TWI322149B

TWI322149B - For treating an interlukin-12 overproduction related disorder

Info

Publication number: TWI322149B
Application number: TW092128533A
Authority: TW
Inventors: Lijun Sun; Mitsunori Ono; Yumiko Wada; Weiwen Ying; Teresa Przewloka; Elena Kostik
Original assignee: Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2010-03-21
Also published as: US20070027151A1; AU2003284142A1; TW200413373A; US7122665B2; WO2004035740A2; EP1556140A2; WO2004035740A3; EP1556140A4; JP4768265B2; US7410990B2; JP2006507273A; US20040198725A1; CA2502356A1

Description

1322149 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種可用於治療與介白素-12過度分泌相關的失調疾病的化合物。【先前技術】介白素-12 (IL-12)是一種由兩個次單元(p35及p40)組成的異源二聚體細胞激素，能結自然抵抗力及抗原特異性適應免疫力’在免疫反應中扮演關鍵性的角色。Trinchieri (1993) Γόί/ay 14: 335。例如，介白素-12能促進第一型T辅助細胞（Thl) 反應，由此促成細胞性免疫反應（cell-mediated immunity)。Chan et al. (1991) J Exp Med 173: 869; Seder et al. (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90: 10188; Manetti et al. (1993) J Exp Med 111: 1199; and Hsieh ei a/· (1993) SWewce 260: 547。過量分泌 IL-12 會造成Thl過度反應，並且可能造成炎症性的失調 (inflammatory disorders)，如胰島素依賴型糖尿病、多發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癬、克隆氏症（Crohn’s disease)或敗毒症。參考文獻如 Gately ei α/. (1998) Artnw Λβν 16: 495; and Abbas ei αΛ (1996) iWziwre 383: 787。因此，抑制 IL-12 過量分泌係為一種治療前述疾病的方法。Trembleau ei α/· (1995) Immmunol. Today 16: 383; and Adorini et al. (1997) Chem. 68: 175.。例如，過量分泌IL-12導致的Thl過度反應能藉由調控IL-12分泌量來抑制種能向下調節 (down-regulate)IL-12分泌量的化合物能用來治療炎症性的失調 ’ Ma ei β/. (1998) _Em/· Cyiofne 9: 54.。【發明内容】本發明之一部分係基於發現能調控IL-12產量的新穎化合物。在一方面’本發明之特徵係為一包含芳香雙環的化合物，該 1322149 化合物如結構式（i)所示：

w (I). 心係為芳香基或雜芳基；R2及R4係獨立地為氫原子、鹵原子、 CN、烷基、〇Ra或NRaRb ; R3係為氫原子、鹵原子、CN、烷基、烯基、炔基、芳香基、雜芳基、環基、雜環基、0Ra、0C(0)Ra、 0C(0)NRaRb、NRaRb、NRaC(0)Rb、NRaS(0)Rb、NRaS(0)2Rb、 NRaC(0)NRbRc 、 NRaC(S)NRbRc 、 NRaC(NRb)NRcRd 、 NRaC(0)0Rb、 S(0)NRaRb、S(0)2NRaRb、S(0)Ra、S(0)2Ra、 C(0)Ra、C(0)0Ra、或 C(0)NRaRb ; R5 係為 H 或烷基；n 係為 0、 l、2、3、4、5或6;A係為0、S、S(0)、S(0)2、或NRe;B係為 N 或 CRf ; X 係為 Ο、S、S(0)、S(0)2、NRe 或 C(0) ; Y 係一共價鍵、C(O)、C=NRa、Ο、S、S(O)、S(0)2 或 NRe ; Z 係為 N 或CH ; U及V係獨立地為N或CR ;及W係為O、S或NRe ;其中Ra、Rb、Re及Rd係獨立地為Η、烷基、芳香基、雜芳基、環基或雜環基；Re係為Η、烷基、芳香基、醯基或磺醯基 (sufonyl);及1^係為Η、烷基、芳香基、醯基、#醯基、炫氧基、胺基、酯類、醯胺基、CN或鹵原子；及當U及V係為N時，Y 係為一共價鍵，η係為0，R3係為Η、CN、烷基、烯基、炔基、芳香基、雜芳基、環基、0Ra、0C(0)Ra、0C(0)NRaRb、NRaRb、 NRaC(0)Rb、NRaS(0)Rb、NRaS(0)2Rb、NRaC(0)NRbRc、 NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(0)0Rb、S(0)NRaRb、 S(0)2NRaRb ' S(0)Ra 、S(0)2Ra、C(0)Ra、C(0)0Ra 或 C(0)NRaRb 〇前述所有取代基的左側原子係為該取代基最接近芳 1322149 香雙環之原子》並且當結構式（I)的化合物包含超過一個具有Ra 的取代基時，所有Ra基團（moieties)可相同也可不同。相同的規則適用於其他相似的情況。關於前述化合物的一種態樣係為該化合物其中A為NRe& B 為Ν»該化合物的另一態樣係為該化合物其中z為N及W為0 ; 或X為NRe。進一步，前述化合物的另一態樣係為其中每一個U及V係為 N，其中A可為NRe，B可為N，Y可為NRe或Ο，Z可為N， W可為〇，Ri可為芳香基，及r3可為鹵原子、CN、烷基、芳香基、雜芳基、0Ra、0C(0)Ra、NRaNRb、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、或C(0)NRaRb。在一些實施態樣中，R3係為芳香基、雜芳基（例如：口比。定基（pyridinyl)、三嗤基（triazolyl)、四。坐基（tetrazolyl)、°密咬基 (pyrimidinyl)、°塞。坐基（thiazolyl)、0弓 1°朵基（indolyl)或0引0朵嗓基 (indolizinyl))，芳氧基（aryloxyl)或雜芳氧基（hetereoaryloxyl))。在另一些實施態樣中，K係為

Rg係為H、鹵原子、CN、烷基或烷氧基；Rh係為鹵原子（F、C1、 Br或I)、CN、羥基、胺基、烷基（例如：甲基、乙基、丙基或異丙基）、芳香基、雜芳基、烷氧基（例如.：曱氧基或乙氧基）、芳氧基、雜芳氧基、醯基（例如：C(0)CH3)、烷氧羰基（例如： C(0)0CH3)、烷羰基(例如：〇C(0)CH3)、單或雙烷胺羰基(例如： NC(0(CH3)2))' 脒基（amidinyl)(例如：C(NH)NH2)、脲基（ureayl)(例如：NHC(0)NH2) ' 胍基（guanadinyl)(例如 NHC(NH)NH2)、磺醯基（例如：SO2CH3)或項胺基（sufonamidyl)(例如：S02NH2):及 m 係為0、1、2、3或4。 1322149 前述之烷基、烯基、炔基、芳香基、雜芳基、環基及雜環基係包含取代的及未取代的基團。名詞”取代的”係指氫原子被一個或多個取代基（可能相同也可能不同）所取代，例如取代基包含，但不限於，鹵原子、羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、雙烷胺基、雙芳胺基、氰基(cyano)、硝基、硫醇基（mercapto)、幾基、幾醯胺基（carbamido)、胺基甲醯基（carbamyl)、缓基（carboxyl)、硫脲基（thioureido)、硫氰基（thiocyanato)、續醯胺基（sulfoamido)、CrCG 烷基、C丨〜C6烯基、C丨〜C6烷氧基、芳香基、雜芳基、環基、雜環基，其中烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基及雜環基係可選擇性地被烷基、芳香基、雜芳基、鹵原子、羥基、胺基、硫醇基、氰基或>6肖基所取代。在本說明書所使用的名詞中，名詞“烷基”係指包含1至6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。例如烷基基團包含甲基（Me)、乙基（Et)、正丙基（n-Pr)、異丙基（i-Pr)、第三丁基、及正戊基。名詞“烯基”係指包含2至6個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團。例如烯基基團包含乙烯基、烯丙基（2-丙烯基）、二甲基烯丙基及丁烯基。名詞“炔基”係指包含2至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基基團。例如炔基基團包含乙炔基及丙炔基。名詞“芳香基”係指一包含至少一個芳香環之碳氫環狀系統 (單環或雙環）。例如芳香基基團包含，但不限於，苯基、萘基及芘基(pyrenyl)。名詞“雜芳基’’係指一包含至少一個芳香環的碳氫環狀系統 (單環或雙環），且該環狀系統中的芳香環包含至少一個非碳原子 (如Ο、N或S)作為環一部份。例如雜芳基基團包含，但不限於，咬基（pyridinyl)、三0坐基（triazolyl)、四唾基（tetrazolyl)、嘲咬基 (pyrimidinyl)、<#。坐基（thiazolyl)、α引 °朵基（indolyl)或 β引 D朵嗪基 1322149 (indolizinyl)。名詞“環基”及“雜環基”係指部份或全部包含4至14個環原子之單環或雙環系統。雜環基包Ί—個或多個非碳原子（例如〇、 N或S)作為環的一部份。例如環基及雜環基可為環己烷、哌啶 (piperidine)、0底口秦（piperazine)、嗎口林（morpholine)、硫嗎琳 (thiomorpholine)及 l，4-oxazepane。另一方面，本發明之特徵係為一種醫藥組合物，包含一藥物相容載體及一有效量之至少一種前述化合物。另一方面，本發明之特徵係為一種治療與IL-12過度分泌相關之失調疾病（例如，風濕性關節炎、敗毒症、克隆氏症、多發性硬化症、牛皮癬或胰島素依賴型糖尿病）的方法。該方法包含提供必須治療之目標對象一有效量之如結構式（I)的一種化合物，其中心係為芳香基或雜芳基；R2及R4係獨立地為氫原子、鹵原子、CN、烷基、0Ra或NRaRb ; R3係為氫原子、鹵原子、 CN、烷基、烯基、炔基、芳香基、雜芳基、環基、雜環基、0Ra、 0C(0)Ra、0C(0)NRaRb、NRaRb、NRaC(0)Rb、NRaS(0)Rb、 NRaS(0)2Rb、NRaC(0)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、 NRaC(0)0Rb、S(0)NRaRb、S(0)2NRaRb、S(0)Ra、S(0)2Ra、C(0)Ra、 C(0)0Ra、或 C(0)NRaRb ; R5 係為 H 或烷基；n 係為 0、1、2、3、 4、5 或 6;A 係為 0、S、S(0)、S(0)2、或 NRe ; B 係為 N 或 CRf ; X 係為 0、S、S(0)、S(0)2、NRe 或 C(0) ; Y 係一共價鍵、C(0)、 C=NRa、0、S、S(0)、S(0)2 或 NRe ; Z 係為 N 或 CH ; U 及 V 係獨立地為N或CR ;及W係為Ο、S或NRe ;其中Ra、Rb、Re 及Rd係獨立地為H、烷基、芳香基、雜芳基、環基或雜環基； Re係為H、烷基、芳香基、醯基或磺醯基（sufonyl);及Rf係為Η、烷基、芳香基、醯基、磺醯基' 烷氧基、胺基、酯類、醯胺基、 CN或鹵原子。 11 1322149 前述化合物的55種結構係顯不於下列貫施例1-55中。前述化合物，在可實施的情形下’包含化合物本身及其鹽類及其前驅藥物_drUgS)。這些化合物鹽類’例如’可由化合物上帶正電之取代基（如胺基）及4離子所形成，適當的陰離子包含，但不限於，氣、漠、碘、硫酸根（Sulfate)、硝酸根（nitrate)、磷酸根（phosphate)、檸檬酸根（Citrate)、甲基磺酸根 (methanesulfonate)、三氟醋酸根（triflu0r〇aCetate)及醋酸根。同樣地，化合物上帶負電的取代基（例如：羧酸）也可與陽離子形成該化合物鹽類。適當的陽離子包含，但不限於，鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨根陽離子如四曱基銨離子。前驅藥物 (produrgs)的例子包含酯類及其他施用在目標對象的藥學上可接受之衍生物，這類前驅藥物係具有提供前述化合物的能力。此外，部分前述化合物具有一個或多個雙鍵或一個或多個不對秤中心。這類化合物可為外消旋酸鹽（racemates) '互變異構體 (tautomers)、分離消旋混合物（racemic mixtures)、單鏡像物 (single enantiomers)、個別的非鏡像異構物（individual diastereomers)、非鏡像異構物混合物（diastereomeric mixtures)及同（cis-)或異（trans·)或右手螺旋（E-)或左手螺旋（Z-)雙同分異構物形式。進一步，前述化合物亦包含其N-氧化物（N-oxides)。名詞’’N-氧化物”係指當一化合物上出現一個或多個氮原子時，則為N-氧化物形式，例如N— 0。本發明之範圍亦包含提供一包含一種或多種前述化合物之組合物來治療IL-12過量分泌相關的失調病症及使用該組合物製造可用於治療前述疾病之藥劑。本發明之其他特徵、目的及用途係說明於實施方式及申請專利範圍中。 12 1322149 【實施方式】前述化合物係可利用本技術領域所熟悉的方法及本說明書中所揭露的合成路徑來製備。例如：一嘌呤化合物（如：每一個u 及V係為N，A為NRe及8為N;其中U、V、A、B及Re皆定義於發明内容中）係可使用2,4,8-三氣嘌呤作為起始材料來製備，該化合物中的三個氯原子可被任何取代基所取代。更具體的說’反應性最強的氣原子（如：在第四位置上的氣原子）係可由一 morpolino 基團所取代形成 morpholinopurine，morpholinopurine 更進一步與一級或二級芳香胺反應提供所需之化合物。再另一實鲁施例中’一 π票吟化合物係藉由4,8-二氣σ票吟與嗎林（morpholine)、一級或二級胺、鹵原子（例如：溴）及其他一級或二級胺或芳氧基式劑（如：苯酌納）反應而合成。在另一實施例中，前述發明内容中所述之化合物係可藉由反應 3,4-重氮尿嘴咬 (3,4-diaminopyrimidine)芳基與異氰酸曱酯（aryiiS0Cyanate)(如： m-曱苯基異氰酸甲酯）或芳基二硫基亞氨基碳酸酯 (aryldithioiminocarbonate)(如：二甲基 N-(m-曱苯基）-二硫基亞氨基碳酸酯）。用於前述合成路徑的化合物可包含，例如：溶劑、反應劑、鲁催化劑及保護基團和去保護基團反應劑。前述方法係可進一步在前述說明步驟之前或之後，包含增加或移除適當保護基團之步驟，使該化合物最終能被合成出來。此外，可藉由交換先後順序或次數來執行不同的合成步驟，以獲得所需之化合物。本技術領域之人士皆熟知合成化學轉換及保護基團方法論（保護及去保護），在合成可應用的化合物中相當有用，例如，包含下列參考文獻中所描述的内容：R. Larock，Compre/ierthve Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd Ed., John Wiley 13 1322149 and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's /or John Wiley and Sons (1994);及 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)及其之後所發行的版本。前述方法所獲得的化合物可進一步藉由純化層析管柱、高效能液相層析或結晶法來純化。本發明之範圍亦包含一藥物組合物，係包含一有效量之一種或多種前述化合物及一藥物學上可接受之載體。進一步，本發明包含一提供有效量之前述化合物給予需要治療IL-12過量分泌相關疾病（如：風濕性關節炎、敗毒症、克隆氏症 '多發性硬化症、牛皮癬或胰島素依賴型糖尿病）之目標對象的方法。名詞“治療，，係定義為應用或提供包含前述化合物之藥物組合物給予一具有 IL-12相關疾病、疾病的病徵或有罹患該類疾病傾向目標對象，其目的在於治療、減輕、減緩、改變、補救、改善、改進或影響該類疾病、疾病的病徵或罹患該類疾病的傾向。名詞“有效量”係指所需之化合物量能在目標對象上具有療效。給予動物及人類劑量間的關係（依據每克每平方公尺身體表面積）係描述於Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219.中。身體表面積可從病人的身高及體重大致估計決定。參考文獻如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，Ν·Υ·，1970，537.。有效量之前述化合物其劑量範圍係可在0.001 mg/Kg至1000 mg/Kg之間。如熟悉本技術領域人士所認知，有效劑量可依據治療疾病種類、提供路徑、使用的賦型劑及與其他治療方式（如使用其他藥劑）同時使用的可能性而改變。前述之化合物係為本發明之藥物組合物之成分，提供本發明之藥物組合物之方法係可以口服、非口服、吸入噴霧器、局部、直腸、鼻腔、口部、陰道或經由一植入貯存器而提供。在本說明 1322149 書中所使用的名詞“非口服”包含皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、動脈内、滑液内、胸骨内、囊内、病灶内及顱内注射或注入方法。無菌血管注射組合物，例如無菌血管注射水溶液或油質懸浮液’係可依據本技術領域所熟知的方法使用適當的分散劑或濕潤劑（如：Tween 80)及懸浮劑來配製。無菌血管注射劑係可為無菌可注射溶液或懸浮於無毒非口服可接受之稀釋液或溶劑（如二醇）之懸浮液。可使用之可接受載體及溶劑包含甘露醇、水、林格氏液（Ringer’s solution)及等張氣化鈉溶液（is〇t〇nic s〇di= chloride solution)。此外，無菌凝固油照慣例用來作為溶劑或懸浮媒介（例如，合成單或雙甘油酯）；脂肪酸（如油酸及其甘油衍生物）可用於製備血管注射劑，因為脂肪酸是天然的藥物學上可接受之油類（例如’撖欖油或聽油），特別是聚氧乙基化形式的脂肪酸。這些油類溶液或懸浮液可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑、竣甲基纖維素或相似的分散劑。其他常使用的介面活性劑如^⑽或匕或其他相似乳化劑’或常用來製備藥物學上可接受之固 =射=劑型生物可利用增進劑，皆可用來配製無菌血管 =服方式提供的組合物係可為任何口服可接受之藥劑形 :不限於，膠囊、藥片、乳狀液、m容液及溶液。 :==·藥片例子中，常使用的載體包含乳糖及玉米殿供口服的例二：加潤滑劑’例如硬脂酸鎂。在以膠囊形式提含乳糖及™^ 結合乳化劑或懸浮劑的油相中：二：性成分係懸浮或不溶解於精、香料或色素。鼻用、C需要’可添加-定程度的糖 ' ^賀霧劑或吸入劑係可依據藥物學配方 15 1322149 領域所知悉的技術製備，其係使用苯甲醇或其他適當防腐劑、用以增進生物可利用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他本技術領域熟知的助溶劑或分散劑來製備成生理食鹽水溶液。本發明之化合物亦可以栓劑形式用於直腸。藥物組合物的載體必須為”可接受”之與配方之活性成分可相容（及具有完全穩定該活性成分之能力）及對接受治療的目標對象無毒之成分。例如：助溶劑或一種或多種助溶劑可作為藥物賦型劑幫助輸送本發明之化合物，舉例來說，助溶劑環糊精之外型具有特殊形式，能與本發明之化合物形成具有較佳的溶解度的複合· 物。其他載體例子包含膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、硫化十二烷基鈉及D&C Yellow # 10.。本發明化合物之生物活性係可以細胞檢測數目來評估。這類檢測方式的一種係可使用人類周邊血球單核細胞（PBMC)或人類單核球細胞株（THP-1);在測試化合物存在的情形下，這些細胞受到人類抑制干擾素（IFNg)及脂多糖結合或人類抑制干擾素與金黃色葡萄球菌Cowan I結合的刺激。抑制IL-12產量的程度可藉由使用三明治酵素連結免疫吸附檢測法與抗人類IL-12抗體決定 p70的量來量測，然後可決定測試化合物的IC50。具體而言，胃 PBMC或THP-1細胞皆與測試化合物一起培養，細胞生存能力係；可藉由生物還原MTS (Promega，Madison, WI)來評估。前述化合物也可藉由動物實驗來評估。例如，這類研究之一包含測試化合物之治療大鼠佐劑關節炎（即一種與IL-12過量分泌相關的失調疾病）的能力。本說明書已充分揭露本發明之内容，不需進一步闡述。因此，下列實施態樣係僅用於舉例，並非用於限制本發明所揭露之内容。本發明書中所引述之參考文獻係以參考齊全文方式併入本 16 1322149 說明書中實施例1.製備丨6-嗎林-4-基-2-『2-(吡啶-2-基氣乙氧基1-9//-嘌呤 -8-基曱本基-胺

❿ 標題所述之化合物係藉由下列兩種方法合成：方法A:

Scheme I I2, Pd/C

如前述流程圖1所示，將NaN02 (1.553 g，22.50毫莫耳，1.50 當量）分成六部分，在一小時内加入2-[2-(吡啶·2-基氧）-乙氧基]-6-胼基-4-嗎林嘧啶（4.98 g，15.00毫莫耳，1.00當量）溶於40 mL醋酸形成之溶液。該反應混合物在室溫下攪拌1小時，產生氣色黏稠之6-疊氮-2-[2-(吡啶-2-基氧）-乙氧]-4-嗎林嘧啶油狀物（5.0 g， 17 1322149 14.57毫莫耳’產率97%)。該油狀物溶解於80 mLTHF中，然後在含10%鉑的碳粉(0.775 g之10% Pd/C，0.73毫m莫耳，〇.〇5當量）存在下發生氫化反應，產生淡黃色之6_胺基_2-[2-(吡啶-2-基氧）-乙氧基]-4-嗎林β密咬固體產物（4.25 g，13.4 m莫耳，全部產率 89%) 〇 H NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 8.11-8.14 (m, 1H); 7.57 (dd, J = 6.9 Hz, 2.1 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 5.4 Hz, 2.1 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 6.87-6.75 (m, 2H); 5.23 (s, 1H); 4.93 (br s, 2H); 4.62 (s, 4H); 3.72-3.75 (m, 4H); 3.48-3.52 (m, 4H). 6-胺基-2-[2-("比咬-2-基氧）-乙氧基]_4_嗎林嘴咬（i,9〇 g, 6.00鲁毫莫耳’ 1.0當量）溶解於8 mL醋酸中，然後加入8 mL H20。將溶液冷卻至0。〇並加入NaNO2(0.414 g，6.00毫莫耳，1.0當量）。反應混合物在0°C下授掉1小時。加入水（20 mL)以稀釋泥狀混合物’過濾收集固體，以水及乙酸乙酯（EtOAc.，2 mL)清洗固體，然後乾燥獲得藍色6-胺基-2-[2-(吡啶-2-基氧）-乙氧基]-4-嗎林-5-亞硝基-。密啶（1_47 g，4.25毫莫耳，產率85% )固體。該亞硝基化合物（1.385 g ’ 4.00宅莫耳’ 1.〇當量）加入5 mL水及足夠的2 N HC1以形成澄清的深藍色溶液。將Na2S204 (2.79 g，16.00毫m . 莫耳，4.0當量）分成三份加入，在室溫下攪拌溶液丄小時。小心地以冰冷的2 M NaOH ;谷液中和產生的成澄清黃色溶液，然後以 EtOAc萃取，在一般情況下’即可獲得淡黃色之5，6_二胺基 -2-[2-(α比咬-2-基氧)-乙氧基]-4-嗎林。密咬(〇·8〇 g，2.41毫m莫耳， 6〇%)固體。 !H NMR (300 MHz, CDC13), 5(ppm): 8.12-8.14 (m, 1H); 7.52-7.58 (m, 1H); 6.83-6.87 (m, 1H); 6.75-6.78 (m, 1H); 4.57-4.65 (m, 6H); 3.79-3.83 (m, 4H); 3.22-3.26 (m, 4H); 2.71 (br s, 2H). ESMS calcd. for Ci5H2iN603 332.1； Found: 333.1 (M+H) + . 18 1322149 5，6-二胺基-2-[2-(吡啶-2-基氧）-乙氧基]-4-嗎林嘧啶（0.332 g，1.00毫莫耳，1.00當量）級and m-甲苯基異氰酸甲酯（0.133 g， 1.00毫莫耳，1.00當量）混合於10 mLTHF中’然後在室溫下攪拌15小時。移除THF，殘餘物在100°C加入溶於2 mL CH3N02 之P0C13，持續30分鐘。在0°C下以2NNaOH中和反應混合物，以EtOAc萃取。該有機溶液以MgS04乾燥，通過矽膠塞過濾，濃縮至約2 mL，冷卻至0°C，即產生灰白色之標題化合物晶體，經由過濾、EtOAc清洗及乾燥收集該產物（0.095 g，0.212毫莫耳，產率 21.2% yield)。 NMR (300 MHz, DMS0-d6), δ (ppm): 11.70 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.16-8.18 (m, 1H); 7.69-7.75 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.35 (d, J =8.1 Hz, 1H); 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H ); 6.97-7.01 (m, 1H); 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H ); 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.52-4.57 (m, 4H); 4.09 (br s, 4H); 3.69-3.72 (m, 4H); 2.27 (s, 3H). ESMS calcd. for C23H26N703: 447.2; Found: 448.2 (M + H)' 方法B:

Scheme 2

19 1322149 如流程圖2所示，將5, 6-二胺基_2_[2·(吡啶_2_基氧）乙氧基]·4· 嗎林嘧。定(0.166 g ’ 0·5毫莫耳，l.oo當量），二甲基Ν (讲甲笨基)· 一硫亞胺基碳酸酯（0.106 g，〇.5毫莫耳，丄〇〇當量，由w曱苯胺、CS2、NaOH 及 Mel 製備），σ比咬（〇 2 mL)及 THF (5 mL)混合於密封管中。在氮氣存在下加入NaH (0.12 g 60% in oil，3毫莫耳，6.0當量）。混合物被密封於試管中，加熱至1〇〇£>c ，15 小時。在反應及純化後，標題化合物以白色固體形式分離出來 (0.090 g，0.20毫莫耳，產率40% )。副產物6_嗎林_4_基_2_[2_(吡 σ疋-2-基氧）-乙氧基]-7,9-一氫票吟-8-硫_也以白色固體形式分離出來(0.018g ’ 0.048毫莫耳，產率1〇% )。 i施例2.製備（3-曱氧苯基M6-嗎抹-4-基-2-丨2-(吡啶-2-某氳V 乙氧基1-9//-嘌呤-8-基}-胺

標題化合物係以前述實施例1之方法A製備，該合成化合物為淡棕色固體。 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.73 (s，1H)，9.28 (s， 1H)，8.16-8.18 (m，1H)，7.69-7.75 (m，1H)，7.58 (s，1H)，7.15 (t， =8.4 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 4H), 4.10 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 4H). ESMS calcd for C23H24N7〇4: 463.2; Found: 462.2(M-H)-. 20 1322149 實施例3. f備丄6-嗎林-4-基_:1-丨2士也啶·2·某氮％乙氣基1-9//-嘌呤-8-某卜卩-甲茉基二鹰

標題化合物係以前述實施例1之方法A製借，該合成化合物為淡棕色固體。 XH NMR (300 MHz, acetone-d6), δ (ppm)： 10.6 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 4H), 4.18 (br s, 4H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). ESMS calcd for C23H26N703: 448.2; Found: 448.2 (M+H)+· 實施例4.製備N2-「2-(3,4-二曱氧-笨基V乙基嗎林-4_基-N8-p-_甲苯基-9>1-嘌岭-2,8-二脓

標題化合物係以流程3之方法合成。 21 1322149

Scheme 3

如前述流程3所示，混合物2,6-二氣σ票吟（1.90 g，10 mmol)鲁及溶於水中的（25mL)嗎林（2.34 g，30 mmol)加熱迴流15分鐘。冷卻固體化的反應混合物至室溫。過濾固體，並以水、甲醇及乙醚清洗，或得產率96%之2-氣-6-嗎林-4-基-9H-嘌呤（2.30 g)。將 2-氣-6-嗎林-4-基-9H-嘌呤（1.92 g，8 mmol)及 2-(3,4-二甲氧苯基）乙基胺（4.35 g， 24 mmol)混合物置於密封並充滿氮氣的管中，在190-195°C下攪拌1小時。反應混合物起初轉變為澄清溶液，然後形成泥漿狀。反應混合物冷卻至室溫後以甲醇（8 mL)稀釋，過濾收集固體，以曱醇及Et20清洗後乾燥，獲得2.30 g (產率74%) 之[2-(3,4-二曱氧基-笨基）-乙基-(6-嗎林-4-基-9H-嘌呤-2-基）胺。修 'H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 12.22 (bs, 1H), 7.69 (d, 7=9.OHz, 1H), 6.86-6.73 (m, 3H), 6.30-6.22 (m, 1H), 4.12 (bs, 4H), 3.74-3.69 (m, 10H), 3.43 (t, 7=6.0Hz, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H). ESMS calcd for C19H24N6〇3: 384.19; Found: 385.2 (M+H)+. 將漠（0.180 mL， 3.3 mmol)之二氧陸圜（dioxane)(5mL)溶液，在一小時内逐滴加入[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基]-(6-嗎林 -4-基-9H-嗓吟-2-基）胺（1.16 g，3 mmol)之二氧陸園溶液（75 mL) 中。在室溫下攪拌混合物4小時並以水（25 mL)稀釋，再以EtOAc 萃取。以濃鹽水、水清洗有機相，以Na2S04乾燥。在真空下蒸 22 1322149 發溶劑，以甲醇清洗固體，獲得白色之（8_溴_6_嗎林_4·基_9Η·嘌呤-2-基）-[2-(3,4-二曱氧基-苯基乙基]-胺固體（1 〇5 g，產率 75%)。 NMR (DMSO-d6) δ (ppm)，6.86-6.72 (m，3H)，6.50-6.42 (m, 1H), 4.05 (bs, 4H), 3.75-3.69 (m, 10H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H). ESMS calcd for C19H23BrN6〇3i 462.10； Found: 463.0 (M+H)+. 混合物（8-溴-6-嗎林-4-基-9H-嘌呤-2-基）-[2-(3,4-二甲氧基-· 本基）-乙基]-胺（0.93 g，2 mmol)及 m-甲苯胺（0.86 mL，8 mmol)置於充滿氮氣之密封管中，在190-195°C下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫以甲醇（5mL)稀釋，過濾收集固體，並以少量之甲醇及Et20清洗固體，乾燥後獲得0.76 g之N2-[2-(3,4-二甲氧基- 笨基）-乙基]-6-嗎林-4-yl-N8-p-曱苯基-9H-嘌呤-2,8-二胺，產率 78%。 XH NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 11.62 (bs, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.38-7.18 (m, 4H), 6.86-6.70 (m, 4H), 3.82-3.34 (m, 16H), 2.77 (t, ^=6.0Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C26H31N703: 489.25; Found: 490.2 (M+H) + . 23 1322149 1施例5·製備6·嗎林土基旧8-.曱笨基_9H_嘌呤·2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 9.15 (bs, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 3.97 (bs, 4H), 3.74-3.72 (m, 4H), 2.27(s, 3H). ESMS calcd for C16H19N70: 325.17; Found: 326.1 (M + H)+. 實施例6·製備2-(6-嗎林-4-某-8-m-甲苯基氨基-9H-嘌呤-2-基氨基V乙醇

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 11.64 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.21 (t, /=7.2 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 8H), 3.55 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). ESMS calcd for C18H23N702: 369.19; Found: 370.1 (M+H)+. 24 丄: 笨基V乙基1-6-。馬林-4-基-N8-m- 實施例7.盥備1^42-(3.4^ 曱笨基-9H-嘌呤-2,8-二月&

標題化合物係由前述方法製備。 H NMR (DMS〇_d6) 6 (PPm)，11.65 (bs，1H)，9.50 (s，1H)，籲 7.42-7.20 (m, 4H), 6.84-6.65 (m, 4H), 3.82-3.40 (m, 16H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.28(s, 3H). ESMS calcd for C26H31N703: 489.25; Found: 490.2 (M+H)+. 貫此例8.製備N -丨2-(H^曱氡-笨基）·乙基μ6嗎林_4_基·Ν8_ρ-曱笨基-9Η-嘌呤-2、8-二脬

標題化合物係由前述方法製備。 NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 11.62 (bs, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.38-7.18 (m, 4H), 6.86-6.70 (m, 4H), 3.82-3.34 (m, 16H), 2.77 (t, /=6.0Hz, 2H), 2.27(s, 3H). ESMS calcd for C26H31N7〇3： 489.25; Found: 490.2 (M+H)+. 25 1322149 直爸例9.製備9-曱基基-N8-m-甲笨基-9H-嘌呤-2,8-二 m.

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 9.25 (bs, 1H), 7.40-7.32 (m, φ 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.97 (m, 7H), 3.74-3.72 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C17H21N7〇： 339.18; Found: 340.2 (M+H)+. 實_施例10.製備丨2-(3,4-二甲氩_笨氧基）_6_嗎林-4_基·9Η-嘌呤-8-基1-ρ-甲苯基-胺

標題化合物係由前述方法製備。 lH NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 11.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.74-3.69 (m, 14H), 2.23 (s, 3H). ESMS calcd for C25H28N604: 476.22; Found: 477.2 (M+H)+. 26 1322149 實施例11.製備N2-(4-曱氧-笨基VN2-曱基-6-嗎林-4-基-N8-m-曱笨基-9H-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 JH NMR (CDC13) δ (ppm), 9.37 (bs, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.02-6.98 (m,2H), 6.84-6.82 (m,lH),4.06-3.82 (m,l〇H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). ESMS calcd for C24H27N702: 445.22; Found: 446.2 (M+H)+. 實施例12.製備N2-(4-曱氧-笨基)-N2-甲基-9-曱基-6-嗎林-4-基-N8-m-曱笨基 -911-嘌呤-2,8-二胺

N y—m

標題化合物係由前述方法製備。 ]H NMR (CDCI3) δ (ppm), 7.38-7.07 (m, 5H), 6.95-6.8 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ESMS calcd for C25H29N7O2： 459.24; Found: 460.2 (M+H)+. 27 1322149 丨4-(2-甲氧-乙氧）-笨基1·Ν2_甲基-6-嗎林-4-基 -]^8-111-曱笨基：^日-嘌吟-2.8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 H NMR (CDC13) δ (ppm), 9.20 (bs, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), # 7.18-7.14 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.90-3.72 (m, 8H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ESMS calcd for C26H31N703: 489.25; Found: 490.2 (M + H)+. 夏>例14. 笨基氨·9Η-嘌呤_2_基氨）-乙基1-笨磺醯胺

標題化合物係由前述方法製備。 ]H NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 11.64 (bs, 1H), 9.50(s, 1H), 7.73 (d, /=8.1 Hz, 2H), 7.42-7.17 (m, 8H), 6.82 (bs, 1H), 3.82-3.36 (m, 10H), 2.92 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.27 (s 3H) ESMS calcd for C24H28N8〇3s: 5〇8.20; Found: 509.2 (M+H)+. 28 1322149 實殉例I5·製備2-丨甲基彳6_噍鈦―心基-卜爪·甲茉基氨-9H-嘌呤-2-基）-氨基1·乙醇

才示7¾¾化合物係由前述方法製備。 ]H NMR (DMSO-d6) δ (ppm)5 9.60 (s, 1H), 7.43-7.22 (m, 3H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.33 (t, /=7.2Hz, 2H), 3.94-3.72 (m，10H)，2.99 (s，3H)，2.29 (s，3H). ESMS calcd for C19H25n7〇2： 383.21; Found: 384.2 (M+H)+. 實例16_製備2-『(2二經-乙基嗎林_4·基-8_m_甲笨氨基 _ 9Η -g票吟-2-基氨基1-乙

標題化合物係由前述方法製備。 *H NMR (CDC13) δ (ppm), 10.62 (bs, 1H), 9.46(s, 1H), 7.38-7.07 (m, 4H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.82-3.77 (m, 8H)S 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C20H27N7O3: 413.22; Found: 414.4 (M+H)+. 1322149 實施例17.製備6-嗎林-4-基-iV2, 二-m-甲苯基-9//-嘌呤-2, 8-二胺

標題化合物係由流程4之方法製備。

Scheme 4

如流程4之方法所示，昆合物2,8-二氣-6-嗎林-4-基-9//-°票呤 (412 mg，’1.5 mmol)及 m-曱苯胺（0.97 mL，9.0 mmol，6 當量）置於充滿氮氣之密封管中。密封管浸於油浴槽中（180°C)。1.5 小時後，密封管中的混合物形成固體。密封管冷卻至室溫，然後加入乙基醋酸（10 mL)至混合物申。該懸浮液在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體，並以冰冷的甲醇/水(5:1)及乙基醋酸清洗，獲得總重480 mg之淡黃色粉末，產率78%。 lH NMR (CD3〇D) δ (ppm), 7.20-7.42 (m, 6H), 6.85-7.00 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 4H), 2.34-2.35 (m, 6H). ESMS calcd for C23H25N70: 415.21; Found: 416.2 (M+H)+. 30 1322149 實_施例18.製備6-嗎轉^•基二曱笨基_9//_嘌呤·2，8_ 二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm), 7.98 (br., 1H), 7.58 (br., 1H), 6.98-7.11 (m，8H)，6.44 (br.，1H)，4.00-4.11 (m，4H)，3.70-3.80 (m， 4H), 2.15-2.39 (m, 6H)/ ESMS calcd for C23H25N70： 415.21; Found: 416.2 (M + H)+. 實施例19.製備6-嗎林基· μΎ-二-p-甲笨基-9//-嘌呤-2,8- 二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (CD3OD) δ (ppm), 7.34-7.45 (dd, /=8.4, 25.8 Hz, 4H), 7.15-7.21 (dd, J=8.4, 9.0 Hz, 4H), 3.92 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 2.32-2.34 (m, 6H). ESMS calcd for C23H25N70: 415.21; Found: 416.2 (M + H)+. 31 1322149 實袍例2P_.製備ΑΓ2, ^-雙_-(3」4-二甲氣某-笨基鳴林_4-基-9好_ 嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 [H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 7.43 (br., 1H), 7.27 (br., 1H), 6.34-7.09 (m，7H)，3.75-4.00 (m，20H). ESMS calcd for C25H29N7〇5: 507.22; Found: 508.2 (M+H)+. 豊趨例2—1.製備#2，7/-雙-(3,4-二甲氳-茉基）-6-嗎抹-4-基-9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 TH NMR (acetone-d6) 6 (ppm), 10.55 (br., 1H), 8.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.92 (br., 1H), 7.29 (br., 1H), 6.85 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.75-3.89 (m, 10H), 2.28 (m, 6H). ESMS calcd for C25H29N7O3： 475.23; Found: 476.2 (M+H)+. 32 1322149

標題化合物係由前述方法製備。 H NMR (CD3OD) δ (ppm), 7.19-7.35 (m, 4H), 7.02 -7.05 (m, 2H), 6.64-6.74 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 10H). ESMS calcd for C23H25N7〇3: 447.20; Found: 448.2 (M+H)+. 實施例23.製備6-嗎林-4-某-AT2，二-吡啶嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (CD3OD) δ (ppm), 9.42 (s, 1H), 9.27 (d, /=5.4Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.00 (d, /=5.4Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 4H), 4.42 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 10H). ESMS calcd for C19H19N90: 389.17; Found: 390.1 (M + H)+· 33 1322149 實施例24.皇僙iy2, 雙苯基)_6嗎林·4 yi_9//•嘌呤_2,8_ 二胺

標題化合物係由前述方法製備β !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 9.53 (br., 1H), 9.28 (br., 1H), 7.78 (d, /=9.3Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H), 6.68-6.71 (m, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H). ESMS calcd for C21H19F2N7〇: 423.16; Found: 424.1 (M+H)+. fjfe例25. j備y2, 置_笑篡V6_嗎林_4_基_9//-嘌呤 -2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 9.40 (br., 2H), 7.52 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 3.60-3.90 (m, 14H). ESMS calcd for C23H25N703: 447.20; Found: 448.2 (M+H)+. 34 1322149 實施例26.製備TV2, A^-雙-(3-乙氧-苯基）-6-嗎林-4-基-9//-嘌呤 -2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 9.40 (br., 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 6.90-7.20 (m, 4H), 6.55 (m, 2H), 3.75-4.10 (m, 12H), 1.33 (t, /=6.9Hz, 6H). ESMS calcd for C25H29N7O3: 475.23; Found: 476.2 (M + H)+. 實施例27.製備TV2, 雙-(3,5-二甲基-笨基）-6-嗎林-4-基-9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (CD3OD/DMSO-d6) δ (ppm), 7.37 (s, 4H), 7.22 (s, 4H), 6.55 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 2.22 (m, 12H). ESMS calcd for C25H29N7O: 443.24; Found: 444.2 (M+H) + . 35 1322149 實施例28.製備9-甲基-6-嗎林-4-基-Af2, iV、二-m-甲茉某-9//-°¾ 呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (CD3OD) δ (ppm), 7.45 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 4H), 6.77-6.82 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.30 (m, 6H). ESMS calcd for C24H27N70: 429.23; Found: 430.2 (M+H)+. 實施例29.製備6-嗎林-4-某-TV2, 二笨基-9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 9.62 (br., 2H), 7.59 (m, 4H), 7.33 (m，4H), 7.05 (m，2H)，3,99 (m，4H)，3·76 (m, 4H). ESMS calcd for C2iH2lN7〇： 387.18; Found: 388.2 (M+H)+. 36 1322149 膏施例30.槊備6-噍林-4-基-丨，妒-雙-(3-三氟甲基-笨基V9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 9.75 (br., 1H), 9.42 (br., 1H), 8.31 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.75 (m, 4H). ESMS calcd for C23H19F6N70: 523.16; Found: 524.2 (M+H)+. 實施例31.製備雙-(4-氯-笨基）-6-嗎林-4-基-9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 'H NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 9.75 (br., 2H), 7.64 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 4.02 (ra, 4H), 3.75 (m, 4H). ESMS calcd for C2iH19C12N70: 455.10; Found: 456.0 (M+H)+. 37 1322149 1施例32.製備ΑΓ2, 雙-(4-甲氣-茉某v TV2,二甲基-6-嗎林 -4-基-9好-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 JH NMR (acetone-d6) δ (ppm), 10.15 (br., 1H), 7.27 (AB, φ /=8.7Hz, 2H), 7.21 (AB, 7=8.7Hz, 2H), 6.94 ((AB, 7=8.7Hz, 2H), 6.86 (AB, 7=8.7Hz, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.79 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 3.38 (m, 6H). ESMS clcd for C25H29N7〇3: 475.23; Found: 476.5 (M+H)+. 實施例33.製備3-溴-4-(6-嗎抹-4-基-8-m-甲笨基氨-9//-嘌呤-2-基氨笨磺醯胺

標題化合物係由前述方法製備。 ]H NMR (CD3OD) δ (ppm), 8.68 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.76 (dd, /=2.1, 8.7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (t, /=8.1Hz, 1H), 6.77 (d, /=8.1Hz), 4.18 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). ESMS calcd for C22H23BrN803S: 558.08; Found: 559.0 (M+H)+. 38 基）·6·嗎林-4-某_妒普甲装某 -9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 H-NMR (DMSO-d6) δ (ρρπι)} 9.52 (br., 1H), 9.23 (br., 1H), 7.93 (m7 2H), 7.75 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.77 (m, 1H)，4.G7 (m, 4H)，3.75 (m, 4H)，3 13 (s，3H)，2 28 (s，3H) ESMS calcd for C23H25n7〇3s： 479.17; Found: 480.2 (M+H)+. JL把例35二l備4-『甲羞嗎林_4某_8♦曱苯基氨_9//嘌呤_2_ 基V氨1-笨基腈

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (CD30D) δ (ppm), 7.37-7.59 (m, 6H), 7.21 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). ESMS calcd for C24H24N80: 440.21; Found: 441.2 (M+H)+. 39 1322149 實施例36.…j[僮—^^基_6·嗎林基-#2, y·二·m甲茉基 -9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (DMSO-d6) § (ppm), 9.58 (br., 2H), 7.58 (m, 1H), · 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 6.91-6.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.34 ( s, 3H), 2.32 (s, 3H). ESMS calcd for C25H29N7〇: 443.24; Found: 444.2 (M + H)+. 實施例37.—j備[2-(4-l苯氡噍軚_4_某_9//嘌呤-8基曱笨基-胺

標題化合物係由前述方法製備β 2H NMR (acetone-d6) δ (ppm), 10.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 5H), 6.78 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). ESMS calcd for C22H2iFN6〇2； 420.17; Found: 421.1 (M+H)+. 1322149 3：施例38·製備（6-嗎林甲笨基氡_9/^嘌呤_8_基）_w_甲苯基-胺

標題化合物係由前述方法製備。 JH NMR (acetone-d6) δ (ppm), i〇.6〇 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), · 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 4H), 7.02 (d, /=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, /=8.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ESMS calcd for C23H24N6〇2: 416.20; Found: 417.2 (M+H)+· 實碜例39.製備（2_氣林_4_基-9//_嚙岭_8_甚夂甲笨基·胺

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 12.00 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, /=8.1Hz, 1H), 7.16 (t, /=7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, /=7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C16H17C1N60: 344.12; Found: 345.2 (M+H)+. 41 1322149 實施例40.製備3-(6-嗎权μ * n 氨-9//_ 嘌呤-2-基氨 r^^v-N μ Η xy V *:>-« OH Τ 、cr 標題化合物係由前述方法製備。 JH NMR (acetone-d6) λ (PPm), 10.46 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H) 7 / 1TT、 ^ 7-56 (S, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.18 (brd, 7=8.7 Hz, 1H), 7.15 (t /_7 〇 tt ”t、

Vi, J-7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, /=8.0 Hz, 1H), 6.75 (brd, 7=6.9 Hz, 1H), 5 37 (aaa r， ^ °-37 (ddd, /=7.4, 2.1 and 0.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 4H)，3.77 (m, 4H), 2.30 (s，3H) ESMS caicd for C22H23N7〇2: 417 19; F〇und: 4i8 2 (m+h) + 貫施例4j^製備4-(6-嗎甲笨某急_9//嘌呤_2基氣v 苯腈

標題化合物係由前述方法製備。 NMR (acetone-d6) δ (ppm)5 10.71 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.81 (m, JAa-=S.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (brd, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, Λα =8·7 Hz, 2H)，7.17 (t，/=8 〇 Hz, 1H)，6 79 (d，J=7 5

Hz, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.74 (m> 4H), 2.30 (s, 3H). ESMS calcd for C23H2lN7〇2: 427.18; Found: 428.2 (M+H)+. 42 1322149 實施例 42.製備&(4_曱氡·茉氮V6-嗎林_4_yl_9//-嘌呤_8-某卜. 甲笨基-胺

標題化合物係由前述方法製備。 *H NMR (acetone-d6) δ (ppm), 10.63 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (brd, /=9.0 Hz, 1H), 7.16 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, JAa =9 Hz, 2H), 6.93 (m, JBB. =9.3 Hz, 2H), 6.76 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). ESMS calcd for C23H24N603: 432.19; Found: 433.2 (M+H)+· 實施例 43.製備N-(6-嗎林-4-某-8-m-曱笨基氨-9//-嘌呤-2-基）-2-(吡啶-3-基氧乙醯胺

標題化合物係由前述方法製備。 ]H NMR (DMS0-d6) δ (ppm), 10.08 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C23H24N803: 460.20; Found: 461.2 (M+H)+. 43 1322149 實施例44.製備{6-嗎林-4-1_9_丨2 “一甘” 基氣V 乙呤 -8-基}-m-甲笨基-胺 - α

I Μ

0' xy 標題化合物係由前述方法製備。 JH NMR (DMSO-d6) δ (ηηηι^ 11 ^ ’ Wm)，U.75 (s，1H)，9.12 (s，1H)，8.34 (s, 1H), 8.19 (d, 7=4.3 Hz, 1H), 7 46 7 (川、， ;，/.40-7.35 (m, 4H), 7.17 (t, 7=7.6

Hz, 1H), 6.71 (d, /=8.1 Hz, 1H^ 4 c., > 4.54 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd 加 c23h25N7〇3: 447 2〇;⑽此 448 5 (m+h) + 實施例45.製備6-嗎生苯基丙基）_ & .甲策暮 -9//-嘌呤-2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 ^ NMR (acetone-d6) 5 rnnn,\ 〇 β) 0 (PPm), 8.34 (brs, 1H), 7.52-7.14 (m, 9H), 6.71 (s，1H)，5.63 (brs /I 11 / V 7 、’1H)，4·11 (m，4H)，3.73 (m，4H)，3.38 (in, 2H), 2.67 (t, J—7.8 Hz 9h\ 〇 nc· ； V 2H)> 2.25 (S, 3H), 1.90 (qv, 7=7.5 Hz, 2H). ESMS calcd for C25H?Qlsi nm。 . 5 29JN7°- 443.24; Found: 444.2 (M+H)+. 44 1322149

標題化合物係由前述方法製備。 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 11.79 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.49 (d, /=7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). ESMS calcd for C18H21N7〇2： 367.18; Found: 368.2 (M+H)+. 實施例47·製備#-2’，#-8’-雙〆3-乙基_茉基）_6_嗎林n_7H_嘌呤 •2,8-二胺

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm), 9.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, 7i = 8.7 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 6.78 (d, / = 6.9 Hz), 4.11 (bs, 4H), 3.72 (bs, 4H), 2.58 (q, 7=7.5 Hz, 2H), 1.18 (t, / = 7.5 Hz, 3H). ESMS calcd for C25H29N7O: 443.24; Found: 444.1 (M+H)+. 45 1322149 實施例48.製備（4-甲氧-笨基）-甲基-(6-嗎林-4-基-8-m-甲笨基氣-7H-嘌呤-2-基胺

標題化合物係由前述方法製備。 !H NMR (CDC13) δ (ppm), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.97 (d, / = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (bs, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). ESMS calcd for C24H26N603: 446.21; Found: 447.1 (M + H)+. 實施例49.製備（2,6-二-嗎林-4-基-7H-嘌呤-8-基）-m-曱苯基-曱

標題化合物係由流程5之方法製備。 1322149

Scheme 5

如上述流程圖5所示，2,6-二氣嘧啶（1 g，5.29 mm〇i)溶解於嗎林（5 mL) ’並置於密封管中。加熱密封管至，5小時，然後冷卻至室溫。加入水（1〇〇 mL)，過濾並以水清洗沉澱產物，獲得2,6-二-嗎林-4-基-7H-嘌吟（1.33 g ’產率87%)。2,6-二-嗎林 -4-基-7H-嘌呤（1.33 g，4.58 mmol)溶於 DMF (50 mL)申。加入 NaH 修 (0.22 g，5.50 mmol，60%分散於油中），在室溫下授拌30分鐘進行反應。逐滴加入2-(三曱基矽）乙氧甲基氣（0.92 g，5 5〇 mmol)' 並在至溫下搜拌18小時進行反應。依序加入水（2〇〇 mL)及乙基醋酸鹽。以水（3xl〇〇 mL)清洗乙基醋酸萃取物，並以MgS04乾燥，過遽並蒸發乾燥。殘餘產物以矽膠管柱層析純化，以乙基醋酸鹽和乙基醋酸以1:1梯度沖提’即產生2,6_二·嗎林_4-基-7-(2-三甲基矽烧乙氧甲基）_7H-嘌呤（1.51 g，產率78% )。 H NMR (DMSO-i/6) δ (ppm), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, /=7.1 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 4H), 6.97 (d, /=9.3Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.15 47 1322149 (bs, 4H), 3.80-3.78 (m, 7H), 3.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). ESMS calcd for C19H32N603Si: 420.23; Found: 421.2 (M+H)+. 2,6-二-嗎林-4-基-7-(2-三曱基矽烷乙氧曱基）-7H-嘌呤（266 mg，0.63 mmol)溶解於無水THF (10 mL)並冷卻至-78°C。逐滴加入 LDA (0.38 mL，0.76 mmol，2 Μ 庚烷溶液）溶液，在-78°C 攪拌反應30分鐘。產生的懸浮液加入溶於THF (5 mL)之m-甲苯基乙醛（114 mg，0.95 mmol)，攪拌反應1小時。加入飽和NH4C1 (50 mL)，之後使該反應物回溫至室溫。減壓移除THF，並加入乙基醋酸（50 mL)。以水（3 X 50mL)沖洗乙基醋酸層，以MgS04除水，φ 然後蒸發至乾燥。粗產物利用矽膠管柱層析純化。使用25%乙基醋酸鹽/己烷沖提，即獲得[2,6-二-嗎林-4-基-7-(2-三曱基矽烷-乙氧曱基）-7H-嘌呤-8-基]-m-甲苯基-甲酮（198 mg，產率56%)。 NMR (CDC13) δ (ppm), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, / = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 16H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). ESMS calcd for C27H38N604Si: 538.27; Found: 539.2 (M + H)+.

[2,6-二-嗎林-4-基-7-(2-三甲基矽烷-乙氧甲基）-7H-嘌呤-8-基]-m-甲笨基-曱酮（185 mg，0.34 mmol)溶於乙醇（10 ml)及2N鲁 HC1 (4 mL)中。產生之懸浮液加熱並迴流4小時，然後冷卻至室溫。以2N NaOH中和後，減壓移除乙醇，加入乙基醋酸（100 mL)。乙基醋酸層以水清洗（3x50 mL)，以MgS04除水，然後蒸發至完全乾燥。粗產物以矽膠管柱層析純化。使用25%乙基醋酸鹽/己烷、乙基醋酸、10 %曱醇/乙基醋酸進行梯度沖提，即獲得（2,6-二-嗎林-4-基-7H-嘌呤-8-基）-m-甲笨基-曱酮（80 mg，產率57 % )。 iH NMR (DMSO-A) δ (ppm)，8.34 (s，1H)，8.28 (d，/ = 7.5 Hz， 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 16H), 2.54 (s, 3H). ESMS calcd for C2iH24N603: 408.19; Found: 409.1 (M + H)+. 48 1322149 甲基-ϋ. 1-6-嗎杖-4-篡-7H- 實施例50.製備彳吟-8-基甲末基-y銅

標題化合物係以前述方法製備。 lH NMR (DMS〇-^ δ (ΡΡ-), 8.19 (S, 1Η), 8.12 (d, , = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.25 (d, 7 = 9.3 Hz, 2H), 6.93 (d, 7 = 9.3 Hz, 2H), 4.04 (bs, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.39(s, 3H). ESMS calcd for C25H26N6〇3: 458.21； Found: 459.1 (M+H)+. f方乜例~—~製備.(七氣-5,2：二-嗎林_4_基-lH-s-基曱笨基-胺

標題化合物係以前述方法製備》 ^ NMR (DMSO-^) δ (ppm), 7.5- 7.1 (m, 5H), 3.89-3.80 (m, 16H), 2.54 (s, 3H). ESMS calcd for C22H26FN502: 411.2; Found: 412.1 (M+H)+. 49 1322149 基 I 8 呤 I 丑 9 祕基 I 4 嗎 - 6 基乙 - 氧曱 t 2 ✓(- 2 Γ— 備製 2 5 例實 m 胺 - 基苯曱

標題化合物係以流程圖6製備。

Scheme 6

6-氣-2-(2-曱氧-乙基）-9//-°票 °令（0.5 g，2.4 mmo卜依據 Crespo 及其夥伴在(/⑽厂⑽/ 〇/ Mec/i'c/na/ Chemistry, 1998, Vol. 41, No, 2i，p. 4024)發表之流程製備）在150°C的嗎林中（1 mL，5當量）加熱15分鐘。反應混合物冷卻至室溫，分散於二氣甲烷及水中。有機層依序以水、濃鹽水各清洗兩次’以MgS〇4除水’然後以管柱層析分離2-(2-曱氧-乙基）-6-嗎林-4-基-9//-嘌呤（0.46 g， 75%)。 ESMS calcd for Ci2H17N5〇2： 263.14; Found: 286.2 (M+23)+. 將溴（0.34 g，1.2當量）逐滴加入2-(2-曱氧-乙基)-6·嗎林_4· 50 丄叫149 丨）的1 mLDMF溶液中，將該溶液 110C加熱30分鐘。真空移除溶劑，殘餘物溶解於二氣曱燒中，以水、濃鹽水清洗’並以叫抑乾燥1殘餘物通财膠管柱純化（沖提液為二氯甲烷：丙酮：曱醇3α:〇25)，獲得8溴_ 乙基）-6-嗎林-4-yl-9/f-嘌呤（〇.42g，產率 7〇%)。 ' HSMS calcd for C12H16BrN502： 341.05； Found: 342.0 (M + l)+. 8-/臭-2-(2-曱氧-乙基）-6-嗎林_4_基_9好嘌呤（〇 42 g ,工2 甲笨胺（〇_5mL， 3.8當量）懸浮液置於以塞子密合之 k杯中，在190 C加熱15分鐘。經管枉層析後獲得[2_(2_甲氧_乙鲁基）-6-嗎林-4-基，9//-嘌呤-8-基]-m-甲苯基-胺（0.36 g，產率81%) 之灰白色固體。 NMR (DMS0-d6): δ 11.70 (s，1H)，9.24 (s，1H)，7.47 (s， !Η), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7-5 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 3-24 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C19H24N602: 368.2p; Found: 369.1 (M + l)+. 例53.製備AT2,妒-雙-(3-甲篡茉基）-6-(4-甲基哌啶基）-9//- · Μ-2,8-二胺

標題化合物係以前述方法製備。 ]H NMR (CD3〇D) δ (ppm), 7.4-7.1 (m, 6H), 6.77-6.82 (m, 51 1322149 2H), 4-3.5 (m, 11H), 2.30 (m, 6H). ESMS calcd for C24H28N8: 428.24; Found: 429.2 (M+H) + . 實施例54.製備丨2-(2-苯基氧-乙基）-6-嗎林-4-基-9H-嘌呤-8-基Ι-m-曱苯基-胺

標題化合物係以前述方法製備。. lH NMR (DMSO-de) δ (ppm), 11.70 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (ra, 4H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). ESMS calcd for C25H28N602: 444.23; Found: 445.3 (M + H)+. 實施例55.製備2-(6-嗎林-4-vl-8-m-甲笨基氨-9//-嘌呤-2-基）-乙醇

52

Claims

1322149 卜年(月厶日修正本拾、申請專利範園： 1. 一種如結構式（I)的化合物：

其中 X^XRhm Ri係為Rg ; 其中，Rg係為Η、鹵原子、CN、CrCe烷基或CrCe烷氧基； Rh係為鹵原子、CN、羥基、胺基、（^〜(：6烷基、芳香基、雜芳基、CrQ烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、C2〜C6醯基、C2〜C6 烷氧羰基、（CrCe)單或雙烷氨羰基、脒基（amidinyl)、脲基 (ureayl)、胍基（guanadinyl)、績醯基或續胺基（sufonamidyl); m係為〇、ι、2、3或4 R2及R4係獨立地為Η、鹵原子、CN、CrQ烷基、ORa或 NRaRb ； R3係為Η、鹵原子、CN、C丨〜C6烷基、C2〜C6烯基、C2〜C6 炔基' 芳香基、雜芳基、4〜14個環原子之環基、4〜14個環原子之雜環基、ORa、0C(0)Ra、0C(0)NRaRb、NRaRb、 NRaC(0)Rb、NRaS(0)Rb、NRaS(0)2Rb、NRaC(0)NRbRc、 NRaC(S)NRbRc 、 NRaC(NRb)NRcRd 、 NRaC(0)0Rb 、 S(0)NRaRb、S(0)2NRaRb、S(0)Ra、S(0)2Ra、C(0)Ra、 C(0)ORa、或 C(0)NRaRb ; 59 1322149 R5係為Η或Ci-Ce烷基； n 係為 0、1、2、3、4、5 或 6; Α係為NRe ; B係為N ; X 係為 Ο、S、S(O)、S(O)2、NRe 或 C(O); γ 係為一共價鍵、C(O)、C=NRa、〇、S、S(O)、S(0)2 或 NRe ; Z係為N或CH ; U及V係獨立地為N;及 W係為Ο、S或NRe ; 其中Ra、Rb、Rc及Rd係獨立地為Η、C!〜C6烷基、芳香基、雜芳基、4〜14個環原子之環基或4〜14個環原子之雜環基；RMf、為Η、烧基、芳香基、酿基或橫酿基（sufonyl)，及R係為Η、炫! 基、芳香基、醯基、磺醯基、烷氧基、胺基、酯類、醯胺基、CN 或鹵原子；及當U及V係為Ν時，Υ係為一共價鍵，η係為0，R3係為 Η、CN、CcCe烷基、C2〜C6烯基、C2〜C6炔基、芳香基、雜芳基、 4〜14 個環原子之環基、ORa、0C(0)Ra、0C(0)NRaRb、NRaRb、 NRaC(0)Rb、NRaS(0)Rb、NRaS(0)2Rb、NRaC(0)NRbRc、 NRaC(S)NRbRc、NRaC(NRb)NRcRd、NRaC(0)0Rb、S(0)NRaRb、 S(0)2NRaRb、S(0)Ra、S(0)2Ra、C(0)Ra、C(0)0Ra 或 C(0)NRaRb ；其中每一前述芳香基係獨立地選自苯基、萘基及芘基 (pyrenyl);且每一前述雜芳基係獨立地選自啶基(pyridinyl)、三唑基（triazolyl)、四唑基（tetrazolyl)、嘧啶基（pyrimidinyl)、噻唑基（thiazolyl)、吲哚基（indolyl)及吲哚唤基（ind〇iizinyi)。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中z係為ν。 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中w係為〇。 4.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中χ係為NRe。 5·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中&係為齒原子、 CN、烷基、芳香基、雜芳基、〇Ra、〇C(〇)Ra、NRaNRb、 NRaC(0)Rb、C(0)〇Ra 或 c(0)NRaRb。 6.如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中&係為芳香基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基。 7·如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中&係為雜芳基。 8·如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中I係為„比啶基 (pyridinyl)、三唑基（triaz〇iyi)、四唑基（tetraz〇iyl)、嘴啶基 (pyrimidinyl)、嗟唑基（thiaz〇iyl)、吲哚基（in(j〇iyi)或吲哚嗓基 (indolizinyl)。 9·如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中前述化合物中出現 —個或多個氮原子時，係為N-氧化物（尽oxide)之形式。 1〇·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中γ係為NRe。 11·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中γ係為〇。 12.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中&係為：

13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中Rg係為η、f、 Cl'Bf'I'CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基。 14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係為： 1322149

62 1322149

63 1322149

64