JP2006507273A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
インターロイキン-12(IL-12)は二つのサブユニット(p35とp40)からなるヘテロ二量体サイトカイン(p70)で、先天性の抵抗性と抗原特異的適応免疫とを橋渡しすることにより、免疫応答において重要な役割を果たす。Trinchieri (1993) Immunol Today 14: 335. 例えば、これは1型Tヘルパー細胞(Th1)応答と、したがって細胞性免疫を促進する。Chan et al. (1991) J Exp Med 173: 869; Seder et al. (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90: 10188; Manetti et al. (1993) J Exp Med 177: 1199; and Hsieh et al. (1993) Science 260: 547. IL-12の過剰産生は、過度のTh1応答を引き起こし、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、クローン病、または敗血症などの炎症性障害を生じることもある。例えば、Gately et al. (1998) Annu Rev Immunol. 16: 495; and Abbas et al. (1996) Nature 383: 787を参照されたい。したがって、IL-12過剰産生の阻害は前述の疾患を治療する一つのアプローチである。Trembleau et al. (1995) Immunol. Today 16: 383; and Adorini et al. (1997) Chem. Immunol. 68: 175. 例えば、IL-12の過剰産生およびその結果としての過度のTh1型応答は、IL-12産生を調節することにより抑えることができる。炎症性疾患を治療するために、IL-12産生をダウンレギュレートする化合物を用いることができる。Ma et al. (1998) Eur Cytokine Netw 9: 54.
本発明は、部分的には、IL-12産生を調節することができる新規化合物の発見に基づいている。
(UおよびVがそれぞれNであり、Yが共有結合であり、nが0である場合、R3はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(O)ORb、S(O)NRaRb、S(0)2NRaRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、またはC(O)NRaRbであるとの条件で、R1はアリールまたはヘテロアリールであり;R2およびR4はそれぞれ独立にH、ハロゲン、CN、アルキル、ORa、またはNRaRbであり;R3はH、ハロゲン、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(O)ORb、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、またはC(O)NRaRbであり;R5はHまたはアルキルであり;nは0、1、2、3、4、5、または6であり;AはO、S、S(O)、S(O)2、またはNReであり;BはNまたはCRfであり;XはO、S、S(O)、S(O)2、NRe、またはC(O)であり;Yは共有結合、C(O)、C=NRa、O、S、S(O)、S(O)2、またはNReであり;ZはNまたはCHであり;UおよびVはそれぞれ独立にNまたはCRであり;かつWはO、S、またはNReであり;ただしRa、Rb、Rc、およびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;ReはH、アルキル、アリール、アシル、またはスルホニルであり;かつRfはH、アルキル、アリール、アシル、スルホニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、CN、またはハロゲンである)。前述のいかなる置換基においても、左に示す原子が芳香族二環式構造に最も近いことに留意されたい。また、式(I)の化合物に複数のRa含有置換基がある場合、Ra部分は同じでも異なっていてもよいことに留意されたい。他の同様の状況でも同じ規則が適用される。
(式中、RgはH、ハロゲン、CN、アルキル、またはアルコキシルであり;Rhはハロゲン(F、Cl、Br、またはI)、CN、ヒドロキシル、アミノ、アルキル(例えば、Me、Et、Pr、またはi-Pr)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル(例えば、OMeまたはOEt)、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アシル(例えば、C(O)CH3)、アルコキシカルボニル(例えば、C(O)OCH3)、アルキルカルボンオキシル(例えば、OC(O)CH3)、モノ-もしくはジアルキルアミノカルボニル(例えば、NC(O(CH3)2))、アミジニル(例えば、C(NH)NH2)、ウレアイル(例えば、NHC(O)NH2)、グアナジニル(例えば、NHC(NH)NH2)、スルホニル(例えば、SO2CH3)、またはスルホンアミジル(例えば、SO2NH2)であり;かつmは0、1、2、3、または4である)。
前述の化合物は、当技術分野において公知の方法、ならびに本明細書に開示する合成経路により調製することができる。例えば、プリン化合物(すなわち、UおよびVはそれぞれNであり、AはNReであり、かつBはNである。U、V、A、BおよびReは発明の概要で定義したとおりである)は、2,4,8-トリクロロプリンを出発原料に用いて調製する。三つのクロロ基は様々な置換基で置き換えることができる。より具体的には、最も反応性の高いクロロ基(すなわち、4位のクロロ)がモルホリノ基で置換されてモルホリノプリンを生成する。モルホリノプリンの一級または二級芳香族アミンとのさらなる反応により、所望の化合物を得る。もう一つの例では、プリン化合物を、4,8-ジクロロプリンをモルホリン、一級もしくは二級アミン、ハロゲン(例えば、臭素)、およびもう一つの一級もしくは二級アミン、またはアリールオキシ物質(例えば、ナトリウムフェノキシド)と逐次反応させることにより合成する。さらにもう一つの例では、発明の概要に記載の化合物を、3,4-ジアミノピリミジンをアリールイソシアネート(例えば、m-トリルイソシアネート)またはアリールジチオイミノカーボネート(例えば、ジメチルN-(m-トリル)-ジチオイミノカーボネート)と反応させることにより調製する。
表題化合物を下記の二つの方法の一つにより合成した:
方法A:
スキーム1
ESMS C15H21N6O3の計算値:332.1;実測値:333.1 (M+H)+。
ESMS C23H26N7O3の計算値:447.2;実測値:448.2 (M+H)+。
表題化合物を、実施例1、方法Aに記載のものと同様の様式で合成し、淡褐色固体として得た。
ESMS C23H24N7O4の計算値:463.2;実測値:462.2 (M-H)-。
表題化合物を、実施例1、方法Aに記載のものと同様の様式で合成し、淡褐色固体として得た。
ESMS C23H26N7O3の計算値:448.2;実測値:448.2 (M+H)+。
表題化合物をスキーム3に示す方法で合成した。
スキーム3
ESMS C19H24N6O3の計算値:384.19;実測値:385.2 (M+H)+。
ESMS C19H23BrN6O3の計算値:462.10;実測値:463.0 (M+H)+。
ESMS C26H31N7O3の計算値:489.25;実測値:490.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C16H19N7Oの計算値:325.17;実測値:326.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C18H23N7O2の計算値:369.19;実測値:370.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C26H31N7O3の計算値:489.25;実測値:490.2 (M+H)+
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C26H31N7O3の計算値:489.25;実測値:490.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C17H21N7Oの計算値:339.18;実測値:340.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H28N6O4の計算値:476.22;実測値:477.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C24H27N7O2の計算値:445.22;実測値:446.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7O2の計算値:459.24;実測値:460.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C26H31N7O3の計算値:489.25;実測地:490.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C24H28N8O3Sの計算値:508.20;実測値:509.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C19H25N7O2の計算値:383.21;実測値:384.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C20H27N7O3の計算値:413.22;実測値:414.4 (M+H)+。
ESMS C23H25N7Oの計算値:415.21;実測値:416.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H25N7Oの計算値:415.21;実測値:416.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H25N7Oの計算値:415.21;実測値:416.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7O5の計算値:507.22;実測値:508.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7O3の計算値:475.23;実測値:476.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H25N7O3の計算値:447.20;実測値:448.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C19H19N9Oの計算値:389.17;実測値:390.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C21H19F2N7Oの計算値:423.16;実測値:424.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H25N7O3の計算値:447.20;実測値:448.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7O3の計算値:475.23;実測値:476.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7Oの計算値:443.24;実測値:444.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C24H27N7Oの計算値:429.23;実測値:430.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C21H21N7Oの計算値:387.18;実測値:388.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H19F6N7Oの計算値:523.16;実測値:524.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C21H19Cl2N7Oの計算値:455.10;実測値:456.0 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7O3の計算値:475.23;実測値:476.5 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C22H23BrN8O3Sの計算値:558.08;実測値:559.0 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H25N7O3Sの計算値:479.17;実測値:480.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C24H24N8Oの計算値:440.21;実測値:441.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7Oの計算値:443.24;実測値:444.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C22H21FN6O2の計算値:420.17;実測値:421.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H24N6O2の計算値:416.20;実測値:417.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C16H17ClN6Oの計算値:344.12;実測値:345.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C22H23N7O2の計算値:417.19;実測値418.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H21N7O2の計算値:427.18;実測値:428.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H24N6O3の計算値:432.19;実測値:433.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H24N8O3の計算値:460.20;実測値:461.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C23H25N7O3の計算値:447.20;実測値:448.5 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7Oの計算値:443.24;実測値:444.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C18H21N7O2の計算値:367.18;実測値:368.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H29N7Oの計算値:443.24;実測値:444.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C24H26N6O3の計算値:446.21;実測値:447.1 (M+H)+。
ESMS C19H32N6O3Siの計算値:420.23;実測値:421.2 (M+H)+。
ESMS C27H38N6O4Siの計算値:538.27;実測値:539.2 (M+H)+。
ESMS C21H24N6O3の計算値:408.19;実測値:409.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H26N6O3の計算値:458.21;実測値:459.1 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C22H26FN5O2の計算値:411.2;実測値:412.1 (M+H)+。
ESMS C12H17N5O2の計算値:263.14;実測値:286.2 (M+23)+。
ESMS C12H16BrN5O2の計算値:341.05;実測値:342.0 (M+1)+。
ESMS C19H24N6O2の計算値:368.20;実測値:369.1 (M+1)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C24H28N8の計算値:428.24;実測値:429.2 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C25H28N6O2の計算値:444.23;実測値:445.3 (M+H)+。
表題化合物を本明細書に記載の方法により調製した。
ESMS C18H22N6O2の計算値:354.18;実測値:355.2 (M+H)+。
試薬
黄色ブドウ球菌Cowan I(SAC)はCalbiochem(ラホイヤ、CA)から入手し、リポ多糖(LPS、霊菌)はSigma(セントルイス、MO)から入手した。ヒトおよびマウス組換えIFNγはそれぞれBoehringer Mannheim(マンハイム、ドイツ)およびPharmingen(サンディエゴ、CA)から購入した。
ヒトPBMCを、Ficoll-Paque(Pharmacia Biotech、ウプサラ、スウェーデン)を用いて遠心沈降により単離し、10%ウシ胎仔血清(FCS)、100U/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補足したRPMI培地中で調製した。PBMCを96穴プレートのウェルに5×105細胞/ウェルの濃度で播種し、IFNγ(30U/mL)を加えて22h初回刺激し、LPS(1μg/mL)またはIFNγ(100U/mL)を加えて刺激し、次いでSAC(0.01%)を加えて刺激した。試験化合物をDMSOに溶解し、96穴プレートのウェルに加えた。化合物を加えていない対照を含む、すべての培養物で最終DMSO濃度は0.25%に調節した。ヒトTHP-1細胞をウェルに播種し、IFNγ(100U/mL)を加えて22h初回刺激し、異なる濃度の試験化合物存在下、SAC(0.025%)を加えて刺激した。18h後、サイトカインの測定のために、無細胞上清を採取した。細胞生存度を、MTSの生体還元を用いて評価した。細胞の生存を、化合物処理群と無化合物対照群の吸光度の比を求めることにより評価した。
Balb/cマウス(Taconic、ジャーマンタウン、NY)を結核菌H37Ra-(Difco、トロイト、MI)で免疫化した。脾細胞を5日に回収し、平底96穴プレート内の10%FCSおよび抗生物質を補足したRPMI培地中、1×106細胞/ウェルで調製した。次いで、脾細胞を、試験化合物存在下、IFNγ(60ng/mL)およびSAC(0.025%)[またはLPS(20μg/mL)]の組み合わせで刺激した。24h後、サイトカインの測定のために、無細胞上清を採取した。化合物の調製および脂肪生存度の評価は、前述の通りに行った。マウスIL-12 p70、IL-10、IL-1β、およびTNFαを、EndogenのELISAキットを製造者の指示に従って用いて測定した。
ラットのアジュバント関節炎の治療:不完全フロイントアジュバントに懸濁させた粉砕熱死滅結核菌H37Raから調製した10mg/mL細菌懸濁液0.1mLを雌ルイスラットに皮内注射(尾の基部)することにより、アジュバント関節炎(AA)を誘導した。ラットに試験化合物を、誘導の翌日から開始して、1日1回12日間経口投与した。多発関節炎の発生を、臨界期(免疫化後10から25日)の間、肉眼精査により毎日監視し、各動物に関節炎指標を割り付けた。
本明細書に開示する特徴はすべていかなる組み合わせであってもよい。本明細書に開示する各特徴は、同じ、等価、または類似の目的にかなう別の特徴で置き換えることもできる。したがって、そうではないことが特に明記されていない限り、開示する各特徴は一般的な一連の等価または類似の特徴の例にすぎない。
Claims (38)
- 式(I)の化合物:
(式中
UおよびVがそれぞれNであり、Yが共有結合であり、nが0である場合、R3はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(O)ORb、S(O)NRaRb、S(0)2NRaRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、またはC(O)NRaRbであるとの条件で、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;
R2およびR4はそれぞれ独立にH、ハロゲン、CN、アルキル、ORa、またはNRaRbであり;
R3はH、ハロゲン、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(O)ORb、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、またはC(O)NRaRbであり;
R5はHまたはアルキルであり;
nは0、1、2、3、4、5、または6であり;
AはO、S、S(O)、S(O)2、またはNReであり;
BはNまたはCRfであり;
XはO、S、S(O)、S(O)2、NRe、またはC(O)であり;
Yは共有結合、C(O)、C=NRa、O、S、S(O)、S(O)2、またはNReであり;
ZはNまたはCHであり;
UおよびVはそれぞれ独立にNまたはCRであり;かつ
WはO、S、またはNReであり;
ただしRa、Rb、Rc、およびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;ReはH、アルキル、アリール、アシル、またはスルホニルであり;かつRfはH、アルキル、アリール、アシル、スルホニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、CN、またはハロゲンである)。 - AがNReであり、かつBがNである、請求項1記載の化合物。
- ZがNである、請求項1記載の化合物。
- WがOである、請求項3記載の化合物。
- XがNReである、請求項1記載の化合物。
- UおよびVがそれぞれNである、請求項1記載の化合物。
- AがNReであり、かつBがNである、請求項6記載の化合物。
- ZがNである、請求項6記載の化合物。
- WがOである、請求項8記載の化合物。
- XがNReである、請求項6記載の化合物。
- AがNReであり、かつBがNである、請求項10記載の化合物。
- ZがNである、請求項11記載の化合物。
- WがOである、請求項12記載の化合物。
- R3がハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテレオアリール、ORa、OC(O)Ra、NRaNRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、またはC(O)NRaRbである、請求項12記載の化合物。
- R3がアリール、ヘテレオアリール、アリールオキシル、またはヘテレオアリールオキシルである、請求項14記載の化合物。
- R3がヘテレオアリールである、請求項15記載の化合物。
- R3がピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、またはインドリジニルである、請求項15記載の化合物。
- N-オキシドである、請求項15記載の化合物。
- R1がアリールである、請求項13記載の化合物。
- YがNReである、請求項19記載の化合物。
- YがOである、請求項19記載の化合物。
- RgがH、F、Cl、Br、I、CN、Me、Et、Pr、i-Pr、OMe、またはOEtである、請求項22記載の化合物。
- インターロイキン-12過剰産生関連障害の治療法であって、それを必要とする被検者に、式(I)の化合物:
(式中
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;
R2およびR4はそれぞれ独立にH、ハロゲン、CN、アルキル、ORa、またはNRaRbであり;
R3はH、ハロゲン、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(O)ORb、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、またはC(O)NRaRbであり;
R5はHまたはアルキルであり;
nは0、1、2、3、4、5、または6であり;
AはO、S、S(O)、S(O)2、またはNReであり;
BはNまたはCRfであり;
XはO、S、S(O)、S(O)2、NRe、またはC(O)であり;
Yは共有結合、C(O)、C=NRa、O、S、S(O)、S(O)2、またはNReであり;
ZはNまたはCHであり;
UおよびVはそれぞれ独立にNまたはCRであり;かつ
WはO、S、またはNReであり;
ただしRa、Rb、Rc、およびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;ReはH、アルキル、アリール、アシル、またはスルホニルであり;かつRfはH、アルキル、アリール、アシル、スルホニル、アルコキシル、アミノ、エステル、アミド、CN、またはハロゲンである)の有効量を投与する段階を含む方法。 - AがNReであり、かつBがNである、請求項26記載の方法。
- ZがNである、請求項26記載の方法。
- WがOである、請求項28記載の方法。
- XがNReである、請求項26記載の方法。
- UおよびVがそれぞれNである、請求項26記載の方法。
- 障害が慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性糖尿病である、請求項26記載の方法。
- AがNReであり、かつBがNである、請求項32記載の方法。
- ZがNである、請求項32記載の方法。
- WがOである、請求項34記載の方法。
- XがNReである、請求項32記載の方法。
- UおよびVがそれぞれNである、請求項32記載の方法。
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