20)2、
(34)−P(=O)(−OH)(−O−(CR21R22)1−4−S−C(=O)−R20)、
(35)−P(=O)(−O−(CR21R22)1−4−S−C(=O)−R20)2
または
(36)
好ましくは、カルボキシ、式:−C(=O)−NR8R9で示される基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
1)Xが−O−であり、Yが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、R1が置換もしくは非置換のアリールであり、R2がハロゲンであり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
2)Xが−O−であり、Yが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、R1が少なくとも1以上のハロゲンで置換されたアリールであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
3)Xが−O−であり、Yが単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、R1が置換もしくは非置換のアリールであり、R2がハロゲンであり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
4)Xが−O−であり、Yが単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、R1が少なくとも1以上のハロゲンで置換されたアリールであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
5)Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが1であり、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素であり、Zがカルボキシであり、R1が置換もしくは非置換のアリールであり、R2がハロゲンであり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
6)Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが1であり、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素であり、Zがカルボキシであり、R1が少なくとも1以上のハロゲンで置換されたアリールであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
7)Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが1であり、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素であり、Zが式:−C(=O)−NR8R9で示される基であり、R1が置換もしくは非置換のアリールであり、R2がハロゲンであり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
8)Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが1であり、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素であり、Zが式:−C(=O)−NR8R9で示される基であり、R1が少なくとも1以上のハロゲンで置換されたアリールであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
9)Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが1であり、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素であり、Zが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、R1が置換もしくは非置換のアリールであり、R2がハロゲンであり、R3が水素であり、R4が水素である化合物、
10)Xが−O−であり、Yが式:−(CR6R7)m−Zで示される基であり、mが1であり、R6およびR7のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、R6およびR7の他方が水素であり、Zが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、R1が少なくとも1以上のハロゲンで置換されたアリールであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素である化合物。
例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩;ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
式(A−1)で示される化合物を還元し、式(A−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)または水を用いればよい。
反応は、Fe、Pd/C、Sn等の存在下、室温〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
本工程は、水素添加反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Pd/Cの存在下で還元を行えばよい。
なお、ニトロ基の還元方法として知られている有機化学反応を用いて、本工程を行ってもよい。
本工程は、適宜、ピリジン環上の置換基R1〜R3を保護して行ってもよい。
式(A−2)で示される化合物と、式:(akO)3CHで示される化合物とを反応させ、式(A−3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等が挙げられる。
酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、NH3SO3等が挙げられる。
室温〜150℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式:(akO)3CHで示される化合物としては、たとえば、(MeO)3CH、(EtO)3CH等が挙げられる。
式(A−3)で示される化合物から、式(A−4)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
好ましくは、金属ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)またはピリジン等を用いればよい。
0〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式(A−4)で示される化合物をハロゲン化し、式(A−5)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)を用いることができる。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属アミド(例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
−78〜50℃で0.5〜24時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、I2、Br2、NIS(N−ヨードサクシンイミド)、NBS(N−ブロモサクシンイミド)またはNCS(N−クロロサクシンイミド)を用いればよい。
第5工程
式(A−5)で示される化合物と、式:H−X−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−6)で示される化合物を製造する工程である。
Xが−O−である場合、式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
Xが−S−である場合、式:H−S−Yで示される化合物としては、例えば、メタンチオール、エタンチオール等が挙げられる。
Xが−NR5−である場合、式:H−NR5−Yで示される化合物としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン等が挙げられる。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
0〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
(Halが臭素またはヨウ素の場合)
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式(A−6)で示される化合物を脱保護し、式(I−1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等が挙げられる。
反応は、塩酸、TFA(トリフルオロ酢酸)またはTBAF(テトラブチルアンモニウムフルオライド)等の存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
例えば、置換基R1は、以下の様にして導入することができる。
式(A−7)で示される化合物と、式:R1−B(OH)2で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式(A−8)で示される化合物を製造する工程である。なお、式:R1−B(OH)2で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)を用いればよい。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP等)の存在下、使用する溶媒が還流する温度で0.5〜12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜1時間反応させればよい。
式:R1−B(OH)2で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。
式(A−2)で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素(CS2)とを反応させ、式(A−9)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)または水等が挙げられる。
二硫化炭素(CS2)を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)等が挙げられる。
室温〜150℃で0.5〜12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜1時間反応させればよい。
式(A−9)で示される化合物と、式:Hal−Yで示される化合物とを反応させ、式(I−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等が挙げられる。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)等が挙げられる。
0〜150℃で0.5〜12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜1時間反応させればよい。
式(A−2)で示される化合物と式:Y−X−COOHで示される化合物とを反応させ、式(A−10)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第3工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)またはピリジン等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、HATU等が挙げられる。
−20℃〜100℃で0.1時間〜24時間反応させればよい。
式(A−10)で示される化合物から式(I−3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程1記載の溶媒を用いることができるが、用いなくてもよい。
酸としては、酢酸、塩酸または硫酸等が挙げられる。
−20℃〜100℃で0.1時間〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜5時間反応させればよい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる(例:混合する)ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg〜3000mg、好ましくは、約0.1mg〜1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg〜1000mg、好ましくは、約0.05mg〜500mgを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
本発明化合物およびその中間体のNMRスペクトルデータを示した。各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、CDCl3またはジメチルスルホキシド(d6−DMSO)を用いて測定した。
LC/MSは以下の条件で測定した。
(Method A)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method B)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
SEMCl: トリメチルシリルエトキシメチルクロライド
THF: テトラヒドロフラン
TMEDA: テトラメチルエチレンジアミン
LiHMDS: リチウムヘキサメチルジシラジド
PdCl2(PPh3)2: ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム
TFA: トリフルオロ酢酸
DCM: 塩化メチレン
NCS: N-クロロスクシンイミド
TCDI: チオカルボニルジイミダゾール
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
PdCl2(dtbpf):1,1'-
ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン ジクロロパラジウム
PPTS:パラトルエンスルホン酸ピリジニウム
DAST:三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DMAP:ジメチルアミノピリジン
NFSI:N-フルオロベンゼンスルホンイミド
TBSCl:t-ブチルジメチルシリルクロライド
化合物2;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (brs, 2H), 8.59 (s, 1H).
化合物3;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.10 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.82 (s, 1H).
化合物4;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
化合物5;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
化合物7;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.75 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H).
化合物8;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).
化合物10;1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.11 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 4H), 2.08-2.10 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.63-3.78 (m, 8H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).
化合物(I−1−1);1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.68 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 5H), 3.17-3.40 (m, 6H), 3.70-3.77 (m, 5H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.24-5.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (brs, 1H).
化合物12;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J = 7.60 Hz), 3.75 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.54 (1H, q, J = 7.44 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.53 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.35-7.40 (5H, m).
化合物13;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.60 Hz), 3.61 (3H, s), 5.08 (1H, q, J = 7.27 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.53 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.60 Hz), 10.65 (1H, brs).
化合物14;1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.11 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.11 Hz), 1.58 (3H, d, J = 7.10 Hz), 3.21 (4H, t, J = 4.82 Hz), 3.67-3.70 (5H, m), 3.77 (4H, t, J = 4.82 Hz), 5.23 (1H, q, J = 7.27 Hz), 5.56 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.11 Hz), 8.19 (1H, s)
化合物(I−1−2);1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 7.60 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.82 Hz), 3.78 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.82 Hz), 5.60 (1H, q, J = 7.60 Hz), 6.53 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.94 (1H, br s).
化合物(I−1−3);
MS (ESI) m/z =495.95 (M+).
LC/MS retension time = 1.54 min.
Method B
固体残渣をろ取し、蒸留水で二回洗浄後真空乾燥し、化合物2(5.5 g, 92%)を黄色固体として得た。
化合物2;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (brs, 2H), 8.59 (s, 1H).
化合物15;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (t, J = 4.82Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.82Hz, 4H), 7.04 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.12Hz, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.45 (s, 1H).
化合物16;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (t, J = 4.82Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.82Hz, 4H), 4.99 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.12Hz, 2H).
化合物17;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.19 (t, J = 4.82Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82Hz, 4H), 7.02 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 13.24 (s, 1H).
化合物(I−1−4);1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 13.22 (br s, 1H).
化合物18;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
化合物20;1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.20 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 3.17 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H).
化合物(I−1−5);1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.18 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 3.20 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.91 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 13.06 (s, 1H).
化合物(I−1−6);1H-NMR (DMSO-d6) δ: δ: 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.03 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 12.62 (s, 1H).
化合物22; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.97 (q, J = 6.65 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.89 Hz, 2H).
化合物23; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
化合物24; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.98 (t, J = 9.04 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 9.04 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 5.60 (dd, J = 13.24, 11.23 Hz, 2H), 6.32 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.89 Hz, 2H).
化合物(I−2−1);1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 4.64 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.64 Hz, 4H), 6.16 (q, J = 6.53 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 4.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.77 Hz, 2H), 12.88 (s, 1H).
化合物27: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.60 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H), 3.16-3.18 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 5.00-5.04 (m, 1H), 6.99 (d, J =8.78Hz, 2H), 7.54 (d, J =8.78Hz, 2H), 7.64 (s, 1H).
化合物(I−2−2):
MS(ESI) m/z = 527.25(M+H)
LC/MS retension time = 1.47 min
Method B
化合物(I−2−3): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.76 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 4H), 5.19-5.23 (m, 1H), 7.01 (d, J =8.62Hz, 2H), 7.55 (d, J =8.62Hz, 2H), 7.85 (s, 1H).
化合物31;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.76 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 3H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 6.18-6.21 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H).
化合物32;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 12H), 1.69-1.73 (m, 1H), 2.08-2.09 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 3H), 2.63-2.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 6.22-6.25 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
化合物35: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.06 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 5.37-5.39 (m, 3H), 8.19 (s, 1H).
得られた粗生成物36のジクロロメタン(0.3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3 mL, 3.9 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。続いて氷冷下、反応液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物37を得た。
粗生成物37を1, 4-ジオキサン(0.6 mL)に溶かし、メタノール(0.3 mL), 2M水酸化ナトリウム水溶液(0.27 mL, 0.53 mmol)を順次加え、室温にて1.5時間攪拌した。その後、反応液を酢酸エチルで洗浄し、2N塩酸を用いて水層を中和した。生じた白色固体を濾取した後、クロロホルム、メタノールに溶かし、酢酸エチルを加えて再結晶化を行い、化合物(I−2−4)(45 mg, 0.083 mmol, 47%)を白色固体として得た。
化合物(I−2−4);1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.67-1.74 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.36-2.41 (m, 5H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
化合物38;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.39 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.55-6.59 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H).
化合物40(1g, 3.55 mmol)のDMF(10 mL)溶液にEt3N (1.08ml, 7.82 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアンモニウムクロリド(416 mg, 4.27 mmol)、HATU(1.62 g, 4.27 mmol)を加え、窒素雰囲気下室温にて0.5時間撹拌した。酢酸エチル(30 ml)を加え、飽和重曹水で3回、飽和食塩水で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣を真空乾燥することで、化合物41(1.07 g, 100%)を無色オイルとして得た。
化合物41;1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.47 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (t, J = 8.47 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.56 (s, 1H).
化合物42;1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.81 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.59 (s, 1H).
化合物43;1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 4.90 (dq, J = 5.27, 6.78 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.92 (s, 1H).
化合物45;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.47 (m, 13H), 1.76-1.85 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 11.80, 3.22 Hz, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.27 Hz, 1H).
化合物47;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 6H), 1.33-1.45 (m, 11H), 1.83 (dq, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 2.01 (tt, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 14.6, 2.1 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 14.2, 5.9 Hz, 2H).
化合物47(300mg, 1.25mmol)のメタノール溶液(5mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(70.8mg, 1.87mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、分液、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、化合物48(60mg, 0.248mmol, 20%)を無色液体として得た。
化合物48;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 6H), 1.04 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.41 (tt, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
化合物50;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (s, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.39-2.40 (m, 4H), 2.75-2.79 (m, 1H), 5.20 (s, 1H).
化合物51(trans);1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04-1.11 (m, 2H), 1.24-1.55 (m, 9H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 3H), 3.51-3.53 (m, 1H), 5.14 (s, 1H).
化合物52(200 mg, 0.86 mmol)に、オキシ塩化リン(0.8 mL , 8.6 mmol)、2,6ルチジン(0.20mL,1.7 mmol)を加え、氷冷下、水(0.024 mL, 1.3 mmol)を滴下し、95℃にて4時間攪拌した。その後氷冷下、氷水に反応液を滴下し、生じた固体を濾取した。固体を重曹水で洗浄した後、乾燥することで、化合物53(0.14 g, 0.54 mmol, 63%)を茶色固体として得た。
化合物53(0.14 g, 0.54 mmol)のDMF(1 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.82 mmol)、SEMCl(0.11 mL, 0.60 mmol)を順次加え、70℃で1時間攪拌した。その後酢酸エチル(10mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を加えて抽出後、水層を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した。続いて有機層を水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物54a(86 mg, 0.23 mmol, 42%)を黄色固体として、および化合物54b(32 mg, 0.084 mmol, 16%)を黄色固体として得た。
化合物54a(96 mg, 0.25 mmol)と化合物48(86 mg, 0.35 mmol)のTHF(0.8 mL)溶液に、氷冷下、tert-ブトキシカリウム(34 mg, 0.30 mmol)を加え、0℃で3時間攪拌した。その後、原料が消失するまで、tert-ブトキシカリウムを加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)に加えた後、クロロホルム(2mL)で抽出し、水層をクロロホルム(2 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物55(143 mg, 0.24 mmol, 97%)を無色オイルとして得た。
化合物55;1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.93 (2H, J = 8.2 Hz, t), 1.09 (6H, s), 1.24-1.36 (3H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 3.65 (2H, J = 8.2 Hz, t), 5.00-5.08 (1H, m), 5.41 (2H, s), 7.51-7.55 (1H, m).
化合物57;1H-NMR (DMSO-D6) δ: -0.12 (9H, s), 0.08 (6H, s), 0.83-0.87 (13H, m), 1.04 (6H, s), 1.18-1.29 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.49-1.72 (4H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.58-3.64 (4H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.33-7.37 (2H, m), 7.97 (1H, J = 9.8 Hz, d).
化合物(I−3−1);1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.05 (6H, s), 1.16-1.30 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.58-1.72 (3H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 4.09-4.21 (4H, m), 4.58-4.67 (1H, m), 4.88-4.93 (1H, m), 6.44-6.48 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.83 (1H, br s).
化合物60;1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.06 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.76 (td, J = 12.49, 4.73 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 4.19 (s, 1H).
化合物61;1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.12 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (td, J = 13.30, 4.77 Hz, 2H), 1.91-2.08 (m, 4H), 2.59 (td, J = 14.05, 6.27 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H).
化合物62;1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.05 (s, 6H), 1.33-1.61 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 3.22 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.41 (d, J = 4.52 Hz, 1H).
化合物63;1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.05 (s, 6H), 1.29 (d, J = 11.80 Hz, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.64-1.84 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.08 (d, J = 2.26 Hz, 1H).
化合物64;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 8H), 3.95 (m, 4H).
化合物66a;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.69 (m, 4H), 1.86 (br. d, 2H), 2.05 (br.t, 2H), 3.57 (m, 1H).
化合物66b;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.77-2.01 (m, 4H), 4.09 (s, 1H).
化合物67: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.67 (2H, m), 1.79-2.03 (5H, m), 2.66 (1H, s), 3.95 (4H, s).
化合物68(8.36 g, 44.9 mmol)のt-ブタノール(84 mL)溶液に室温にて二炭酸ジt-ブチル(18.8 g, 86.0 mmol)を加え、さらにDMAP(1.65 g, 13.5 mmol)を添加し、室温にて30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物69(9.63 g, 39.7 mmol, 89%)を無色油状物として得た。
化合物69: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.49-1.59 (2H, m), 1.71-1.81 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 3.94 (4H, s).
化合物70: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.69 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.89 (2H, td, J = 13.1, 4.5 Hz), 1.98-2.07 (3H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 3.97 (4H, t, J = 9.7 Hz) .
化合物71: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 2.10-2.45 (6H, m), 2.68 (2H, td, J = 14.2, 6.3 Hz).
化合物72: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.60-1.69 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.06 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.70 (1H, s).
化合物73: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.63-1.71 (4H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 3.05 (1H, s), 3.97 (4H, s).
化合物74:1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.04-1.96 (2H, m), 2.19 (2H, td, J = 13.5, 4.9 Hz), 2.30-2.38 (2H, m), 2.76 (2H, td, J = 14.2, 6.3 Hz), 3.39 (1H, s).
化合物75:1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.64-1.89 (8H, m), 3.05 (1H, s), 3.71-3.61 (1H, m).化合物11: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.52 (11H, m), 1.65-1.69 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.15 (2H, td, J = 12.8, 3.9 Hz), 3.06 (1H, s), 4.06 (1H, s).
化合物78(1.0 g, 2.8 mmol)のtert-ブタノール(25 mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(0.38 g, 3.4 mmol)を加え、40℃で21時間攪拌した。氷冷下、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)の混合液に注いだ後抽出し、水層をジクロロメタン(30 mL)で洗浄した。続いて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物79(0.60 g, 1.7 mmol, 60%(2steps))を無色固体として得た。
化合物79;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, J = 6.9 Hz, t), 1.35 (12H, s), 1.48-1.60 (4H, m), 1.97 (2H, m), 2.08-2.12 (2H, m), 2.34 (1H, J = 11.8, 3.8 Hz, tt), 2.53 (1H, J = 11.7, 3.1 Hz, tt), 4.14 (2H, J = 6.9 Hz, q), 7.22 (2H, J = 7.4 Hz, d), 7.75 (2H, J = 7.4 Hz, d).
化合物82;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.49 (br s, 2H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
化合物84;1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (s, 13H), 1.49 (s, 9H), 2.54 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
化合物85;1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.29 (s, 12H), 2.68 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.28 (s, 1H),7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 2H).
粗生成物86(3.84 g)のDMF (19 mL)溶液に、TBSCl (2.53 g, 16.8 mmol)およびイミダゾール(1.14 g, 16.8 mmol)を氷冷下加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた白色固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物87(2.45 g, 5.36 mmol, 48% in 2 steps)を白色固体として得た。
化合物87;1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11-0.12 (m, 6H), 0.91-0.93 (m, 9H), 1.35 (s, 12H), 2.56-2.60 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 6.08-6.15 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
(試験例1)
50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素(カルナバイオサイエンス社製)を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
化合物(I−1−1):EC150=1600nM、Emax=218%
化合物(I−1−4):EC150=160nM、Emax=283%
化合物(I−1−10):EC150=390nM、Emax=270%
化合物(I−1−11):EC150=2100nM、Emax=238%
化合物(I−1−12):EC150=320nM、Emax=263%
化合物(I−1−21):EC150=730nM、Emax=284%
化合物(I−1−25):EC150=3100nM、Emax=226%
化合物(I−1−27):EC150=310nM、Emax=226%
化合物(I−1−28):EC150=210nM、Emax=231%
化合物(I−1−32):EC150=200nM、Emax=280%
化合物(I−1−37):EC150=910nM、Emax=228%
化合物(I−1−39):EC150=160nM、Emax=258%
化合物(I−1−57):EC150=140nM、Emax=277%
化合物(I−1−62):EC150=540nM、Emax=228%
化合物(I−1−65):EC150=550nM、Emax=269%
化合物(I−1−68):EC150=4900nM、Emax=174%
化合物(I−2−30):EC150=650nM、Emax=178%
化合物(I−2−33):EC150=70nM、Emax=236%
化合物(I−2−40):EC150=51nM、Emax=293%
化合物(I−2−58):EC150=650nM、Emax=169%
化合物(I−2−59):EC150=2300nM、Emax=181%
化合物(I−2−60):EC150=49nM、Emax=205%
化合物(I−2−61):EC150=72nM、Emax=189%
化合物(I−2−71):EC150=2400nM、Emax=193%
化合物(I−2−76):EC150=14nM、Emax=232%
化合物(I−2−85):EC150=18nM、Emax=255%
化合物(I−2−88):EC150=65nM、Emax=288%
化合物(I−2−104):EC150=6400nM、Emax=161%
化合物(I−2−109):EC150=250nM、Emax=212%
化合物(I−2−112):EC150=25nM、Emax=246%
化合物(I−2−114):EC150=49nM、Emax=215%
化合物(I−2−116):EC150=130nM、Emax=229%
化合物(I−2−118):EC150=230nM、Emax=194%
化合物(I−2−121):EC150=160nM、Emax=258%
化合物(I−2−129):EC150=15nM、Emax=276%
化合物(I−3−2):EC150=1.4nM、Emax=182%
化合物(I−3−3):EC150=19nM、Emax=271%
化合物(I−3−11):EC150=61nM、Emax=240%
化合物(I−3−12):EC150=21nM、Emax=211%
化合物(I−3−14):EC150=130nM、Emax=232%
化合物(I−3−24):EC150=0.79nM、Emax=318%
化合物(I−3−25):EC150=230nM、Emax=210%
化合物(I−3−26):EC150=68nM、Emax=221%
化合物(I−3−27):EC150=280nM、Emax=228%
化合物(I−3−30):EC150=0.49nM、Emax=345%
化合物(I−3−37):EC150=5.6nM、Emax=257%
化合物(I−3−39):EC150=5.1nM、Emax=286%
化合物(I−3−40):EC150=23nM、Emax=244%
化合物(I−3−44):EC150=7.6nM、Emax=275%
化合物(I−3−50):EC150=160nM、Emax=228%
化合物(I−3−51):EC150=4.5nM、Emax=338%
化合物(I−3−52):EC150=2.3nM、Emax=400%
化合物(I−3−53):EC150=51nM、Emax=261%
化合物(I−3−54):EC150=270nM、Emax=201%
化合物(I−3−62):EC150=22nM、Emax=333%
化合物(I−3−65):EC150=24nM、Emax=233%
化合物(I−3−66):EC150=3.4nM、Emax=389%
化合物(I−3−69):EC150=60nM、Emax=259%
化合物(I−3−75):EC150=47nM、Emax=236%
化合物(I−3−83):EC150=24nM、Emax=278%
化合物(I−3−85):EC150=4.9nM、Emax=276%
化合物(I−3−86):EC150=23nM、Emax=277%
化合物(I−3−89):EC150=65nM、Emax=236%
化合物(I−3−90):EC150=17nM、Emax=320%
化合物(I−3−91):EC150=21nM、Emax=287%
化合物(I−3−92):EC150=23nM、Emax=303%
化合物(I−3−93):EC150=9.6nM、Emax=301%
化合物(I−3−97):EC150=0.68nM、Emax=343%
化合物(I−3−99):EC150=3.7nM、Emax=310%
化合物(I−3−104):EC150=21nM、Emax=203%
化合物(I−3−106):EC150=9.1nM、Emax=311%
化合物(I−3−108):EC150=8.2nM、Emax=291%
化合物(I−3−115):EC150=23nM、Emax=260%
化合物(I−3−119):EC150=1.6nM、Emax=300%
化合物(I−3−120):EC150=28nM、Emax=216%
化合物(I−3−123):EC150=18nM、Emax=243%
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2(5'末端に6xHisタグ付加)発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム(GE)、RESOUECE Qカラム(GE)に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム(GE)に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
(試験例2)
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
化合物(I−2−76):EC150=85nM、Emax=175%
化合物(I−2−112):EC150=74nM、Emax=269%
化合物(I−2−129):EC150=9.2nM、Emax=339%
化合物(I−3−24):EC150=11nM、Emax=271%
化合物(I−3−30):EC150=12nM、Emax=271%
化合物(I−3−37):EC150=5nM、Emax=237%
化合物(I−3−40):EC150=69nM、Emax=228%
化合物(I−3−54):EC150=2.2nM、Emax=373%
化合物(I−3−86):EC150=11nM、Emax=259%
化合物(I−3−90):EC150=21nM、Emax=274%
化合物(I−3−99):EC150=15nM、Emax=261%
化合物(I−3−120):EC150=7nM、Emax=262%
CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした) 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
錠剤は下記の成分を用いて製造する:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (8)
- 式(I):
(式中、
R4は水素であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2は水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R3は水素であり、
ただし、R1、R2およびR3は同時に水素ではなく、
Xは−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 - R2がハロゲンである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R1がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項1または2記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R1が置換もしくは非置換のアリールである、請求項3記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有するアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
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