WO2011125967A1 - カテコール基を有するセフェム化合物 - Google Patents

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WO2011125967A1
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伸也 久川
靖 長谷川
俊明 青木
博喜 草野
将之 佐野
佐藤　淳
健二 山脇
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a cephem compound having a broad antibacterial spectrum and exhibiting strong antibacterial activity particularly against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • ⁇ -lactamases are broadly classified into four classes. That is, in class A (TEM type, SHV type, CTX-M type, etc.), class B (IMP type, VIM type, L-1 type, etc.), class C (AmpC type, etc.), class D (OXA type, etc.) is there.
  • class A TEM type, SHV type, CTX-M type, etc.
  • class B IMP type, VIM type, L-1 type, etc.
  • class C AmpC type, etc.
  • class D OXA type, etc.
  • class A, C and D types are broadly classified into serine- ⁇ -lactamases
  • class B types are broadly classified into metallo- ⁇ -lactamases, and are known to hydrolyze ⁇ -lactam drugs by different mechanisms. ing.
  • class A type ESBL
  • class D type serine- ⁇ -lactamases and class B type metallo- ⁇ -lactamases with an extended substrate range has led to the enhancement of many ⁇ -lactam drugs including cephem and carbapenem.
  • the presence of resistant gram-negative bacteria is becoming a clinical problem.
  • metallo- ⁇ -lactamase is known to contribute to multidrug resistance of Gram-negative bacteria.
  • Cephem compounds exhibiting moderate activity against metallo- ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria are known (eg, Patent Document 1 and Non-Patent Document 1), but stronger antibacterial activity, particularly various ⁇ -lactamase-producing grams.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 Cephem compounds exhibiting moderate activity against metallo- ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria are known (eg, Patent Document 1 and Non-Patent Document 1), but stronger antibacterial activity, particularly various ⁇ -lactamase-producing grams.
  • cephem compounds effective against negative bacteria are known (eg, Patent Document 1 and Non-Patent Document 1), but stronger antibacterial activity, particularly various ⁇ -lactamase-producing grams.
  • cephem compounds having a catechol group in the molecule are known (eg, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • the action is due to the fact that the catechol group forms a chelate with Fe 3+ , so that the compound is efficiently taken up into the cell body via the Fe 3+ transport system (tonB-dependent iron transport system) on the cell membrane.
  • Fe 3+ transport system titaniumB-dependent iron transport system
  • Patent Documents 2 to 8 and Non-Patent Documents 2 to 11 and 16 show compounds having a catechol group or a structure similar thereto at the 3-position side chain site of the cephem skeleton.
  • Patent Document 9 and Non-Patent Documents 12 to 15 show compounds having a catechol group or a similar structure to the 7-position side chain site of the cephem skeleton.
  • Non-Patent Documents 7, 9, 10 and 12 to 15 describe cephem compounds stabilized against ⁇ -lactamase. However, these documents do not describe the compounds of the present invention.
  • Patent Documents 10 and 11 do not specifically disclose a cephem compound having a catechol type substituent.
  • the applicant has filed a cephem compound having a catechol-type substituent (Patent Documents 12 to 14).
  • the present invention provides cephem compounds that exhibit a strong antibacterial spectrum against a variety of bacteria including gram negative and / or gram positive bacteria.
  • a cephem compound exhibiting strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria is provided.
  • a cephem compound exhibiting strong antibacterial activity against multidrug resistant bacteria, particularly class B type metallo- ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria is provided.
  • a cephem compound that exhibits effective antibacterial activity also against a substrate-specific extended ⁇ -lactamase (ESBL) -producing bacterium is provided.
  • cephem compounds that do not exhibit cross-resistance with existing cephem drugs or carbapenem drugs are provided.
  • the present invention provides a cephem compound that has solved the above problems by having at least the following structural features.
  • the compound of the present invention has a cyclic quaternary ammonium group (-E-) on the 3-position side chain, and has a catechol-type substituent at its end. Preferably, it has 1 or 2 chlorine atoms or fluorine atoms on the benzene ring of the catechol group. More preferably, it has one chlorine atom or fluorine atom. Particularly preferably, there is one chlorine atom.
  • the compound of the present invention has a spacer moiety (-DG-) between a quaternary ammonium group (-E-) and a catechol type substituent.
  • D has a single bond or a linear group, and G is particularly preferably —C ( ⁇ O) —.
  • D is particularly preferably an —NH— group.
  • the compound of the present invention has an aminothiadiazole type ring or aminothiazole type ring on the 7-position side chain, and has a carboxyl group at the end of the oxime moiety.
  • 5) As another feature of the compound of the present invention, it has a non-cyclic quaternary ammonium group on the 3-position side chain and has a catechol-type substituent at its terminal. Preferably, it has 1 or 2 chlorine atoms on the benzene ring of the catechol group.
  • -DG- spacer moiety
  • the present invention provides the following inventions.
  • R 1 and R 2 may be a carbocyclic group which may have a substituent together with an adjacent atom or a heterocyclic group which may have a substituent. May form a cyclic group, R 3 is a hydrogen atom, —OCH 3 or —NH—CH ( ⁇ O), Each R 4 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 6 , —C ( ⁇ O) —OH, lower alkyl, halo lower alkyl or —OR 6 ; k is an integer from 0 to 2, R 6 is lower alkyl or halo lower alkyl, m is an integer from 0 to 2, Q is a single bond, an optionally substituted carbocyclic group, or an optionally substituted heterocyclic group; G is i) —C ( ⁇ O) —, or ii) a 5-membered heterocyclic group; i) When G is —C ( ⁇ O) — a)
  • E cyclic group (Wherein p is an integer of 1 to 3, n is an integer of 1 or 2, and R X is optionally substituted lower alkyl) However, the following compounds (A-1) to (A-35) are excluded. ] Or a protected form of the amino group on the ring of the 7-position side chain thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • G is —C ( ⁇ O) —
  • D is a single bond, —NH—, or —R 7 —NH—
  • R 7 is lower alkylene
  • E is selected from any one of formulas (1) to (45).
  • Item 1 The compound according to item 1, an ester, or a protected form of an amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • D is -NH -, - is CH 2 -NH- or -CH 2 -CH 2 -NH-, Item 2.
  • the compound according to item 2 an ester, or a protected form of an amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • (Item 4) E is any one of formulas (5), (6), (10), (11), (26), (29) to (34), (36), (37), (44) or (45) 4.
  • Item 6 The compound according to Item 2, wherein D is a single bond, an ester, or a protected form of an amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • (Item 7) E is any one of formulas (1) to (4), (7), (8), (12) to (25), (27), (28), (35) or (38) to (43) Item 7.
  • G is —C ( ⁇ O) — and D is a group shown below: (Where q is the same as item 1)
  • (Item 20) 20 The compound according to any one of Items 1 to 19, wherein m is 0, a protected form at the amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof object.
  • (Item 21) 21 A pharmaceutical composition comprising the compound, ester, or protected form of the amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, according to any one of items 1 to 20 object.
  • Item 22 Item 22.
  • R 1 and R 2 may be a carbocyclic group which may have a substituent together with an adjacent atom or a heterocyclic group which may have a substituent. May form a cyclic group, R 3 is a hydrogen atom, —OCH 3 or —NH—CH ( ⁇ O), Each R 4 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 6 , —C ( ⁇ O) —OH or —OR 6 ; k is an integer from 0 to 2, R 6 is lower alkyl or halo lower alkyl, m is an integer from 0 to 2, G is i) —C ( ⁇ O) —, or ii) a 5-membered heterocyclic group; i) When G is —C ( ⁇ O) — a) D is a single bond, —NH—, or —R 7 —NH—, R 7 is lower alkylene, and E is a substituent selected from any of the
  • G is —C ( ⁇ O) —
  • D is a single bond, —NH—, or —R 7 —NH—
  • R 7 is lower alkylene
  • E is selected from any one of formulas (1) to (40).
  • D is -NH -, - is CH 2 -NH- or -CH 2 -CH 2 -NH-,
  • (Item 5 ') E is selected from any one of formulas (1) to (4), (7), (12) to (25), (27) and (28), The compound according to item 4 ′, an ester, or a protected form of an amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • (Item 6 ') E is selected from any of formulas (1) to (3), (7), or (12);
  • G is —C ( ⁇ O) — and D is a group shown below: (Where q is the same as item 1 ′) Or a protected form of the amino group on the ring of the 7-position side chain thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • X is —N ⁇ , —CH ⁇ or —C (—Cl) ⁇ , the compound according to any one of Items 1 ′ to 11 ′, an ester, or an amino group on the ring of the 7-position side chain thereof Protected body or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom.
  • the compound or ester according to any one of items 1 ′ to 14 ′, or a ring on the 7-position side chain thereof A protector at an amino group or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound according to the present invention is useful as a pharmaceutical in that it has at least one of the following characteristics. 1) It has a broad antibacterial spectrum against various gram-negative bacteria. 2) Strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria. 3) Strong antibacterial activity against multi-drug resistant bacteria, especially class B type metallo- ⁇ -lactamase producing Gram-negative bacteria. 4) It shows strong antibacterial activity against substrate-specific extended ⁇ -lactamase (ESBL) -producing bacteria. 5) No cross-resistance with existing cephem and / or carbapenem drugs. 6) Does not show side effects such as fever after in vivo administration. 7) It has high water solubility and is suitable as an injection.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferred are fluorine, chlorine and bromine, more preferred are fluorine and chlorine, and particularly preferred is chlorine.
  • Lower alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 6 and more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
  • “Lower alkylene” includes linear alkylene having 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 and most preferably 1 or 2 carbon atoms, such as methylene, ethylene, n-propylene. N-butylene, n-pentylene, n-hexylene and the like.
  • halo lower alkyl is a group substituted with one or more of the “halogen” at any position of the “lower alkyl”, and examples thereof include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monochloromethyl, Examples include dichloromethyl, trichloromethyl, monobromomethyl, monofluoroethyl, monochloroethyl, chlorodifluoromethyl and the like. Preferred are trifluoromethyl and trichloromethyl.
  • Examples of the substituent of “lower alkyl optionally having substituent (s)” include one or more groups selected from substituent group ⁇ . When substituted with a plurality of substituent groups ⁇ , the substituent groups ⁇ may be the same or different.
  • Examples of the substituent of “lower alkylene optionally having substituent (s)” include lower alkyl optionally having substituent (s) and one or more groups selected from substituent group ⁇ . When substituted with a plurality of substituents, the substituents may be the same or different.
  • the “substituent group ⁇ ” is halogen, hydroxy, lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, carboxy, amino, acylamino, lower alkylamino, imino, hydroxyimino, lower alkoxyimino, lower alkylthio, carbamoyl. , Lower alkylcarbamoyl, hydroxy lower alkylcarbamoyl, sulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, lower alkylsulfinyl, cyano, nitro, carbocyclic group and heterocyclic group.
  • Preferred embodiments of the substituent in the “lower alkyl optionally having substituent (s)” include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy Amino, acetylamino, methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, pyridyl, morpholinyl and the like.
  • Preferred embodiments of “optionally substituted lower alkyl” include methyl, ethylisopropyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl. Hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-carboxybenzyl and the like.
  • Carbocyclic group includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and non-aromatic fused carbocyclic groups. These include not only the monovalent group but also a divalent group (cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene).
  • Cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclo Includes octyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Examples include heptynyl, cyclooctynyl and cyclohexadienyl.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, with phenyl being particularly preferred.
  • non-aromatic fused carbocyclic group includes a group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed, specifically indanyl , Indenyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Heterocyclic group includes a heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group is preferable. More preferably, it is a 5- to 6-membered heteroaryl. All of these include not only the monovalent heterocyclic group but also a divalent heterocyclic group.
  • substituents of “optionally substituted carbocyclic group” and “optionally substituted heterocyclic group” include lower alkyl optionally having substituent, And one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • Preferred embodiments of the substituents in the “optionally substituted carbocyclic group” and the “optionally substituted heterocyclic group” include methyl, ethylisopropyl, tert-butyl, Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, acetylamino, methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, Carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl
  • Examples of the “5-membered heterocyclic group” include pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, furan, pyrrole, oxazole, oxadiazole, isoxazole and the like.
  • R 1 and R 2 together with adjacent atoms form an optionally substituted carbocyclic group or optionally substituted heterocyclic group include: (In the formula, each symbol has the same meaning as item 1) Cycloalkyl, cycloalkenyl, or non-aromatic heterocyclic group optionally having a group selected from substituent group ⁇ on the ring, for example, selected from substituent group ⁇ on the ring The following formula optionally having the group The thing etc. which are are mentioned.
  • the “cyclic group optionally having substituent (s) selected from any of formulas (1) to (45)” of E is a group in which a hydrogen atom on a carbon atom of each cyclic group is a substituent. And those substituted by one or more groups selected from the same or different groups selected from lower alkyl or substituent group ⁇ .
  • Preferred embodiments of the substituent include methyl, ethylisopropyl, tert-butyl, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, acetylamino , Methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Examples include cyclohexyl, pyridyl, morpholinyl and the like. A more preferred embodiment is unsubstituted.
  • Carboxyl and / or hydroxyl groups present invention compound has are those hydrogen ions is in the state of the anion eliminated (-COO - groups and / or -O - group) also include.
  • the amino group possessed by the compound of the present invention also includes an amino group in which a hydrogen ion is bonded to form an ammonium salt (—NH 3 + group).
  • W is —CH 2 —, and U is —CH 2 —, —S— or —O—. More preferably, W is —CH 2 —, U is —S— or —O—, and more preferably, W is —CH 2 — and U is —S—.
  • R 1 and R 2 examples include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, hydroxy, carboxy, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, carboxy Ethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-carboxybenzyl, Phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl,
  • R 1 and R 2 are (hydrogen atom, hydrogen atom), (methyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, methyl), (methyl, methyl), (ethyl, (Hydrogen atom), (hydrogen atom, ethyl), (ethyl, ethyl), (phenyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, phenyl), (carboxymethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, carboxymethyl), (carboxyethyl) , Hydrogen atom), (hydrogen atom, carboxyethyl), (hydroxyethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, hydroxylethyl), (carbamoylmethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, carbamoylmethyl), (trifluoromethyl, (Hydrogen atom), (carboxy, hydrogen atom), (carbamoylethyl, hydrogen atom), (benzyl
  • R 1 and R 2 together with adjacent atoms form a carbocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent”
  • an optionally substituted 3- to 8-membered cycloalkyl an optionally substituted 3- to 8-membered cycloalkenyl, or an optionally substituted 3- to 8-membered cycloalkyl
  • An 8-membered non-aromatic heterocyclic group is mentioned. More preferably the formula: (In the formula, each symbol has the same meaning as item 1) But, The thing which is is mentioned.
  • Q examples include single bond, phenyl, pyridyl and the like. Particularly preferred is a single bond.
  • M is preferably an integer of 0 or 1, and an integer of 0 is particularly preferable.
  • R 3 represents a hydrogen atom, or -OCH 3 preferred. Particularly preferred is a hydrogen atom.
  • R 4 examples include hydrogen atom, chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, cyano, hydroxy, acetyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, methyl and the like.
  • R 4 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, hydroxy, methoxy, or methyl. More preferably, they are a hydrogen atom, a chlorine atom, or a fluorine atom. Particularly preferred is a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • K is preferably an integer of 1 or 2, and an integer of 1 is particularly preferable.
  • Examples of “-EDG-” include the following formulas (1A) to (46A): (Wherein p is an integer of 1 to 3, n is an integer of 1 or 2, and R X is an optionally substituted lower alkyl).
  • R x include methyl, ethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, carbamoylmethyl, hydroxyethyl and the like.
  • Preferred embodiments of “—EDG-” are the following formulas (1B) to (48B): It is.
  • the names of substitution positions on the cephem skeleton of formula (I) are as follows.
  • the 7-position side chain and the 3-position side chain represent groups bonded to the 7-position and 3-position of the following cephem skeleton.
  • the ester form of the formula (I) preferably includes an ester form on the 7-position side chain and / or in the 4-position carboxyl group.
  • the ester in the carboxyl group on the 7-position side chain has the formula: (In the formula, each symbol is as defined in item 1, and Ra represents an ester residue such as a carboxyl protecting group.) As shown by the above, it means a compound in which the carboxyl group at the terminal of the oxime group has an ester structure.
  • esters include esters that are readily metabolized in the body to the carboxy state.
  • the ester in the carboxyl group at the 4-position of formula (I) is the formula: (In the formula, each symbol has the same meaning as in item 1, and R b represents an ester residue such as a carboxyl protecting group.) As shown in the above, it means a compound in which the 4-position carboxyl group of the cephem skeleton has an ester structure. Such esters include esters that are readily metabolized in the body to the carboxy state.
  • the carboxyl protecting group may be any group that can be protected and / or deprotected by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • lower alkyl for example, methyl , Ethyl, t-butyl
  • lower alkylcarbonyloxymethyl eg, pivaloyl
  • optionally substituted aralkyl eg, benzyl, benzhydryl, phenethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl
  • silyl group t -Butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl
  • the protector in the amino group on the 7-position side chain of formula (I) is represented by the formula: (In the formula, each symbol has the same meaning as in item 1, and R c represents an amino protecting group.)
  • the amino protecting group also includes groups that are easily metabolized in the body to become amino.
  • the amino protecting group may be any group that can be protected and / or deprotected by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • t-butoxycarbonyl benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl
  • optionally substituted aralkanoyl eg, benzoyl, p-nitrobenzoyl
  • acyl eg, formyl, chloroacetyl
  • salt of formula (I) hydrogen atoms such as the carboxyl group at the 4-position, the carboxyl group on the 7-position side chain and / or the hydroxyl group on the catechol group are dissociated to form a salt with the counter cation.
  • the amino group on the 7-position side chain forms a salt with an inorganic acid or organic acid
  • the quaternary amine moiety on the 3-position side chain forms a salt with a counter anion.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the formula (I) include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions and the like, or inner salts.
  • the inorganic base is an alkali metal (Na, K, etc.), the alkaline earth metal (Mg, etc.), and the organic base is procaine, 2-phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, trishydroxymethyl.
  • Examples include aminomethane, polyhydroxyalkylamine, N-methylglucosamine and the like.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like.
  • Examples of basic amino acids include lysine, arginine, ornithine, histidine and the like.
  • solvate means a solvate with water or an organic solvent (for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone), preferably a hydrate.
  • the compound (I) of the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers and racemates as exemplified below.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention can be produced, for example, by the following general synthesis method.
  • P ⁇ is a counter anion of a quaternary amine
  • K is the formula: Wherein each symbol is as defined above, and the formula: Is the following moiety of formula (I) including the quaternary ammonium group moiety of the 3-position side chain: Wherein each symbol is as defined above, LG and Y represent a leaving group (for example, hydroxy, halogen (Cl, Br, I), optionally substituted carbamoyloxy, acyloxy, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.)
  • R d represents hydrogen or a carboxy protecting group
  • R e represents hydrogen or an amino protecting group.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) and the like, or mixed solvents thereof are exemplified.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to 100 ° C., preferably about ⁇ 40 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 30 to 0 ° C.
  • Second step Compound (IV) is obtained by reacting compound (III) with N-methylhydrazine or hydrazine.
  • the amount of N-methylhydrazine or hydrazine to be used is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, relative to compound (III).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), alcohols (eg methanol, ethanol, isopropanol), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide) , N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or
  • Compound (VI) is obtained by adding compound (IV) to compound (V) obtained by a commercially available or known method and reacting it (for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry), 15 Vol. 6716-6732 (2007)).
  • Compound (IV) is obtained by reacting compound (III) with N-methylhydrazine or hydrazine.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), alcohols (eg methanol, ethanol, isopropanol), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide) , N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or
  • Compound (IX) can be obtained by reacting compound (VII) and compound (VI) which are commercially available or synthesized according to the methods described in the literature (eg, JP-A-60-231684, JP-A-62-149682, etc.) Is obtained.
  • R a and R b are carboxy protecting groups
  • R c is an amino protecting group
  • R d and R e are hydrogen.
  • the amount of compound (VI) to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 to 80 ° C., preferably about ⁇ 20 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 10 to 30 ° C.
  • a reactive derivative eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester. You may go.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K, etc.), alkaline earth metals (eg, Ca, Mg), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyl Dimethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, etc., acid chloride as acid halide, acid bromide, etc., mixed acid anhydride as monoalkyl carbonate mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride, aromatic
  • active amides include carboxylic acid mixed acid anhydrides and organic sulfonic acid mixed acid anhydrides, and amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds.
  • Examples of the active ester include organic phosphates (eg, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester and the like.
  • Examples of the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthiol ester). In the above reaction, an appropriate condensing agent may be used if desired.
  • condensing agent examples include 1-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide / hydrochloride (WSCD / HCl), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-thiocarbonyldi Imidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, trifluoroacetic anhydride and the like are used.
  • Compound (X) is obtained by reacting compound (IX) with the corresponding tertiary amine.
  • R a and R b are carboxy protecting groups and R c is an amino protecting group.
  • the amount of the corresponding tertiary amine to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • the reducing agent include potassium iodide-acetyl chloride.
  • Compound (VIII) is obtained by reacting compound (VII) with the corresponding tertiary amine.
  • R b is a carboxy protecting group and R e is an amino protecting group.
  • the amount of the corresponding tertiary amine to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 60 °
  • the tertiary amine moiety (corresponding to the substituent E in Item 1) used in the third-position side chain formation reaction in the fifth step and the sixth step is a commercially available reagent, a known method and / or the present specification. Can be obtained by the method described in 1. above.
  • Compound (X) is obtained by reacting compound (VIII) and compound (VI).
  • R a and R b are carboxy protecting groups
  • R c is an amino protecting group
  • R d and R e are hydrogen.
  • the amount of compound (VI) to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 to 80 ° C., preferably about ⁇ 20 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 10 to 30 ° C.
  • a reactive derivative eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester. You may go.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K, etc.), alkaline earth metals (eg, Ca, Mg), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyl Dimethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, etc., acid chloride as acid halide, acid bromide, etc., mixed acid anhydride as monoalkyl carbonate mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride, aromatic
  • active amides include carboxylic acid mixed acid anhydrides and organic sulfonic acid mixed acid anhydrides, and amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds.
  • Examples of the active ester include organic phosphates (eg, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester and the like.
  • Examples of the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthiol ester). In the above reaction, an appropriate condensing agent may be used if desired.
  • Examples of the condensing agent include 1-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide / hydrochloride (WSCD / HCl), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-thiocarbonyldi Imidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, trifluoroacetic anhydride and the like are used.
  • Compound (I) is obtained by subjecting compound (X) to a deprotection reaction by a method well known to those skilled in the art.
  • the reaction solvent include ethers (eg, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonization Hydrogens (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ket
  • the reaction solvent include ethers (
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 to 100 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., more preferably about 0 to 10 ° C.
  • a Lewis acid eg, AlCl 3 , SnCl 4 , TiCl 4
  • a protonic acid eg, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HCOOH
  • the resulting compound (I) can be further chemically modified to synthesize an ester, or a protected form of the amino on the thiazole ring at the 7-position, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. .
  • the compounds of the present invention have a broad spectrum of antibacterial activity, and various diseases caused by pathogenic bacteria in various mammals including humans, such as respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis, nephritis, cholecystitis It can be used for prevention or treatment of oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, empyema, wound infection, opportunistic infection and the like.
  • the compound of the present invention is a gram-negative bacterium, preferably a gram-negative bacterium of the family Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.) (Hemophilus, Moraxella, etc.) and glucose non-fermenting Gram-negative bacteria (Pseudomonas, Pseudomonas other than Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter, etc.).
  • Enterobacteriaceae E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • Hemophilus, Moraxella, etc. Hemophilus, Moraxella, etc.
  • glucose non-fermenting Gram-negative bacteria Pseudomonas, Ps
  • ⁇ -lactamases belonging to classes A, B, C and D produced by these gram-negative bacteria, and has high antibacterial activity against various ⁇ -lactam drug-resistant gram-negative bacteria such as ESBL-producing bacteria.
  • ⁇ -lactam drug-resistant gram-negative bacteria such as ESBL-producing bacteria.
  • it is extremely stable against metallo- ⁇ -lactamases belonging to class B including IMP type, VIM type, L-1 type, etc., so it is resistant to various ⁇ -lactam drug resistant gram-negative bacteria including cephem and carbapenem. Is also effective.
  • Further preferable compounds have characteristics such as high blood concentration, long duration of effect, and / or remarkable tissue transferability as pharmacokinetics. Preferred compounds are safe in terms of side effects. Further, preferred compounds have high water solubility and are particularly suitable as injections.
  • Compound (I) can be administered parenterally or orally as an injection, capsule, tablet, or granule, but is preferably administered as an injection.
  • the dose is usually about 0.1 to 100 mg / day, preferably about 0.5 to 50 mg / day per kg of the body weight of the patient or animal, if desired divided into 2 to 4 times a day.
  • the carrier is, for example, distilled water, physiological saline or the like, and a base for adjusting pH may be used.
  • Carriers when used as capsules, granules, tablets are known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose) , Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose) , Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • Step (1) Compound 1a ⁇ Compound 1b
  • Compound 1a (5.26 g, 10 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (50 mL), hydrazine monohydrate (0.73 mL, 15 mmol) was added with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration, washed successively with isopropanol and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain Compound 1b (4.03 g, 91%).
  • Compound 1b (5 g, 11.3 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 mL), sodium hydrogen carbonate (1.14 g, 13.6 mmol) and chloroacetyl chloride (1.09 mL, 13.6 mmol) were added in that order at room temperature. For 45 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the preparative organic layer was washed with water and then concentrated under reduced pressure. Water was added to the resulting residue, and the resulting solid was collected by filtration, washed successively with water and isopropanol, and dried under reduced pressure to obtain Compound 1c (5.61 g, 96%).
  • Compound 1c (4.8 g, 9.24 mmol) was suspended in dioxane (75 mL), Burgess reagent (6.61 g, 27.7 mmol) was added while stirring at 120 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the solid produced by concentration under reduced pressure was collected by filtration.
  • Compound 1d (3.8 g, 7.58 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL), potassium carbonate (1.57 g, 11.4 mmol) and pyrrolidine (0.69 mL, 8.34 mmol) are added in that order, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did.
  • pyrrolidine (0.19 mL, 2.27 mmol
  • ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
  • Compound 1f 842 mg, 1.0 mmol
  • Compound 1e 536 mg, 1.0 mmol
  • sodium iodide 540 mg, 3.6 mmol
  • mmol a compound 1g
  • N, N-dimethylformamide 8 mL
  • potassium iodide (1.33 g, 8 mmol
  • acetyl chloride (0.43 mL, 6 mmol
  • the crude compound 1g (1.42 g) was dissolved in methylene chloride (12 mL) and anisole (1.09 mL, 10 mmol) and cooled to -40 ° C. 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (5.0 mL, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • the reaction solution was dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid solution and acetonitrile, and then washed with diisopropyl ether.
  • Step (1) Compound 2a ⁇ Compound 2b Water (35 mL) was added to compound 2a (5.25 g, 31 mmol) synthesized in the same manner as described in Tet. Lett. 1991, 32, 1245, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added an isopropanol / diisopropyl ether mixture, and the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give compound 2b (3.91 g, 89%) Got. MS: 142.16 (M + H). 1 H-NMR (CD3OD) ⁇ : 3.56-3.46 (2H, m), 3.35-3.25 (4H, m), 2.35-2.23 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m).
  • thionyl chloride 15 mL
  • Thionyl chloride was distilled off under reduced pressure
  • xylene was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure.
  • sodium azide (2.60 g, 40 mmol) aqueous solution 25 mL was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • potassium carbonate was added to the reaction solution until foaming stopped, extracted with toluene, and dried over magnesium sulfate.
  • compound 2g (663 mg, 0.79 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (2 mL), degassed, sodium bromide (162 mg, 1.57 mmol) was added, and the same temperature was maintained for 20 minutes. Stir.
  • an N, N-dimethylacetamide solution (1 mL) of compound 2f (440 mg, 0.79 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 2h (1.05 g).
  • the above crude compound 2i (1.05 g) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and anisole (0.78 mL, 7.1 mmol) and cooled to ⁇ 40 ° C. 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (3.55 mL, 7.1 mmol) was added, and the mixture was stirred for 45 minutes under ice cooling.
  • the reaction solution was dissolved in 1N hydrochloric acid aqueous solution and acetonitrile, and then washed with diisopropyl ether.
  • Step (1) Compound 2e ⁇ Compound 3a
  • Compound 2e (40 mmol) prepared by the same method as in Example 2 was cooled to ⁇ 15 ° C., methanol (80 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Compound 3a (12.0 g, 27.1 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and a suspension of lithium aluminum hydride (1.03 g, 27.1 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, sodium sulfate decahydrate (10.3 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was removed by celite filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and isopropanol was added to the resulting residue.
  • Compound 3c Tetrahydrofuran (80 mL) was added to compound 3b (10.5 g, 25.3 mmol), 28% aqueous ammonia (80 mL) and iodine (19.3 g, 76 mmol) were further added in this order, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. After cooling the temperature of the reaction solution to room temperature, ethyl acetate was added, and the separated organic layer was washed in turn with an aqueous sodium hydrogen sulfite solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Compound 3d Methanol (50 mL) was added to compound 3c (5.0 g, 12.2 mmol), hydroxylamine hydrochloride (8.5 g, 122 mmol) and triethylamine (16.9 mL, 122 mmol) were added in this order, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After cooling the temperature of the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the resulting residue.
  • Step (5) Compound 3d ⁇
  • Compound 3e Methylene chloride (75 mL) and triethylamine (1.86 mL, 13.4 mmol) were added to compound 3d (5.4 g, 12.2 mmol), and the mixture was ice-cooled. While stirring, chloroacetyl chloride (1.03 mL, 12.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, washed with water, and the separated organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Step (6) Compound 3e ⁇
  • Compound 3f Dioxane 50 mL was added to compound 3e (3.8 g, 7.32 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the resulting residue.
  • the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain Compound 3f (3.42 g, 93%).
  • Step (7) Compound 3f ⁇ Compound 3g
  • Compound 3f (3.4 g, 6.78 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (35 mL), and potassium carbonate (1.41 g, 10.2 mmol) and pyrrolidine (0.62 mL, 7.46 mmol) were added in that order under ice cooling. Stir at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the separated organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered and concentrated under reduced pressure, then subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform-methanol.
  • Step (1) Compound 2e + Compound 4a ⁇ Compound 4b
  • Compound 4b (640 mg, 1.22 mmol) was obtained by the same procedure as in Example 2 using Compound 4a (550 mg, 2.97 mmol) synthesized in the same manner as described in the application publication number WO 2004/02472. .
  • Compound 4b (640 mg, 1.22 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (4 mL), degassed, then compound 4c (1.14 g, 1.22 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 min. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the separated organic layer was washed with a 10% aqueous sodium bisulfite solution and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 4d (1.59 g). MS: 1329.67 (M + H)
  • the crude compound 4d was dissolved in methylene chloride (12 mL) and cooled to ⁇ 40 ° C.
  • Phosphorus tribromide (0.23 mL, 2.44 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 80 minutes.
  • Anisole (1.33 mL, 12.2 mmol) was added to the reaction solution, 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (6.1 mL, 12.2 mmol) was added at -40 ° C, and the mixture was stirred at -10 ° C to -5 ° C for 1 hour. .
  • reaction solution was dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid and acetonitrile, then washed with diisopropyl ether, HP20SS resin was added to the aqueous layer, concentrated, subjected to ODS column chromatography, and eluted with water-acetonitrile.
  • Compound 2d (2.55 g, 5.9 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 mL), and N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.25 g, 6.54 mmol), 1 -Hydroxybenzotriazole (883 mg, 6.54 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • reaction solution was ice-cooled, and an N, N-dimethylformamide solution (3 mL) of compound 5a (900 mg, 7.13 mmol) synthesized in the same manner as described in Synth. Commun. 2006, 36, 321 was added. Stir at room temperature for 90 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, the organic layer was dried over magnesium sulfate, magnesium sulfate was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with methanol-chloroform.
  • Compound I-5 (319.7 mg, 46%) was obtained in the same manner as in Example 4 using Compound 5b (806 mg, 1.5 mmol) and Compound 4c (1.40 g, 1.5 mmol).
  • Compound 1a (1.58 g, 3 mmol) and compound 6a (555 mg, 3 mmol) obtained in the same manner as compound 4a were suspended in N, N-dimethylformamide (5 mL) and triethylamine (0.92 mL) , 6.6 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Triethylamine (0.31 mL, 2.2 mmol) and compound 6a (55 mg, 0.3 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 5 hours.
  • Compound I-6 (633.8 mg, 68%) was obtained in the same manner as in Example 4 using Compound 4c (1.12 g, 1.2 mmol) and Compound 6b (628 mg, 1.2 mmol).
  • Step (1) Compound 1a + Compound 7a ⁇ Compound 7b N, N-dimethylformamide (5 mL) was added to compound 1a (1.58 g, 3 mmol), diisopropylethylamine (1.36 mmol, 7.8 mmol), the method described in J. Org. Chem. 1990, 55, 1687 and Compound 7a (0.99 g, 3.6 mmol) synthesized in the same manner was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate and water were added, and the separated organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Compound I-7 (270.6 mg, 29%) was obtained in the same manner as in Example 4 using Compound 7b (628 mg, 1.2 mmol) and Compound 4c (1.12 g, 1.2 mmol).
  • compound 8a 892 mg, 1.0 mmol
  • compound 7b 523 mg, 1 mmol
  • sodium iodide 450 mg, 3.0 mmol
  • N, N-dimethylformamide 7 mL
  • potassium iodide (1.33 g, 8 mmol
  • acetyl chloride (0.43 mL, 6 mmol
  • the above crude compound 8b (1.42 g) was dissolved in methylene chloride (12 mL) and anisole (1.09 mL, 10 mmol) and cooled to ⁇ 40 ° C. 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (5.0 mL, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • the reaction solution was dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid solution and acetonitrile, and then washed with diisopropyl ether.
  • Compound I-9 (359.7 mg, 36%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 9a (1.38 g, 1.2 mmol) and Compound 5b (0.64 g, 1.2 mmol).
  • Step (1) Compound 8a + Compound 6b ⁇ Compound 10a ⁇ Compound (I-10) Compound I-10 (219.4 mg, 31%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 8a (839 mg, 0.94 mmol) and Compound 6b (492 mg, 0.94 mmol). MS: 736.31 (M + H).
  • Compound I-11 (260.5 mg, 34%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 11a (843 mg, 1.0 mmol) and Compound 7b (523 mg, 1.0 mmol).
  • Compound I-12 (172.5 mg, 22%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 12a (917 mg, 1.0 mmol) and Compound 7b (523 mg, 1.0 mmol).
  • Step (1) Compound 8a + Compound 13a ⁇ Compound 13b ⁇ Compound (I-13)
  • Compound I-13 (155.7 mg, 27%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 8a (695 mg, 0.78 mmol) and Compound 13a (418 mg, 0.78 mmol).
  • Step (1) Compound 9a + Compound 13a ⁇ Compound 14a ⁇ Compound (I-14)
  • Compound I-14 (186.3 mg, 32%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 9a (804 mg, 0.70 mmol) and Compound 13a (376 mg, 0.70 mmol).
  • Compound I-15 (330 mg, 42%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 1f (842 mg, 1.0 mmol) and Compound 15a (537 mg, 1.0 mmol).
  • Step (1) Compound 2e + Compound 16a ⁇ Compound 16b Using compound 2e (6 mmol) and compound 16a (1.43 g, 7.2 mmol) synthesized in the same manner as described in J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 321 in the same manner as in Example 2. Compound 16b (1.69 g, 52%) was obtained. MS: 537.35 (M + H).
  • Compound I-16 (330 mg, 42%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 1f (842 mg, 1.0 mmol) and Compound 16b (537 mg, 1.0 mmol).
  • Step (1) Compound 17a + Compound 17b ⁇ Compound 17c
  • Compound 17a 750 mg, 1.43 mmol
  • Compound 17b (1.60 g, 1.5 mmol) obtained in the same manner as described in Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716 were dissolved in methylene chloride (20 mL). And cooled to -15 ° C. Pyridine (0.145 mL, 1.8 mmol), N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (345 mg, 1.8 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • the above crude compound 17c (2.33 g) was dissolved in methylene chloride (25 mL) and anisole (1.64 mL, 15 mmol) and cooled to ⁇ 40 ° C. 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (7.5 mL, 15 mmol) was added, and the mixture was stirred for 75 minutes under ice cooling.
  • the reaction solution was dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid and acetonitrile, and the separated aqueous layer was washed with diisopropyl ether.
  • Step (1) Compound 18a + Compound 15a ⁇ Compound 18b ⁇ Compound (I-18)
  • Compound I-18 (224.2 mg, 36%) was obtained in the same manner as in Example 8 using Compound 18a (751 mg, 0.80 mmol) and Compound 15a (430 mg, 0.80 mmol).
  • a solution of compound 2d (1.28 g, 3 mmol) in N, N-dimethylformamide (4 mL) was cooled to 0 ° C., and N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (663 mg, 3.30 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (446 mg, 3.30 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a solution of compound 2g (877 mg, 1 mmol), compound 19b (537 mg, 1 mmol) and sodium bromide (206 mg, 2 mmol) in N, N-dimethylformamide (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with N, N-dimethylformamide (6 mL), cooled to ⁇ 40 ° C., phosphorus tribromide (0.189 mL, 2 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. Ice and ethyl acetate were added, and the separated organic layer was washed successively with water and saturated brine.
  • Step (1) Compound 20a + Compound 2d ⁇ Compound 20b Triethylamine (0.83 mL, 6 mmol) was added to a solution of compound 2d (2.14 g, 5 mmol) in N, N-dimethylacetamide (20 mL), and the mixture was stirred at ⁇ 10 ° C. for 5 minutes. Methanesulfonyl chloride (0.51 mL, 6.5 mmol) was added to the reaction solution all at once, and after stirring at ⁇ 10 ° C. for 30 minutes, compound 20a (0.57 g, 5 mmol) was added, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • the magnesium sulfate was filtered, concentrated under reduced pressure, subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform-methanol. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound 20b (2.3 g, 88%).
  • Step (2) Compound 20b ⁇ Compound 20c
  • Compound 20b (2.38 g, 4.38 mmol) was added to a solution of compound 4c (4.09 g, 4.38 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with 0.2N aqueous hydrochloric acid and partitioned with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give compound 20c.
  • methylene chloride 10 mL
  • N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 0.59 g, 3.09 mmol
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and the separated organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • Compound 21b (0.40 g, 0.74 mmol) was added to a solution of compound 4c (0.83 g, 0.89 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was diluted with 0.2N hydrochloric acid aqueous solution and separated into ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give compound 21c.
  • the crude compound 21c was dissolved in methylene chloride (10 mL), phosphorus tribromide (0.22 mL, 2.23 mmol) was added at ⁇ 40 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 30 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction solution was cooled again to ⁇ 40 ° C., anisole (0.81 mL, 7.42 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (3.71 mL, 7.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • N, N-dimethylformamide 3.0 mL
  • Compound 4b 0.551 g, 1.00 mmol
  • Ethyl acetate and 0.2 N hydrochloric acid were added to the reaction solution.
  • the organic layer was extracted by a liquid separation operation, washed with 0.2N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration, concentration and drying under reduced pressure gave Compound 22a as a foamy solid. The obtained compound 22a was used in the next reaction without purification.
  • the total amount of 22a obtained was dissolved in methylene chloride (11 mL), cooled to ⁇ 40 ° C., and phosphorus tribromide (0.15 mL, 1.55 mmol) was added. After stirring at -40 ° C for 1 hour, anisole (0.85 mL, 7.74 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (3.9 mL, 7.74 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 50 minutes.
  • Step (1) Compound 24a ⁇ Compound 24b
  • Compound 24a 5.14 g, 49.8 mmol
  • potassium bromide 20.76 g, 174 mmol
  • 2N sulfuric acid 150 mL
  • sodium nitrite 5.16 g, 74.8 mmol
  • Sodium nitrite (1.03 g, 14.9 mmol) was added, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hr.
  • Compound 24b (7.15 g, 42.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (35 mL), and diphenyldiazomethane (9.15 g, 47.1 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, distilled water and ethyl acetate were added for extraction. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration, concentration, drying under reduced pressure, and purification by silica gel column chromatography gave compound 24c as a colorless oil.
  • Compound 24d N N-dimethylformamide (120 mL) was added to N-hydroxyphthalimide (4.44 g, 27.2 mmol) and potassium carbonate (3.76 g, 27.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Compound 24c (9.06 g, 27.2 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Ethyl acetate and distilled water were added to the reaction solution for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and solidified. Filtration and drying of the filtration residue under reduced pressure gave Compound 24d as a white solid.
  • Compound 24d (6.19 g, 14.9 mmol) was dissolved in methylene chloride (60 mL), cooled to ⁇ 30 ° C., and methylhydrazine (0.793 mL, 14.9 mmol) was added. After stirring at ⁇ 30 ° C. for 2 hours, insoluble matters were filtered off. The reaction mixture was diluted with methanol (30 mL), and then compound 24e (4.06 g, 14.9 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate and distilled water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated and dried under reduced pressure to give compound 24f as a brown solid. The obtained compound 24f was used in the next reaction without purification.
  • Compound 24f (8.00 g, 14.8 mmol) and compound 24j (6.69 g, 14.8 mmol) were suspended in ethyl acetate (70 mL), cooled to ⁇ 40 ° C., and then phenylphosphoric dichloride (2.26 mL, 14.8 mmol). , N-methylmorpholine (4.89 mL, 44.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 2.5 hours.
  • Step (6) Compound 24g ⁇ Compound 24h
  • Compound 24g (10.5 g, 11.2 mmol) was dissolved in methylene chloride (105 mL), cooled to ⁇ 50 ° C., and m-chloroperbenzoic acid (2.98 g, 11.2 mmol) was added. After stirring at ⁇ 50 ° C. for 2.5 hours, ethyl acetate was added, and methylene chloride was distilled off under reduced pressure. A 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added for extraction, and the organic layer was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration, concentration and drying under reduced pressure gave compound 24h as a brown solid. The obtained compound 24h was used in the next reaction without purification. Yield 9.10 g (85%)
  • Step (1) Compound 26a ⁇ Compound 26b
  • Compound 26a (10.0 g, 69.9 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (70 mL), cooled to 0 ° C., and then 60% sodium hydride / mineral oil (3.07 g, 77.0 mmol) was added. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, p-methoxybenzyl chloride (11.4 mL, 77.0 mmol) was added. The reaction was stirred at 50 ° C. overnight.
  • Compound 26b (11.7 g, 44.4 mmol) was dissolved in ethanol (120 mL), cooled to 0 ° C., and sodium borohydride (3.36 g, 89.0 mmol) was added. After stirring at 0 ° C. for 2.5 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added for extraction. The separated organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The inorganic substance was filtered, concentrated, and dried under reduced pressure to give compound 26c as a brown oil.
  • Compound 26c (9.47 g, 40.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (110 mL), and N-hydroxyphthalimide (7.88 g, 48.3 mmol) and triphenylphosphine (12.7 g, 48.3 mmol) were added. After cooling to 0 ° C., diisopropyl azodicarboxylate (9.39 mL, 48.3 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and then concentrated. Methanol and tetrahydrofuran were added to the concentrated residue to solidify, and the compound 26d was obtained as a white solid by filtration.
  • Step (7) Compound 12a + Compound 4b ⁇ Compound 26g
  • Compound 12a (0.917 g, 1.00 mmol) and sodium iodide (0.300 g, 2.00 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., compound 4b (0.366 g, 0.700 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., potassium iodide (0.300 g, 2.00 mmol) and acetyl chloride (0.285 mL, 4.00 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into distilled water to which 10% sodium bisulfite and 5% sodium chloride were added.
  • the deposited precipitate was filtered, and the filtration residue was suspended in distilled water and freeze-dried to obtain 26 g of compound as a yellow solid.
  • the obtained compound 26g was used for the next reaction without purification.
  • Step (8) Compound 26g ⁇ Compound (I-26)
  • the total amount of 26 g of the obtained compound was dissolved in methylene chloride (13 mL), cooled to ⁇ 20 ° C., and then anisole (0.944 mL, 8.65 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (4.32 mL, 8.65 mmol). ) Were added in order, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Distilled water, acetonitrile, diisopropyl ether and 2N aqueous hydrochloric acid were added to the reaction mixture and stirred for a while, resulting in insoluble matter.
  • Step (1) Compound 12a + Compound 5b ⁇ Compound 27a
  • Compound 27a was obtained as a yellow solid by treating in the same manner as in Example 26 using Compound 12a (0.917 g, 1.00 mmol) and Compound 5b (0.376 g, 0.700 mmol). The obtained compound 27a was used in the next reaction without purification.
  • Compound 27a was treated in the same manner as in Example 26 to give compound I-27. Yield 330 mg (51%) 1 H-NMR (DMSO-d6) ⁇ : 6.79-6.70 (3H, m), 6.58-6.48 (1H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.70-5.61 (1H, m), 5.16-4.88 (6H, m), 4.78-2.83 (11H, m), 2.30-1.94 (6H, m).
  • Step (1) Compound 28a ⁇ Compound 28b
  • Compound 28a (5.57 g, 9.11 mmol) was treated in the same manner as in Example 24 to obtain compound 28b.
  • the obtained compound 28b was used in the next reaction without purification. Yield 6.8g (quant.)
  • Compound 9a (0.917 g, 1 mmol) was treated in the same manner as in Example 26 to obtain compound I-28. Yield 40mg (7%) 1 H-NMR (D2O) ⁇ : 7.00-6.80 (3H, m), 5.84-5.28 (3H, m), 5.10-2.35 (15H, m).
  • Step (1) Compound 29a ⁇ Compound 29b
  • Compound 29a (6.7 g, 9.11 mmol) was treated in the same manner as in Example 24 to obtain compound 29b.
  • the obtained compound 29b was used in the next reaction without purification. Yield 5.64g (76%)
  • Step (2) Compound 29b ⁇ Compound 29c
  • Compound 29b (6.7 g, 9.11 mmol) was treated in the same manner as in Example 24 to obtain compound 29c.
  • the obtained compound 29c was used in the next reaction without purification. Yield 12.1g (90%)
  • Compound 29d N-hydroxyphthalimide (5.49 g, 33.7 mmol), potassium carbonate (3.94 g, 28.5 mmol), tetrabutylammonium bromide (0.835 g, 25.9 mmol) were dissolved in water (60 mL) and ethyl acetate (100 mL) .
  • Compound 29c (12.1 g, 25.9 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, and then the reaction solution was filtered. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Compound 29d (3.63 g, 8.17 mmol) was treated in the same manner as in Example 24 to obtain compound 29e. Yield 4.06g (quant.) 1 H-NMR (CDCl3) ⁇ : 7.33-7.07 (11H, m), 6.84 (1H, s), 5.24-5.15 (1H, m), 2.89-2.74 (2H, m).
  • Compound 29g was treated in the same manner as in Example 26 to give compound I-29. Yield 146 mg (18%) 1 H-NMR (D2O) ⁇ : 7.01 (1H, s), 6.95-6.91 (1H, m), 6.84-6.77 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.35-5.31 (1H, m ), 4.94-2.35 (16H, m).
  • potassium iodide 332 mg, 2.0 mmol
  • Compound 30b 535 mg, 1.0 mmol
  • the reaction solution was slowly added to 5% saline containing 1 g of sodium thiosulfate which had been ice-cooled in advance.
  • Step (1) Compound 31a ⁇ Compound 13a
  • Compound 2d was dissolved in N, N-dimethylacetamide (20 mL), triethylamine (0.97 mL, 7.00 mmol) was added, and the mixture was cooled to -15 ° C.
  • Methanesulfonyl chloride (0.55 mL, 7.00 mmol) was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes.
  • Compound 31a (ref. J. Med. Chem., 1986, 29 (10), pp 1814-1820) (2.144 g, 5 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at ⁇ 10 ° C.
  • Compound 4c (1.14 g, 1.11 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (3.3 mL), compound 13a (659 mg, 1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Purified water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with purified water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 31b.
  • the organic layer was extracted with a water / acetonitrile / dilute hydrochloric acid mixture, and HP20SS was added to the combined water bath and concentrated.
  • Step (1) Compound 11a ⁇ Compound 32a ⁇ Compound (I-32) N, N-dimethylformamide (4.5 mL) was added to compound 11a (1.5 mmol) and dissolved, and compound 4b (785 mg, 1.5 mmol) and sodium bromide (309 mg, 3 mmol) were added and stirred. Purified water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with purified water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and magnesium sulfate was removed by filtration to obtain compound 32a. Compound 32a was treated in the same manner as compound 31b of Example 31 to give compound I-32.
  • Compound 33a (4.04 g, 6 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (18 mL), and compound 4b (3.14 g, 6 mmol) and sodium bromide (1.24 g, 12 mmol) were added. Stir for hours.
  • N, N-dimethylformamide (36 mL) was added and cooled to -20 degrees.
  • Potassium iodide (7.97 g, 48 mmol) and acetyl chloride (2.83 g, 36 mmol) were added and stirred at 0 ° C.
  • Step (1) Compound 11a ⁇ Compound 34a ⁇ Compound (I-34) Compound 11a (843 mg, 1 mmol) and compound 5b (537 mg, 1 mmol) were treated in the same manner as in Example 32 to obtain compound I-34.
  • Step (1) Compound 35a ⁇ Compound 35b
  • the reaction solution was left at 4 ° C. overnight.
  • the insoluble material was filtered off, the reaction mixture was concentrated, and diisopropyl ether was added to the residue.
  • the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain compound 35b as a white solid.
  • Step (2) Compound 35b ⁇
  • Compound 35c N-hydroxyphthalimide (3.92 g, 24.0 mmol) and triphenylphosphine (6.29 g, 24.0 mmol) were added to a solution of compound 35b (5.13 g, 20.0 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), and then cooled to 0 ° C.
  • Diisopropyl azodicarboxylate (4.67 mL, 24.0 mmol) was added dropwise over 1 hour. After stirring at room temperature for 40 minutes, the insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 35c as a white solid.
  • a solution of compound 35c (7.30 g, 18.2 mmol) in methylene chloride (70 mL) was cooled to 0 ° C., methylhydrazine (1.16 mL, 21.8 mmol) was added at once, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hr.
  • the resulting solid was removed by filtration, concentrated, and dried under reduced pressure to obtain Compound 35d as a pale yellow oil. The obtained compound 35d was used in the next reaction without purification.
  • Compound 35f (2.23 g, 5.5 mmol) was added to a solution of compound 35e (2.63 g, 5.0 mmol) in ethyl acetate (32 mL), and then cooled to ⁇ 40 ° C.
  • phenyl dichlorophosphate (1.12 mL, 7.5 mmol
  • N-methylmorpholine (2.20 mL, 20 mmol) was added dropwise over 25 minutes.
  • 0.2N aqueous hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Compound I-37 was obtained as a pale yellow powder from Compound 24h (952 mg, 1.0 mmol) and Compound 13a (537 mg, 1.0 mmol).
  • Compound I-38 was obtained as a pale yellow powder from Compound 29f (981 mg, 1.0 mmol) and Compound 13a (537 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 36.
  • Compound I-39 was obtained as a pale yellow powder from Compound 24h (952 mg, 1.0 mmol) and Compound 16b (537 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 36.
  • methylene chloride (70 mL) methylene chloride (70 mL) was cooled to 0 ° C.
  • methylhydrazine (851 ⁇ l, 16 mmol) was added all at once, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • the resulting crystals were removed by filtration, concentrated and dried under reduced pressure to give compound 40b as a pale yellow oil.
  • the obtained compound 40b was used in the next reaction without purification.
  • Compound 40f was obtained as a pink foam from Compound 40c (6.56 g, 10 mmol) and Compound 40d (4.97 g, 11 mmol).
  • Compound I-40 was obtained as a yellow powder from Compound 40f (1.07 g, 1.0 mmol) and Compound 13a (537 mg, 1.0 mmol).
  • Compound I-41 was obtained as a pale yellow powder from Compound 9a (1.28 g, 1.0 mmol) and Compound 16b (537 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 36.
  • Step (1) Compound 42a ⁇ Compound 42b 7 mol / L-ammonia / methanol solution (160 mL, 1.12 mol) was cooled to 0 ° C, compound 42a (37.9 g, 200 mmol) and ethyl cyanoacetate (42.4 mL, 400 mmol) were added, and 15 ° C was added at 15 ° C. Stir for minutes. After standing at 4 ° C. for 2 days, the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain Compound 42b as a white solid.
  • Step (2): Compound 42b ⁇ Compound 42c 65% sulfuric acid (65 mL, 793 mmol) was added to compound 42b (34.4 g, 107 mmol), and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, 10N aqueous sodium hydroxide solution was added until pH 8. After adding methylene chloride, insoluble matters were filtered off, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the inorganic matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain Compound 42c as a white solid.
  • Compound 42d Lithium aluminum hydride (4.16 g, 110 mmol) was added to a solution of compound 42c (9.95 g, 36.5 mmol) in diethyl ether (150 mL), and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling in an ice bath, sodium sulfate decahydrate (40 g) was slowly added, potassium fluoride (4 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After standing at room temperature overnight, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dried as it was under reduced pressure to obtain Compound 42d as a yellow oil.
  • tetrahydrofuran 36 mL
  • water 18 mL
  • formalin 11 mL, 150 mmol
  • formic acid 5.8 mL, 150 mmol
  • the separated organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The inorganic substance was removed by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • a solution of compound 42e (1.29 g, 5.0 mmol) in acetic acid (13 mL) was added 5% palladium carbon (532 mg, 250 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days in a hydrogen atmosphere of 5 atm.
  • the insoluble material was removed by Celite filtration, and after washing with methanol, the mother liquor was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether, and 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added.
  • the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain Compound 42f as a white solid.
  • Step (6) Compound 42f ⁇ Compound 42g Triethylamine (1.25 mL, 9.0 mmol) was added to a solution of compound 2d (2.57 g, 6.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (20 mL), then cooled to ⁇ 15 ° C., and methanesulfonyl chloride (655 ⁇ l, 8.4 mmol) and stirred at -15 ° C for 1 hour. Furthermore, triethylamine (1.66 mL, 12 mmol) and compound 42f (724 mg, 3.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at ⁇ 15 ° C. for 2 hours.
  • Compound 42c (579 mg, 1.0 mmol) was added to a solution of compound 4c (1.04 g, 1.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (3 mL), and the mixture was stirred at 15 ° C. for 2 hours.
  • N, N-dimethylformamide (4.0 mL) After adding N, N-dimethylformamide (4.0 mL), the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., phosphorus tribromide (189 ⁇ l, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was slowly added to 5% brine previously cooled in ice.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, suspended in water, and lyophilized to obtain Compound 42h as a brown solid.
  • the obtained compound 42h was used in the next reaction without purification.
  • the total amount of Compound 42h obtained was dissolved in methylene chloride (10 mL), cooled to ⁇ 40 ° C., then anisole (1.09 mL, 10 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (5.0 mL, 10 mmol). ) Were added in order, and the mixture was stirred at -40 ° C for 1 hour.
  • Step (1) Compound 43a ⁇ Compound 43b
  • a solution of compound 43a (21.45 g, 160 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was cooled to 0 ° C., and then a solution of diphenyldiazomethane (68.4 g, 352 mmol) in tetrahydrofuran (70 mL) was added dropwise over 1 hour, followed by room temperature. And left overnight. The insoluble material was filtered off, the reaction mixture was concentrated, and diisopropyl ether was added to the residue. The resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain Compound 43b as a white solid.
  • Step (2) Compound 43b ⁇
  • Compound 43c N-hydroxyphthalimide (54.7 g, 335 mmol) and triphenylphosphine (103 g, 394 mmol) were added to a solution of compound 43b (68 g, 146 mmol) in tetrahydrofuran (340 mL), and the mixture was cooled with ice to give azodicarboxylic acid.
  • Dimethyl acid (57.5 g, 394 mmol) was added dropwise over 1 hour. After stirring for 40 minutes under ice cooling, the insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the resulting residue, and the precipitated insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. This operation was performed three times.
  • a solution of compound 43c (13.75 g, 22.5 mmol) in methylene chloride (140 mL) was cooled to ⁇ 30 ° C., methylhydrazine (1.32 mL, 24.7 mmol) was added all at once, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were removed by filtration, concentrated and dried under reduced pressure to obtain Compound 43d as a pale yellow oil. The obtained compound 62 was used in the next reaction without purification.
  • Compound I-43 was obtained as a pale yellow powder from Compound 43g (1.26 g, 1.0 mmol) and Compound 36a (525 mg, 1.0 mmol).
  • Compound I-44 was obtained as a pale yellow powder from Compound 43g (1.26 g, 1.0 mmol) and Compound 16b (537 mg, 1.0 mmol).
  • Compound I-45 was obtained as a pale yellow powder from Compound 43g (1.26 g, 1.0 mmol) and Compound 13a (537 mg, 1.0 mmol).
  • Step (1) Compound 46a + Compound 36a ⁇ Compound 46b
  • Compound 46a (623 mg, 0.777 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (3 mL), degassed, sodium iodide (233 mg, 1.55 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. did.
  • Compound 36a (408 mg, 0.777 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the separated organic layer was washed with 0.2N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 46b (1.10 g).
  • the crude compound 46b was dissolved in methylene chloride (15 mL) and cooled to -40 ° C.
  • Phosphorus tribromide (0.22 mL, 2.33 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 1 hr.
  • Anisole (849 mL, 7.77 mmol) was added to the reaction solution, 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (3.89 mL, 7.77 mmol) was added at -40 ° C, and the mixture was kept at -20 ° C to -10 ° C and stirred for 30 minutes. did.
  • reaction solution was dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid and acetonitrile, washed with diisopropyl ether, HP20SS resin was added to the aqueous layer, concentrated, subjected to ODS column chromatography, and eluted with water-acetonitrile.
  • HP20SS resin was added to the aqueous layer, concentrated, subjected to ODS column chromatography, and eluted with water-acetonitrile.
  • a 0.2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the fraction containing the desired compound to form a sodium salt, which was then concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound I-46 as a powder.
  • Compound 47a (830 mg, 1 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-47. (Yield 383 mg, Yield 47%)
  • Example 48 Synthesis of Compound (I-48) Step (1): Compound 48a ⁇ Compound 48b ⁇ Compound (I-48) Compound 48a (697 mg, 0.752 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-48.
  • Compound 47a (645 mg, 0.776 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-49. (Yield 257mg, Yield 40%)
  • Step (1) Compound 46a ⁇ Compound 50a ⁇ Compound (I-50)
  • Compound 46a (625 mg, 0.778 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-50. (Yield 175 mg, Yield 28%)
  • Step (1) Compound 51a + Compound 36a ⁇ Compound 51b
  • Compound 51a (1.002 g, 1.00 mmol) and compound 36a (0.525 g, 1.00 mmol) were dissolved in N, N-dimethylacetamide (3 mL) and degassed.
  • sodium iodide 300 mg, 2.00 mmol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • N, N-dimethylformamide (3 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., and phosphorus tribromide (0.283 mL, 3.00 mmol) was added.
  • the above crude compound 51b was dissolved in methylene chloride (15 mL) and cooled to ⁇ 40 ° C., then anisole (1.09 mL, 10.0 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (5.00 mL, 10.0 mmol) were added. Added in order.
  • the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was dissolved in 0.2N hydrochloric acid aqueous solution and acetonitrile, and then washed with diisopropyl ether.
  • HP20SS resin was added to the separated aqueous layer and concentrated, and then subjected to ODS column chromatography, eluting with water-acetonitrile. A 0.2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the fraction containing the desired compound to form a sodium salt, which was then concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound I-51 as a powder.
  • Compound 48a (927 mg, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-53. (Yield 223 mg, Yield 27%)
  • Compound 47a (665 mg, 0.800 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-55. (Yield 155 mg, Yield 23%)
  • Compound 48a (868 mg, 0.937 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-57. (Yield 226 mg, Yield 30%)
  • Step (1) Compound 58a ⁇ Compound 58b ⁇ Compound (I-58)
  • Compound 58a (873 mg, 0.900 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 (no phosphorus tribromide added) to give compound I-58.
  • Compound 9a (1.148 g, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-59. (Yield 253 mg, Yield 31%)
  • Compound 9a (1033 mg, 0.900 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-60. (Yield 156 mg, Yield 20%)
  • Step (1) Compound 61a ⁇ Compound 61b
  • Compound 40d (9.03 g, 20.0 mmol) was suspended in ethyl acetate (200 mL), compound 61a (11.2 g, 20.0 mmol) was added, and the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C.
  • Phenyl dichlorophosphate (3.59 mL, 24.0 mmol) and then N-methylmorpholine (7.48 mL, 68.0 mmol) were added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 30 ° C. for 1.5 hours.
  • To the reaction solution was added 0.1N hydrochloric acid aqueous solution (200 mL), and the organic layer was separated and washed with saturated brine.
  • Compound 61b (16.7 g, 17.5 mmol) was dissolved in 200 mL of methylene chloride and cooled to ⁇ 40 ° C. 65% metachloroperbenzoic acid (4.64 g, 17.5 mmol) was added and stirred for 40 minutes. A 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (200 mL) was added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Compound 61c (97 3 mg, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-61. (Yield 248 mg, Yield 31%)
  • Compound 47a (831 mg, 1 mmol) was treated in the same manner as in Example 46 to obtain compound I-64. (Yield 488 mg, Yield 60%)
  • Compound 65a (1.03 g, 1.0 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL), compound 65b (0.40 g, 1.0 mmol), pyridine (0.103 g, 1.3 mmol), 1- (dimethylaminopropyl) -3-ethyl Carbodiimide hydrochloride (230 mg, 1.2 mmol) was added and stirred at ⁇ 10 ° C. Purified water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with purified water and saturated brine.
  • the eluent was concentrated under reduced pressure, re-subjected to HP20SS column chromatography, and eluted again with acetonitrile-water.
  • the concentrated solution was lyophilized to obtain Compound II-1 as a white amorphous powder.
  • compound ii-2b (12.81 g, 23.5 mmol) and diisopropylamine (14.3 mL, 82 mmol) under ice-cooling.
  • the mixture was allowed to stand overnight.
  • 0.2N-sodium hydroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • compound ii-2d 637 mg, 0.80 mmol
  • compound ii-2c 463 mg, 0.84 mmol
  • sodium iodide 240 mg, 1.60 mmol
  • the mixture was allowed to stand overnight in a refrigerator, diluted with N, N-dimethylformamide (4 mL), and cooled to -40 ° C.
  • Phosphorus tribromide (0.156 mL, 1.6 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into 5% brine in an ice bath, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain a purified product (1.18 g) containing compound ii-2f.
  • This purified product was dissolved in methylene chloride (12 mL), and anisole (0.87 mL, 8.0 mmol) and a nitromethane solution of aluminum chloride (2.0 mol / L, 4 mL, 8.0 mmol) were added at ⁇ 40 ° C.
  • the reaction mixture was stirred in an ice bath for 1 hour, poured into a 1: 1 mixture of 1N hydrochloric acid and acetonitrile, and the solution was washed with diisopropyl ether.
  • Compound II-3 (191 mg) was obtained in the same manner as in Example 67, step (2) using compound ii-3a (919 mg).
  • Step (1) Compound ii-4a ⁇ Compound II-4 Synthesis and purification using compound ii-4a (819 mg) in the same manner as in Example 67 step (2), 0.2 N sodium hydroxide was added to the fraction containing compound II-4. The pH was adjusted to 7. Compound II-4 was obtained by adding a piece of dry ice to this solution, concentrating and freeze-drying.
  • Example 67 Compound II-5 (325 mg) was obtained from compound ii-5a (996 mg) using the same synthesis method as in step (2) of Example 67.
  • Example 67 Compound ii-6b (2.30 g) was obtained from compound ii-6a (734 mg) in the same manner as in Step (1).
  • Step (2) Compound ii-6b + Compound ii-6c ⁇ Compound II-6
  • step (2) Compound II-6
  • compound II-6 (241 mg) was obtained from compound ii-6c (678 mg) and compound ii-6b (473 mg).
  • Example 67 Using the same method as in step (2), compound II-7 (403 mg) was obtained using compound ii-3a (1.12 g) and compound ii-6b (532 mg).
  • Compound ii-2b (5.46 g, 10 mmol) was added to a solution of compound ii-8 (1.40 g, 10 mmol) in methylene chloride (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • 0.2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The precipitated solid was washed with diisopropyl ether containing 5% methylene chloride and collected by filtration.
  • Example II Compound II-8 (258 mg) was obtained using Compound ii-8c (749 mg, purity 90%) and Compound ii-8b (485 mg) in the same manner as in Step 67 of Example 67.
  • Step (1) Compound ii-3a ⁇ Compound II-9
  • compound II-9 (186 mg) was obtained using compound ii-3a (1.14 g, purity 91%) and compound ii-8b (546 mg).
  • Compound ii-10d (1.18 g, 1.00 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (3.5 mL), degassed, sodium iodide (300 mg, 2.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. .
  • Compound ii-10c (545 mg, 1.00 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and 0.2N aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound ii-10e (1.10 g).
  • the total amount of compound ii-10e obtained in step (2) was dissolved in dichloromethane (18 mL) and cooled to ⁇ 40 ° C.
  • Phosphorus tribromide (0.283 mL, 3.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 30 minutes.
  • Anisole (1.092 mL, 10.0 mmol) was added to the reaction solution, 2 mol / L aluminum chloride / nitromethane solution (5.00 mL, 10.0 mmol) was added at -40 ° C, and the mixture was stirred at -20 ° C to -10 ° C for 40 minutes. .
  • Compound ii-2d (796 mg, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-11 (yield 341 mg, yield 36%).
  • Step (1) Compound ii-12a + Compound ii-2b ⁇ Compound ii-12b Compound ii-12a (2.00 g, 11.72 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (1) to obtain compound ii-12b (yield 3.34 g, yield 52%).
  • Compound ii-2d (956 mg, 1.20 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2), and then in step (3) to give compound II-12 (yield 109 mg, yield 11%).
  • Step (1) Compound ii-13a + Compound ii-13b ⁇ Compound II-13
  • Compound ii-13a (1.15 g, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2), and then in step (3) to give compound II-13 (yield 384 mg, yield 46%). .
  • Step (1) Compound ii-14a + Compound ii-13b ⁇ Compound II-14 Compound ii-14a (1.03 g, 1.10 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-14 (yield 256 mg, yield 33%). .
  • Step (2) Compound ii-15b ⁇ Compound ii-15d Amidosulfuric acid (48.7 g, 501 mmol) and water (750 mL) were added to a dioxane (750 mL) solution of compound ii-15b (38.8 g, 228 mmol), and the mixture was stirred under ice cooling. Sodium chlorite (45.3 g, 501 mmol) was added to the solution. After stirring for 30 minutes under ice cooling, 25% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (400 mL) was added dropwise. Next, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • potassium carbonate 145 g, 1.05 mol
  • sodium iodide (10.3 g, 68.7 mmol
  • p-methoxybenzyl chloride 108 mL, 790 mmol
  • p-methoxybenzyl chloride 15 mL, 110 mmol
  • 2N aqueous sodium hydroxide solution 110 mL, 220 mmol
  • the mixture was stirred for 1.5 hours with heating under reflux.
  • the mixture was cooled to room temperature, 2N hydrochloric acid (130 mL) was added, and the mixture was concentrated.
  • the obtained residue was filtered, washed with tetrahydrofuran, and dried under reduced pressure to obtain Compound ii-15g (41.9 g, yield 92%).
  • Step (6) Compound ii-15g ⁇ Compound ii-15i
  • Compound ii-15i (0.586 g, yield 100%) was obtained by treating the compound ii-15g (0.475 g, 1.15 mmol) in the same manner as described in Japanese Patent Application No. 2010-087131.
  • Compound ii-15j (970 mg, 1.15 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2), and then in step (3) to give compound II-15 (yield 350 mg, 40%).
  • Compound ii-16b (0.600 g, yield 100%) was obtained by treating in the same manner as in Example 80 step (6) using compound ii-15g (0.475 g, 1.15 mmol).
  • Compound ii-3a (1.29 g, 1.12 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-16 (yield 295 mg, yield 32%).
  • Step (1) Compound ii-17a ⁇ Compound ii-17b
  • Compound ii-17a (1.00 g, 6.75 mmol) synthesized in the same manner as in US5532A1 (1996) was treated in the same manner as in Example 75, step (1) to give compound ii-17b (yield 1.65 g, yield 44). %).
  • Step (2) Compound ii-15j ⁇ Compound II-17
  • Compound ii-15j (0.678 g, 0.805 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-17 (yield 189 mg, 29%).
  • Step (1) Compound ii-3a ⁇ Compound II-18
  • Compound ii-3a (0.925 g, 0.805 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-18 (yield 245 mg, yield 35%).
  • Step (1) Compound ii-15f ⁇ Compound ii-19b Under ice-cooling, 2.75 mol / L n-butyllithium hexane solution (2.80 mL, 7.70 mol) was added dropwise to a solution of compound ii-19a (0.470 g, 3.50 mmol) in tetrahydrofuran (420 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes under ice-cooling. . Compound ii-15f (1.49 g, 3.50 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • Step (2) Compound ii-15j ⁇ Compound II-19 Compound ii-15j (0.842 g, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-19 (yield 265 mg, yield 34%). .
  • Step (1) Compound ii-3a ⁇ Compound II-20
  • Compound ii-3a (1.15 g, 1.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2), and then in step (3) to obtain compound II-20 (yield 168 mg, yield 20%). .
  • Step (1) Compound ii-21a ⁇ Compound II-21
  • Compound ii-21a (1.003 g, 1 mmol equivalent) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (4.5 mL), compound ii-21b (537 mg, 1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Purified water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with 0.1N hydrochloric acid, purified water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed from the organic layer by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound ii-21c.
  • Step (1): Compound ii-23a ⁇ Compound II-23 Compound ii-23a (0.953 g, 1 mmol) was treated in the same manner as in Example 86 step (1) to give compound II-23. Yield 281 mg, Yield 36% MS (m + 1) 765.42 Elemental analysis C30H32ClN8O10S2Na (H2O) 5.1 Calculated values: C, 40.99; H, 4.84; Cl, 4.03; N, 12.75; S, 7.30; Na, 2.62 Experimental values: C, 41.03; H, 4.79; Cl, 4.16; N, 12.47; S, 7.44; Na, 2.76 1H-NMR (D2O) ⁇ : 7.00-6.91 (1H, m), 6.89-6.78 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.41-5.32 (1H, m), 4.57-4.49 (1H, m), 4.42-4.24 (1H, m), 4.10-3.22 (11H,
  • Step (1) Compound ii-24a ⁇ Compound II-25
  • Compound ii-24a (938 mg, 1 mmol) and compound ii-25a (523 mg, 1 mmol) were treated in the same manner as in Example 86 step (1) to give compound II-25.
  • Step (1) Compound ii-26a ⁇ Compound ii-26b
  • Compound ii-26a (2.38 g, 19.33 mmol) (see US2008 / 153843A1 etc.) was dissolved in tetrahydrofuran (95 mL), compound ii-2b (9.50 g, 17.39 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • purified water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, purified water and saturated brine.
  • Step (2) Compound ii-24a ⁇ Compound II-26
  • Compound ii-26b (534 mg, 1 mmol) and compound ii-15j (952 mg, 1 mmol) were treated in the same manner as in Example 86 step (1) to give compound II-26.
  • Step (1) Compound ii-3a ⁇ Compound II-27
  • Compound ii-3a (1.149 g, 1 mmol) and compound ii-26b (534 mg, 1 mmol) were treated in the same manner as in Example 86 step (1) to give compound II-27.
  • Step (1) Compound ii-15c ⁇ Compound ii-28a
  • Compound ii-15c (4.06 g, 23.9 mmol) was used and treated in the same manner as in Example 80, steps (2), (3), (4), and (5) to obtain compound ii-28a.
  • Compound ii-28a (1.24 g, 3.00 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), compound ii-16a (606 mg, 4.80 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (446 mg, 3.30 mol), 1-ethyl- 3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (633 mg, 3.30 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, purified water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed successively with purified water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the magnesium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain compound ii-28b.
  • Step (3) Compound ii-28b ⁇ Compound II-28
  • Compound ii-28b 700 mg, 1.00 mmol
  • compound ii-3a (1.55 g, 1.00 mmol) were treated in the same manner as in Example 86 step (1) to give compound II-28.
  • Compound ii-28a (824 mg, 2.00 mmol) was treated in the same manner as in Example 93, step (2) to give compound ii-29a.
  • Step (2) Compound ii-29a ⁇ Compound II-29
  • Compound ii-29a (509 mg, 1.00 mmol) and compound ii-15j (952 mg, 1.00 mmol) were treated in the same manner as in Example 86 step (1) to give compound II-29.
  • Step (1) Compound ii-30a + Compound ii-30b ⁇ Compound II-30 Sodium iodide (300 mg, 2.0 mmol) was added to a solution of compound ii-30a (1.024 g, 1.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After cooling to 15 ° C., Compound ii-30b (539 mg, 1.0 mmol) was added, followed by stirring at 15 ° C. for 1 hour.
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-30b ⁇ Compound II-31
  • Compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-30b (539 mg, 1.0 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-32a + Compound ii-30b ⁇ Compound II-32 Compound ii-32a (0.892 g, 1.0 mmol) and compound ii-30b (539 mg, 1.0 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Compound ii-33a (2.00 g, 9.52 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (40 mL), and then diisopropylethylamine (4.99 mL, 28.6 mmol) and compound ii-2b (5.20 g, 9.52 mmol) were combined. It added in order and stirred at 50 degreeC for 1 hour and 80 degreeC for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Compound ii-33b (603 mg, 1.1 mmol) and sodium bromide (206 mg, 2.0 mmol) were sequentially added to a solution of compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL). Stir at room temperature for 6 hours. After adding N, N-dimethylformamide (6 mL), the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., phosphorus tribromide (189 ⁇ l, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was dissolved in water, a 2N hydrochloric acid aqueous solution and acetonitrile, and then washed with diisopropyl ether.
  • HP20SS resin was added to the aqueous layer, and acetonitrile was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was purified by ODS column chromatography. A 0.2 N sodium hydroxide aqueous solution was added to the obtained target compound solution to adjust the pH to 6.0, and then 1 piece of dry ice was added to neutralize the excess sodium hydroxide. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound II-33 as a pale yellow powder.
  • Step (1) Compound ii-15j + Compound ii-33b ⁇ Compound II-34 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-33b (603 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 98 step (2).
  • methanol 100 mL
  • water 10 mL
  • ammonium formate 13.99 g, 222 mmol
  • 10% palladium / carbon 2.362 g
  • the reaction solution was filtered using Celite, and the filtrate was diluted with chloroform, washed with an aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Magnesium sulfate was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain Compound ii-35b (5.60 g).
  • Compound ii-35c (2.43 g, 9.55 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL), 3.9N hydrochloric acid ethanol solution (9.80 mL, 38.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.
  • 4N Hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (20 mL, 80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr.
  • the reaction mixture was concentrated to give compound ii-35d (1.89 g, 87%).
  • dichloromethane (20 mL) diisopropylethylamine (4.36 mL, 24.96 mmol) and compound ii-2b (4.54 g, 8.32 mmol) were added in this order, and For 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane / methanol, washed with aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-36a ⁇ Compound II-37 Yield 353.5 mg, (32%) synthesized in the same manner as Example 95 step (1) using compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-36a (459 mg, 1.0 mmol).
  • Step (1) Compound ii-38a ⁇ Compound ii-38b Boron tribromide (12.05 mL, 127 mmol) was added to a solution of compound ii-38a (10.0 g, 51.0 mmol) synthesized in reference to the method described in WO2009 / 55077A1 under dichloromethane cooling with ice cooling, Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was added to methanol (100 mL) under ice-cooling and stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with dichloromethane / methanol, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Compound ii-38b (6.16 g, 33.8 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (60 mL), and then potassium carbonate (14.02 g, 101 mmol), p-methoxybenzyl chloride (11.05 mL, 81.0 mmol).
  • potassium carbonate 14.02 g, 101 mmol
  • p-methoxybenzyl chloride 11.05 mL, 81.0 mmol
  • sodium iodide (5.07 g, 33.8 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 7 hours.
  • tetrahydrofuran 45 mL
  • methanol 35 mL
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 7.10 mL, 56.8 mmol
  • 2N aqueous hydrochloric acid 30 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water and diisopropyl ether to give compound ii-38d (11.45 g, 96%).
  • Compound ii-38d (2.00 g, 4.90 mmol) was suspended in dichloromethane (20 mL), and then 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.033 g, 5.39 mmol) was cooled with ice. And HOBt (794 mg, 5.88 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Compound ii-38e (683 ⁇ l, 5.39 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After magnesium sulfate was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to precipitate a solid to obtain Compound ii-38f (2.36 g, 96%).
  • Step (5) Compound ii-15j + Compound ii-38f ⁇ Compound II-38 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-38f (555 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-39a ⁇ Compound ii-39b
  • Compound ii-39a (5.00 g, 29.4 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (60 mL), then potassium carbonate (24.37 g, 176 mmol), p-methoxybenzyl chloride (19.21 mL, 141 mmol).
  • sodium iodide (4.41 g, 29.4 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours.
  • tetrahydrofuran 45 mL
  • methanol 35 mL
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 6.83 mL, 54.6 mmol
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 3.42 mL, 27.3 mmol
  • Compound ii-39c (2.00 g, 3.77 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 103, step (4), subjected to amino silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-39d (2.44 g, 103%).
  • Compound ii-38d (3.00 g, 7.34 mmol) was suspended in dichloromethane (30 mL), and then 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.549 g, 8.08 mmol) was cooled with ice. And 1-hydroxybenzotriazole (1.191 g, 8.81 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-40a ⁇ Compound II-40
  • Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-40a (584 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-41a ⁇ Compound II-41
  • the compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-41a (584 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-2a + Compound ii-39c ⁇ Compound ii-42a
  • Compound ii-39c (3.00 g, 5.65 mmol) was used in the same manner as in Example 105, step (1), subjected to amino silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-42a (3.21 g, 87%).
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-42a ⁇ Compound II-42 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-42a (718 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-42a ⁇ Compound II-43
  • Compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-42a (718 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • An amino silica gel column was synthesized in the same manner as in Example 103 step (4) using compound ii-44a (0.74 g, 2.031 mmol) synthesized with reference to the method described in Helvetica Chimica Acta. 2006, 89, 1395. Chromatography and elution with chloroform. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-44b (1.00 g, 106%).
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-44b ⁇ Compound II-44 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-44b (507 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • An amino silica gel column was synthesized in the same manner as in Example 105 step (1) using compound ii-45a (1.04 g, 2.45 mmol) synthesized with reference to the method described in Helvetica Chimica Acta. 2006, 89, 1395. Chromatography and elution with chloroform. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-45b (1.17 g, 87%).
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-45b ⁇ Compound II-45 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-45b (574 mg, 1.05 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-45b ⁇ Compound II-46
  • Compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-45b (574 mg, 1.05 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-2a + Compound ii-15g ⁇ Compound ii-47a
  • Compound ii-15g (1.50 g, 3.64 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 105, step (1), subjected to amino silica gel column chromatography, and eluted with chloroform. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-47a (1.46 g, 75%).
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-47a ⁇ Compound II-47 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-47a (588 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-47a ⁇ Compound II-48
  • the compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-47a (588 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-49a ⁇ Compound ii-49b
  • Step (4) Compound ii-39e + Compound ii-49d ⁇ Compound ii-49e Compound ii-49d (1.000 g, 2.33 mmol) was used in the same manner as in Example 103, step (4).
  • Step (5) Compound ii-15j + Compound ii-49e ⁇ Compound II-49 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-49e (578 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-2a + Compound ii-49d ⁇ Compound ii-50a
  • Compound ii-49d (6.43 g, 15.0 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 105, step (1), subjected to amino silica gel column chromatography, and eluted with chloroform. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-50a (8.30 g, 100%).
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-50a ⁇ Compound II-50 Compound ii-15j (4.68 g, 5.0 mmol) and compound ii-50a (3.03 g, 5.5 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-50a ⁇ Compound II-51
  • the compound ii-3a (6.31 g, 5.0 mmol) and compound ii-50a (3.03 g, 5.5 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-52a ⁇ Compound ii-52b
  • Compound ii-52a (4.50 g, 21.74 mmol) synthesized with reference to the method described in US2004 / 220194A1 was suspended in N, N-dimethylformamide (45 mL), and then potassium carbonate (9.01 g, 65.2 mmol).
  • P-methoxybenzyl chloride (7.11 mL, 52.2 mmol) and sodium iodide (3.26 g, 21.74 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium thiosulfate solution, 2N aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Magnesium sulfate was filtered, concentrated under reduced pressure, subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-52b (4.62 g, 48%).
  • tetrahydrofuran 50 mL
  • 1.67 mol / L BuLi / hexane solution 7.39 mL, 12.34 mmol
  • stirred at -78 ° C for 1 hour. did.
  • One piece of dry ice was added to the reaction solution at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was diluted with diethyl ether, and water was added to separate the layers.
  • the compound ii-2a (586 mg, 2.76 mmol) and compound ii-52c (950 mg, 2.30 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 105 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-52d ⁇ Compound II-53
  • Compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-52d (505 mg, 0.945 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • the compound ii-54a (15.0 g, 69.2 mmol) was used in the same manner as in Example 103, step (1). Yield 12.52 g, (89%) 1 H-NMR (DMSO-d6) ⁇ : 10.16 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.77 (3H, s).
  • Compound ii-54b (12.0 g, 59.2 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 103, step (2), and the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered, concentrated under reduced pressure, subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-54c (15.43 g, 59%).
  • Compound ii-55c (15.0 g, 33.9 mmol) was used in the same manner as in Example 103, step (3). Yield 13.78 g, (95%) 1 H-NMR (DMSO-d6) ⁇ : 7.47 (1H, s), 7.38-7.30 (4H, m), 7.19 (1H, s), 6.89-6.97 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s).
  • Step (4) Compound ii-39e + Compound ii-54d ⁇ Compound ii-54e Compound ii-54d (1.00 g, 2.33 mmol) was used in the same manner as in Example 103, step (4).
  • Step (5) Compound ii-15j + Compound ii-54e ⁇ Compound II-54 Compound ii-3a (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-54e (578 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • the compound ii-54d (2.14 g, 5.00 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 104, step (4), subjected to amino silica gel column chromatography, and eluted with chloroform. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound ii-55a (2.74 g, 99%).
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-55a ⁇ Compound II-55 Compound ii-15j (0.936 g, 1.0 mmol) and compound ii-55a (606 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-56a ⁇ Compound II-56 Compound ii-3a (1.249 g, 1.0 mmol) and compound ii-56a (606 mg, 1.1 mmol) were used and synthesized in the same manner as in Example 95 step (1).
  • Compound ii-57b (1.61 g, yield 100%) was obtained by treating in the same manner as in Example 80 step (6) using compound ii-49d (1.29 g, 3.00 mmol).
  • 1 H-NMR (CDCl3) ⁇ : 7.36-7.32 (4H, m), 7.03 (1H, d, J 1.9 Hz), 6.92-6.90 (3H, m), 6.85-6.82 (2H, m), 5.06 ( 2H, s), 5.00 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.17-1.70 (13H, m).
  • Step (2) Compound ii-3a + Compound ii-57b ⁇ Compound II-57
  • Compound ii-3a (1.29 g, 1.12 mmol) was treated in the same manner as in Example 75, step (2) and then in step (3) to give compound II-57 (yield 618 mg, yield 49%).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-58a ⁇ Compound II-58 Sodium bromide (206 mg, 2.0 mmol) was added to a solution of compound ii-3a (1.25 g, 1.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was cooled to 15 ° C., Compound ii-59a (551 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 6 hours.
  • Step (1) Compound ii-30a + Compound ii-58a ⁇ Compound II-59
  • Compound II-59 was obtained as a white powder from Compound ii-30a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-58a (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 123, Step (1).
  • Compound ii-60a (545 mg, 1.0 mmol) was added to a solution of compound ii-24a (938 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (3 mL), and degassed under reduced pressure.
  • Sodium iodide 300 mg, 2.0 mmol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • N, N-dimethylformamide (4.0 mL) was added, and the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C.
  • phosphorus tribromide (189 ⁇ L, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 30 min.
  • the reaction mixture was slowly added to ice-cold 5% brine.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, suspended in water, and lyophilized to obtain compound ii-60b as a brown solid.
  • the obtained compound ii-60b was used in the next reaction without purification.
  • the total amount of Compound ii-60b obtained was dissolved in dichloromethane (10 mL), cooled to ⁇ 40 ° C., then anisole (1.09 mL, 10 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (5.0 mL, 10 mL). mmol) were added in order, and the mixture was stirred at -30 ° C for 30 minutes.
  • Diisopropyl ether and a small amount of water were added to the reaction solution and stirred to form a precipitate, and the supernatant was removed by decantation.
  • Dilute aqueous hydrochloric acid and acetonitrile were added to the residue and stirred to completely dissolve it, and then diisopropyl ether was added to separate the aqueous layer. After the organic layer was extracted again with water, all the aqueous layers were combined, HP20SS resin was added, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was purified by ODS column chromatography.
  • compound ii-61a (1.23 g, 10 mmol) synthesized as described in the literature (Tetrahedron Letters, 1974, 42, 3715-3718.)
  • dioxane 50 mL
  • compound ii-2b (5.46 g, 10 mmol)
  • triethylamine (1.39 mL, 10 mmol) were added, followed by stirring at 100 ° C. for 3 hours.
  • 5% brine and methanol were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the inorganic substance was removed by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography. The fraction containing the desired compound was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain compound ii-61b as a white solid.
  • Step (2) Compound ii-15j + Compound ii-61b ⁇ Compound II-61
  • Compound II-61 was obtained as a white powder from Compound ii-15j (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-61b (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 123, Step (1).
  • Step (1) Compound ii-3a + Compound ii-61b ⁇ Compound II-62
  • Compound II-62 was obtained as a white powder from Compound ii-3a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-61b (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 123, Step (1).
  • a solution of compound ii-2c (551 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2 mL) was cooled to 15 ° C., compound ii-63a (897 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was degassed under reduced pressure. Sodium iodide (300 mg, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 6 hours.
  • Step (1) Compound ii-63a + Compound ii-64a ⁇ Compound II-64
  • Compound II-64 was obtained as a white powder from Compound ii-63a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-64a (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 128, step (1).
  • Step (1) Compound ii-63a + Compound ii-39f ⁇ Compound II-65
  • Compound II-65 was obtained as a white powder from Compound ii-63a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-39f (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 128, step (1).
  • Step (1) Compound ii-64a + Compound ii-39d ⁇ Compound II-66
  • Compound II-66 was obtained as a white powder from Compound ii-63a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-39d (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 128, step (1).
  • Step (1) Compound ii-63a + Compound ii-40a ⁇ Compound II-67
  • Compound II-67 was obtained as a white powder from Compound ii-63a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-40a (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 128, step (1).
  • Step (1) Compound ii-63a + Compound ii-42a ⁇ Compound II-68
  • Compound II-68 was obtained as a white powder from Compound ii-63a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound ii-42a (551 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in Example 128, step (1).
  • Lithium aluminum hydride (1.817 g, 47.9 mmol) is suspended in tetrahydrofuran (50 mL) and the known compound iii-1a (5.05 g, 15.96 mmol) (see: Bioorganic & Medicinal Chemistry 20 (2010) 16741-676) Added carefully. The reaction was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., sodium sulfate decahydrate (20 g) was carefully added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • Step (2) Compound iii-1e ⁇ Compound (III-1) Using Compound iii-1e (0.603 g, 1.1 mmol) and Compound iii-1f (867 mg, 1.1 mmol), in the same manner as in Example 128, step (1), target compound III-1 was obtained.
  • Compound III-2 was obtained in the same manner as in Example 128, step (1) using compound iii-2a (0.460 g, 0.835 mmol) and compound iii-2b (828 mg, 0.835 mmol).
  • Compound iii-3b (7.01 g, 15.5 mmol) was added to a solution of compound iii-3a (8.19 g, 14.8 mmol) in ethyl acetate (84 mL), and then cooled to ⁇ 40 ° C. After slowly adding phenyl dichlorophosphate (3.32 mL, 22.2 mmol), N-methylmorpholine (6.51 mL, 59.2 mmol) was added dropwise over 25 minutes. After stirring at ⁇ 40 ° C.
  • a solution of compound iii-3e (551 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2 mL) was cooled to 15 ° C., compound iii-3d (1.05 g, 1.0 mmol) was added, and the mixture was degassed under reduced pressure.
  • Sodium iodide 300 mg, 2.0 mmol was added, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 6 hours.
  • Compound iii-5c (0.624 g, yield 35%) was obtained by treating compound iii-5a (0.700 g, 3.28 mmol) in the same manner as described above.
  • 1 H-NMR (CDCl3) ⁇ : 7.38-7.33 (5H, m), 6.99-6.81 (6H, m), 5.07 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 ( 3H, s), 3.41 (2H, d, J 5.9 Hz), 3.09-3.02 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.92-1.62 (8H, m).
  • Compound III-5 was obtained by treating compound iii-5d (0.900 g, 1.13 mmol) in the same manner as described above. Yield: 0.045 g, (5%)
  • Step (1) Compound iii-6a ⁇ Compound iii-6b
  • Compound iii-6a (15.0 g, 97.0 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (180 mL), and then potassium carbonate (60.5 g, 438 mmol), p-methoxybenzyl chloride (47.7 mL, 350 mmol) And sodium iodide (14.6 g, 97.0 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • tetrahydrofuran 70 mL
  • methanol 60 mL
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 12.15 mL, 97.0 mmol
  • a 2N aqueous hydrochloric acid solution 55 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and diisopropyl ether to give compound iii-6c. Yield: 16.9g, (88%)
  • Compound iii-6c (1.00 g, 2.54 mmol) was suspended in dichloromethane (10 mL), and then 1-hydroxybenzotriazole (411 mg, 3.04 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethyl) were cooled with ice.
  • Aminopropyl) carbodiimide hydrochloride (535 mg, 2.79 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Compound iii-6d (353 ⁇ l, 2.79 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered, concentrated under reduced pressure, subjected to amino silica gel column chromatography, and eluted with chloroform. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to give compound iii-6e. Yield: 1.23 g, (99%)
  • Compound iii-7b (1.97 g, 5.00 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and 1-hydroxybenzotriazole (811 mg, 6.00 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) were then cooled with ice.
  • Propyl) carbodiimide hydrochloride (1.05 g, 5.50 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Compound III-7 was synthesized in the same manner as described above using Compound iii-7d (936 mg, 1.00 mmol) and Compound iii-7c (568 mg, 1.10 mmol).
  • Compound III-8 was synthesized in the same manner as described above using Compound iii-8a (1.262 g, 1.00 mmol) and Compound iii-8b (568 mg, 1.10 mmol).
  • tetrahydrofuran 50 mL
  • BuLi / hexane solution 3.10 mL, 5.18 mmol
  • One piece of dry ice was added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was diluted with diethyl ether, and water was added to separate the layers.
  • the obtained aqueous layer was acidified and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Magnesium sulfate was filtered, concentrated under reduced pressure, crystallized from hexane / diisopropyl ether, and collected by filtration to obtain Compound iii-9b (840 mg, 53%).
  • the mother liquor was concentrated to give compound iii-9b (160 mg, 10%).
  • the obtained compound iii-9b was used in the next reaction without purification.
  • Compound iii-9d was synthesized in the same manner as above using compound iii-9c (691 mg, 3.24 mmol) and compound iii-9b (1.00 g, 2.70 mmol).
  • Compound III-9 was synthesized in the same manner as above using Compound iii-9e (749 mg, 0.800 mmol) and Compound iii-9d (402 mg, 0.816 mmol).
  • compound iii-11a 3.68 g, 17.0 mmol
  • Boron tribromide (25.0 g, 100 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to ⁇ 78 ° C., added to methanol (40 mL), stirred at room temperature for 1 day, and further stirred under heating to reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered and then concentrated under reduced pressure to obtain Compound iii-11b (4.07 g, 118%). The obtained compound iii-11b was used in the next reaction without purification.
  • the total amount of compound iii-11b obtained was dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL), and then potassium carbonate (7.04 g, 51.0 mmol), p-methoxybenzyl chloride (5.55 mL, 40.8 mmol) and iodinated.
  • Sodium (2.55 g, 17.0 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • tetrahydrofuran 3 mL
  • methanol 2 mL
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 406 ⁇ l, 3.25 mmol
  • a 2N aqueous hydrochloric acid solution (4 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and diisopropyl ether to give compound iii-11d.
  • Compound iii-11f was synthesized in the same manner as above using compound iii-11e (262 mg, 1.23 mmol) and compound iii-11d (440 mg, 1.03 mmol).
  • Compound III-11 was synthesized in the same manner as described above using Compound iii-11g (398 mg, 0.500 mmol) and Compound iii-11f (276 mg, 0.500 mmol).
  • Step (1) Compound iii-13a ⁇ Compound iii-13b J. Med. Chem., 1992, 35, 466-479, synthesized with reference to the compound compound iii-13a (5.88 g, 25.1 mmol) in methanol (80 mL) solution in amide sulfate (8.53 g , 88 mmol) and water (60 mL) were added and stirred under ice cooling. To the solution was added sodium chlorite (7.95 g, 88 mmol). The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • Compound iii-13c was synthesized in the same manner as above using compound iii-13b (5.00 g, 20.0 mmol). Yield: 5.71 g, (121%)
  • Compound iii-13f (1.28 g, 6.00 mmol) and compound iii-13e (2.31 g, 5.00 mmol) were used and reacted in the same manner as above. Crystallization with diisopropyl ether gave Compound iii-13g.
  • Step (6) Compound iii-13h + Compound iii-13g ⁇ Compound (III-13) Using compound iii-13h (796 mg, 1.000 mmol) and compound iii-13g (643 mg, 1.100 mmol), target compound III-13 was synthesized in the same manner as described above.
  • N, N-dimethylformamide 200 mL was added, cooled to ⁇ 40 ° C., phosphorus tribromide (5.71 mL, 60.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was added to a cooled 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (3 L), filtered, washed with water, and air-dried.
  • the present invention relates to formulas (IA), (IB) and (IC) shown below: In which the K, -ED-, and Cy moieties are selected from K1-K29, ED1-ED92, and Cy1-Cy3 in Tables 1 to 9 below.

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Abstract

　式（Ⅰ）：（式 中、Ｘが－Ｎ＝、－ＣＨ＝などであり、 Ｗは－ＣＨ２－などであり、Ｕが－Ｓ－などであり、 Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルなどであり Ｒ３は水素原子などであり、 Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲンなどであり、 ｍは０～２の整数であり、 Ｑは単結合などであり、 Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－などであり、Ｄが単結合、－ＮＨ－などであり、Ｅが環状の４級アンモニウム基である） で示される化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。

Description

カテコール基を有するセフェム化合物
　本発明は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
　これまで、様々なβ－ラクタム薬の開発がなされており、β－ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β－ラクタム薬を分解するβ－ラクタマーゼを産生することによりβ－ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
　アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β－ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。即ち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ－Ｍ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ－１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリン－β－ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ－β－ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ－ラクタム薬を加水分解することが知られている。
　近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン－β－ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ－ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ－β－ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
　抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２～４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｒｏｎ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行なわれてきた。
　特許文献２～８ならびに非特許文献２～１１および１６には、セフェム骨格の３位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。
　特許文献９および非特許文献１２～１５には、セフェム骨格の７位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。
　また、非特許文献７、９、１０および１２～１５には、β－ラクタマーゼに対して安定化されたセフェム化合物が記載されている。
　しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。
　また特許文献１０および１１には、カテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物は具体的には開示されていない。なお、出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献１２～１４）。
国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット 日本国公開特許公報平３－１７３８９３号 日本国公開特許公報平２－１５０９０号 日本国公開特許公報平２－２８１８７号 日本国公開特許公報平２－１１７６７８号 日本国公表特許公報平６－５１０５２３号 日本国公開特許公報平５－２１３９７１号 日本国公開特許公報平２－２８１８５号 日本国公開特許公報平６－３４５７７６号 国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット 国際公開第２００３／０７８４４０号パンフレット 国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６８４００ 日本国特願２０１０－０８７１３０ 日本国特願２０１０－１０４０３５
ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、６１巻、３６～３９頁（２００８年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７～１６２０頁（１９９０年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５～８０６頁（１９８９年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８３３～８３９頁（１９９３年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８４０～８４９頁（１９９３年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８５０～８５７頁（１９９３年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、１４５８～１４７０頁（１９９３年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４８巻、１３７１～１３７４頁（１９９５年） ザ・ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２６３１～２６４２頁（１９９２年） ザ・ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２６４３～２６５１頁（１９９２年） バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、５巻、９６３～９６６頁（１９９５年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４８巻、４１７～４２４頁（１９９５年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４１巻、３７７～３９１頁（１９８８年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４９巻、４９６～４９８頁（１９９６年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、１２７９～１２８８頁（１９９３年） アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・ビオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０巻、８９２～８９７頁（１９９４年)
　本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
　好ましくは、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
　より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
　さらに好ましくは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
　最も好ましくは、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さないセフェム化合物を提供する。
　本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。
１）本発明化合物は、３位側鎖上に環式の４級アンモニウム基（－Ｅ－）を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に１個もしくは２個の塩素原子またはフッ素原子を有する。より好ましくは塩素原子またはフッ素原子が１個である。特に好ましくは、塩素原子が１個である。
２）本発明化合物は、４級アンモニウム基（－Ｅ－）とカテコール型の置換基の間に、スペーサー部分（－Ｄ－Ｇ－）を有する。
３）スペーサー部分において、Ｄは単結合または直鎖状の基を有し、Ｇは－Ｃ（＝Ｏ）－が特に好ましい。Ｄが単結合ではない場合は、Ｄは、－ＮＨ－基が特に好ましい。
４）本発明化合物は、７位側鎖上にアミノチアジアゾール型の環またはアミノチアゾール型の環を有し、かつオキシム部位の末端にカルボキシル基を有する。
５）本発明化合物の別の態様の特徴としては、３位側鎖上に非環式の４級アンモニウム基を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に１個または２個の塩素原子を有する。この場合、スペーサー部分（－Ｄ－Ｇ－）において、Ｄは環式基であり、Ｇは－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　本発明は、具体的には以下の発明を提供する。
（項目１）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｘは－Ｎ＝、－ＣＨ＝、－Ｃ（－Ｒ５）＝、－Ｃ（－Ｂｒ）＝、または－Ｃ（－Ｃｌ）＝であり、
Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
Ｗは－ＣＨ２－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
Ｗが－ＣＨ２－のときは、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－もしくは－Ｏ－であり、または
Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ２－であり、

Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ３は水素原子、－ＯＣＨ３または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは－ＯＲ６であり、
ｋは０～２の整数であり、
Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
ｍは０～２の整数であり、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、

Ｇは、ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、

ｉ）Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であるときは、
ａ）Ｄは単結合、－ＮＨ－、もしくは－Ｒ７－ＮＨ－であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（１）～式（４５）のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、
ｂ）Ｄは以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、ｑは、０または１の整数を表す）
であり、およびＥは以下の式（４６）で示される基であり、または

ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
Ｄは－ＣＨ２－、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。

Ｅの環式基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）

ただし、以下の化合物（Ａ－１）～（Ａ－３５）を除く。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
]
で示される化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｄが単結合、－ＮＨ－、もしくは－Ｒ７－ＮＨ－であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、および
Ｅが式（１）～（４５）のいずれかから選ばれる、
項目１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目３）
Ｄが－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－である、
項目２記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目４）
Ｅが式（５）、（６）、（１０）、（１１）、（２６）、（２９）～（３４）、（３６）、（３７）、（４４）または（４５）のいずれかから選ばれる、項目３記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目５）
Ｅが式（２６）または（３１）である、項目３記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目６）
Ｄが単結合である、項目２記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目７）
Ｅが式（１）～（４）、（７）、（８）、（１２）～（２５）、（２７）、（２８）、（３５）または（３８）～（４３）のいずれかから選ばれる、項目６記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目８）
Ｅが式（１）～（３）、または（７）のいずれかから選ばれる、項目６記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目９）
Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｄが以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、ｑは項目１と同意義である）
である、項目１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１０）
Ｇが５員の複素環式基であり、およびＤが－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－である、項目１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１１）
Ｕが－Ｓ－である、項目１～１０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１２）
Ｗが－ＣＨ２－である、項目１～１１のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１３）
Ｒ３が、水素原子または－ＯＣＨ３である、項目１～１２のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１４）
Ｘが－Ｎ＝、－ＣＨ＝または－Ｃ（－Ｃｌ）＝である、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１５）
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ４は項目１と同意義である）
である、項目１～１４のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１６）
Ｒ４がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、項目１～１５のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１７）
Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびＲ２が水素原子である項目１～１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１８）
Ｒ１が水素原子、およびＲ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである項目１～１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１９）
Ｒ１およびＲ２が低級アルキルである、項目１～１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目２０）
ｍが０である、項目１～１９のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目２１）
項目１～２０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目２２）
抗菌作用を有する、項目２１に記載の医薬組成物。
　本発明の別の態様として、具体的には以下の発明を提供する。
（項目１’）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｘは－Ｎ＝、－ＣＨ＝、－Ｃ（－Ｒ５）＝、－Ｃ（－Ｂｒ）＝、または－Ｃ（－Ｃｌ）＝であり、
Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
Ｗは－ＣＨ２－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
Ｗが－ＣＨ２－のときは、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－もしくは－Ｏ－であり、または
Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ２－であり、

Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ３は水素原子、－ＯＣＨ３または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨまたは－ＯＲ６であり、
ｋは０～２の整数であり、
Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
ｍは０～２の整数であり、

Ｇは、ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、

ｉ）Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であるときは、
ａ）Ｄは単結合、－ＮＨ－、もしくは－Ｒ７－ＮＨ－であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（１）～式（４０）のいずれかから選ばれる置換基を有していてもよい環式基であるか、または、
ｂ）Ｄは以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、ｑは、０または１の整数を表す）
であり、およびＥは以下の式（４１）で示される基であり、または

ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
Ｄは－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。
置換基Ｅの式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）ただし、以下の化合物（Ａ－１）～（Ａ－３５）を除く。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
]
で示される化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目２’）
Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｄが単結合、－ＮＨ－、もしくは－Ｒ７－ＮＨ－であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、および
Ｅが式（１）～（４０）のいずれかから選ばれる、
項目１’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目３’）
Ｄが－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－である、
項目２’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目４’）
Ｄが単結合である、項目２’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目５’）
Ｅが式（１）～（４）、（７）、（１２）～（２５）、（２７）および（２８）のいずれかから選ばれる、
項目４’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目６’）
Ｅが式（１）～（３）、（７）、または（１２）のいずれかから選ばれる、
項目４’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目７’）
Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｄが以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、ｑは項目１’と同意義である）
である、項目１’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目８’）
Ｇが５員の複素環式基であり、およびＤが－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－である、項目１’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目９’）
Ｕが－Ｓ－である、項目１’～８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１０’）
Ｗが－ＣＨ２－である、項目１’～９’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１１’）
Ｒ３が、水素原子または－ＯＣＨ３である、項目１’～１０’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１２’）
Ｘが－Ｎ＝、－ＣＨ＝または－Ｃ（－Ｃｌ）＝である、項目１’～１１’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１３’）
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ４は項目１’と同意義である）　　　　
である、項目１’～１２’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１４’）
Ｒ４がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、項目１’～１３’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１５’）
Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびＲ２が水素原子である項目１’～１４’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１６’）
Ｒ１が水素原子、およびＲ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである項目１’～１４’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１７’）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して低級アルキルである、項目１’～１４’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１８’）
ｍが０である、項目１’～１７’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目１９’）
項目１’～１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目２０’）
抗菌作用を有する、項目１９’に記載の医薬組成物。
（項目２１’）
項目１’～１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。
（項目２２’）
感染症の治療のための、項目１’～１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
（項目２３’）
感染症治療剤の製造のための項目１’～１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。
　本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
１）種々のグラム陰性菌に対して、広範な抗菌スペクトルを有する。
２）β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
３）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
４）基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
５）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
６）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
７）水溶性が高く、注射剤として好適である。
　本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、および臭素であり、さらに好ましくはフッ素、および塩素であり、特に好ましくは塩素である。
　「低級アルキル」とは、炭素数１～８、好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。　
　「低級アルキレン」とは、炭素数１～８、好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレンを包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｎ－ヘキシレン等が挙げられる。
　「ハロ低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
　「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。
　「置換基を有していてもよい低級アルキレン」の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
　ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
　「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」における低級アルキル部分も、上記「低級アルキル」と同意義である。
　「置換基を有していてもよい低級アルキル」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
　「置換基を有していてもよい低級アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、４－メトキシベンジル、４－カルボキシベンジル等が挙げられる。
　「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。これらはいずれも、前記１価の基のみならず２価の基（シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン）も包含する。
　「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
　「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５～６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは５～６員のヘテロアリールである。
　これらはいずれも、前記１価の複素環式基のみならず２価の複素環式基も包含する。
　「置換基を有していてもよい炭素環式基」、および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換基を有していてもよい炭素環式基」、および「置換基を有していてもよい複素環式基」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
　「５員の複素環式基」としては、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。
　「Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成」の例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは非芳香族複素環式基が挙げられ、例えば、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
であるもの等が挙げられる。
　Ｅの「式（１）～式（４５）のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基」とは、各環式基の炭素原子上の水素原子が、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基群αから選択される同一又は異なる１以上の基で置き換わったものを包含する。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換である。
　本発明化合物が有しているカルボキシル基および／またはヒドロキシル基は、水素イオンが脱離してアニオンの状態になっているもの（－ＣＯＯ－基および／または－Ｏ－基）も包含する。
　本発明化合物が有しているアミノ基は、水素イオンが結合してアンモニウム塩の状態になっているもの（－ＮＨ３ ＋基）も包含する。
　以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
　「Ｘ」の例としては、－Ｎ＝、－ＣＨ＝、－Ｃ（－ＣＨ３）＝、－Ｃ（－ＣＦ３）＝、－Ｃ（－Ｂｒ）＝、－Ｃ（－Ｃｌ）＝等が挙げられる。好ましくは、－Ｎ＝、－ＣＨ＝、および－Ｃ（－Ｃｌ）＝である。
　「Ｗ」の好ましい態様は－ＣＨ２－であり、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－もしくは－Ｏ－である。より好ましくは、Ｗが－ＣＨ２－、Ｕが－Ｓ－もしくは－Ｏ－であり、さらに好ましくは、Ｗが－ＣＨ２－、Ｕが－Ｓ－である。
　「Ｒ１およびＲ２」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、４－メトキシベンジル、４－カルボキシベンジル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２の好ましい組合せは、（Ｒ１、Ｒ２）が、（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、（水素原子、フェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシルエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（４－ヒドロキシベンジル、水素原子）、（シアノメチル、水素原子）等が挙げられる。より好ましい組合せは、（水素原子、水素原子）、（メチル、メチル）、（カルボキシメチル、水素原子）である。
　「Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成」している場合の好ましい態様としては、置換基を有していてもよい３～８員のシクロアルキル、置換基を有していてもよい３～８員のシクロアルケニル、もしくは置換基を有していてもよい３～８員の非芳香族複素環式基が挙げられる。より好ましくは式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
であるものが挙げられる。
　「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。
　「ｍ」は、０または１の整数が好ましく、０の整数が特に好ましい。
　「Ｒ３」は水素原子、または－ＯＣＨ３が好ましい。特に好ましくは水素原子である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
の好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ４は、上記項目１と同意義である）
であるものが挙げられる。
　より好ましい態様は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
である。
　「Ｒ４」の例としては、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ４は水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、またはメチルである。より好ましくは、水素原子、塩素原子、またはフッ素原子である。特に好ましくは、水素原子、または塩素原子である。
　「ｋ」は、１または２の整数が好ましく、１の整数が特に好ましい。
　「－Ｅ－Ｄ－Ｇ－」の例としては、以下の式（１Ａ）～（４６Ａ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）が挙げられる。
ここで、Ｒｘの好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。
　「－Ｅ－Ｄ－Ｇ－」の好ましい態様は、以下の式（１Ｂ）～（４８Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
である。
　「－Ｅ－Ｄ－Ｇ－」のさらに好ましい態様は、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　「－Ｅ－Ｄ－Ｇ－」の特に好ましい態様は、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
である。
　式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における７位側鎖および３位側鎖とは、下記セフェム骨格の７位および３位に結合している基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　式（Ｉ）のエステル体とは、好ましくは７位側鎖上および／または４位のカルボキシル基におけるエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシル基におけるエステル体は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、各記号は項目１と同意義であり、Ｒａは、カルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。）
で示されるように、オキシム基の末端のカルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
　式（Ｉ）の４位のカルボキシル基におけるエステル体とは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、各記号は項目１と同意義であり、Ｒｂはカルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。）
で示されるようにセフェム骨格の４位カルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
　上記のカルボキシル保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ－ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例えば、ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル）、シリル基（ｔ－ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ－ブチルシリル）等が挙げられる。
　式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、各記号は項目１と同意義であり、Ｒｃはアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
　式（Ｉ）の塩とは、４位のカルボキシル基、７位側鎖上のカルボキシル基および／またはカテコール基上のヒドロキシル基などの水素原子が解離して、カウンターカチオンと塩を形成しているもの、７位側鎖上のアミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
  式（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２－フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ－メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
　本明細書中、「溶媒和物」とは、水または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン）との溶媒和物を意味するが、好ましくは水和物である。
　本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、以下に例示されるような全ての可能な異性体およびラセミ体を包含する。
　例えば式（Ｉ）における式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、各記号は項目１と同意義である）
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、各記号は項目１と同意義である）
を包含する。
　例えば、式（Ｉ）におけるＥの式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、各記号は項目１と同意義である）
を包含する。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
[式中、Ｘ、Ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、前記と同意義であり、Ｐ－は、４級アミンのカウンターアニオンであり、
Ｋは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、各記号は前記と同意義である）を示し、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
は、３位側鎖の４級アンモニウム基部分を包含する式（Ｉ）の以下の部分：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、各記号は前記と同意義である）を示し、
ＬＧおよびＹは脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等）を示し、
Ｒｄは水素またはカルボキシ保護基、ならびに
Ｒｅは水素またはアミノ保護基を示す。]
１）７位側鎖原料：化合物（ＶＩ）の合成
　第一工程：　
　化合物（ＩＩ）（ＬＧがヒドロキシ）と光延試薬の存在下、または化合物（ＩＩ）（ＬＧがその他の脱離基）と塩基（水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等）の存在下、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
　Ｎ－ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒は、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）など、またはそれらの混合溶媒が例示される。
　反応温度は通常、約－５０～１００℃、好ましくは約－４０～５０℃、より好ましくは約－３０～０℃である。
　第二工程：
　化合物（ＩＩＩ）にＮ－メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物（ＩＶ）が得られる。
　Ｎ－メチルヒドラジンまたはヒドラジンの使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、約１～１０モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約０～１００℃、好ましくは約０～５０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。
　第三工程：
　市販または公知の方法によって得られる化合物（Ｖ）に化合物（ＩＶ）を加え反応させることにより、化合物（ＶＩ）が得られる（例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１５巻、６７１６～６７３２頁（２００７年）に記載）。
　化合物（ＩＩＩ）にＮ－メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物（ＩＶ）が得られる。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約０～１００℃、好ましくは約０～５０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。
２）７位アミド化および３位側鎖形成；化合物（Ｘ）の合成
　第四工程（７位アミド化反応）：
　市販または文献（例：特開昭６０－２３１６８４、特開昭６２－１４９６８２など）に記載の方法に準じて合成される化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＸ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｄおよびＲｅは水素である。
　化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約－４０～８０℃、好ましくは約－２０～５０℃、より好ましくは約－１０～３０℃である。
　上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ－ニトロフェニルエステル、２,４－ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２－ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１－ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’－チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１,２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、２－クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２－フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
　第五工程（３位側鎖形成反応）：
　化合物（ＩＸ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基であり、Ｒｃはアミノ保護基である。
　対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は、通常、－２０～６０℃、好ましくは－１０～４０℃、より好ましくは０～２０℃である。
　また、化合物（Ｘ）においてＵ＝ＳＯである化合物は、化合物（Ｘ）においてＵ＝ＳＯを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム－アセチルクロライド等が挙げられる。
３）３位側鎖形成および７位アミド化；化合物（Ｘ）の合成
　第六工程（３位側鎖形成反応）：
　化合物（ＶＩＩ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒｂはカルボキシ保護基であり、Ｒｅはアミノ保護基である。
　対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は、通常、－２０～６０℃、好ましくは－１０～４０℃、より好ましくは０～２０℃である。
　なお、第五工程および第六工程の３位側鎖形成反応において用いる３級アミン部分（項目１の置換基Ｅに対応する）は、いずれも市販の試薬、公知の方法および／または本明細書に記載の方法によって得ることができる。
　第七工程（７位アミド化反応）：
　化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｄおよびＲｅは水素である。
　化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して通常、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約－４０～８０℃、好ましくは約－２０～５０℃、より好ましくは約－１０～３０℃である。
　上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ－ニトロフェニルエステル、２,４－ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２－ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１－ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’－チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１,２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、２－クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２－フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
　また、化合物（Ｘ）においてＵ＝Ｏである化合物は、化合物（ＶＩＩ）においてＵ＝Ｏを用いることにより得ることができる。
４）脱保護反応
　第八工程：
　化合物（Ｘ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ）が得られる。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
  反応温度は通常、約－３０～１００℃、好ましくは約０～５０℃、より好ましくは約０～１０℃である。
　触媒としては、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等が使用できる。
　なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
　本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
  本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ－ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β－ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ－１型などを含むクラスＢに属するメタロ－β－ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β－ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
　化合物（Ｉ）は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１～１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５～５０ｍｇ／日を、所望により１日２～４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、結晶セルロ－スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
　以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
ＯＤＳ：オクタドデシルシリル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＷＳＣＤ・ＨＣｌ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
i－Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｒｔ：トリチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
Ｂｎ：ベンジル
実施例１
化合物（Ｉ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
工程（１）：化合物１ａ→化合物１ｂ
化合物1a (5.26 g, 10 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (50 mL)に懸濁させ、攪拌しながらヒドラジン一水和物 (0.73 mL, 15 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、得られた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥することで化合物1b (4.03 g, 91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.42 (1H, br s), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.14 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.43 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
MS : 443.24 (M+H).
工程（２）：化合物１ｂ→化合物１ｃ
化合物1b (5 g, 11.3 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (50 mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム (1.14 g, 13.6 mmol)、クロロアセチルクロライド (1.09 mL, 13.6 mmol)を順に加え、室温で45分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取下有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。生じた残渣に水を加え生じた固体をろ取し、水、イソプロパノールで順次洗浄し、減圧乾燥することで化合物1c (5.61 g, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 10.34 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.17 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
工程（３）：化合物１ｃ→化合物１ｄ
化合物1c (4.8 g, 9.24 mmol)をジオキサン (75 mL)に懸濁させ、120℃で攪拌しながら、Burgess試薬 (6.61 g, 27.7 mmol)を加え、同温で40分間攪拌した。反応液の温度を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで生じた固体を濾取した。ろ過残渣を水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄、減圧乾燥することで化合物1d (3.86 g, 78%) を固体として得た。
MS : 501.18 (M+H) 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (4H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.74-2.70 (4H, m), 1.87-1.82 (4H, m).
工程（４）：化合物１ｄ→化合物１ｅ
化合物1d (3.8 g, 7.58 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (40 mL)に溶解させ、炭酸カリウム (1.57 g, 11.4 mmol)、ピロリジン (0.69 mL, 8.34 mmol)を順に加え室温で一時間攪拌した。ピロリジン (0.19 mL, 2.27 mmol)を追加し、さらに室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノールを加え、生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この固体を、塩化メチレン・イソプロパノールを用いて再結晶を行い、減圧乾燥することで化合物1e (2.77 g, 68%)を結晶性固体として得た。
MS : 536.20 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (4H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.76-2.70 (4H, m), 1.82-1.87 (4H, m).
工程（５）：化合物１ｆ＋化合物１ｅ→化合物１ｇ
水浴中、化合物1f (842 mg, 1.0 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (5 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物1e (536 mg, 1.0 mmol)、ヨウ化ナトリウム (540 mg, 3.6 mmol)を順に加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (8 mL)を加え、氷冷下攪拌しながらヨウ化カリウム (1.33 g, 8 mmol)、塩化アセチル (0.43 mL, 6 mmol)を順に加え、同温で一時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮する事で化合物1g (1.42 g)を得た。
MS : 1327.08 (M+H)
工程（６）：化合物１ｇ→化合物（Ｉ－１）
上記粗化合物1g (1.42 g)を塩化メチレン (12 mL)とアニソール (1.09 mL, 10 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (5.0 mL, 10 mmol)を加え氷冷下、一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、塩酸水溶液(pH=2)－アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに再度ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えて濃縮し、ＨＰ２０ＳＳカラムに付し水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH=6に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-1 (164.5 mg, 21%)を粉末として得た。
MS : 763.41 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.10 (2H, q, J = 14.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.96-3.88 (5H, m), 3.59 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.34-2.30 (4H, m), 1.51 (6H, s). 
元素分析 C30H30ClN8O10S2Na・(H2O)4.8・(NaHCO3)0.1
計算値 : C,41.08 ; H,4.55 ; N,12.73 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; Na,2.87 (%)
実験値 : C,41.16 ; H,4.59 ; N,12.56 ; S,7.27 ; Cl,3.84 ; Na,2.87 (%)
実施例２
化合物（Ｉ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
工程（１）：化合物２ａ→化合物２ｂ
Tet.Lett. 1991, 32, 1245に記載された方法と同様に合成された化合物2a(5.25 g, 31 mmol)に水 (35 mL)を加え、8時間過熱還流を行った。反応液の温度を室温まで冷却した後、減圧濃縮し得られた残渣にイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合液を加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することで化合物2b (3.91 g, 89%)を得た。
MS : 142.16 (M+H). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.56-3.46 (2H, m), 3.35-3.25 (4H, m), 2.35-2.23 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m).
工程（２）：化合物２ｂ→化合物２ｃ
化合物2b (1.41 g, 10 mmol)に塩化チオニル (15 mL)を加え、二時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下留去した後、キシレンを加え再度減圧濃縮を行った。氷冷下、攪拌しながら、得られた固体にアジ化ナトリウム (2.60 g, 40 mmol)水溶液 (25 mL)を加え同温で10分間攪拌した。その後、反応液に、発泡が止まるまで炭酸カリウムを加え、トルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、得られた溶液を30分間過熱還流し、次いで６規定塩酸水溶液で抽出し、さらに90分間過熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮することで化合物2c (0.55 g, 30%)を得た。
MS : 113.10 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 3.80-3.71 (2H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 2.24-2.40 (4H, m).
工程（３）：化合物２ｄ→化合物２ｅ→化合物２ｆ
化合物2d (1.29 g, 3 mmol)にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (10 mL)を加え、懸濁させた後、-15℃に冷却した。反応液にトリエチルアミン (0.50 mL, 3.6 mmol)を加え、次いでメタンスルホン酸クロライド (0.28 mL, 3.6 mmol)を加え、-10℃～-5℃にて30分間攪拌し、活性化エステル2eとした。調整した反応混合物2e (3.0 mmol)にトリエチルアミン (1.5 mL)を加え、-15℃に冷却した。反応液に化合物2c (0.67 g, 3.6 mmol)を加え、氷冷下90分間攪拌した。反応液に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させ、化合物2f (0.45 g, 29%)を得た。
MS : 523.28 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (4H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.93 (3H, t, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.22-3.13 (2H, m), 2.88 (2H, s), 2.80-2.72 (2H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m).
工程（４）：化合物２ｇ＋化合物２ｆ→化合物２ｈ
水浴中、化合物2g (663 mg, 0.79 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (2 mL)に溶解させ、脱気した後、臭化ナトリウム (162 mg, 1.57 mmol)を加え、同温で20分間攪拌した。次いで化合物2f (440 mg, 0.79 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液 (1 mL)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物2h (1.05 g)を得た。
MS : 1329.18 (M+H).
工程（５）：化合物２ｈ→化合物２ｉ
上記粗化合物2h (1.05 g)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (10 mL)を加え、-30℃に冷却し、三臭化リン (0.13 mL, 1.42 mmol)を加え、同温で80分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで化合物2i (1.05 g)を得た。
MS : 1313.08 (M+H).
工程（６）：化合物２ｉ→化合物（Ｉ－２）
上記粗化合物2i (1.05 g)を塩化メチレン (10 mL)とアニソール (0.78 mL, 7.1 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(3.55 mL, 7.1 mmol)を加え氷冷下、45分間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクション0.2規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH=6に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-2 (240.5 mg, 44%)を粉末として得た。
MS : 750.32 (M+H) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.99-6.96 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.84 (1H, ddd, J = 14.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.62-3.95 (6H, m), 3.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.07-2.86 (1H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 1.52 (8H, td, J = 20.4, 4.9 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・4.6(H2O)
計算値 : C,42.14 ; H,4.74 ; N,11.47 ; S,7.50 ; Cl,4.15 ; Na,2.69 (%)
実験値 : C,42.22 ; H,4.84 ; N,11.43 ; S,7.26 ; Cl,4.05 ; Na,2.40 (%)
実施例３
化合物（Ｉ－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程（１）：化合物２ｅ→化合物３ａ
実施例２と同様の方法により調整した化合物2e (40 mmol)を-15℃に冷却し、メタノール (80 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、生じた残渣にイソプロパノールを加え生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、濃縮乾燥することで化合物3a (12.8 g, 73%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程（２）：化合物３ａ→化合物３ｂ　
化合物3a (12.0 g, 27.1 mmol)をテトラヒドロフラン (100 mL)に溶解させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (1.03 g, 27.1 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)懸濁液を滴下した。室温で5時間攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物 (10.3 g)を加え、室温で一晩攪拌した。生じた固体をセライトろ過により除去後、ろ液を減圧下濃縮し、生じた残渣にイソプロパノールを加えた。生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで化合物3b (10.5 g, 94%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H , d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.25 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
工程（３）：化合物３ｂ→化合物３ｃ
化合物3b (10.5 g, 25.3 mmol)にテトラヒドロフラン (80 mL)を加え、さらに２８％アンモニア水溶液 (80 mL)、ヨウ素 (19.3 g, 76 mmol)を順に加え60℃で三時間攪拌した。反応液の温度を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、分取した有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、少量のクロロホルムに溶解させ、イソプロパノールを加えた。生じた固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄し減圧乾燥することで化合物3c (6.52 g, 63%)を固体として得た。
MS (FAB) : 410 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.30 (6H, m), 6.99-6.94 (4H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s).
工程（４）：化合物３ｃ→化合物３ｄ
化合物3c (5.0 g, 12.2 mmol)にメタノール (50 mL)を加えヒドロキシルアミン塩酸塩 (8.5 g, 122 mmol)、トリエチルアミン (16.9 mL, 122 mmol)を順に加え、五時間過熱還流した。反応液の温度を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル、水を加えた。分取した有機層を減圧下濃縮し、生じた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することで化合物3d (5.19 g, 96%)を得た。
MS : 443..24 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.98-6.89 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.95 (2H, s), 4.89 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程（５）：化合物３ｄ→化合物３ｅ
化合物3d (5.4 g, 12.2 mmol)に塩化メチレン (75 mL)、トリエチルアミン (1.86 mL, 13.4 mmol)を加え、氷冷した。攪拌しながらクロロアセチルクロライド (1.03 mL, 12.8 mmol)を加え室温で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄し、分取した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール－水（１：１）を加え、生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイロプロピルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで化合物3e (3.83 g, 61%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.31 (4H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 4.94 (2H, s), 4.29 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
MS : 519.20 (M+H).
工程（６）：化合物３ｅ→化合物３ｆ
化合物3e (3.8 g, 7.32 mmol)にジオキサン (50 mL)を加え、100℃で三時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジイロプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し減圧乾燥することで化合物3f (3.42 g, 93%)を得た。
MS : 501.19 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (4H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94-6.90 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程（７）：化合物３ｆ→化合物３ｇ
化合物3f (3.4 g, 6.78 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (35 mL)に溶解させ、氷冷下、炭酸カリウム (1.41 g, 10.2 mmol)、ピロリジン (0.62 mL, 7.46 mmol)を順に加え、室温で二時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮することで化合物3g (1.97 g, 54%)を固体として得た。
MS : 536.30 (M+H) 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (4H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.03 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.77-2.72 (4H, m), 1.88-1.84 (4H, m).
工程（８）：化合物３ｇ＋化合物１ｆ→化合物３ｈ→化合物（Ｉ－３）
化合物3g (536 mg, 1 mmol)、化合物1f (842 mg, 1 mmol)を用いて、実施例１と同様の手順により化合物Ｉ-3 (91.5 mg, 12%)を得た。
MS : 763.34 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.22-4.17 (1H, m), 3.91-3.82 (5H, m), 3.47 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.37-2.29 (4H, m), 1.45 (6H, d, J = 5.3 Hz).
元素分析 C30H30ClN8O10S2Na・5.5(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,40.25 ; H,4.61 ; N,12.44 ; S,7.12 ; Cl,3.93 ; Na,3.06 (%)
実験値 : C,40.14 ; H,4.69 ; N,12.54 ; S,7.26 ; Cl,3.77 ; Na,2.98 (%)
実施例４
化合物（Ｉ－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
工程（１）：化合物２ｅ＋化合物４ａ→化合物４ｂ
出願公開番号 ＷＯ２００４／０２４７２に記載された方法と同様に合成された化合物4a (550 mg, 2.97 mmol)を用いて、実施例２と同様の手順により化合物4b (640 mg, 1.22 mmol)を得た。
MS : 523.18 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (4H, m), 7.01-6.80 (6H, m), 5.25 (0.6H, s), 5.07 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.03-4.91 (2H, m), 4.28 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.79-3.73 (3.4H, m), 3.37-3.27 (0.4H, m), 3.17-2.80 (5H, m), 2.66-2.34 (2H, m), 2.07-1.77 (2H, m).
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物４ｂ→化合物４ｄ
化合物4b (640 mg, 1.22 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物4c (1.14 g, 1.22 mmol)を加え、室温にて40分間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分取した有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事で化合物4d (1.59 g)を得た。
MS : 1329.67 (M+H)
工程（３）：化合物４ｄ→化合物４ｅ→化合物（Ｉ－４）
上記粗化合物4dを塩化メチレン (12 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。三臭化リン (0.23 mL, 2.44 mmol)を加え、-40℃で80分間攪拌した。反応液にアニソール (1.33 mL, 12.2 mmol)を加え、-40℃にて2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(6.1 mL, 12.2 mmol)を加え-10℃～-5℃で一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液によりpH=6.0に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物Ｉ-4を粉末として得た。収量 568.6 mg (60%)
MS : 750.19 (M+H) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.95 (2H, m), 6.86-6.79 (1H, m), 5.92-5.87 (1H, m), 5.57 (0.6H, s), 5.41-5.37 (1H, m), 4.94-4.51 (1.4H, m), 4.31-4.17 (1H, m), 3.96-3.35 (10H, m), 2.83-2.32 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 4.7 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・4.8(H2O)・0.3(NaHCO3)
計算値 : C,41.17 ; H,4.66 ; N,11.09 ; S,7.26 ; Cl,4.01 ; Na,3.38 (%)
実験値 : C,41.13 ; H,4.69 ; N,11.19 ; S,7.50 ; Cl,3.74 ; Na,3.34 (%)
実施例５
化合物（Ｉ－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
工程（１）：化合物２ｄ＋化合物５ａ→化合物５ｂ
化合物2d (2.55 g, 5.9 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (25 mL)に溶解させ、N－エチル－N’－(3－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.25 g,6.54 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(883 mg, 6.54 mmol)を順次加え、室温にて40分間攪拌した。反応液を氷冷し、Synth. Commun. 2006, 36, 321に記載された方法と同様に合成された化合物5a (900 mg, 7.13 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液 (3 mL)を加え室温にて90分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しメタノール-クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮することで化合物5b (1.64 g, 51%)を得た。
MS : 537.19 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (4H, t, J = 9.3 Hz), 6.98-6.87 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.07 (2H, s), 4.99 (2H, dd, J = 26.2, 10.3 Hz), 4.79 (0.8H, m), 4.34-4.26 (0.2H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.67-2.80 (8H, m), 2.23-2.00 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m).
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物５ｂ→化合物５ｃ→化合物（Ｉ－５）
化合物5b (806 mg, 1.5 mmol)、化合物4c (1.40 g, 1.5 mmol)を用いて実施例４と同様の手順により化合物Ｉ-5 (319.7 mg, 46%)を得た。
MS : 764.16 (M+H) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.95-6.91 (2H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 5.85 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.95-4.35 (2H, m), 4.19-4.10 (2H, m), 3.94-3.40 (9H, m), 2.40-2.17 (4H, m), 1.49 (6H, s).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・4.5(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,42.66 ; H,4.85 ; N,11.20 ; S,7.32 ; Cl,4.05 ; Na,2.89 (%)
実験値 : C,42.60 ; H,4.78 ; N,11.26 ; S,7.33 ; Cl,4.15 ; Na,2.72 (%)
実施例６
化合物（Ｉ－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
工程（１）：化合物１ａ＋化合物６ａ→化合物６ｂ
化合物1a (1.58 g, 3 mmol)、及び化合物4aと同様の方法により得られた化合物6a (555 mg, 3 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (5 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol)を加え室温にて二時間攪拌した。トリエチルアミン (0.31 mL, 2.2 mmol)、化合物6a (55 mg, 0.3 mmol)を加えさらに五時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで化合物6b (1.54 g, 98%)を得た。
MS : 523.18 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.29 (4H, m), 7.00-6.87 (4H, m), 6.81 (2H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.26-5.25 (0.6H, m), 5.07 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.03-4.93 (2H, m), 4.29 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.79-3.76 (3.4H, m), 3.37-3.27 (0.4H, m), 3.17-2.81 (5H, m), 2.67-2.38 (2H, m), 2.08-1.78 (2H, m).
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物６ｂ→化合物６ｃ→化合物６ｄ→化合物（Ｉ－６）
化合物4c (1.12 g, 1.2 mmol)と化合物6b (628 mg, 1.2 mmol)を用いて実施例４と同様の手順により化合物Ｉ-6 (633.8 mg, 68%)を得た。
MS : 750.23 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.97 (2H, m), 6.91-6.84 (1H, m), 5.93-5.89 (1H, m), 5.59 (0.6H, s), 5.42-5.38 (1H, m), 4.96-4.56 (1.4H, m), 4.33-4.19 (1H, m), 4.04-3.30 (10H, m), 2.80-2.40 (2H, m), 1.55 (6H, d, J = 4.7 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・7.3(H2O)・0.1(NaHCO3)・0.5(NaCl)
計算値 : C,38.41 ; H,4.89 ; N,10.42 ; S,6.81 ; Cl,5.65 ; Na,3.91 (%)
実験値 : C,38.37 ; H,4.72 ; N,10.19 ; S,6.94 ; Cl,5.71 ; Na,4.01 (%)
実施例７
化合物（Ｉ－７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程（１）：化合物１ａ＋化合物７ａ→化合物７ｂ
化合物1a (1.58 g, 3 mmol)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (5 mL)を加え、ジイソプロピルエチルアミン (1.36 mmol, 7.8 mmol)、J. Org. Chem. 1990, 55, 1687に記載された方法と同様に合成された化合物7a (0.99 g, 3.6 mmol)を順に加え、室温で4時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム－メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物7b(1.14 g, 73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.31 (4H, m), 7.00-6.90 (4H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.99 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.87 (0.6H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.77-3.25 (3.4H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.81-2.76 (1H, m), 2.44, 2.41 (3H, m), 1.94-1.78 (2H, m).
MS : 523.19 (M+H).
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物７ｂ→化合物７ｃ→化合物７ｄ→化合物（Ｉ－７）
化合物7b (628 mg, 1.2 mmol)と化合物4c (1.12 g, 1.2 mmol)を用いて、実施例４と同様の手順により化合物Ｉ-7 (270.6 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.42-5.40 (1H, m), 5.18 (0.4H, s), 4.76-4.48 (1.6H, m), 4.38-4.24 (2H, m), 4.04-3.53 (6H, m), 3.27, 3.17 (3H, s×2), 2.70-2.57 (2H, m), 1.55 (6H, d, J = 5.5 Hz).
MS : 750.25 (M+H).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・5.2(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.35 ; H,4.78 ; N,11.21 ; S,7.34 ; Cl,4.06 ; Na,2.89 (%)
実験値 : C,41.37 ; H,4.70 ; N,11.21 ; S,7.43 ; Cl,3.82 ; Na,3.00 (%)
実施例８
化合物（Ｉ－８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
工程（１）：化合物８ａ＋化合物７ｂ→化合物８ｂ
水浴中、化合物8a (892 mg, 1.0 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (3 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物7b (523 mg, 1 mmol)、ヨウ化ナトリウム (450 mg, 3.0 mmol)を順に加え、室温で45分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (7 mL)を加え、氷冷下攪拌しながらヨウ化カリウム (1.33 g, 8 mmol)、塩化アセチル (0.43 mL, 6 mmol)を順に加え、同温で90分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮する事で化合物8b (1.52 g)を得た。
MS : 1364.04 (M+H)
工程（２）：化合物８ｂ→化合物（Ｉ－８）
上記粗化合物8b (1.42 g)を塩化メチレン (12 mL)とアニソール (1.09 mL, 10 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を加え氷冷下、一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH=6.0に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-8 (173.6 mg, 23%)を粉末として得た。
MS : 736.30 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.13-4.48 (3H, m), 4.34-4.19 (2H, m), 3.99-3.48 (6H, m), 3.30-3.12 (3H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
元素分析 C29H29ClN7O10S2Na・5.5(H2O)
計算値 : C,40.63 ; H,4.70 ; N,11.44 ; S,7.48 ; Cl,4.14 ; Na,2.68 (%)
実験値 : C,40.64 ; H,4.70 ; N,11.42 ; S,7.46 ; Cl,3.99 ; Na,2.50 (%)
実施例９
化合物（Ｉ－９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程（１）：化合物９ａ＋化合物５ｂ→化合物９ｂ→化合物（Ｉ－９） 
化合物9a (1.38 g, 1.2 mmol)と化合物5b (0.64 g, 1.2 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により、化合物Ｉ-9 (359.7 mg, 36%)を得た。
MS : 793.37 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.94 (2H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 5.83 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.00-4.95 (2H, m), 4.85-4.52 (1H, m), 4.24-4.12 (2H, m), 3.87-3.41 (9H, m), 2.75-2.71 (2H, m), 2.41-2.19 (4H, m).
元素分析 C31H30ClN7O12S2Na2・7.7(H2O)
計算値 : C,38.11 ; H,4.68 ; N,10.04 ; S,6.56 ; Cl,3.63 ; Na,4.71 (%)
実験値 : C,38.12 ; H,4.69 ; N,10.08 ; S,6.51 ; Cl,3.93 ; Na,4.60 (%)
実施例１０
化合物（Ｉ－１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
工程（１）：化合物８ａ＋化合物６ｂ→化合物１０ａ→化合物（Ｉ－１０）
化合物8a (839 mg, 0.94 mmol)、化合物6b (492 mg, 0.94 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-10 (219.4 mg, 31%)を得た。
MS : 736.31 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.96-6.94 (1H, m), 6.85-6.78 (1H, m), 5.90-5.87 (1H, m), 5.55 (0.5H, s), 5.38-5.34 (1H, m), 4.90-4.55 (2.5H, m), 4.29-4.14 (1H, m), 3.97-3.32 (10H, m), 2.76-2.38 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.9 Hz).
元素分析 C29H29ClN7O10S2Na・6.1(H2O)
計算値 : C,40.13 ; H,4.78 ; N,11.30 ; S,7.39 ; Cl,4.08 ; Na,2.65 (%)
実験値 : C,40.08 ; H,4.75 ; N,11.32 ; S,7.56 ; Cl,4.13 ; Na,2.30 (%)
実施例１１
化合物（Ｉ－１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
工程（１）：化合物１１ａ＋化合物７ｂ→化合物１１ｂ→化合物（Ｉ－１１）
化合物11a (843 mg, 1.0 mmol)、化合物7b (523 mg, 1.0 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-11 (260.5 mg, 34%)を得た。
MS : 751.32 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 6.95-6.82 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 5.13 (0.5H, m), 4.76-4.49 (1.5H, m), 4.34-4.19 (2H, m), 4.00-3.47 (6H, m), 3.26, 3.17 (3H, m), 2.62-2.53 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 4.2Hz).
元素分析 C29H30ClN8O10S2Na・6.7(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,38.51 ; H,4.83 ; N,12.30 ; S,7.04 ; Cl,3.89 ; Na,3.03 (%)
実験値 : C,38.47 ; H,4.72 ; N,12.35 ; S,7.06 ; Cl,3.69 ; Na,2.97 (%)
実施例１２
化合物（Ｉ－１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程（１）：化合物１２ａ＋化合物７ｂ→化合物１２ｂ→化合物（Ｉ－１２）
化合物12a (917 mg, 1.0 mmol)、化合物7b (523 mg, 1.0 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-12 (172.5 mg, 22%)を得た。
MS : 761.34 (M+H). 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.76 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.08-3.33 (16H, m), 3.09-3.03 (4H, m), 2.29-2.19 (2H, m). 
元素分析 C30H28.3ClN8O10S2Na0.7・5.7(H2O)
計算値 : C,40.98 ; H,4.55 ; N,12.74 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; Na,1.83 (%)
実験値 : C,41.02 ; H,4.38 ; N,12.68 ; S,7.17 ; Cl,4.26 ; Na,1.83 (%)
実施例１３
化合物（Ｉ－１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
工程（１）：化合物８ａ＋化合物１３ａ→化合物１３ｂ→化合物（Ｉ－１３）
化合物8a (695 mg, 0.78 mmol)、化合物13a (418 mg, 0.78 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-13 (155.7 mg, 27%)を得た。
MS : 750.42 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87-6.83 (1H, m), 5.94 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 4.73-4.64 (1H, m), 4.51-4.28 (2H, m), 4.01-3.46 (10H, m), 2.00-2.53 (4H, m), 1.52 (3H, dd, J = 7.1, 3.4 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・5.5(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.10 ; H,4.82 ; N,11.15 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; Na,2.87 (%)
実験値 : C,41.24 ; H,4.86 ; N,11.01 ; S,6.84 ; Cl,3.70 ; Na,2.96 (%)
実施例１４
化合物（Ｉ－１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
工程（１）：化合物９ａ＋化合物１３ａ→化合物１４ａ→化合物（Ｉ－１４）
化合物9a (804 mg, 0.70 mmol)、化合物13a (376 mg, 0.70 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-14 (186.3 mg, 32%)を得た。
MS : 794.43 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 3.5 Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 5.88 (1H, t, J = 4.2 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 5.04-4.95 (2H, m), 4.52-4.29 (2H, m), 4.04-3.46 (10H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.44-2.15 (4H, m).
元素分析 C31H30ClN7O12S2Na2・6.9(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,38.47 ; H,4.56 ; N,10.10 ; S,6.61 ; Cl,3.65 ; Na,4.97 (%)
実験値 : C,38.49 ; H,4.48 ; N,10.12 ; S,6.41 ; Cl,3.85 ; Na,4.94 (%)
実施例１５
化合物（Ｉ－１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
工程（１）：化合物１ｆ＋化合物１５ａ→化合物１５ｂ→化合物（Ｉ－１５）　
化合物1f (842 mg, 1.0 mmol)、化合物15a (537 mg, 1.0 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-15 (330 mg, 42%)を得た。
MS : 764.38 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.98 (2H, m), 6.93-6.84 (1H, m), 5.92 (1H, dd, J = 10.2, 4.9 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 10.6, 5.0 Hz), 5.31-5.21 (1H, m), 4.73-4.56 (1H, m), 4.09-3.30 (11H, m), 2.57-2.02 (4H, m), 1.59-1.48 (6H, m).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・5.3(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.97 ; H,4.95 ; N,11.02 ; S,7.20 ; Cl,3.98 ; Na,2.84 (%)
実験値 : C,41.85 ; H,4.86 ; N,11.25 ; S,7.14 ; Cl,4.02 ; Na,2.89 (%)
実施例１６
化合物（Ｉ－１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
工程（１）：化合物２ｅ＋化合物１６ａ→化合物１６ｂ
化合物2e (6 mmol)とJ. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 321に記載された方法と同様に合成された化合物16a (1.43 g, 7.2 mmol)を用いて、実施例２と同様の手順により化合物16b (1.69 g, 52%)を得た。
MS : 537.35 (M+H). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (4H, m), 6.98-6.89 (4H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.91-3.87 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 4.4, 11.6 Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz).
工程（２）：化合物１ｆ＋化合物１６ｂ→化合物１６ｃ→化合物（Ｉ－１６）
化合物1f (842 mg, 1.0 mmol)、化合物16b (537 mg, 1.0 mmol)を用いて実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-16 (330 mg, 42%)を得た。
MS : 764.38 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.85-6.81 (1H, m), 5.88 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.20-3.84 (5H, m), 3.68-2.95 (11H, m), 1.51 (6H, d, J = 5.0 Hz).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・5.9(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,41.21 ; H,4.99 ; N,10.78 ; S,7.05 ; Cl,3.90 ; Na,3.03 (%)
実験値 : C,41.13 ; H,4.97 ; N,10.86 ; S,7.27 ; Cl,3.91 ; Na,2.99 (%)
実施例１７
化合物（Ｉ－１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程（１）：化合物１７ａ＋化合物１７ｂ→化合物１７ｃ
Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716に記載と同様の方法で得られた化合物17a (750 mg, 1.43 mmol)と化合物17b (1.60 g, 1.5 mmol)を塩化メチレン (20 mL)に溶解させ、-15℃に冷却した。ピリジン (0.145 mL, 1.8 mmol), Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(345 mg, 1.8 mmol)を順に加え、氷冷下、二時間攪拌した。反応液に二規定塩酸水溶液 (2 mL)を加え、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、化合物17c (2.33 g)を得た。
MS : 1412.14 (M+H)
工程（２）：化合物１７ｃ→化合物（Ｉ－１７）　
上記粗化合物17c (2.33 g)を塩化メチレン (25 mL)とアニソール (1.64 mL, 15 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(7.5 mL, 15 mmol)を加え氷冷下、75分間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、分取した水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6.0に調整しナトリウム塩とした後、凍結乾燥して化合物Ｉ-17 (308.5 mg, 27%)を粉末として得た。
MS : 737.36 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 6.96-6.92 (1H, m), 6.85-6.79 (1H, m), 5.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.54 (0.4H, s), 5.35 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.77-4.67 (2H, m), 4.55 (0.6H, s), 4.16 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.90-3.33 (10H, m), 2.76-2.36 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
元素分析 C28H28ClN8O10S2Na・4.9(H2O)
計算値 : C,39.69 ; H,4.50 ; N,13.22 ; S,7.57 ; Cl,4.18 (%)
実験値 : C,39.77 ; H,4.51 ; N,12.80 ; S,7.56 ; Cl,4.54 (%)
実施例１８
化合物（Ｉ－１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
工程（１）：化合物１８ａ＋化合物１５ａ→化合物１８ｂ→化合物（Ｉ－１８）
化合物18a (751 mg, 0.80 mmol)、化合物15a (430 mg, 0.80 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-18 (224.2 mg, 36%)を得た。
MS : 750.39 (M+H). 
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.89-6.80 (1H, m), 5.89 (1H, dd, J = 10.0, 4.8 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 10.1, 5.1 Hz), 5.26-5.16 (1H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.05-3.25 (12H, m), 2.19-2.50 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・5.3(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.27 ; H,4.80 ; N,11.19 ; S,7.32 ; Cl,4.05 ; Na,2.89 (%)
実験値 : C,41.22 ; H,4.72 ; N,11.21 ; S,7.44 ; Cl,4.17 ; Na,2.78 (%)
実施例１９
化合物（Ｉ－１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
工程（１）：化合物２ｄ＋化合物１９ａ→化合物１９ｂ
化合物2d (1.28 g, 3 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液を0℃に冷却し、N－エチル－N’－(3－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (663 mg, 3.30 mmol)および1－ヒドロキシベンゾトリアゾール(446 mg, 3.30 mmol)を加え室温で30分間撹拌した。再度0℃に冷却し化合物19a (747 mg, 3.75 mmol)およびトリエチルアミン(1.25 mL, 9 mmol)を加え1時間撹拌した。反応液中に、酢酸エチル（50 mL）および５％重曹水溶液を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、化合物19bを得た。
収量　1.46g, (91%)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.80-3.45(11H, m), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.94 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.80-7.52(10H, m)
工程（２）：化合物２ｇ＋化合物１９ｂ→化合物１９ｃ→化合物（Ｉ－１９）
化合物2g (877mg, 1mmol)、化合物19b (537 mg, 1mmol)、臭化ナトリウム（206 mg, 2 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応液をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(6 mL)で希釈した後、-40℃に冷却し、三臭化リン(0.189 mL, 2 mmol)を加え、1時間撹拌した。氷、酢酸エチルを加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し化合物19cを得た。
得られた化合物19cを塩化メチレン(10 mL)とアニソール(0.6 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。次いで2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（2.7 mL）を加え0℃で50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水(60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100mL)を加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗浄し、減圧濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル－水で溶離した。溶離液に0.02規定水酸化ナトリウムを加えpH=6にした後減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物Ｉ-19を白色の非結晶性粉末として得た。
収量　451mg, (57%)
1H-NMR(D2O) δ:1.34(6H, s), 1.80-2.20(4H, m), 2.21-2.50 (1H, m), 3.15-3.90 (8H, m), 5.12 (1H, d, J=5.1Hz), 5.71(1H, d, J=5.1Hz), 6.80-6.95 (3H, m)
実施例２０
化合物（Ｉ－２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程（１）：化合物２０ａ＋化合物２ｄ→化合物２０ｂ
化合物2d (2.14g, 5 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (20 mL)溶液にトリエチルアミン(0.83mL, 6 mmol)を加え、－10℃で5分間攪拌した。反応液にメタンスルホニルクロライド(0.51mL, 6.5mmol)を一気に加え、－10℃で30分間攪拌後、化合物20a (0.57g, 5 mmol)を加えた後、同温で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物20b(2.3g, 88%)を得た。
MS : 525.83 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.86 (2H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16-3.38 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87-4.16 (1H, m), 4.97 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=6.8), 6.89-6.99 (4H, m), 7.31-7.36 (4H, m).
工程（２）：化合物２０ｂ→化合物２０ｃ
化合物4c (4.09g, 4.38 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液に、化合物20b (2.38 g, 4.38 mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し化合物20cを得た。
MS : 1331.53 (M+H)
工程（３）：化合物２０ｃ→化合物（Ｉ－２０）　
上記粗化合物20cを塩化メチレン(40 mL)に溶解させ－40℃下にて１ mol/L－三臭化リン／塩化メチレン溶液(13.14 mL, 13.14 mmol)を加え、－30℃で30分間攪拌した。反応液を再度-40℃に冷却し、アニソール(4.78 mL, 43.8 mmol)、2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (21.9 mL, 43.8 mmol)を加え0℃で一時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、分取した水層をジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを集め0.02規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=5.5に調整した後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-20 (1.7 g, 50%)を粉末として得た。
MS: 752.39 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.20-2.41 (1H, br m), 2.92 (1H, br s), 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.51-3.96 (9H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 5.02-5.06 (1H, br m), 5.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 6.56-6.64 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, s), 11.37 (1H, s).
元素分析 C30H33ClN7NaO10S2・(H2O)4.9_(NaHCO3)0.1
計算値 : C, 41.51; H, 4.97; Cl, 4.07; N, 11.26; Na, 2.90; O, 27.92; S, 7.36(%)
実験値 : C, 41.38; H, 4.69; Cl, 4.60; N, 11.24; Na, 2.78; S, 7.56 ; (%)
実施例２１
化合物（Ｉ－２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
工程（１）：化合物２１ａ＋化合物２ｄ→化合物２１ｂ
化合物21a (0.33g, 2.57 mmol)と化合物2d(1.16 g, 2.70 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液に0℃条件下Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.59 g, 3.09 mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物21b (0.4 g, 29%)を得た。
MS : 539.4 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.74 (3H, m), 1.93 (1H, brt, J=7.8), 2.23-2.34 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.73-3.03 (2H, m), 3.38 (1H, brt, J=7.8), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.73 (1H, brt, J=9.2), 4.92-5.00 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=7.8), 6.90-6.98 (4H, m), 7.29-7.37 (4H, m).
工程（２）：化合物２１ｂ→化合物２１ｃ　
化合物4c(0.83 g, 0.89 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に、化合物21b (0.40 g, 0.74 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し化合物21cを得た。
MS : 1345.23 (M+H)
工程（３）：化合物２１ｃ→化合物（Ｉ－２１）
上記粗化合物21cを塩化メチレン(10 mL)に溶解させ－40℃下にて三臭化リン (0.22 mL, 2.23 mmol)を加え、－30℃で30分間攪拌した。反応液を再度-40℃に冷却し、アニソール(0.81 mL, 7.42 mmol)、2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (3.71 mL, 7.42 mmol)を加え0℃で一時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、分取した水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを集め0.0規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=5.5に調整した後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-21 (301mg, 52%)を粉末として得た。
MS: 766.41 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (6H, d, J = 5.2 Hz), 1.68-1.98 (2H, m), 2.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 2.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 2.86-3.01 (5H, m), 3.06 (3H, s), 3.13-3.32 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.64-3.78 (2H, m), 3.89-4.02 (2H, m), 4.94 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 22.4, 8.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 4.0 Hz), 6.97 (1H, s)
元素分析 C31H35ClN7NaO10S2・(H2O)6.7_(NaHCO3)0.1
計算値 : C, 40.72; H, 5.33; Cl, 3.86; N, 10.69; Na, 2.76; O, 29.65; S, 6.99(%)
実験値 : C, 40.65; H, 5.28; Cl, 3.86; N, 10.68; Na, 2.91; S, 7.17 ; (%)
実施例２２
化合物（Ｉ－２２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
工程（１）：化合物８ａ＋化合物４ｂ→化合物２２ａ
化合物8a (0.892 g、1.00mmol)と臭化ナトリウム(0.206 g、2.00 mmol)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に加えた。0℃まで冷却し10分攪拌した後、化合物4b (0.551 g、1.00 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと0.2 規定塩酸を加えた。分液操作により有機層を抽出し、0.2 規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物22aを泡状固体として得た。得られた化合物22aは精製することなく次の反応に用いた。
工程（２）：化合物２２ａ→化合物（Ｉ－２２）　　
得られた22a全量を塩化メチレン (11 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、三臭化リン(0.15 mL、1.55 mmol)を加えた。-40℃にて1時間攪拌した後、アニソール(0.85 mL, 7.74 mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(3.9 mL, 7.74 mmol)を順に加え、0 ℃で50分攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水を加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。デカンテーションにより上澄みと不溶物を分離した後、上澄みより水層を分取し、不溶物とあわせた。2規定塩酸とアセトニトリルを加えて不溶物を溶かした後、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮した。得られた混合液をＨＰおよびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を集め、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=6.7に調整した後、ドライアイスを加えpHを6以下にした。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥しＩ-22を白色粉末として得た。
収量 248 mg (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84-6.77 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.36-5.32 (1H, m), 4.94-2.31 (16H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (m+1) = 736
元素分析 C29H29ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.3(H2O)6
計算値：C,39.48; H,4.67; Cl,3.98; N,11.00; S,7.19; Na,3.35 (%)
実験値：C,39.43; H,4.69; Cl,4.45; N,11.11; S,6.85; Na,3.09 (%)
実施例２３
化合物（Ｉ－２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程（１）：化合物８ａ＋化合物５ｂ→化合物２３ａ→化合物（Ｉ－２３）
化合物8a (0.778 g、0.872 mmol)及び化合物5b (0.421 g、0.785 mmol)を用い、実施例２２と同様の操作により化合物Ｉ-23を白色粉末として得た。
収量 317 mg (47%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.99 (1H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.84-6.80 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.38-5.34 (1H, m), 4.90-2.22 (18H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS (m+1) = 773
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.1(H2O)8.9
計算値：C,38.42; H,5.24; Cl,3.77; N,10.42; S,6.82; Na,2.69 (%)
実験値：C,38.35; H,5.02; Cl,3.79; N,10.54; S,7.10; Na,2.76 (%)
実施例２４
化合物（Ｉ－２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
工程（１）：化合物２４ａ→化合物２４ｂ
化合物24a (5.14 g、49.8 mmol)と臭化カリウム(20.76 g、174 mmol)を2規定硫酸(150 mL)に溶解させた。そこへ、亜硝酸ナトリウム(5.16 g、74.8 mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(1.03 g、14.9 mmol)を追加しさらに0℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物24bを無色油状物として得た。
収量 7.15 g (86%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (1H, dd, J = 7.8, 6.7 Hz), 2.19-1.98 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程（２）：化合物２４ｂ→化合物２４ｃ
化合物24b (7.15 g, 42.8 mmol)をテトラヒドロフラン (35 mL)に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン(9.15 g、47.1 mmol)を加えた。室温にて2時間攪拌した後、蒸留水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物24cを無色油状物として得た。
収量 9.06 g (64%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (10H, m), 6.88 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J = 7.7, 6.6 Hz), 2.18-1.96 (2H, m), 0.98 (3H, q, J = 6.8 Hz).
工程（３）：化合物２４ｃ→化合物２４ｄ
Ｎ－ヒドロキシフタルイミド (4.44 g, 27.2 mmol )と炭酸カリウム(3.76 g, 27.2 mmol)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (120 mL)を加え室温で30分撹拌した。反応液に化合物24c (9.06 g、27.2 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと蒸留水を加え抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄したところ固化した。ろ過し、ろ過残渣を減圧下で乾燥することにより化合物24dを白色固体として得た。
収量 6.19 g (55%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.70 (4H, m), 7.35-7.20 (10H, m), 6.94 (1H, s), 4.87 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.08-2.02 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz).
工程（４）：化合物２４ｄ＋化合物２４ｅ→化合物２４ｆ
化合物24d (6.19 g, 14.9 mmol)を塩化メチレン (60 mL)に溶解させ、-30 ℃まで冷却した後、メチルヒドラジン(0.793 mL、14.9 mmol)を加えた。-30℃にて2時間攪拌した後、不溶物をろ過した。反応液をメタノール(30 mL)で希釈した後化合物24e (4.06 g, 14.9 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルと蒸留水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることで、化合物24fを褐色固体として得た。得られた化合物24fは精製することなく次の反応に用いた。
工程（５）：化合物２４ｆ→化合物２４ｇ
化合物24f (8.00 g, 14.8 mmol)と化合物24j (6.69 g, 14.8 mmol)を酢酸エチル(70 mL)に懸濁させ、-40℃まで冷却した後、フェニルリン酸ジクロリド(2.26 mL, 14.8 mmol)、N-メチルモルホリン(4.89 mL, 44.5 mmol)を加え、-40℃で2.5時間撹拌した。0℃まで昇温し１０％クエン酸水溶液を加え抽出し、有機層を１０％重曹水、飽和食塩水により洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物24gを褐色固体として得た。
収量 10.6 g (76%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.18 (21H, m), 6.97 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.95 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.1, 5.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.06-1.96 (2H, m), 1.82 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（６）：化合物２４ｇ→化合物２４ｈ
化合物24g (10.5 g、11.2 mmol)を塩化メチレン (105 mL)に溶解させ、-50 ℃まで冷却した後、ｍ－クロロ過安息香酸（2.98 g、11.2 mmol)を加えた。-50 ℃ にて2.5時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、塩化メチレンを減圧留去した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を５％重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、化合物24hを褐色固体として得た。得られた化合物24hは精製することなく次の反応に用いた。
収量 9.10 g (85%)
工程（７）：化合物２４ｈ→化合物（Ｉ－２４）
化合物24h（0.952 g, 1.00 mmol）を実施例２２と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-24を得た。
収量 356 mg (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99-6.91 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 5.88-5.84 (1H, m), 5.36-5.32 (1H, m), 4.92-2.36 (16H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (m+1) = 750
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.2(H2O)5.4
計算値：C,40.93; H,4.78; Cl,4.00; N,11.06; S,7.24; Na,3.11 (%)
実験値：C,40.85; H,4.84; Cl,4.15; N,11.11; S,7.29; Na,2.95 (%)
実施例２５
化合物（Ｉ－２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
工程（８）：化合物２４ｈ→化合物（Ｉ－２５）
化合物24h（0.952 g, 1.00 mmol）を実施例２２と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-25を得た。
収量 478 mg (61%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.83-6.79 (1H, m), 5.87-5.83 (1H, m), 5.37-5.33 (1H, m), 4.92-2.34 (18H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (m+1) = 764
元素分析 C31H33ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.2(H2O)5.7
計算値：C,41.38; H,4.96; Cl,3.91; N,10.83; S,7.08; Na,3.05 (%)
実験値：C,41.38; H,5.01; Cl,3.87; N,10.91; S,7.32; Na,2.80 (%)
実施例２６
化合物（Ｉ－２６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程（１）：化合物２６ａ→化合物２６ｂ
化合物26a (10.0 g、69.9 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (70 mL)に溶解させ、0 ℃まで冷却した後、６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル (3.07 g、77.0 mmol)を加えた。0 ℃ にて30分撹拌した後、p-メトキシベンジルクロリド (11.4 mL、77.0 mmol)を加えた。反応液を50℃にて終夜撹拌した。水素化ナトリウム (3.07 g、77.0 mmol)、 p-メトキシベンジルクロリド (11.4 mL、77.0 mmol)ヨウ化ナトリウム(12.6 g、84.0 mmol )を加えさらに１時間撹拌した後、酢酸エチルと蒸留水をを加え抽出した。分取した有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過後、濃縮し減圧下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを用い精製し、化合物26bを褐色油状物として得た。
収量 11.7 g (64%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.53 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.82 (3H, s).
工程（２）：化合物２６ｂ→化合物２６ｃ
化合物26b (11.7 g、44.4 mmol)をエタノール (120 mL)に溶解させ、0 ℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム (3.36 g、89.0 mmol)を加えた。0 ℃ にて2.5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過後、濃縮し減圧下で乾燥させ、化合物26cを褐色油状物として得た。
収量 9.47 g (91%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.88 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s).
工程（３）：化合物２６ｃ→化合物２６ｄ
化合物26c (9.47 g、40.3 mmol)をテトラヒドロフラン(110 mL)に溶解させ、N-ヒドロキシフタルイミド(7.88 g、48.3 mmol)、 トリフェニルホスフィン (12.7 g、48.3 mmol)を加えた。0 ℃まで冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (9.39 mL、48.3 mmol)を加えた。反応液は室温にて３時間撹拌した後、濃縮した。濃縮残渣にメタノール及びテトラヒドロフランを加え固化させ、ろ過する事により化合物26dを白色固体として得た。
収量 8.10 g (53%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.83 (2H, m), 7.78-7.75 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.18 (1H, s), 5.20 (2H, s), 5.19 (2H, s), 3.82 (3H, s).
工程（４）：化合物２６ｄ→化合物２６ｅ
化合物26d（8.10g, 21.3mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物26eを得た。
収量 10.8g（quant.）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.98 (1H, s), 5.14 (4H, s), 3.80 (3H, s), 1.53 (9H, s).
工程（５）：化合物２６ｅ→化合物２６ｆ
化合物26e（10.7 g, 21.3 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物26fを得た。
収量 13.7g（72%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, br s), 7.46-7.22 (13H, m), 6.94 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.04 (1H, dd, J = 9.1, 5.0 Hz), 5.99 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.15 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.46 (1H, d, J = 18.4 Hz), 1.50 (9H, s).
工程（６）：化合物２６ｆ→化合物１２ａ
化合物26f（13.6 g, 15.1 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物12aを得た。
収量 7.45g（54%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.28 (10H, m), 6.95 (1H, s), 6.92-6.86 (2H, m), 6.20 (1H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 6.04 (1H, s), 5.23 (2H, s), 5.19-5.15 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.81-3.72 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54 (9H, s).
工程（７）：化合物１２ａ＋化合物４ｂ→化合物２６ｇ
化合物12a (0.917 g, 1.00 mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.300 g、2.00 mmol)をＮ，Ｎ　－ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に溶解させ、室温で5分攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、化合物4b (0.366 g、0.700 mmol)を加え室温で30分攪拌した。次いで反応液を0℃まで冷却し、ヨウ化カリウム(0.300 g、2.00 mmol)と塩化アセチル(0.285 mL, 4.00 mmol)を加え0℃で1時間攪拌した。反応液に１０％の亜硫酸水素ナトリウムと５％の食塩を加えた蒸留水に反応溶液を注いだ。析出した沈殿をろ過し、ろ過残渣を蒸留水に懸濁させ凍結乾燥させることで化合物26gを黄色固体として得た。得られた化合物26gは精製することなく次の反応に用いた。
工程（８）：化合物２６ｇ→化合物（Ｉ－２６）　
得られた化合物26g全量を塩化メチレン(13 mL)に溶解させ、-20 ℃まで冷却した後、アニソール(0.944 mL, 8.65 mmol)及び2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(4.32 mL, 8.65 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水を加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。デカンテーションにより上澄みと不溶物を分離した後、上澄みより水層を分取し、不溶物とあわせた。2規定塩酸とアセトニトリルを加えて不溶物を溶かした後、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮した。得られた混合液をＨＰおよびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を集め、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=6.7に調整した後、ドライアイスを加えpHを6以下にした。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物Ｉ-26を白色粉末として得た。
収量 203 mg (30%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.83-6.69 (3H, m), 6.60-6.43 (1H, m), 5.93 (1H, s), 5.66-5.62 (1H, m), 5.12-4.90 (4H, m), 4.54-4.35 (1H, m), 4.25-4.00 (2H, m), 3.83-3.23 (7H, m), 2.20-1.96 (1H, m).
MS (m+1) = 761
元素分析 C30H28ClN8NaO10S2(NaHCO3)0.1(H2O)6.7
計算値：C,39.63; H,4.59; Cl,3.89; N,12.28; S,7.03; Na,2.77 (%)
実験値：C,39.62; H,4.59; Cl,3.99; N,12.37; S,6.98; Na,2.15 (%)
実施例２７
化合物（Ｉ－２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
工程（１）：化合物１２ａ＋化合物５ｂ→化合物２７ａ　
化合物12a (0.917 g, 1.00 mmol)及び、化合物5b (0.376 g、0.700 mmol)を用い、実施例２６と同様に処理することで化合物27aを黄色固体として得た。得られた化合物27aは精製することなく次の反応に用いた。
工程（２）：化合物２７ａ→化合物（Ｉ－２７）　　
化合物27aを実施例２６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-27を得た。
収量 330 mg（51%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.79-6.70 (3H, m), 6.58-6.48 (1H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.70-5.61 (1H, m), 5.16-4.88 (6H, m), 4.78-2.83 (11H, m), 2.30-1.94 (6H, m).
MS (m+1) = 775
元素分析 C31H30ClN8NaO10S2(NaHCO3)0.1(H2O)6.8
計算値：C,40.25; H,4.75; Cl,3.82; N,12.07; S,6.91; Na,2.72 (%)
実験値：C,40.28; H,4.81; Cl,3.87; N,12.25; S,7.07; Na,2.07 (%)
実施例２８
化合物（Ｉ－２８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
工程（１）：化合物２８ａ→化合物２８ｂ
化合物28a（5.57 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物28bを得た。得られた化合物28bは精製することなく次の反応に用いた。
収量 6.8g（quant.）
工程（２）：化合物２８ｂ→化合物２８ｃ
化合物28b（6.7 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物28cを得た。
収量 13.7g（76%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, br s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.18 (31H, m), 6.95 (1H, s), 6.88 (2H, s), 5.81 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.19-3.13 (2H, m), 1.54 (9H, s).
工程（３）：化合物２８ｃ→化合物９ａ
化合物28c（7.8 g, 6.89 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物9aを得た。
収量 6.08g (77%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47-7.16 (31H, m), 6.94 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.06 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 5.47-5.43 (1H, m), 4.98-4.60 (2H, m), 4.28-4.26 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.22-3.20 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54 (9H, s).
工程（４）：化合物９ａ→化合物（Ｉ－２８）
化合物9a　(0.917 g, 1 mmol)を実施例２６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-28を得た。
収量 40mg（7%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.80 (3H, m), 5.84-5.28 (3H, m), 5.10-2.35 (15H, m).
元素分析 C30H28.3ClN7Na1.7O12S2 (H2O)11
計算値：C,35.48; H,4.99; Cl,3.49; N,9.65; S,6.31; Na,3.85 (%)
実験値：C,35.30; H,4.78; Cl,3.89; N,9.58; S,6.00; Na,4.52 (%)
実施例２９
化合物（Ｉ－２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
工程（１）：化合物２９ａ→化合物２９ｂ
化合物29a（6.7 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29bを得た。得られた化合物29bは精製することなく次の反応に用いた。
収量 5.64g（76%）
工程（２）：化合物２９ｂ→化合物２９ｃ
化合物29b（6.7 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29cを得た。得られた化合物29cは精製することなく次の反応に用いた。
収量 12.1g（90%）
工程（３）：化合物２９ｃ→化合物２９ｄ
N-ヒドロキシフタルイミド (5.49 g, 33.7 mmol)、炭酸カリウム(3.94 g, 28.5 mmol) 、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.835 g, 25.9 mmol)を水(60 mL)及び酢酸エチル(100 mL)に溶解させた。反応液に化合物29c (12.1 g、25.9 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した後、反応液をろ過した。有機層を分取し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過、炉液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。濃縮残渣にジイソプロピルエーテルとメタノールを加え固化させた。析出物を濾取し、イソプロパノールで洗浄し化合物29dを白色固体として得た。
収量 5.11 g (40%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.71 (4H, m), 7.38-7.21 (10H, m), 6.92 (1H, s), 6.49 (1H, br s), 5.46 (1H, br s), 5.25 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 3.04-2.95 (2H, m).
工程（４）：化合物２９ｄ→化合物２９ｅ
化合物29d（3.63 g, 8.17 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29eを得た。
収量 4.06g（quant.）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.07 (11H, m), 6.84 (1H, s), 5.24-5.15 (1H, m), 2.89-2.74 (2H, m).
工程（５）：化合物２９ｅ→化合物２９ｆ
化合物29e（4.06 g, 8.18 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29f を得た。
収量 4.64g（59%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.25 (21H, m), 6.99 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.23 (1H, br s), 6.08 (1H, dd, J = 9.9, 5.2 Hz), 5.43-5.36 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.75-2.72 (2H, m), 1.54 (9H, s).
工程（６）：化合物２９ｆ→化合物２９ｇ
化合物29f（4.64 g, 4.81 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29gを得た。
収量 4.33g（92%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45-7.25 (21H, m), 6.95 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.59 (1H, br s), 6.18 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 5.41-5.38 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.28 (1H, d, J = 18.9 Hz), 2.81-2.79 (2H, m), 1.54 (9H, s).
工程（７）：化合物２９ｇ→化合物（Ｉ－２９）
化合物29gを実施例２６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-29を得た。
収量 146 mg（18%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95-6.91 (1H, m), 6.84-6.77 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.35-5.31 (1H, m), 4.94-2.35 (16H, m).
MS (m+1) = 779
元素分析 C30H30ClN8NaO11S2(NaHCO3)0.16(H2O)6.0
計算値：C,39.26; H,4.61; Cl,3.84; N,12.14; S,6.95; Na,2.89 (%)
実験値：C,39.35; H,4.67; Cl,3.84; N,12.01; S,6.89; Na,2.77 (%)
実施例３０
化合物（Ｉ－３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程（１）：化合物３０ａ＋化合物３０ｂ→化合物３０ｃ→化合物（Ｉ－３０）
化合物30a（826 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液にヨウ化カリウム（332 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に化合物30b（535 mg, 1.0 mmol）を加えた後、40℃で3時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2 mL）を加えた後、反応液を予め氷冷したチオ硫酸ナトリウム１ｇを含む５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、ろ過残渣を水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物30cを淡橙色固体として得た。
得られた化合物30c全量を塩化メチレンに (12 mL)に溶解させ、-40 ℃に冷却した後、アニソール(1.12 mL, 10.24  mmol)と2 mol/L－4塩化チタン／塩化メチレン溶液(5.12 mL, 10.24 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、有機層を除いた。再び水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた。有機層を水で抽出した後、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧下留去した。得られた混合液をＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、過剰のＮａＯＨの中和ため、ドライアイスを1片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-30を橙色粉末として得た。
収量 239 mg, (27%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.41 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.76 (1H, d, J = 4.70 Hz), 5.22 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.92 (1H, t, J = 2.27 Hz), 4.65 (1H, t, J = 2.27 Hz), 4.16 (2H, t, J = 8.23 Hz), 4.07 (2H, s), 3.74-3.46 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 4.53 Hz).
元素分析：C29H27ClN9O10S2Na・0.15NaHCO3・5.8H2O
計算値：C,38.85; H,4.33; Cl,3.93; N,13.99; S,7.12; Na,2.93 (%)
実験値：C,38.81; H,3.98; Cl,3.92; N,13.82; S,7.21; Na,2.93 (%)
実施例３１
化合物（Ｉ－３１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
工程（１）：化合物３１ａ→化合物１３ａ
化合物2dをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（20 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.97 mL, 7.00 mmol）を加え-15℃に冷却した。反応液に塩化メタンスルホニル（0.55 mL, 7.00 mmol）を加え30分間撹拌した。反応液に化合物31a（ref. J. Med. Chem., 1986, 29 (10), pp 1814-1820）（2.144 g, 5 mmol）を加え、-10℃で撹拌した。反応液に精製水、アセトニトリル、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え、減圧下濃縮した。ＯＤＳクロマトグラフィーに付し、0.02規定塩酸水－アセトニトリルで溶離した。目的物を含む分画を濃縮し、アセトニトリルを留去した。溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=11.5とした後、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮し、化合物13aを得た。（収量 1.55 g, 収率58%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (4H, m), 7.01-6.89 (4H, m), 6.85-6.76 (2H, m), 5.06-4.61 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.44-2.51 (5H, m), 2.31-1.41 (8H, m).
工程（２）：化合物１３ａ→化合物３１ｂ→化合物（Ｉ－３１）
化合物4c（1.14 g, 1.11 mmol）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（3.3 mL）に溶解させ、化合物13a（659 mg, 1 mmol）を加え室温で1時間撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧下溶媒を留去し、化合物31bを得た。
化合物31bを塩化メチレン（15 mL）に溶解させ-50℃に冷却した。三臭化リン（0.189 mL, 2 mmol）を加え、-50℃で1時間撹拌した。次いで、アニソール（1.09 mL, 10 mmol）、2 mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5 mL, 10 mmol）を加え、0℃で撹拌した。反応液に精製水(30 mL)、ジイソプロピルエーテル(50 mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水／アセトニトリル／希塩酸混液で抽出し、合わせた水槽にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳ／ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=6.0に調整してナトリウム塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ-31を粉末として得た。（収量 623mg, 収率72%）
MS  (m+1) = 764.25
元素分析C31H33ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.2(H2O)5.8
計算値：C,41.29; H, 4.98; Cl, 3.91; N, 10.80; S, 7.07; Na, 3.04
実験値：C,41.33; H, 4.95; Cl, 4.03; N, 10.53; S, 7.24; Na, 2.89
1H-NMR (D2O) δ: 6.95 (2H, dd, J = 9.5, 3.1 Hz), 6.89-6.79 (1H, m), 5.87 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 4.45-3.41 (14H, m), 2.45-2.01 (4H, m), 1.49 (6H, ddd, J = 19.9, 14.6, 3.4 Hz).
実施例３２
化合物（Ｉ－３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
工程（１）：化合物１１ａ→化合物３２ａ→化合物（Ｉ－３２）
化合物11a（1.5 mmol）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.5 mL）を加え溶解させ、化合物4b（785 mg, 1.5 mmol）、臭化ナトリウム（309 mg, 3 mmol）を加え撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物32aを得た。化合物32aを 実施例３１の化合物31bと同様の方法で処理し、化合物Ｉ-32を得た。（収量 553 mg, 収率48%）
MS  (m+1) = 751.26
元素分析C29H30ClN8O10S2Na(NaHCO3)0.1(H2O)5.8
計算値：C,39.45; H, 4.74; Cl, 4.00; N, 12.65; S, 7.24; Na, 2.85
実験値：C,39.38; H, 4.74; Cl, 4.24; N, 12.65; S, 7.27; Na, 2.87
1H-NMR (D2O) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 13.0, 7.3 Hz), 5.88 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.29 (1H, m), 4.59-4.45 (1H, m), 4.21-3.29 (12H, m), 2.83-2.25 (2H, m), 1.57-1.47 (6H, m).
実施例３３
化合物（Ｉ－３３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
工程（１）：化合物３３ａ→化合物３３ｂ→化合物１７ｂ→化合物３３ｄ→化合物（Ｉ－３３）
化合物33a（4.04 g, 6 mmol）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（18 mL）に溶解させ、化合物4b（3.14 g, 6 mmol）、臭化ナトリウム（1.24 g, 12 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（36 mL）を加え、-20度に冷却した。ヨウ化カリウム（7.97 g, 48 mmol）、塩化アセチル（2.83 g, 36 mmol）を加え0度で撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注加し、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより化合物33bを得た。（収量 7.70 g, 収率107%）
化合物33b（7.35 g, 6 mmol）をアセトン（36 mL）に溶解させ、6規定塩酸水（2.5 mL）を加え室温で3時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧留去することにより化合物17bを得た。（収量 8.18g, 収率134%）
化合物17b（2.05 g, 1.5 mmol相当）を塩化メチレン（20mL）に溶解させ、-10度に冷却した後、化合物33c（0.60 mg, 1.5 mmol）、ピリジン（0.154 g, 1.3 mmol）、１－（ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（345 mg, 1.8 mmol）を加え同温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物33dを得た。化合物33dを実施例３１の31bと同様の方法で処理し、化合物Ｉ-33を得た。（収量 325mg, 収率29%）
MS  (m+1) = 722.26
元素分析C28H27ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.1(H2O)6.7
計算値：C,38.65; H, 4.67; Cl, 4.06; N, 11.23; S, 7.34; Na, 2.90
実験値：C,38.61; H, 4.52; Cl, 4.06; N, 11.25; S, 7.19; Na, 2.88
1H-NMR (D2O) δ: 7.04 (1H, br s), 6.99-6.91 (1H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 5.93-5.85 (1H, m), 5.59-5.29 (1H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 4.30-4.08 (1H, m), 3.91-3.32 (12H, m), 2.86-2.24 (2H, m).
実施例３４
化合物（Ｉ－３４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
工程（１）：化合物１１ａ→化合物３４ａ→化合物（Ｉ－３４）
化合物11a（843 mg, 1 mmol）と化合物5b（537 mg, 1 mmol）を実施例３２と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-34を得た。(収量 554 mg, 収率70%)
MS  (m+1) = 765.32
元素分析C28H27ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.1(H2O)6.7
計算値：C,39.45; H, 5.01; Cl, 3.87; N, 12.23; S, 7.00; Na, 2.76
実験値：C,39.46; H, 5.00; Cl, 4.03; N, 12.24; S, 6.87; Na, 2.79
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 5.37 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.00-4.90 (1H, m), 4.25-4.06 (1H, m), 3.90-3.41 (11H, m), 2.28 (5H, t, J = 23.3 Hz), 1.57-1.51 (6H, m).
実施例３５
化合物（Ｉ－３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
工程（１）：化合物３５ａ→化合物３５ｂ
化合物35a（10.60 g, 100 mmol）のアセトニトリル（72 mL）溶液を0 ℃に冷却した後、ジフェニルジアゾメタン（6.99 g, 36 mmol）のアセトニトリル（18 mL）溶液を2時間かけて滴下した。反応液は4 ℃で終夜静置した。不溶物をろ別した後、反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物35bを白色固体として得た。
収量 10.91g, (43%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.81 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.34-4.42 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.24-7.38 (11H, m)
工程（２）：化合物３５ｂ→化合物３５ｃ
化合物35b（5.13 g, 20.0 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にＮ－ヒドロキシフタルイミド（3.92 g, 24.0 mmol）、トリフェニルホスフィン（6.29 g, 24.0 mmol）を加えた後、0 ℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（4.67 mL, 24.0 mmol）を1時間かけて滴下した。室温で40分間攪拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物35cを白色固体として得た。
収量 7.30g, (91%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.67 (3H, d, J=6.9 Hz), 5.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.92 (1H, s), 7.20-7.34 (11H, m), 7.69-7.78 (4H, m)
工程（３）：化合物３５ｃ→化合物３５ｄ→化合物３５ｅ
化合物35c（7.30 g, 18.2 mmol）の塩化メチレン（70 mL）溶液を0 ℃まで冷却し、メチルヒドラジン（1.16 mL, 21.8 mmol）を一気に加え、0 ℃で2時間攪拌した。生じた固体をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物35dを黄白色オイルとして得た。得られた化合物35dは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物35d全量のメタノール（50 mL）溶液に化合物24e（4.94 g, 18.2 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した後、終夜静置した。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより化合物35eを白色固体として得た。
収量 5.64g, (57%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.38 (3H, d, J=7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2H, br), 6.95 (1H, s), 7.25-7.34 (11H, m)
工程（４）：化合物３５ｅ＋化合物３５ｆ→化合物３５ｇ→化合物３５ｈ
化合物35e（2.63 g, 5.0 mmol）の酢酸エチル（32 mL）溶液に化合物35f（2.23 g, 5.5 mmol）を加えた後、-40 ℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（1.12 mL, 7.5 mmol）をゆっくりと加えた後、N-メチルモルホリン（2.20 mL, 20 mmol）を25分間かけて滴下した。-40 ℃で1.5時間攪拌した後、反応混合物に0.2規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物35gを黄色フォームとして得た。得られた化合物35gは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物35g全量の塩化メチレン (22 mL)溶液を-40 ℃まで冷却した後、ｍ－クロロ過安息香酸(1.46 g, 5.5 mmol)の塩化メチレン (22 mL)溶液を30分間かけて滴下した。-40℃で30分間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物35hを白色フォームとして得た。
収量 4.00 g, (90%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.53 (9H, s), 1.63 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.29 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.69 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.22 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.50 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.98 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.04 (1H, q, J=7.5 Hz), 5.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.11 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.92 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.22-7.37 (10H, m), 8.01 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.34 (1H, br)
工程（５）：化合物３５ｈ＋化合物３５ｉ→化合物３５ｊ→化合物（Ｉ－３５）
化合物35h（892 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に臭化ナトリウム（206 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。15 ℃まで冷却した後、化合物35i（551 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1.5 mL）溶液を10分かけて滴下し、15 ℃で3時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.5 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン(189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物35jを褐色固体として得た。得られた化合物35jは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物35j全量を塩化メチレン(10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=5.3まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-35を黄色粉末として得た。
収量 556 mg, (71%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.41 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.74 (4H, br) 3.12-3.78 (13H, m), 4.42 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.90 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 7.18 (2H, br), 8.31 (1H, br)
MS (m+1) = 764.25
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na・5.3H2O
計算値：C,42.23; H,4.98; Cl,4.02; N,11.12; S,7.23; Na,2.61 (%)
実験値：C,42.05; H,4.94; Cl,4.32; N,11.06; S,7.50; Na,2.64 (%)
実施例３６
化合物（Ｉ－３６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
工程（１）：化合物３５ｈ＋化合物３６ａ→化合物３６ｂ→化合物（Ｉ－３６）
化合物35h（892 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液にヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。15 ℃まで冷却した後、化合物36a（534 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1.5 mL）溶液を10分かけて滴下し、15 ℃で7時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.5 mL）を加えた後、-40℃に冷却し、三臭化リン (189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物36bを褐色固体として得た。得られた化合物36bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物36b全量を塩化メチレン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10  mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-40℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.をpH=5.2まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-36を淡黄色粉末として得た。
収量 276 mg, (36%)
1H-NMR (D2O) δ：1.38 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.14 (4H, br) 3.42-3.71 (10H, m), 3.85 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.04 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.54 (1H, q, J=6.9 Hz), 5.27 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.77 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (1H, s)
MS (m+1) = 738.24
元素分析：C29H31ClN7O10S2Na・0.1NaHCO3・4.3H2O
計算値：C,41.31; H,4.73; Cl,4.19; N,11.59; S,7.58; Na,2.99 (%)
実験値：C,41.31; H,4.72; Cl,4.16; N,11.54; S,7.71; Na,2.99 (%)
実施例３７
化合物（Ｉ－３７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
工程（１）：化合物２４ｈ＋化合物１３ａ→化合物３７ａ→化合物（Ｉ－３７）
化合物24h（952 mg, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-37を淡黄色粉末として得た。
収量 467 mg, (59%)
1H-NMR (D2O) δ：0.75-0.82 (3H, m), 1,63-1.71 (2H, m), 2.00 (4H, br), 3.24-3.77 (11H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=3.9 Hz)
MS (m+1) = 764.28
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na・4.8H2O
計算値：C,42.67; H,4.92; Cl,4.06; N,11.24; S,7.35; Na,2.63 (%)
実験値：C,42.58; H,4.81; Cl,4.21; N,11.18; S,7.55; Na,2.64 (%)
実施例３８
化合物（Ｉ－３８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
工程（１）：化合物２９ｆ＋化合物１３ａ→化合物３８ａ→化合物（Ｉ－３８）
化合物29f（981 mg, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-38を淡黄色粉末として得た。
収量 176 mg, (22%)
1H-NMR (D2O) δ：2.14 (4H, br), 2.75-2.77 (2H, m), 3.37-3.91 (11H, m), 4.18-4.40 (2H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 5.28 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.68 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=3.6 Hz)
MS (m+1) = 793.27
元素分析：C31H32ClN8O11S2Na・0.1NaHCO3・5.6H2O
計算値：C,40.40; H,4.72; Cl,3.83; N,12.12; S,6.94; Na,2.74 (%)
実験値：C,40.12; H,4.50; Cl,3.93; N,12.15; S,7.24; Na,2.90 (%)
実施例３９
化合物（Ｉ－３９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
工程（１）：化合物２４ｈ＋化合物１６ｂ→化合物３９ａ→化合物（Ｉ－３９）
化合物24h（952 mg, 1.0 mmol）と化合物16b（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-39を淡黄色粉末として得た。
収量 545 mg, (69%)
1H-NMR (D2O) δ：0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, quint, J=8.1 Hz) 2.88-3.56 (11H, m), 3.76-4.13 (6H, m), 4.47 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.30 (1H, q, J=2.4 Hz), 5.81 (1H, dd, J=2.4, 4.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.92 (1H, s)
MS (m+1) = 764.24
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na・4.6H2O
計算値：C,42.84; H,4.89; Cl,4.08; N,11.28; S,7.38; Na,2.65 (%)
実験値：C,42.84; H,4.93; Cl,4.31; N,11.25; S,7.44; Na,2.59 (%)
実施例４０
化合物（Ｉ－４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
工程（１）：化合物４０ａ→化合物４０ｂ→化合物４０ｃ
化合物40a（7.09 g, 13.3 mmol）の塩化メチレン（70 mL）溶液を0 ℃まで冷却し、メチルヒドラジン（851 μl, 16 mmol）を一気に加え、0 ℃で2時間攪拌した。生じた結晶をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物40bを黄白色オイルとして得た。得られた化合物40bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物40b全量のメタノール（50 mL）溶液に化合物24e（4.00 g, 14.7 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に水、テトラヒドロフランを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物40cを白色固体として得た。
収量 8.27g, (95%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.01 (6H, s), 0.79 (9H, s), 1.49 (9H, s), 4.00-4.13 (2H, m), 4.95 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.88 (91H, s), 7.23-7.35 (11H, m), 7.39-7.47 (10H, m)
工程（２）：化合物４０ｃ＋化合物４０ｄ→化合物４０ｅ→化合物４０ｆ
化合物40c（6.56 g, 10 mmol）と化合物40d（4.97 g, 11 mmol）から実施例３５と同様にして化合物40fを桃色フォームとして得た。
収量 6.80 g, (64%)
1H-NMR (CDCl3) δ：0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.53 (9 H, s), 3.30 (1H, d, J=19.2 Hz), 3.69 (1H, d, J=18.3 Hz), 4.08-4.19 (2H, m), 4.49-4.51 (1H, m), 4.91-5.11 (2H, m), 6.15 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=12.3 Hz), 7.16-7.48 (21H, m), 7.97 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.16 (1H, br)
工程（３）：化合物４０ｆ＋化合物１３ａ→化合物４０ｇ→化合物（Ｉ－４０）
化合物40f（1.07 g, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-40を黄色粉末として得た。
収量 550 mg, (70%)
1H-NMR (D2O) δ：2.06 (4H, br), 3.30-4.10 (13H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 4.57-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.78 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.3 Hz)
MS (m+1) = 766.32
元素分析：C30H31ClN7O10S2Na・4.5H2O
計算値：C,41.45; H,4.64; Cl,4.08; N,11.28; S,7.38; Na,2.64 (%)
実験値：C,41.54; H,4.72; Cl,4.44; N,10.94; S,7.28; Na,2.40 (%)
実施例４１
化合物（Ｉ－４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
工程（１）：化合物９ａ＋化合物１６ｂ→化合物４１ａ→化合物（１－４１）　
化合物9a（1.28 g, 1.0 mmol）と化合物16b（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-41を淡黄色粉末として得た。
収量 443 mg, (53%)
1H-NMR (D2O) δ：2.69-2.72 (2H, m), 2.88-3.59 (12H, m), 3.81-4.14 (5H, m), 4.90 (1H, dd, J=5.1, 8.4 Hz), 5.27 (1H, q, J=2.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J=3.0, 4.2 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.95 (1H, s)
MS (m+1) = 794.15
元素分析：C31H30ClN7O12S2・1.6Na・5.3H2O
計算値：C,40.28; H,4.43; Cl,3.84; N,10.61; S,6.94; Na,3.98 (%)
実験値：C,40.25; H,4.42; Cl,4.12; N,10.67; S,6.92; Na,3.94 (%)
実施例４２
化合物（Ｉ－４２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
工程（１）：化合物４２ａ→化合物４２ｂ
7 mol/L－アンモニア／メタノール溶液（160 mL, 1.12 mol）を0 ℃まで冷却し、化合物42a（37.9 g, 200 mmol）、シアノ酢酸エチル（42.4 mL, 400 mmol）を加え、0 ℃で15分間攪拌した。4 ℃にて2日間静置した後、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42bを白色固体として得た。
収量 34.4 g, (53%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.57 (2H, br), 1.64 (2H, br), 2.42-2.57 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.20-7.34 (5H, m)
工程（２）：化合物４２ｂ→化合物４２ｃ
化合物42b（34.4 g, 107 mmol）に６５％硫酸（65 mL, 793 mmol）を加え、16時間加熱還流した。室温まで冷却した後、10規定水酸化ナトリウム水溶液 をpH = 8になるまで加えた。塩化メチレンを加えた後、不溶物をろ別し、有機層を分取した。有機層は無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42cを白色固体として得た。
収量 9.95 g, (34%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.60 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.45 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.53 (4H, s), 3.52 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m), 7.95 (1H, br)
工程（３）：化合物４２ｃ→化合物４２ｄ
化合物42c（9.95 g, 36.5 mmol）のジエチルエーテル（150 mL）溶液に水素化リチウムアルミニウム（4.16 g, 110 mmol）を加え、16時間加熱還流した。氷浴中にて冷却し、硫酸ナトリウム10水和物（40 g）をゆっくりと加えた後、フッ化カリウム（4 g）を加え、室温で2時間攪拌した。室温で終夜静置した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をそのまま減圧下で乾燥することにより化合物42dを黄色オイルとして得た。
収量 3.84 g, (43%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.41 (4H, t, J=5.7 Hz), 1.52 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.38 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.77 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.49 (2H, s), 7.25-7.31 (5H, m)
工程（４）：化合物４２ｄ→化合物４２ｅ
化合物42d（3.67 g, 15 mmol）のテトラヒドロフラン（36 mL）溶液に水（18 mL）、ホルマリン（11 mL, 150 mmol）、ギ酸（5.8 mL, 150 mmol）を順次加え、100 ℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後、2規定水酸化ナトリウム水溶液をpH = 10になるまで加えた。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物42eを黄色オイルとして得た。
収量 3.12 g, (80%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (4H, t, J=5.1 Hz), 1.51 (4H, t, J=5.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.36 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.38 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.49 (2H, s), 7.25-7.31 (5H, m)
工程（５）：化合物４２ｅ→化合物４２ｆ
化合物42e（1.29 g, 5.0 mmol）の酢酸（13 mL）溶液に５％パラジウム炭素（532 mg, 250 mmol）を加え、5気圧の水素雰囲気下、室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトろ過によって除き、メタノールで洗浄した後、母液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に溶かした後、4規定塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42fを白色固体として得た。
収量 865 mg, (72%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.53 (2H, d, J=5.7 Hz), 1.65 (2H, dt, J=3.6, 13.8 Hz), 1.80 (4H, br), 2.70 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.02 (6H, br), 3.20 (2H, d, J=11.7 Hz), 8.96 (2H, br) 
工程（６）：化合物４２ｆ→化合物４２ｇ
化合物2d（2.57 g, 6.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（20 mL）溶液にトリエチルアミン（1.25 mL, 9.0 mmol）を加えた後、-15 ℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（655 μl, 8.4 mmol）を加え、-15 ℃で1時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（1.66 mL, 12 mmol）、化合物42f（724 mg, 3.0 mmol）を加え、-15 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物42gを淡黄色フォームとして得た。
収量 1.66 g, (95%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25-1.51 (4H, m), 1.57 (6H, br), 2.34 (3H, br), 2.78 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 3.72 (2H, q, J=5.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.81 (2H, q, J=8.7 Hz), 6.91-6.94 (4H, m), 7.34 (4H, t, J=9.0 Hz)
工程（７）：化合物４ｃ＋化合物４２ｇ→化合物４２ｈ→化合物（Ｉ－４２）
化合物4c（1.04 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に化合物42g（579 mg, 1.0 mmol）を加えた後、15 ℃で2時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン(189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物42hを褐色固体として得た。得られた化合物42hは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物42h全量を塩化メチレン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10  mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=5.2まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-42を淡黄色粉末として得た。
収量 406 mg, (49%)
1H-NMR (D2O) δ：1.34 (6H, s), 1.53 (1H, br), 1.59 (1H, br), 1.75 (4H, br), 2.86 (3H, d, J=7.5 Hz),  3.20 (4H, br), 3.29 (1H, dd, J=9.3, 16.8 Hz), 3.56 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J=6.9, 16.8 Hz), 3.89 (1H, dd, J=11.1, 12.9 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.71 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6 Hz)
MS (m+1) = 806.33
元素分析：C34H39ClN7O10S2Na・6.0H2O
計算値：C,43.61; H,5.49; Cl,3.79; N,10.47; S,6.85; Na,2.46 (%)
実験値：C,43.55; H,5.36; Cl,4.18; N,10.30; S,7.10; Na,2.32 (%)
実施例４３
化合物（Ｉ－４３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
工程（１）：化合物４３ａ→化合物４３ｂ
化合物43a（21.45 g, 160 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液を0 ℃に冷却した後、ジフェニルジアゾメタン（68.4 g, 352 mmol）のテトラヒドロフラン（70 mL）溶液を1時間かけて滴下した後、室温で終夜静置した。不溶物をろ別した後、反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物43bを白色固体として得た。
収量 67.49g, (90%)
1H-NMR (CDCl3) δ：2.94 (1H, dd, J=6.6, 16.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=4.5, 16.5 Hz), 3.16 (1H, br), 4.63 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.88 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.26-7.36 (20H, m)
工程（２）：化合物４３ｂ→化合物４３ｃ
化合物43b（68 g, 146 mmol）のテトラヒドロフラン（340 mL）溶液にＮ－ヒドロキシフタルイミド（54.7 g, 335 mmol）、トリフェニルホスフィン（103 g, 394 mmol）を加えた後、氷冷し、アゾジカルボン酸ジメチル（57.5 g, 394 mmol）を1時間かけて滴下した。氷冷下で40分間攪拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、析出した不溶物をろ別し、減圧濃縮した。この操作を3回行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物43cを白色フォームとして得た。
収量 27.5 g, (31%)
1H-NMR (CDCl3) δ：3.25 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.32 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.18-7.31 (20H, m), 7.69-7.71 (4H, m)
工程（３）：化合物４３ｃ→化合物４３ｄ→化合物４３ｅ＋化合物４０ｄ→化合物４３ｆ→化合物４３ｇ
化合物43c（13.75 g, 22.5 mmol）の塩化メチレン（140 mL）溶液を-30 ℃まで冷却し、メチルヒドラジン（1.32 mL, 24.7 mmol）を一気に加え、室温で1時間攪拌した。生じた結晶をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43dを黄白色オイルとして得た。得られた化合物62は精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物43d全量のメタノール（65 mL）溶液に化合物24e（6.43 g, 23.6 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43eを黄色フォームとして得た。得られた化合物43eは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物43e全量の酢酸エチル（200 mL）溶液に化合物40d（11.16 g, 24.7 mmol）を加えた後、-40 ℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（5.04 mL, 33.7 mmol）をゆっくりと加えた後、Ｎ－メチルモルホリン（9.89 mL, 90 mmol）を30分間かけて滴下した。-40 ℃で40分間攪拌した後、反応混合物に0.2規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43fを黄色フォームとして得た。得られた化合物43fは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物43f全量の塩化メチレン (125 mL)溶液を-40 ℃まで冷却した後、ｍ－クロロ過安息香酸 (6.56 g, 24.7 mmol)の塩化メチレン (125 mL)溶液を1時間かけて滴下した。-40 ℃で1時間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物43gを白色フォームとして得た。
収量 21.92 g, (85%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.53 (9H, s), 3.02 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=4.8, 16.8 Hz), 3.32 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.42 (1H, d, J=19.2 Hz), 4.29 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.49 (1H, dd, J=4.5, 9.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J=4.5, 9.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.16-7.38 (31H, m), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.26 (1H, br)
工程（４）：化合物４３ｇ＋化合物３６ａ→化合物４３ｈ→化合物（Ｉ－４３）　
化合物43g（1.26 g, 1.0 mmol）と化合物36a（525 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-43を淡黄色粉末として得た。
収量 268 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ：2.05 (4H, br), 2.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 2.62 (1H, s), 3.32-3.76 (11H, m), 3.96 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.76 (1H, dd, J=5.4, 8.4 Hz), 5.16 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.63 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, s)
MS (m+1) = 782.32
元素分析：C30H30ClN7O12S2・1.6Na・4.9H2O
計算値：C,39.80; H,4.43; Cl,3.92; N,10.83; S,7.08; Na,4.06 (%)
実験値：C,39.77; H,4.38; Cl,3.95; N,10.83; S,7.08; Na,3.98 (%)
実施例４４
化合物（Ｉ－４４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
工程（１）：化合物４３ｇ＋化合物１６ｂ→化合物４４ａ→化合物（Ｉ－４４）　
化合物43g（1.26 g, 1.0 mmol）と化合物16b（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-44を淡黄色粉末として得た。
収量 568 mg, (68%)
1H-NMR (D2O) δ：2.53 (1H, s), 2.59 (1H, s), 2.61-3.48 (12H, m), 3.65-3.99 (5H, m), 4.74-4.78 (1H, m), 5.16-5.19 (1H, m), 5.62-5.65 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, s)
MS (m+1) = 794.37
元素分析：C31H30ClN7O12S2・1.6Na・5.4H2O
計算値：C,40.20; H,4.44; Cl,3.83; N,10.59; S,6.92; Na,3.97 (%)
実験値：C,40.11; H,4.38; Cl,4.15; N,10.62; S,6.94; Na,4.13 (%)
実施例４５
化合物（Ｉ－４５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
工程（１）：化合物６５＋化合物２９→化合物７０→化合物６９　
化合物43g（1.26 g, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-45を淡黄色粉末として得た。
収量 566 mg, (68%)
1H-NMR (D2O) δ：2.06 (4H, br), 2.63-2.70 (2H, m), 3.30-3.86 (11H, m), 4.09-4.33 (2H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 5.68 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=4.2, 8.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J=4.2, 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.9 Hz)
MS (m+1) = 794.32
元素分析：C31H30ClN7O12S2・1.6Na・5.2H2O
計算値：C,40.35; H,4.41; Cl,3.84; N,10.63; S,6.95; Na,3.99 (%)
実験値：C,40.40; H,4.38; Cl,3.94; N,10.56; S,6.50; Na,3.95 (%)
実施例４６
化合物（Ｉ－４６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
工程（１）：化合物４６ａ＋化合物３６ａ→化合物４６ｂ　
化合物46a (623 mg, 0.777 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (3 mL)に溶解させ、脱気した後、氷冷下、ヨウ化ナトリウム (233mg, 1.55 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に化合物36a (408 mg, 0.777 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を0.2規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧下濃縮することで化合物46b (1.10g)を得た。
MS : 1292.61 (M+H)
工程（２）：化合物４６ｂ→化合物（Ｉ－４６）　
上記粗化合物46bを塩化メチレン (15 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。三臭化リン (0.22 mL, 2.33 mmol)を加え、-40℃で1時間攪拌した。反応液にアニソール (849 mL, 7.77 mmol)を加え、-40℃にて2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (3.89 mL, 7.77 mmol)を加え-20℃ ～-10℃に保ち30分攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物Ｉ-46を粉末として得た。収量 157 mg (26%)
MS : 758.27 (M+H) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.60 (2H, s), 4.13 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.95-3.49 (12H, m), 2.23-2.09 (4H, m)..
元素分析 C30H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値 : C,39.29 ; H,4.27 ; N,11.77 ; S,7.71 ; Cl,7.95 ; Na,2.91 (%)
実験値 : C,39.32 ; H,4.24 ; N,11.44 ; S,7.48 ; Cl,8.28 ; Na,2.82 (%)
実施例４７
化合物（Ｉ－４７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
工程（１）：化合物４７ａ→化合物４７ｂ→化合物（Ｉ－４７）
化合物47a（830 mg, 1mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-47を得た。（収量 383 mg, 収率47%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.89 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 3.97-3.51 (12H, m), 2.25-2.22 (4H, m), 1.52-1.51 (6H, m).
元素分析 C30H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.53; H, 4.67; Cl, 7.47; N, 10.94; S, 7.01; Na, 2.74
実験値：C,40.42; H, 4.59; Cl, 7.93; N, 10.96; S, 7.17; Na, 2.83
実施例４８
化合物（Ｉ－４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
工程（１）：化合物４８ａ→化合物４８ｂ→化合物（Ｉ－４８）
化合物48a（697 mg, 0.752 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-48を得た。（収量 188 mg, 収率31%）
MS : 784.29 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.68 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.99-3.46 (12H, m), 2.48-2.04 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.1 Hz).
元素分析 C30H30Cl2N7NaO10S2(H2O)5.5(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.63; H, 4.64; Cl, 7.52; N, 10.90; S, 6.83; Na, 2.67
実験値：C,39.55; H, 4.53; Cl, 7.76; N, 10.73; S, 7.02; Na, 2.77
実施例４９
化合物（Ｉ－４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
工程（１）：化合物４７ａ→化合物４９ａ→化合物（Ｉ－４９）
化合物47a（645 mg, 0.776 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-49を得た。（収量 257mg, 収率40%）
MS : 798.29 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.84 (1H, br s), 5.33 (1H, br s), 4.84 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.00-3.45 (12H, m), 2.48-2.04 (4H, m), 1.53-1.50 (6H, m).
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)5.4(NaHCO3)0.08
計算値：C,40.56; H, 4.87; Cl, 6.90; N, 10.79; S, 6.67; Na, 2.50
実験値：C,40.37; H, 4.67; Cl, 7.67; N, 10.60; S, 6.94; Na, 2.69
実施例５０
化合物（Ｉ－５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
工程（１）：化合物４６ａ→化合物５０ａ→化合物（Ｉ－５０）
化合物46a（625 mg, 0.778 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-50を得た。（収量 175 mg, 収率28%）
MS : 770.25 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.86 (1H, s), 5.35-5.31 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.61-4.58 (2H, m), 4.14-3.44 (10H, m), 2.48-2.02 (4H, m).
元素分析 C29H28Cl2N7NaO10S2(H2O)4(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.93; H, 4.28; Cl, 7.96; N, 11.34; S, 7.24; Na, 2.88
実験値：C,40.03; H, 4.17; Cl, 8.12; N, 11.23; S, 7.35; Na, 2.90
実施例５１
化合物（Ｉ－５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
工程（１）：化合物５１ａ＋化合物３６ａ→化合物５１ｂ　
化合物51a (1.002 g、1.00 mmol)と化合物36a (0.525 g、1.00 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(3 mL)に溶解させ、脱気した。次いで反応液にヨウ化ナトリウム (300 mg, 2.00 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(3mL)を加え-40℃に冷却した後、三臭化リン(0.283 mL、3.00 mmol)を加えた。-40℃に冷却したまま20分間攪拌した後、５％の食塩を加えた蒸留水に反応溶液を注いだ。析出物を濾取し、ろ過残渣を蒸留水で懸濁させ凍結乾燥させることにより化合物51b (1.60g)を黄色固体として得た。
工程（２）：化合物５１ｂ→化合物（Ｉ－５１）
上記粗化合物51bを塩化メチレン (15 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10.0 mmol)及び2　mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順に加えた。反応液は0 ℃で1時間攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。分取した水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物Ｉ-51を粉末として得た。
収量 105 mg (13%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.52 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (3H, d, J = 5.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.63 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 3.95-3.53 (11H, m), 3.20 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.24-2.21 (4H, m).
MS : 801.34 (M+H)
元素分析 C33H32ClN8NaO10S2(H2O)4.8(NaHCO3)0.2
計算値：C, 42.89; H,4.64; Cl,3.44; N,12.42; S,6.95; Na,3.15 (%)
実験値：C, 43.04; H,4.55; Cl,3.83; N,12.09; S,6.92; Na,2.98 (%)
実施例５２
化合物（Ｉ－５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
工程（１）：化合物５１ａ→化合物５２ａ→化合物（Ｉ－５２）
化合物51a（1.00 g, 1.00 mmol）を実施例５１と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-52を得た。（収量 161 mg, 収率 20%）
MS : 813.37 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.54-7.51 (2H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.87-6.82 (1H, m), 5.83 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.25-5.21 (1H, m), 4.32-4.22 (2H, m), 4.04-3.15 (11H, m), 2.48-2.01 (4H, m).
元素分析 C34H32ClN8NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,44.16; H, 4.54; Cl, 3.56; N, 12.22; S, 7.01; Na, 2.97
実験値：C,44.21; H, 4.49; Cl, 3.83; N, 12.09; S, 6.92; Na, 2.73
実施例５３
化合物（Ｉ－５３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
工程（１）：化合物４８ａ→化合物５３ｂ→化合物（Ｉ－５３）
化合物48a（927 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-53を得た。（収量 223 mg, 収率 27%）
MS : 792.28 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.61 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.04-6.93 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.64-5.34 (2H, m), 5.27 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.67 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (1H, s), 3.68-3.02 (5H, m), 2.22-2.09 (2H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz).
元素分析 C31H26Cl2N7NaO10S2(H2O)3.4(NaHCO3)0.2
計算値：C,41.78; H, 3.55; Cl, 7.69; N, 11.57; S, 7.83; Na, 3.43
実験値：C,41.98; H, 3.73; Cl, 7.94; N, 10.98; S, 7.18; Na, 3.09
実施例５４
化合物（Ｉ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
工程（１）：化合物２４ｇ→化合物５４ａ→化合物（Ｉ－５４）
化合物24g（906 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-54を得た。（収量 194 mg, 収率 24%）
MS : 772.32 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.63-8.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.04-6.94 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.63-5.34 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (1H, s), 3.68-3.00 (6H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 0.97-0.95 (3H, m).
元素分析 C32H29ClN7NaO10S2(H2O)4.4(NaHCO3)0.1
計算値：C,43.67; H, 4.36; Cl, 3.80; N, 11.37; S, 7.39; Na, 3.02
実験値：C,43.72; H, 4.33; Cl, 4.02; N, 11.12; S, 7.27; Na, 2.87
実施例５５
化合物（Ｉ－５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
工程（１）：化合物４７ａ→化合物５５ａ→化合物（Ｉ－５５）
化合物47a（665 mg, 0.800 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-55を得た。（収量 155 mg, 収率 23%）
MS : 806.39 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.62 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 7.05-6.95 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.64-5.33 (2H, m), 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.12 (1H, s), 3.69-3.19 (5H, m), 2.23 (2H, br s), 1.51-1.50 (6H, m).
元素分析 C32H28Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,42.14; H, 4.13; Cl, 7.55; N, 10.93; S, 6.94; Na, 2.76
実験値：C,42.16; H, 4.04; Cl, 7.75; N, 10.72; S, 7.01; Na, 2.77
実施例５６
化合物（Ｉ－５６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
工程（１）：化合物４７ａ→化合物５６ａ→化合物（Ｉ－５６）
化合物47a（778 mg, 0.937 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-56を得た。（収量281 mg, 収率37%）
MS : 798.31 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82-6.78 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 14.5, 4.9 Hz), 5.37-5.33 (1H, m), 4.96-4.91 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.88-3.41 (10H, m), 2.37-2.18 (5H, m), 1.53-1.51 (6H, m).
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.09; H, 4.46; Cl, 7.79; N, 11.12; S, 7.36; Na, 2.66
実験値：C,41.21; H, 4.53; Cl, 7.82; N, 10.82; S, 7.07; Na, 2.79
実施例５７
化合物（Ｉ－５７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
工程（１）：化合物４８ａ→化合物５７ａ→化合物（Ｉ－５７）
化合物48a（868 mg, 0.937 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-57を得た。（収量 226 mg, 収率 30%）
MS : 784.20 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 3.7 Hz), 5.91-5.87 (1H, m), 5.37-5.33 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.88-3.41 (10H, m), 2.35-2.20 (5H, m), 1.50-1.47 (3H, m).
元素分析 C30H30Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.2
計算値：C,39.98; H, 4.17; Cl, 7.44; N, 11.59; S, 7.81; Na, 3.08
実験値：C,40.26; H, 4.34; Cl, 7.87; N, 10.88; S, 7.12; Na, 3.06
実施例５８
化合物（Ｉ－５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
工程（１）：化合物５８ａ→化合物５８ｂ→化合物（Ｉ－５８）
化合物58a（873 mg, 0.900 mmol）を実施例４６(三臭化リンは加えなかった)と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-58を得た。（収量 100 mg, 収率 14%）
MS : 796.31 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.72-5.68 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.00-4.91 (1H, m), 4.72-4.28 (4H, m), 4.00-3.40 (9H, m), 2.47-2.20 (5H, m), 1.03-0.90 (6H, m).
元素分析 C32H34Cl2N7NaO11S(H2O)4.5(NaHCO3)0.1
計算値：C,42.52; H, 4.91; Cl, 7.17; N, 10.96; S, 3.47; Na, 2.98
実験値：C,42.46; H, 4.78; Cl, 7.81; N, 10.80; S, 3.53; Na, 2.78
実施例５９
化合物（Ｉ－５９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
工程（１）：化合物９ａ→化合物５９ａ→化合物（Ｉ－５９）
化合物9a（1.148 g, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-59を得た。（収量 253 mg, 収率 31%）
MS : 792.23 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.96 (2H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.94-3.44 (11H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.25-2.22 (4H, m).
元素分析 C30H31ClN7Na2O12S2(H2O)4.4(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.43; H, 4.45; Cl, 3.65; N, 10.67; S, 7.07; Na, 5.80
実験値：C,39.52; H, 4.40; Cl, 3.88; N, 10.72; S, 7.01; Na, 5.28
実施例６０
化合物（Ｉ－６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
工程（１）：化合物９ａ→化合物６０ａ→化合物（Ｉ－６０）
化合物9a（1033 mg, 0.900 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-60を得た。（収量 156 mg, 収率 20%）
MS : 802.23 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.63 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 7.06-6.95 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.66-5.35 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.77-4.75 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.52-3.22 (4H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.24 (2H, br s).
元素分析 C32H27ClN7Na2O12S2(H2O)6.9(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.51; H, 4.58; Cl, 2.57; N, 9.88; S, 6.20; Na, 5.14
実験値：C,39.35; H, 4.21; Cl, 3.62; N, 10.01; S, 6.54; Na, 4.93
実施例６１
化合物（Ｉ－６１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
工程（１）：化合物６１ａ→化合物６１ｂ
化合物40d (9.03 g, 20.0 mmol)を酢酸エチル(200 mL)にけん濁させ、化合物61a (11.2g, 20.0 mmol)を加え、-40℃に冷却した。ジクロロリン酸フェニル（3.59 mL, 24.0 mmol）、次いでＮ－メチルモルホリン（7.48 mL, 68.0 mmol）を滴下し、-30℃で1.5時間撹拌した。反応液に0.1規定 塩酸水溶液(200 mL)を加え、有機層を分液し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧化留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物61bを黄色油状物として得た。（収量  16.7g, 収率 87%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.47-7.23 (20H, m), 6.96 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.02 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.10 (1H, q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.24 (1H, d, J = 18.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.53 (9H, s).
工程（２）：化合物６１ｂ→化合物６１ｃ
化合物61b (16.7 g, 17.5 mmol)を塩化メチレン200 mL）に溶解させ、-40℃に冷却した。６５％メタクロロ過安息香酸（4.64 g, 17.5 mmol）を加え40分間撹拌した。５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧化留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物61cを黄色油状物質として得た。（収量 16.5g, 収率97%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48-7.21 (20H, m), 6.96 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 5.02 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.55-4.53 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 18.7 Hz), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s).
工程（３）：化合物６１ｃ→化合物６１ｄ→化合物（Ｉ－６１）
化合物61c（97 3mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-61を得た。（収量 248 mg, 収率 31%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.66 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.96-3.50 (11H, m), 2.26-2.20 (4H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.1 Hz).
元素分析 C29H30Cl2N7NaO10S2(H2O)4(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.01; H, 4.48; Cl, 8.04; N, 11.14; S, 7.16; Na, 2.82
実験値：C,39.94; H, 4.39; Cl, 8.10; N, 11.20; S, 7.33; Na, 2.89
実施例６２
化合物（Ｉ－６２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
工程（１）：化合物６１ｃ→化合物６２ａ→化合物（Ｉ－６２）
化合物61c（973 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-62を得た。（収量 282 mg, 収率 35%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.92-4.60 (1H, m), 4.46-4.23 (2H, m), 3.99-3.41 (11H, m), 2.39-2.09 (4H, m), 1.49 (3H, q, J = 4.4 Hz).
元素分析 C30H30Cl2N7NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.33; H, 4.53; Cl, 7.78; N, 10.93; S, 6.99; Na, 2.78
実験値：C,40.26; H, 4.41; Cl, 7.90; N, 10.92; S, 7.14; Na, 2.82
実施例６３
化合物（Ｉ－６３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程（１）：化合物３５ｈ→化合物６３ａ→化合物（Ｉ－６３）
化合物35h（892 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-63を得た。（収量 443 mg, 収率 57%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.94 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.46-4.23 (2H, m), 4.00-3.42 (10H, m), 2.49-1.99 (4H, m), 1.48 (3H, q, J = 4.9 Hz).
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(H2O)5.2(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.50; H, 4.96; Cl, 4.08; N, 11.02; S, 6.83; Na, 2.70
実験値：C,41.35; H, 4.78; Cl, 4.06; N, 11.21; S, 7.34; Na, 2.89
実施例６４
化合物（Ｉ－６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
工程（１）：化合物４７ａ→化合物６４ａ→化合物（Ｉ－６４）
化合物47a（831 mg, 1 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-64を得た。（収量 488 mg, 収率 60%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.87-6.83 (1H, m), 5.90-5.86 (1H, m), 5.38-5.33 (1H, m), 4.20-3.82 (5H, m), 3.65-2.95 (12H, m), 1.53-1.51 (6H, m).
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.00; H, 4.58; Cl, 8.04; N, 10.76; S, 7.79; Na, 2.82
実験値：C,40.96; H, 4.56; Cl, 7.78; N, 10.75; S, 7.03; Na, 2.77
実施例６５
化合物（Ｉ－６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
工程（１）：化合物６５ａ→化合物６５ｃ→化合物９１
化合物65a（1.03 g, 1.0 mmol）を塩化メチレン（10 mL）に溶解させ、化合物65b（0.40 g, 1.0 mmol）、ピリジン（0.103 g, 1.3 mmol）、１－（ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（230 mg, 1.2 mmol）を加え-10℃で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物65cを得た。化合物65cを実施例３１の化合物31bと同様の方法で処理し、化合物Ｉ-65を得た。（収量 170 mg, 収率 23%）。
MS  (m+1) =  736.32
元素分析C29H29ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.3(H2O)7.9
計算値：C,37.97; H, 4.89; Cl, 3.62; N, 10.77; S, 6.96; Na, 3.12
実験値：C,38.02; H, 4.91; Cl, 3.83; N, 10.59; S, 6.93; Na, 3.23
1H-NMR (D2O) δ: 7.04-7.03 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 6.80-6.77 (1H, m), 5.89-5.88 (1H, m), 5.37-5.35 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.24-4.06 (1H, m), 3.91-3.42 (12H, m), 2.50-2.11 (5H, m).
実施例６６
化合物（ＩＩ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程（１）：化合物ii-1a＋化合物ii-1b→化合物ii-1c→化合物II-1
化合物ii-1a (32.99 g, 30.3 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（99 mL）溶液にヨウ化ナトリウム(9.07g, 60.5mmolを加え室温で5分間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、化合物ii-1b(15.8g, 30.3mmol)を１時間かけて滴下し、炭酸水素ナトリウム(10.2 g, 121 mmol)を加え15℃で１時間撹拌した。ついで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(200 mL)を加え、-40℃に冷却し、三臭化リン(5.71 mL, 60.5 mmol)を加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(3L)に加え、ろ過、水洗し、風乾することで化合物ii-1cを得た。ついで得られた化合物ii-1c(1.95 g, 1 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液にアニソール(1.0 mL, 10 mmol)を加え-40℃に冷却した。2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（5 mL）を加え0℃で50分間攪拌した。反応液は2規定塩酸 (60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)に注加した。水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル－0.02規定塩酸水溶液で溶離した。溶離液を減圧した濃縮後、再度ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、再度アセトニトリル－水で溶出させた。所望のフラクションを集め0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6に調整してナトリウム塩にし、減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物II-1を白色の非結晶性粉末として得た。
収量　57.8 mg（7.4%）
1H-NMR(D2O) δ:2.20-4.80(15.5H, m), 5.33-5.37(1H, m), 5.45-5.60(0.5H, m), 5.85-5.88(1H, m), 6.75-6.76(1H, m), 6.90-6.93(1H, m), 7.07(1H, s)
元素分析　C30H29N8ClN8O10S2Na・5.8H2O ・(NaHCO3)0.2
計算値： C, 40.06; H, 4.54; Cl, 3.92; N, 12.38; S, 7.08; Na, 3.05 (%)
実験値： C, 39.95; H, 4.27; Cl, 4.20; N, 12.41; S, 7.00; Na, 3.28 (%)
実施例６７
化合物（ＩＩ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
工程（１）：化合物ii-2a→化合物ii-2c
化合物ii-2a (5.0 g, 23.5 mmol)の塩化メチレン(80 mL)懸濁液に氷冷下、化合物ii-2b (12.81 g, 23.5 mmol)、ジイソプロピルアミン(14.3 mL, 82 mmol)を加えた。室温で２時間攪拌後、終夜で静置した。反応液に0.2規定-水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－２％トリエチルアミン含有酢酸エチル)で精製することによって化合物ii-2c(11.6g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (2H, d, J = 15.0 Hz), 1.91-2.04 (5H, m), 2.14 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.10 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.40), 7.42 (2H, d, J = 8.10 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.80 Hz).
工程（２）：化合物ii-2d→化合物II-2
化合物ii-2d (637 mg, 0.80 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液に、氷冷下、化合物ii-2c (463 mg, 0.84 mmol)、ヨウ化ナトリウム(240 mg, 1.60 mmol)を加え、10℃で8時間攪拌した。冷蔵庫で一晩静置した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(4 mL)で希釈して‐40℃に冷却した。三臭化リン(0.156 mL, 1.6 mmol)を加えて同温で1時間攪拌した。反応液を氷浴中の5％食塩水に注ぎ析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して化合物ii-2fを含む祖精製物(1.18 g)を得た。この祖精製物を塩化メチレン(12 mL)に溶解し、－40℃下、アニソール(0.87 mL, 8.0 mmol)、塩化アルミニウムのニトロメタン溶液(2.0 mol/L, 4 mL, 8.0 mmol)を加えた。反応液を氷浴で1時間攪拌した後、1規定塩酸とアセトニトリルの1:1の混液に注ぎ、この溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳを加えてアセトニトリルを減圧留去し、得られた懸濁液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含む分画を濃縮後、凍結乾燥して化合物II-2 (85 mg)を得た。
1H-NMR (D2O+NaHCO3) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.40-2.58 (4H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92-4.08 (4H, m), 4.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, s).
元素分析：C32H36ClN7O10S2 (H2O)4.0
計算値：C,45.20; H,5.22; Cl,4.17 ;N,11.53; S,7.54 (%)
実験値：C,45.17; H,5.20; Cl,4.33 ;N,11.41; S,7.62 (%)
実施例６８
化合物（ＩＩ－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-3
化合物ii-3a (919 mg)を用いて実施例６７工程（２）と同様な手法により化合物II-3 (191mg)を得た。
1H-NMR (D2O+NaHCO3) δ: 2.16 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.39-2.59 (4H, m), 2.70-2.82 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.89-4.11 (4H, m), 4.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.97 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s).
元素分析：C32H34ClN7O12S2 (H2O)2.9
計算値：C,44.67; H,4.66; Cl,4.12 ;N,11.39; S,7.45 (%)
実験値：C,44.67; H,4.80; Cl,4.12 ;N,11.36; S,7.37 (%)
実施例６９
化合物（ＩＩ－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程（１）：化合物ii-4a→化合物II-4
化合物ii-4a (819 mg)を用いて実施例６７工程（２）と同様な手法を用いて合成、精製後、得られた化合物II-4を含む分画に0.2 規定 水酸化ナトリウムを加えてpH=7に調整した。この溶液にドライアイスを一欠片加えて濃縮、凍結乾燥することにより化合物II-4を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.42-2.55 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 7.20 Hz), 4.51-4.64 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s).
元素分析：C32H35ClN7O10S2 (H2O)4.1(NaHCO3)0.4
計算値：C,42.87; H,4.84; Cl,3.91 ;N,10.80; S,7.07; Na,3.55 (%)
実験値：C,42.81; H,5.03; Cl,4.19 ;N,11.08; S,7.08; Na,3.58 (%)
実施例７０
化合物（ＩＩ－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
工程（１）：化合物ii-5a→化合物II-5
実施例６７工程（２）と同様の合成法を用い、化合物ii-5a (996 mg)から化合物II-5 (325 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.17 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.36-2.60 (4H, m), 2.71-2.82 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.88-4.02 (3H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析：C32H31Cl2N7NaO12S2 (H2O)5.7(NaHCO3)0.2
計算値：C,38.44; H,4.27; Cl,7.05 ;N,9.74; S,6.37; Na,5.03 (%)
実験値：C,38.43; H,4.20; Cl,6.94 ;N,9.82; S,6.18; Na,5.26 (%)
実施例７１
化合物（ＩＩ－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
工程（１）：化合物ii-6a→化合物ii-6b 
実施例６７工程（１）と同様な方法で化合物ii-6a (734 mg)から化合物ii-6b (2.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-2.04 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.88-3.39 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.91-5.06 (4H, m), 6.79 (2H, m), 6.82-7.01 (4H, m), 7.29-7.37 (4H, m).
工程（２）：化合物ii-6b＋化合物ii-6c→化合物II-6
実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-6c (678 mg)と化合物ii-6b (473 mg)から化合物II-6 (241 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.00-2.38 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.40-3.62 (3H, m), 3.72-4.30 (5H, m), 4.45 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.71-7.00 (3H, m).
元素分析：C31H33ClN7NaO10S2 (H2O)7.9 (NaHCO3)0.2
計算値：C,39.64; H,5.22; Cl,3.75 ;N,10.37; S,6.78; Na,2.92 (%)
実験値：C,39.58; H,5.10; Cl,3.79 ;N,10.47; S,6.91; Na,2.97 (%)
実施例７２
化合物（ＩＩ－７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-7
実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-3a (1.12 g)と化合物ii-6b (532 mg)を用いて化合物II-7 (403 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.00-2.30 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42-3.62 (3H, m), 3.75-4.32 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.70 (1H, m), 4.96 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77-7.00 (3H, m).
元素分析：C31H30ClN7Na2O12S2 (H2O)7.6 
計算値：C,38.18; H,4.67; Cl,3.64 ;N,10.06; S,6.58; Na,4.72 (%)
実験値：C,37.98; H,4.58; Cl,3.91 ;N,10.04; S,7.05; Na,4.86 (%)
実施例７３
化合物（ＩＩ－８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
工程（１）：化合物ii-8a＋化合物ii-2b→化合物ii-8b
化合物ii-8 (1.40 g, 10 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に化合物ii-2b (5.46 g, 10 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に0.2規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。析出した固体を５％塩化メチレンを含んだジイソプロピルエーテルで洗浄、濾取した。この固体を減圧乾燥し化合物ii-8b (5.20 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.78 (4H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.93 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, m), 6.91 (3H, m), 7.31-7.40 (5H, m).
工程（２）：化合物ii-8c→化合物II-8
実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-8c (749 mg, 純度90%)と化合物ii-8b (485 mg)を用いて化合物II-8 (258 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.10-2.60 (8H, m), 3.17 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.91-4.10 (4H, m), 4.48 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85-6.97 (3H, m).
元素分析：C32H35ClN7NaO10S2 (H2O)5.9 (NaHCO3)0.1
計算値：C,42.29; H,5.18; Cl,3.89 ;N,10.75; S,7.03; Na,2.77 (%)
実験値：C,42.36; H,5.23; Cl,3.96 ;N,10.64; S,6.99; Na,2.85 (%)
実施例７４
化合物（ＩＩ－９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-9
実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-3a (1.14 g, 純度91%)と化合物ii-8b (546 mg)を用いて化合物II-9 (186 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.14-2.40 (6H, m), 2.55 (2H, m), 2.71(2H, m), 3.17 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.99-4.13 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.97 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s).
元素分析：C32H22ClN7Na2O12S2 (H2O)6.0
計算値：C,40.02; H,4.62; Cl,3.69 ;N,10.21; S,6.68; Na,4.79 (%)
実験値：C,40.12; H,4.71; Cl,3.81 ;N,9.97; S,6.60; Na,4.72 (%)
実施例７５
化合物（ＩＩ－１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程（１）：化合物ii-10b＋化合物ii-2b→化合物ii-10c 
化合物ii-10b (1.92 g, 11.25 mmol) のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(15 mL) 溶液に氷冷攪拌下、トリエチルアミン (1.56 mL, 11.25 mmol) を加え室温で10分撹拌した後、化合物ii-2b (6.14 g, 11.25 mmol) を加えた。60℃で4時間撹拌した後に溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-10c (3.15 g, 収率 51%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.33 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 4.5, 7.6 Hz), 7.11-6.80 (6H, m), 5.09-4.79 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.55-2.65 (4H, m).
工程（２）：化合物ii-10d→化合物ii-10e
化合物ii-10d (1.18 g, 1.00 mmol) をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド (3.5 mL)に溶解させ、脱気した後、ヨウ化ナトリウム (300 mg, 2.00 mmol) を加え、室温で10分間攪拌した。その溶液に化合物ii-10c (545 mg, 1.00 mmol) を加え、室温で6.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、0.2規定塩酸水溶液を加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物ii-10e (1.10 g)を得た。
工程（３）：化合物ii-10e→化合物II-10
工程（２）で得られた化合物ii-10e全量をジクロロメタン (18 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。三臭化リン (0.283 mL, 3.00 mmol) を加え、-40℃で30分攪拌した。反応液にアニソール (1.092 mL, 10.0 mmol) を加え、-40℃にて2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (5.00 mL, 10.0 mmol) を加え、-20℃ ～-10℃で40分攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物II-10 (303 mg, 収率 34%) を粉末として得た。
MS : 836.21 (M+H) .
1H-NMR (D2O) δ: 8.79-7.86 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.81-4.93 (6H, m), 3.80 (1H, br s), 4.39-3.17 (6H, m), 2.74 (2H, d, J = 6.7 Hz).
元素分析 C32H25Cl2N7Na2O12S2(H2O)8.5(NaCl)1.5
計算値 : C,34.27 ; H,3.78 ; N,8.74 ; S,5.72 ; Cl,11.07 ; Na,7.18 (%)
実験値 : C,34.10 ; H,3.51 ; N,8.86 ; S,6.11 ; Cl,11.35 ; Na,7.53 (%)
実施例７６
化合物（ＩＩ－１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
工程（１）：化合物ii-2d＋化合物ii-11a→化合物ii-11b→化合物II-11
化合物ii-2d（796 mg, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-11 (収量 341 mg, 収率 36%）を得た。
MS : 772.18 (M+H) .
1H-NMR (D2O) δ: 8.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.43-7.82 (2H, m), 6.98-6.82 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.60-5.10 (4H, m), 4.40-2.91 (7H, m), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析 C32H29ClN7NaO10S2(H2O)6.0(NaHCO3)0.01
計算値：C,42.57; H, 4.58; Cl, 3.93; N, 10.86; S, 7.10; Na, 2.57
実験値：C,43.39; H, 4.34; Cl, 4.21; N, 11.03; S, 7.29; Na, 2.83
実施例７７
化合物（ＩＩ－１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
工程（１）：化合物ii-12a＋化合物ii-2b→化合物ii-12b 
化合物ii-12a (2.00 g, 11.72 mmol) を実施例７５工程（１）と同様の方法で処理し、化合物ii-12b (収量 3.34 g, 収率 52%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48-8.34 (1H, m), 7.49-7.31 (5H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.02-6.89 (4H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.10-5.07 (8H, m), 4.58-4.40 (1H, m), 4.15-3.96 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.52-3.35 (1H, m), 3.00-2.65 (2H, m).
工程（２）：化合物ii-2d＋化合物ii-12b→化合物II-12
化合物ii-2d（956 mg, 1.20 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-12 (収量 109 mg, 収率 11%) を得た。
MS : 773.38 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.82-7.70 (3H, m), 7.03-6.81 (3H, m), 5.92-5.83 (1H, m), 5.46-4.47 (5H, m), 3.78-2.84 (6H, m), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析 C32H29ClN7NaO10S2(H2O)7.5(NaCl)0.5
計算値：C,40.10; H, 4.63; Cl, 5.55; N, 10.23; S, 6.69; Na, 3.60
実験値：C,40.04; H, 4.41; Cl, 5.32; N, 10.01; S, 7.04; Na, 3.99
実施例７８
化合物（ＩＩ－１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
工程（１）：化合物ii-13a＋化合物ii-13b→化合物II-13
化合物ii-13a（1.15 g, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-13 (収量 384 mg, 収率 46%）を得た。
MS : 795.39 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98-6.94 (1H, m), 6.87-6.82 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.34-5.29 (1H, m), 5.08-5.03 (1H, m), 4.46-3.25 (12H, m), 2.78-2.74 (2H, m), 2.50-1.99 (5H, m).
元素分析 C30H29ClN8Na2O12S2(H2O)9.3(NaCl)0.1
計算値：C,35.59; H, 4.74; Cl, 3.85; N, 11.07; S, 6.33; Na, 4.77
実験値：C,35.64; H, 4.68; Cl, 3.84; N, 11.16; S, 6.32; Na, 4.43
実施例７９
化合物（ＩＩ－１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
工程（１）：化合物ii-14a＋化合物ii-13b→化合物II-14
化合物ii-14a（1.03 g, 1.10 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-14 (収量 256 mg, 収率 33%）を得た。
MS : 751.37 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 5.91-5.87 (1H, m), 5.38-5.33 (1H, m), 4.76-4.72 (1H, m), 4.46-3.24 (13H, m), 2.50-1.98 (4H, m), 1.51 (3H, q, J = 3.5 Hz).
元素分析 C29H30ClN8NaO10S2(H2O)5.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.61; H, 4.72; Cl, 4.02; N, 12.70; S, 7.27; Na, 2.87
実験値：C,39.68; H, 4.81; Cl, 4.18; N, 12.63; S, 7.20; Na, 2.54
実施例８０
化合物（ＩＩ－１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
工程（１）：化合物ii-15a→化合物ii-15b＋化合物ii-15c
ヘキサメチレンテトラミン (178 g, 1.27 mol)をトリフルオロ酢酸 (330 mL)に溶解させ、80℃に加温した。その溶液に化合物ii-15a (90 g, 633 mmol) のトリフルオロ酢酸 (330 mL) 溶液を1.5時間かけて滴下した後、80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に２０％炭酸ナトリウム水溶液を加えpH=8に調整した後、2規定塩酸水溶液を用いpH=4とした。酢酸エチルにて抽出した後、活性炭、硫酸マグネシウムを加え溶液をろ過した。溶液は濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-15b (38.8 g, 収率 36%)とii-15c (28.0 g, 収率 26%)をそれぞれ得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.48 (1H, s), 9.77 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.34 (1H, s), 3.89 (3H, s).15b
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.02 (1H, s), 9.65 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.90 (3H, s).15c
工程（２）：化合物ii-15b→化合物ii-15d
化合物ii-15b (38.8 g, 228 mmol) のジオキサン (750 mL) 溶液に対しアミド硫酸 (48.7g, 501 mmol)、水 (750 mL) を加え氷冷下撹拌した。その溶液に亜塩素酸ナトリウム (45.3 g, 501 mmol) を加えた。氷冷下30分間撹拌した後、２５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (400 mL) を滴下した。次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣を減圧乾燥し、化合物ii-15d (42.6 g, 収率 100%) を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.08 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, m), 3.85 (3H, s).
工程（３）：化合物ii-15d→化合物ii-15e
氷冷下、化合物ii-15d (42.5 g, 228 mmol) の塩化メチレン (480 mL) 溶液に三臭化ホウ素 (64.9 mL, 687 mmol) を滴下、室温で2時間撹拌した。その溶液にメタノール (720 mL) を加え室温終夜撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルにより抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣を減圧乾燥し、化合物ii-15e (80.9 g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (1H, br s), 7.24-7.14 (2H, m), 3.78 (3H, s).
工程（４）：化合物ii-15e→化合物ii-15f
化合物ii-15e (42.5 g, 228 mmol) のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (420 mL) 溶液に炭酸カリウム (145 g, 1.05 mol) 、ヨウ化ナトリウム (10.3 g, 68.7 mmol) 、塩化p-メトキシベンジル (108 mL, 790 mmol) を順次加え、50℃で4時間撹拌した。さらに塩化p-メトキシベンジル (15 mL, 110 mmol) を加え、50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル (1 L) 、蒸留水 (1 L) を加え抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付した、所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-15f (53.0 g, 収率 54%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.24 (6H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.78 (3H, s).
工程（５）：化合物ii-15f→化合物ii-15g
化合物ii-15f (47.0 g, 110 mmol) のテトラヒドロフラン (250 mL) 、メタノール (250 mL) 溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液 (110 mL, 220 mmol) を加え、加熱還流下1.5時間撹拌した。室温まで冷却し、2規定塩酸 (130 mL) を加え濃縮した。得られた残渣をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄、減圧乾燥することで化合物ii-15g (41.9 g, 収率 92%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.44 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
工程（６）：化合物ii-15g→化合物ii-15i
化合物ii-15g (0.475 g, 1.15 mmol) を用い、特願２０１０－０８７１３１に記載された方法と同様に処理することで、化合物ii-15i (0.586 g, 収率 100%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (1H, br s), 7.48-7.41 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.41-2.50 (8H, m), 1.70-1.65 (4H, m).
工程（７）：化合物ii-15j→化合物II-15
化合物ii-15j（970 mg, 1.15 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-15 (収量 350 mg, 収率 40%) を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.12-7.09 (2H, m), 6.94 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.95-3.84 (2H, m), 3.74-3.43 (9H, m), 2.22 (4H, s), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS : 736.49 (M+H)
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.52; H, 5.17; F, 2.18; N, 11.26; S, 7.37; Na, 2.90
実験値：C,41.48; H, 5.03; F, 2.20; N, 11.32; S, 7.67; Na, 2.92
実施例８１
化合物（ＩＩ－１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
工程（１）：化合物ii-15g→化合物ii-16b
化合物ii-15g (0.475 g, 1.15 mmol) を用い、実施例８０工程（６）と同様に処理することで、化合物ii-16b (0.600 g, 収率 100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97-6.94 (3H, m), 6.87-6.82 (3H, m), 5.13 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.97-1.94 (13H, m).
工程（２）：化合物ii-3a→化合物II-16
化合物ii-3a（1.29 g, 1.12 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-16 (収量 295 mg, 収率 32%) を得た。
MS : 778.46 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.92-6.84 (2H, m), 5.83 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.88-3.46 (13H, m), 2.76-1.95 (6H, m).
元素分析 C31H30FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値：C,38.99; H, 4.66; F, 1.98; N, 10.23; S, 6.69; Na, 5.04
実験値：C,38.91; H, 4.67; F, 1.85; N, 10.43; S, 6.97; Na, 4.91
実施例８２
化合物（ＩＩ－１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
工程（１）：化合物ii-17a→化合物ii-17b
ＵＳ５５３２２３５Ａ１（１９９６）　と同様の方法により合成した化合物ii-17a (1.00 g, 6.75 mmol) を実施例７５工程（１）と同様の方法で処理し、化合物ii-17b (収量1.65 g, 収率 44%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45-6.62 (13H, m), 4.93-4.88 (4H, m), 3.84-3.79 (6H, m), 3.16-1.27 (8H, m).
工程（２）：化合物ii-15j→化合物II-17
化合物ii-15j (0.678 g, 0.805 mmol) を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-17 (収量 189 mg, 収率 29%) を得た。
MS : 786.57 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.91-6.97 (6H, m), 5.99-5.11 (2H, m), 4.62-1.43 (18H, m).
元素分析 C33H31ClN7NaO10S2(H2O)8.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.15; H, 4.98; Cl, 3.67; N, 10.15; S, 6.64; Na, 2.62
実験値：C,40.98; H, 4.79; Cl, 3.51; N, 10.51; S, 7.20; Na, 2.82
実施例８３
化合物（ＩＩ－１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-18
化合物ii-3a（0.925 g, 0.805 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-18 (収量 245 mg, 収率 35%) を得た。
MS : 816.51 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.93-7.01 (6H, m), 5.84-4.94 (3H, m), 4.66-2.69 (8H, m), 2.23-1.56 (6H, m).
元素分析 C33H28ClN7Na2O12S2(H2O)5.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.01; H, 4.09; Cl, 3.66; N, 10.11; S, 6.61; Na, 4.98
実験値：C,41.36; H, 4.35; Cl, 4.30; N, 9.85; S, 6.01; Na, 4.16
実施例８４
化合物（ＩＩ－１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
工程（１）：化合物ii-15f→化合物ii-19b
氷冷下、化合物ii-19a (0.470 g, 3.50 mmol) のテトラヒドロフラン (420 mL) 溶液に2.75 mol/L ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液 (2.80 mL, 7.70 mol) を滴下、氷冷下10分撹拌した。その溶液に対し化合物ii-15f (1.49 g, 3.50 mmol) を加え、氷冷下30分間撹拌した。0.02規定塩酸、酢酸エチルを加え室温とした後抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除去後、得られた溶液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-19b (0.758 g, 収率 41%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.29-6.73 (12H, m), 5.06 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.82-3.79 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.11-2.02 (2H, m), 1.60-1.57 (2H, m).
工程（２）：化合物ii-15j→化合物II-19
化合物ii-15j（0.842 g, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-19 (収量 265 mg, 収率 34%) を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.59 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 6.2 Hz), 7.03-6.97 (2H, m), 6.89 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.03-3.85 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.31-3.26 (3H, m), 2.21-2.17 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析 C32H29FN7NaO10S2(H2O)5.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,43.73; H, 4.54; F, 2.15; N, 11.12; S, 7.27; Na, 2.87
実験値：C,43.70; H, 4.50; F, 2.26; N, 11.05; S, 7.32; Na, 2.78
実施例８５
化合物（ＩＩ－２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-20
化合物ii-3a（1.15 g, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-20 (収量168 mg, 収率 20%) を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.90-6.89 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.99-4.94 (1H, m), 4.01-3.86 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.32-3.28 (3H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.23-2.16 (2H, m).
元素分析 C32H26FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.91; H, 4.20; F, 1.97; N, 10.15; S, 6.64; Na, 5.00
実験値：C,39.91; H, 4.22; F, 1.99; N, 10.19; S, 6.72; Na, 4.60
実施例８６
化合物（ＩＩ－２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
工程（１）：化合物ii-21a→化合物II-21
化合物ii-21a (1.003 g, 1 mmol相当)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（4.5 mL）に溶解させ、化合物ii-21b（537 mg, 1 mmol）を加え室温で6時間撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1規定塩酸水、精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧下溶媒を留去し、化合物ii-21cを得た。
得られた化合物ii-21c全量をジクロロメタン（15mL）に溶解し-40℃に冷却した。三臭化リン（0.189 mL, 2 mmol）を加え、-40℃で撹拌した。反応終了後、反応液にアニソール（1.09 mL, 10 mmol）、2 mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5 mL, 10 mmol）を加え、-20℃で30分間撹拌した。反応液に精製水(15 mL)、ジイソプロピルエーテル(30 mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水／アセトニトリル／希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳ／ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水－アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてNa塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物II-21を粉末として得た。（収量 429 mg, 収率 55%）
MS (m+1) = 764.2
元素分析 : C31H33ClN7O10S2Na(H2O)6.8
計算値：C,41.38; H, 5.11; Cl, 3.94; N, 10.90; S, 7.13
実験値：C,41.37; H, 5.07; Cl, 3.96; N, 10.64; S, 7.18
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.90 (2H, m), 6.88-6.78 (1H, m), 5.89-5.83 (1H, br m), 5.40-5.31 (1H, br m), 4.52-4.19 (3H, m), 4.06-3.37 (10H, m), 2.55-1.78 (7H, m), 1.04-0.93 (3H, br m).
実施例８７
化合物（ＩＩ－２２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
工程（１）：化合物ii-22a→化合物II-22
化合物ii-22a (1.615 g, 1 mmol)を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-22を得た。収量 372 mg, 収率 45%）
MS (m+1) = 798.29
元素分析 : C31H32Cl2N7O10S2Na(H2O)6.2
計算値：C,39.93; H, 4.80; Cl, 7.61; N, 10.52; S, 6.88
実験値：C,40.10; H, 4.75; Cl, 7.44; N, 10.10; S, 6.75
1H-NMR (D2O) δ: 6.99-6.92 (1H, m), 6.89-6.79 (1H, m), 5.89-5.86 (1H, br m), 5.35 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.54-4.45 (2H, m), 4.42-4.23 (2H, m), 4.01-3.42 (12H, m), 2.55-1.79 (7H, m), 1.02-0.96 (3H, m).
実施例８８
化合物（ＩＩ－２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
工程（１）：化合物ii-23a→化合物II-23
化合物ii-23a (0.953 g, 1 mmol)を、実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-23を得た。収量 281 mg, 収率 36%
MS (m+1) = 765.42
元素分析C30H32ClN8O10S2Na(H2O)5.1
計算値：C,40.99; H, 4.84; Cl, 4.03; N, 12.75; S, 7.30; Na, 2.62
実験値：C,41.03; H, 4.79; Cl, 4.16; N, 12.47; S, 7.44; Na, 2.76
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.91 (1H, m), 6.89-6.78 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.41-5.32 (1H, m), 4.57-4.49 (1H, m), 4.42-4.24 (1H, m), 4.10-3.22 (11H, m), 2.47-1.89 (6H, m), 1.03-0.94 (3H, m).
実施例８９
化合物（ＩＩ－２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
工程（１）：化合物ii-24a→化合物II-24
化合物ii-24a (0.938 g, 1 mmol)を、実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-24を得た。収量280 mg, 収率 36%
MS (m+1) = 750.39
元素分析C30H31ClN7NaO10S2(H2O)5.0
計算値：C,41.79; H, 4.79; Cl, 4.11; N, 11.37; S, 7.44; Na, 2.67
実験値：C,41.75; H, 4.61; Cl, 4.22; N, 12.48; S, 7.55; Na, 2.89
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.91-5.84 (1H, m), 5.40-5.35 (1H, m), 4.70-4.62 (1H, m), 4.22-3.82 (6H, m), 3.72-2.94 (13H, m), 1.52-1.45 (3H, m).
実施例９０
化合物（ＩＩ－２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
工程（１）：化合物ii-24a→化合物II-25
化合物ii-24a（938 mg, 1 mmol）と化合物ii-25a（523 mg, 1 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-25を得た。(収量 343mg, 収率 45%)
MS  (m+1) = 736.36
元素分析: C29H29ClN7O10S2Na(H2O)7.1
計算値：C,39.31; H, 4.91; Cl, 4.00; N, 11.07; S, 7.24; Na, 2.59
実験値：C,39.16; H, 4.88; Cl, 4.15; N, 11.10; S, 7.68; Na, 3.00
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.98-6.91 (1H, m), 6.88-6.77 (1H, m), 5.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.55 (1H, s), 4.24-4.12 (1H, m), 3.99-3.37 (10H, m), 2.37 (1H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz).
実施例９１
化合物（ＩＩ－２６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
工程（１）：化合物ii-26a→化合物ii-26b
化合物ii-26a（2.38 g, 19.33 mmol）（ＵＳ２００８／１５３８４３Ａ１ 等参照）をテトラヒドロフラン（95 mL）に溶解させ、化合物ii-2b（9.50 g, 17.39 mmol）を加え室温で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ii-26bを得た。（収量 8.3g, 収率 80%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (4H, m), 7.08-6.81 (8H, m), 5.09-4.98 (4H, m), 4.54-4.51 (1H, m), 4.48-4.33 (1H, m), 4.17-3.94 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.63-3.45 (1H, m), 1.88-1.60 (1H, m).
工程（２）：化合物ii-24a→化合物II-26
化合物ii-26b（534 mg, 1 mmol）と化合物ii-15j（952 mg, 1 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-26を得た。(収量 429 mg, 収率 55%)
MS  (m+1) = 761.33
元素分析: C30H28ClN8O10S2Na(H2O)4(H2O)1.5
計算値：C,40.84; H, 4.46; Cl, 4.02; N, 12.70; S, 7.27; Na, 2.61
実験値：C,40.89; H, 4.37; Cl, 4.14; N, 12.70; S, 7.27; Na, 2.61
1H-NMR (D2O) δ: 7.62-7.48 (2H, m), 7.03-6.82 (3H, m), 5.92-5.80 (1H, m), 5.38-5.21 (2H, m), 5.12-5.04 (2H, m), 4.46-4.36 (2H, m), 4.33-4.22 (1H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.57-3.23 (2H, m), 1.55-1.47 (6H, m).
実施例９２
化合物（ＩＩ－２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-27
化合物ii-3a（1.149 g, 1 mmol）と化合物ii-26b（534 mg, 1 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-27を得た。(収量 386 mg, 収率 46%)
MS  (m+1) = 791.32
元素分析: C30H25ClN8O12S2Na2(H2O)6.3
計算値：C,37.98; H, 4.00; Cl, 3.74; N, 11.81; S, 6.76; Na, 4.85
実験値：C,38.00; H, 3.94; Cl, 3.96; N, 11.78; S, 7.01; Na, 4.72
1H-NMR (D2O) δ: 7.64-7.47 (2H, m), 7.08-6.83 (3H, m), 5.82 (1H, br s), 5.27 (2H, br s), 5.10-4.86 (3H, m), 4.25-3.83 (4H, m), 3.35-3.21 (1H, m), 2.72 (2H, br s)..
実施例９３
化合物（ＩＩ－２８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
工程（１）：化合物ii-15c→化合物ii-28a
化合物ii-15c（4.06 g, 23.9 mmol）を用い、実施例８０工程（２）、（３）、（４）、および（５）の順に同様に処理し、化合物ii-28aを得た。（収量 3.43g, 収率 35%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.30-7.33 (4H, m), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 6.78 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s).
工程（２）：化合物ii-28a→化合物ii-28b
化合物ii-28a（1.24 g, 3.00 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解させ、化合物ii-16a（606 mg, 4.80 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（446 mg, 3.30 mol）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（633 mg,3.30 mmol）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ii-28bを得た。（収量 1.26g, 収率81%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.27 (3H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.88 (2H, m), 6.82-6.76 (3H, m), 5.06 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.54-3.27 (1H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 3.02-2.86 (2H, m), 2.55 (1H, t, J = 11.2 Hz), 2.27-1.68 (7H, m), 1.54-1.29 (2H, m).
工程（３）：化合物ii-28b→化合物II-28
化合物ii-28b（700 mg, 1.00 mmol）と化合物ii-3a（1.55 g, 1.00 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-28を得た。(収量 602 mg, 収率 55%)
MS (m+1) = 778.61
元素分析: C31H30FN7O12S2Na1.5(H2O)5.9
計算値：C,40.62; H, 4.60; F, 2.07; N, 10.70; S, 7.00; Na, 3.76
実験値：C,40.65; H, 4.66; F, 2.13; N, 10.65; S, 7.05; Na, 3.62
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.91-6.82 (2H, m), 5.86-5.80 (1H, m), 5.37-5.30 (1H, m), 5.03-4.92 (1H, m), 4.41-4.21 (2H, m), 4.04-3.40 (11H, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.53-1.89 (4H, m).
実施例９４
化合物（ＩＩ－２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
工程（１）：化合物ii-28a→化合物ii-29a
化合物ii-28a（824 mg, 2.00 mmol）を実施例９３工程（２）と同様の方法で処理し、化合物ii-29aを得た。（収量 840mg, 収率 83%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.08 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85-6.78 (3H, m), 5.08 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.56 (2H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.59-2.52 (4H, m), 1.84-1.74 (4H, m).
工程（２）：化合物ii-29a→化合物II-29
化合物ii-29a（509 mg, 1.00 mmol）と化合物ii-15j（952 mg, 1.00 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-29を得た。(収量547 mg, 収率 72%)
MS  (m+1) = 736.58
元素分析: C30H33FN7O10S2Na(H2O)5(NaCl)0.1
計算値：C,42.21; H, 5.08; F, 2.23; N, 11.49; S, 7.51; Na, 2.96; Cl, 0.42
実験値：C,42.24; H, 5.18; F, 2.15; N, 11.50; S, 7.51; Na, 2.77; Cl, 0.54
1H-NMR (D2O) δ: 7.18 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.03-3.88 (2H, m), 3.85-3.40 (8H, m), 2.31-2.16 (4H, m), 1.52-1.47 (6H, m).
実施例９５
化合物（ＩＩ－３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
工程（１）：化合物ii-30a＋化合物ii-30b→化合物II-30
化合物ii-30a（1.024 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液にヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。15 ℃まで冷却した後、化合物ii-30b（539 mg, 1.0 mmol）を加えた後、15 ℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-30cを淡黄色固体として得た。得られた化合物ii-30cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-30c全量を塩化メチレン (10 mL)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.092 mL, 10.0  mmol)と2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を水、２規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-30を淡黄色粉末として得た。
収量 373.1 mg, (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.39, 3.97 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 21.73, 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.10 Hz), 3.97 (2H, t, J = 17.84 Hz), 3.82-3.65 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.32-2.88 (9H, m), 2.42 (1H, d, J = 11.44 Hz), 2.19 (1H, t, J = 11.44 Hz), 1.92-1.83 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.40 Hz).
元素分析：C31H35ClN7O10S2Na(H2O)5.2
計算値：C,42.22; H,5.19; Cl,4.02 ;N,11.12; S,7.27; Na,2.61 (%)
実験値：C,42.18; H,5.19; Cl,4.18 ;N,11.17; S,7.19; Na,2.62 (%)
実施例９６
化合物（ＩＩ－３１）の合成
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-30b→化合物II-31 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-30b（539 mg, 1.0 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 484.1 mg, (49%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.24, 4.42 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 22.50, 8.46 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.02 Hz), 4.04 (1H, d, J = 13.15 Hz), 3.91 (1H, d, J = 17.01 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 20.82, 13.15 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.01 Hz), 3.32-3.16 (1H, m), 3.09-2.87 (8H, m), 2.71 (2H, d, J = 5.64 Hz), 2.43 (1H, d, J = 12.96 Hz), 2.20 (1H, t, J = 11.06 Hz), 0.99-0.97 (1H, m).
元素分析：C31H32.2ClN7O12S2Na1.8(H2O)5.4
計算値：C,39.90; H,4.65; Cl,3.80 ;N,10.51; S,6.87; Na,4.43 (%)
実験値：C,39.95; H,4.62; Cl,4.09 ;N,10.42; S,6.63; Na,4.41 (%)
実施例９７
化合物（ＩＩ－３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
工程（１）：化合物ii-32a＋化合物ii-30b→化合物II-32 
化合物ii-32a（0.892 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-30b（539 mg, 1.0 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 512.1 mg, (57%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.31, 3.58 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 21.66, 8.39 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.58 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.65 (1H, q, J = 7.02 Hz), 3.98 (2H, t, J = 17.46 Hz), 3.79-3.68 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 17.54 Hz), 3.31-3.15 (1H, m), 3.08-2.88 (7H, m), 2.42 (1H, d, J = 11.59 Hz), 2.23-2.15 (1H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.02 Hz).
元素分析：C30H33ClN7O10S2Na(H2O)5.1(NaHCO3)0.09
計算値：C,41.37; H,4.99; Cl,4.06 ;N,11.22; S,7.34; Na,2.87 (%)
実験値：C,41.37; H,4.94; Cl,3.99 ;N,11.28; S,7.16; Na,2.86 (%)
実施例９８
化合物（ＩＩ－３３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
工程（１）：化合物ii-33a＋化合物ii-2b→化合物ii-33b  
化合物ii-33a (2.00 g, 9.52 mmol)を1,4-ジオキサン(40 mL)に懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミン(4.99 mL, 28.6 mmol)と化合物ii-2b(5.20 g, 9.52 mmol)を順に加え、50℃で1時間、80℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを加えて固体を析出させ、化合物ii-33b(1.88 g, 36%)を得た。また、分液中に析出した固体を水洗することで化合物ii-33b (2.60 g, 50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.32 (3H, d, J = 8.54 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.72 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.79-3.75 (8H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.25 Hz), 1.78-1.91 (4H, m).
工程（２）：化合物ii-3a＋化合物ii-33b→化合物II-33 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に化合物ii-33b(603 mg, 1.1 mmol)と臭化ナトリウム（206 mg, 2.0 mmol）を順に加え、室温で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（6 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-33cを淡褐色固体として得た。得られた化合物ii-33cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-33c全量を塩化メチレン (10 mL)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.311 mL, 12.0  mmol)と2M 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 mL, 12.0 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を水、２規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧濃縮した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定 水酸化ナトリウム 水溶液を加えpH=6.0に調整した後、過剰の水酸化ナトリウムの中和のため、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-33を淡黄色粉末として得た。
収量 587.0 mg, (55%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.59 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.50 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.50 Hz), 5.11 (1H, d, J = 15.40 Hz), 4.97-4.90 (2H, m), 4.05 (2H, br s), 3.54 (1H, d, J = 17.31 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.31 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.71-2.68 (2H, m), 2.06 (4H, br s).
元素分析：C31H27.5ClN8O12S2Na1.5(H2O)8
計算値：C, 37.90; H,4.46; Cl,3.61 ;N,11.41; S,6.53; Na,3.51 (%)
実験値：C, 38.06; H,4.39; Cl,3.35 ;N,11.22; S,6.36; Na,3.59 (%)
実施例９９
化合物（ＩＩ－３４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
工程（１）：化合物ii-15j＋化合物ii-33b→化合物II-34 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-33b（603 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９８工程（２）と同様にして合成した。
収量 586.2 mg, (61%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.57 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.54 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.13-5.07 (1H, m), 4.05 (2H, br s), 3.59 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.06 (4H, br s), 1.49 (6H, br s).
元素分析：C31H30ClN8O10S2Na(H2O)7.3
計算値：C, 40.09; H,4.84; Cl,3.82 ;N,12.07; S,6.91; Na,2.48 (%)
実験値：C, 40.08; H,4.83; Cl,4.03 ;N,11.99; S,6.94; Na,2.41 (%)
実施例１００
化合物（ＩＩ－３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
工程（１）：化合物ii-35a→化合物ii-35c
化合物ii-35a (5.00 g, 22.19 mmol)のメタノール(100 mL)／水(10 mL)の溶液にギ酸アンモニウム(13.99 g, 222 mmol)と１０％パラジウム/カーボン(2.362 g)を順次加え、室温で2日間攪拌した。反応液をセライトを用い濾過した後、濾液をクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物ii-35b (5.60 g)を得た。得られた化合物ii-35bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-35b全量をメタノール(50 mL)／酢酸(5 mL)に溶かし、36％ホルマリン水溶液（8.49 mL, 111 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(9.41 g, 44.4 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=10とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層に0.5規定塩酸水溶液を加え分液した後、水層を塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物ii-35c (2.43 g, 43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, d, J = 29.04 Hz), 2.22 (6H, s), 2.12-1.59 (9H, m), 1.46 (9H, s).
工程（２）：化合物ii-35c→化合物ii-35d
化合物ii-35c (2.43 g, 9.55 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解させ、3.9規定塩酸エタノール溶液(9.80 mL, 38.2 mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。4規定塩酸／１，４－ジオキサン溶液(20 mL, 80 mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮することで化合物ii-35d (1.89 g, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 (1H, s), 9.17 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.58-3.47 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.52-2.61 (2H, m), 2.03-1.90 (6H, m).
工程（３）：化合物ii-35d→化合物ii-35e
化合物ii-35d (1.89 g, 8.32 mmol)を ジクロロメタン(20 mL)に懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミン(4.36 mL, 24.96 mmol)と化合物ii-2b (4.54 g, 8.32 mmol)を順に加え、室温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタン/メタノールで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-35e (4.40 g, 94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.94-6.88 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.06 (2H, s), 4.99 (2H, br s), 4.77 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.50 (1H, s), 2.23 (6H, s), 2.01-1.93 (1H, m), 1.88-1.74 (2H, m), 1.63 (4H, br s), 1.18 (2H, br s).
工程（４）：化合物ii-15j＋化合物ii-35e→化合物II-35 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-35e（622 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 672.7 mg, (67%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.87 (1H, t, J = 4.77 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 4.77, 1.37 Hz), 4.08-3.89 (3H, m), 3.59-3.42 (2H, m), 3.08 (3H, br s), 2.93 (4H, br s), 2.87 (1H, s), 2.68 (1H, br s), 2.15 (2H, br s), 1.94-1.66 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H37ClN7O10S2Na(H2O)8.2
計算値：C, 41.20; H,5.60; Cl,3.69 ;N,10.19; S,6.67; Na,2.39 (%)
実験値：C, 41.21; H,5.62; Cl,3.86 ;N,10.16; S,6.48; Na,2.29 (%)
実施例１０１
化合物（ＩＩ－３６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
工程（１）：化合物ii-15j＋化合物ii-36a→化合物II-36 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及びJ. Med. Chem. 2008, 51, 2115に記載された方法を参考に合成した化合物ii-36a（459 mg, 1.0 mmol）を用いて実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 444.5 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.44 Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.44, 1.59 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.24 (1H, t, J = 6.97 Hz), 4.10-3.94 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.81-2.69 (2H, m), 2.59-2.40 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.16 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35FN7O10S2Na1(H2O)8.5
計算値：C, 41.02; H,5.59; F,2.03 ;N,10.46; S,6.84; Na,2.45 (%)
実験値：C, 41.03; H,5.46; F,2.20 ;N,10.39; S,6.80; Na,2.38 (%)
実施例１０２
化合物（ＩＩ－３７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-36a→化合物II-37 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-36a（459 mg, 1.0 mmol）を用いて実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 353.5 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.44 Hz), 7.02 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.44, 1.43 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.00-4.94 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 15.11 Hz), 4.24 (1H, t, J = 7.05 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.95-3.90 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.70 (4H, m), 2.56-2.39 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s).
実施例１０３
化合物（ＩＩ－３８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
工程（１）：化合物ii-38a→化合物ii-38b 
ＷＯ２００９／５５０７７Ａ１に記載された方法を参考に合成した化合物ii-38a (10.0 g, 51.0 mmol)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、氷冷下三臭化ホウ素(12.05 mL, 127 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノール(100 mL)に加え、室温で2日間攪拌した。反応液をジクロロメタン／メタノールで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、濾取する事により化合物ii-38b (2.86g, 31%)を得た。また、分液中に析出した固体をろ過し、水洗することで化合物ii-38b (3.30g, 36%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (1H, br s), 8.46 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J = 8.46 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.46 Hz), 3.73 (3H, s), 2.34 (3H, s).
工程（２）：化合物ii-38b→化合物ii-38c 
化合物ii-38b (6.16 g, 33.8 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(60 mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(14.02 g, 101 mmol), 塩化p-メトキシベンジル(11.05 mL, 81.0 mmol)とヨウ化ナトリウム (5.07 g, 33.8 mmol)を順に加え、70℃で7時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(7.01 g, 51 mmol), 塩化ｐ－メトキシベンジル(5.53 mL, 41.0 mmol)を順に加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii-38c (12.39g, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.09 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.49 (3H, s).
工程（３）：化合物ii-38c→化合物ii-38d 
化合物ii-38c (12.0 g, 28.4 mmol)のテトラヒドロフラン(45 mL)／メタノール(35 mL)溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(7.10 mL, 56.8 mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(30 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii-38d (11.45g, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.49 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.58 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.58 Hz), 5.14 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.36 (3H, s).
工程（４）：化合物ii-38e＋化合物ii-38d→化合物ii-38f 
化合物ii-38d (2.00 g, 4.90 mmol)を ジクロロメタン(20 mL)に懸濁させた後、氷冷下１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(1.033 g, 5.39 mmol)とＨＯＢｔ(794 mg, 5.88 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下化合物ii-38e (683μl, 5.39 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、化合物ii-38f (2.36 g, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, t, J = 5.57 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.01 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.11 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.69-1.64 (4H, m).
工程（５）：化合物ii-15j＋化合物ii-38f→化合物II-38 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-38f（555 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 483.1 mg, (51%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.86 (2H, m), 3.79-3.46 (8H, m), 2.23 (8H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C31H36N7O10S2Na(H2O)7.4(NaHCO3)0.1
計算値：C, 41.71; H,5.73; N,10.95; S,7.16; Na,2.82 (%)
実験値：C, 41.62; H,5.59; N,11.14; S,7.31; Na,2.81 (%)
実施例１０４
化合物（ＩＩ－３９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
工程（１）：化合物ii-39a→化合物ii-39b 
化合物ii-39a (5.00 g, 29.4 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(60 mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(24.37 g, 176 mmol), 塩化ｐ－メトキシベンジル(19.21 mL, 141 mmol)とヨウ化ナトリウム (4.41 g, 29.4 mmol)を順に加え、70℃で4時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(12.19 g, 88 mmol), 塩化ｐ－メトキシベンジル(9.61 mL, 71 mmol)を順に加え、70℃で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-39b (17.77 g, 93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.23-7.36 (8H, m), 6.92-6.73 (9H, m), 5.24 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.97 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.83-3.79 (12H, m).
工程（２）：化合物ii-39b→化合物ii-39c 
化合物ii-39b (17.77 g, 27.3 mmol)のテトラヒドロフラン(45 mL)／メタノール(35 mL)溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(6.83 mL, 54.6 mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。さらに8規定水酸化ナトリウム水溶液(3.42 mL, 27.3 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(45 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii-39c(11.23g, 78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.57 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.12 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程（３）：化合物ii-38e＋化合物ii-39c→化合物ii-39d 
化合物ii-39c (2.00 g, 3.77 mmol)を用い実施例１０３工程（４）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-39d (2.44g, 103%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.10 (1H, t, J = 5.26 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.77 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.31 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.30-3.26 (2H, m), 2.42-2.35 (6H, m), 1.63-1.58 (4H, m).
工程（４）：化合物ii-15j＋化合物ii-39d→化合物II-39 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-39d（689 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 427.2 mg, (49%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.03 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.79-3.42 (10H, m), 2.21 (4H, br s), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C30H34N7O11S2Na(H2O)7.5
計算値：C, 40.45; H,5.54; N,11.01; S,7.20; Na,2.58 (%)
実験値：C, 40.37; H,5.43; N,11.05; S,7.21; Na,2.62 (%)
実施例１０５
化合物（ＩＩ－４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-38d→化合物ii-40a 
化合物ii-38d (3.00 g, 7.34 mmol)を ジクロロメタン(30 mL)に懸濁させた後、氷冷下１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(1.549 g, 8.08 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.191 g, 8.81 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物ii-2a (1.879 g, 8.81 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(3.85 mL, 22.03 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、化合物ii-40a (3.52 g, 90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (1H, d, J = 4.42 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.99-6.94 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.11 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.85-3.79 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.17 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.89-2.03 (6H, m), 1.70 (2H, d, J = 14.49 Hz).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-40a→化合物II-40 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-40a（584 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 465.9 mg, (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.93 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.65 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.65 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.70 (2H, m), 2.58-2.33 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.20 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H38N7O10S2Na(H2O)9.5
計算値：C, 41.68; H,6.04; N,10.31; S,6.74; Na,2.42 (%)
実験値：C, 41.60; H,5.97; N,10.45; S,6.66; Na,2.54 (%)
実施例１０６
化合物（ＩＩ－４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-41a→化合物II-41 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-41a（584 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 456.3 mg, (43%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, d, J = 1.98 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 19.22 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.55 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.93 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.79-2.69 (4H, m), 2.58-2.33 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.20 (1H, br s), 2.14 (1H, br s).
元素分析：C33H35.2N7O12S2Na1.8(H2O)10.3
計算値：C, 39.13; H,5.55; N,9.68; S,6.33; Na,4.09 (%)
実験値：C, 39.13; H,5.60; N,9.75; S,6.14; Na,4.12 (%)
実施例１０７
化合物（ＩＩ－４２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-39c→化合物ii-42a 
化合物ii-39c（3.00 g, 5.65 mmol）を用い実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-42a (3.21 g, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.49 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.49 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.49 Hz), 5.13 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.89-3.82 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.82 (2H, br s), 2.07 (3H, s), 1.95-1.86 (2H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 1.28 (2H, d, J = 14.34 Hz).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-42a→化合物II-42 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-42a（718 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 477.9 mg, (44%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.27 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.98 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.28 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.70-2.81 (2H, m), 2.39-2.60 (4H, m), 2.14 (2H, d, J = 16.93 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H36N7O11S2Na(H2O)8.9(NaHCO3)0.1
計算値：C, 40.56; H,5.72; N,10.32; S,6.75; Na,2.66 (%)
実験値：C, 40.56; H,5.68; N,10.52; S,6.83; Na,2.59 (%)
実施例１０８
化合物（ＩＩ－４３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-42a→化合物II-43 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-42a（718 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 280.1 mg, (25%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.27 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.01 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.70, 5.57 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.27 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.71 (4H, m), 2.37-2.60 (4H, m), 2.13 (2H, d, J = 18.15 Hz).
元素分析：C32H33.3N7O13S2Na1.7(H2O)10.5
計算値：C, 37.82; H,5.39; N,9.65; S,6.31; Na,3.85 (%)
実験値：C, 37.97; H,5.50; N,9.54; S,6.01; Na,3.83 (%)
実施例１０９
化合物（ＩＩ－４４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
工程（１）：化合物ii-39e＋化合物ii-44a→化合物ii-44b
Helvetica Chimica Acta. 2006, 89, 1395に記載された方法を参考に合成した化合物ii-44a（0.74 g, 2.031 mmol）を用いて実施例１０３工程（４）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-44b (1.00 g, 106%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (1H, t, J = 4.88 Hz), 7.57-7.31 (11H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.00 Hz), 5.19 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.38 (2H, q, J = 6.00 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.41 Hz), 1.68-1.72 (4H, m).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-44b→化合物II-44 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-44b（507 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 450.5 mg, (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.23 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.98 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.62 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.01-3.89 (2H, m), 3.84-3.75 (5H, m), 3.67-3.44 (6H, m), 2.23 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C31H36N7O11S2Na(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値：C, 41.22; H,5.60; N,10.82; S,7.08; Na,2.79 (%)
実験値：C, 41.14; H,5.53; N,10.91; S,7.26; Na,2.79 (%)
実施例１１０
化合物（ＩＩ－４５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-45a→化合物ii-45b
Helvetica Chimica Acta. 2006, 89, 1395に記載された方法を参考に合成した化合物ii-45a（1.04 g, 2.45 mmol）を用いて実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-45b (1.17 g, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.92 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.92 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.10 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.01 (1H, q, J = 7.12 Hz), 3.91 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.03 (2H, br s), 2.16 (3H, s), 2.11-2.01 (4H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.58 (2H, d, J = 14.18 Hz).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-45b→化合物II-45 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-45b（574 mg, 1.05 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 450.5 mg, (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.16 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.78 Hz), 4.12-3.91 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 15.86 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.85-2.73 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 13.88 Hz), 2.15 (2H, d, J = 17.39 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H38N7O11S2Na(H2O)8.4
計算値：C, 41.85; H,5.83; N,10.35; S,6.77; Na,2.43 (%)
実験値：C, 41.81; H,5.70; N,10.39; S,6.77; Na,2.39 (%)
実施例１１１
化合物（ＩＩ－４６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-45b→化合物II-46 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-45b（574 mg, 1.05 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 276.2 mg, (24%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.01 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.46 Hz), 5.84 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.30 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.05 (1H, s), 3.92 (6H, d, J = 21.66 Hz), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.85-2.59 (6H, m), 2.47-2.37 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 16.47 Hz).
元素分析：C33H35.1N7O13S2Na1.9(H2O)10.6
計算値：C, 38.24; H,5.47; N,9.46; S,6.19; Na,4.21 (%)
実験値：C, 38.18; H,5.35; N,9.47; S,6.22; Na,4.14 (%)
実施例１１２
化合物（ＩＩ－４７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-15g→化合物ii-47a
化合物ii-15g (1.50 g, 3.64 mmol)を用い実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-47a (1.46 g, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, d, J = 4.42 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.33-7.19 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.15 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.88-3.82 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 2.04-1.89 (4H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 14.34 Hz).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-47a→化合物II-47 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-47a（588 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 429.6 mg, (38%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.13-7.08 (2H, m), 6.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.44 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.17 Hz), 4.09-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.19 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35FN7O10S2Na(H2O)9.6(NaHCO3)0.1
計算値：C, 39.95; H,5.67; F,1.97; N,10.16; S,6.64; Na,2.62 (%)
実験値：C, 39.90; H,5.52; F,2.04; N,10.26; S,6.76; Na,2.60 (%)
実施例１１３
化合物（ＩＩ－４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-47a→化合物II-48 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-47a（588 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 276.2 mg, (24%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.14-7.06 (2H, m), 7.01 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.02 Hz), 4.13-3.89 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.33-2.80 (8H, m), 2.19 (2H, d, J = 18.00 Hz).
元素分析：C32H32FN7O12S2Na2(H2O)11.2
計算値：C, 37.04; H,5.28; F,1.83; N,9.45; S,6.18; Na,4.43 (%)
実験値：C, 37.16; H,5.14; F,1.90; N,9.27; S,5.94; Na,4.32 (%)
実施例１１４
化合物（ＩＩ－４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
工程（１）：化合物ii-49a→化合物ii-49b 
化合物ii-49a (10.0 g, 46.2 mmol)を用い実施例１０３工程（１）と同様にして合成した。
収量 8.38 g, (90%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (1H, s), 10.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 2.01 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.01 Hz), 3.79 (3H, s).
工程（２）：化合物ii-49b→化合物ii-49c 
化合物ii-49b（8.38 g, 41.4 mmol)を用いて実施例１０３工程（２）と同様にして合成した。
収量 18.16 g, (99%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 1.53 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.98 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.08 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
工程（３）：化合物ii-49c→化合物ii-49d 
化合物ii-49c (18.0 g, 40.6 mmol)を用い実施例１０３工程（３）と同様にして合成した。
収量 13.83 g, (79%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.16 Hz), 5.17 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s).
工程（４）：化合物ii-39e＋化合物ii-49d→化合物ii-49e
化合物ii-49d（1.000 g, 2.33 mmol）を用い実施例１０３工程（４）と同様にして合成した。
収量 1.13 g, (92%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, t, J = 5.19 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.15 (2H, s), 4.96 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7.02 Hz), 1.70-1.66 (4H, m).
工程（５）：化合物ii-15j＋化合物ii-49e→化合物II-49 
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-49e（578 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 315.9 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.39 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.68 Hz), 6.98 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.42 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.77-3.42 (10H, m), 2.22 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C30H33ClN7O10S2Na(H2O)8.1(NaHCO3)0.1
計算値：C, 38.94; H,5.35; Cl,3.82; N,10.56; S,6.91; Na,2.72 (%)
実験値：C, 38.90; H,5.42; Cl,3.80; N,10.74; S,7.02; Na,2.68 (%)
実施例１１５
化合物（ＩＩ－５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-49d→化合物ii-50a
化合物ii-49d（6.43 g, 15.0 mmol）を用い実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-50a (8.30 g, 100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, d, J = 4.58 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.31 Hz), 5.18 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.89-3.83 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 1.80-2.05 (6H, m), 1.73 (2H, d, J = 14.03 Hz).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-50a→化合物II-50 
化合物ii-15j（4.68 g, 5.0 mmol）及び化合物ii-50a（3.03 g, 5.5 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 1.75 g, (36%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.30 (1H, d, J = 2.06 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.06 Hz), 6.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.18 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.09-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.39-2.59 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35ClN7O10S2Na(H2O)7.3(NaHCO3)0.1
計算値：C, 41.01; H,5.33; Cl,3.77; N,10.43; S,6.82; Na,2.69 (%)
実験値：C, 40.99; H,5.30; Cl,3.83; N,10.48; S,6.89; Na,2.62 (%)
実施例１１６
化合物（ＩＩ－５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-50a→化合物II-51 
化合物ii-3a（6.31 g, 5.0 mmol）及び化合物ii-50a（3.03 g, 5.5 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 1.10 g, (21%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.32 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.02 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.10 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.13 Hz), 4.13-3.90 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.12 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.70-2.80 (4H, m), 2.59-2.39 (4H, m), 2.19 (2H, d, J = 17.12 Hz).
元素分析：C32H32ClN7O12S2Na2(H2O)9
計算値：C, 37.89; H,4.97; Cl,3.50; N,9.67; S,6.32; Na,4.53 (%)
実験値：C, 37.91; H,4.95; Cl,3.53; N,9.63; S,6.35; Na,4.43 (%)
実施例１１７
化合物（ＩＩ－５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
工程（１）：化合物ii-52a→化合物ii-52b
ＵＳ２００４／２２０１９４Ａ１に記載された方法を参考に合成した化合物ii-52a (4.50 g, 21.74 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(45 mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(9.01 g, 65.2 mmol), 塩化ｐ－メトキシベンジル(7.11 mL, 52.2 mmol)とヨウ化ナトリウム(3.26 g, 21.74 mmol)を順に加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、２規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-52b (4.62 g, 48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (4H, d, J = 8.56 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.71 Hz), 6.85-6.91 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.90 Hz), 5.02 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.81 (6H, s).
工程（２）：化合物ii-52b→化合物ii-52c 
化合物ii-52b (4.60 g, 10.28 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、-78℃にて1.67mol/L BuLi／ヘキサン溶液(7.39 mL, 12.34 mmol)を加え、-78℃で1時間攪拌した。-78℃にて反応液にドライアイスを1欠片加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加え分液した。得られた水層を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、濾取する事により化合物ii-52c (962 mg, 22%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.40-7.30 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 12.20 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程（３）：化合物ii-52c→化合物ii-52d
化合物ii-2a（586 mg, 2.76 mmol）及び化合物ii-52c（950 mg, 2.30 mmol）を用い、実施例１０５工程（１）と同様にして合成した。
収量 1.07 g, (87%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (1H, t, J = 5.29 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.39 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.76 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.06 (2H, br s), 2.19 (3H, s), 1.84-2.07 (6H, m), 1.71 (2H, d, J = 14.27 Hz).
工程（４）：化合物ii-15a＋化合物ii-52d→化合物II-52 
化合物ii-15a（0.842 g, 0.9 mmol）及び化合物ii-52d（505 mg, 0.945 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 396.3 mg, (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.15 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.98 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 12.35 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.68 (2H, m), 2.37-2.59 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35FN7O10S2Na(H2O)9.8
計算値：C, 40.02; H,5.73; F,1.98; N,10.21; S,6.68; Na,2.39 (%)
実験値：C, 40.28; H,5.62; F,2.05; N,9.96; S,6.63; Na,2.40 (%)
実施例１１８
化合物（ＩＩ－５３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-52d→化合物II-53 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-52d（505 mg, 0.945 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 430 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.12 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.99 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 12.20 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.20 (1H, t, J = 6.79 Hz), 4.11-3.88 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09 (3H, br s), 2.66-2.79 (4H, m), 2.53-2.09 (6H, m).
元素分析：C32H32.4FN7O12S2Na1.6(H2O)10
計算値：C, 38.16; H,5.24; F,1.89; N,9.74; S,6.37; Na,3.65 (%)
実験値：C, 38.51; H,5.24; F,2.05; N,9.35; S,6.02; Na,3.71 (%)
実施例１１９
化合物（ＩＩ－５４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
工程（１）：化合物ii-54a→化合物ii-54b 
化合物ii-54a (15.0 g, 69.2 mmol) を用い実施例１０３工程（１）と同様にして合成した。
収量 12.52 g, (89%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.16 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.77 (3H, s).
工程（２）：化合物ii-54b→化合物ii-54c
化合物ii-54b (12.0 g, 59.2 mmol)を用い実施例１０３工程（２）と同様にして合成し、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-54c (15.43 g, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50 (1H, s), 7.32 (4H, d, J = 8.69 Hz), 6.96 (1H, s), 6.85-6.92 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程（３）：化合物ii-54c→化合物ii-54d
化合物ii-55c (15.0 g, 33.9 mmol)を用い実施例１０３工程（３）と同様にして合成した。
収量 13.78 g, (95%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, s), 7.38-7.30 (4H, m), 7.19 (1H, s), 6.89-6.97 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程（４）：化合物ii-39e＋化合物ii-54d→化合物ii-54e
化合物ii-54d（1.00 g, 2.33 mmol）を用い実施例１０３工程（４）と同様にして合成した。
収量 1.08 g, (88%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (1H, t, J = 5.64 Hz), 7.35-7.31 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.94-6.91 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.74 (6H, s), 2.56-2.54 (2H, m), 2.48-2.44 (4H, m), 1.69-1.65 (4H, m).
工程（５）：化合物ii-15j＋化合物ii-54e→化合物II-54 
化合物ii-3a（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-54e（578 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 461.8 mg, (47%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.34 Hz), 3.98-3.46 (11H, m), 2.20-2.27 (4H, m), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C30H33ClN7O10S2Na(H2O)6.2(NaHCO3)0.15
計算値：C, 40.30; H,5.11; Cl,3.95; N,10.91; S,7.14; Na,2.94 (%)
実験値：C, 40.22; H,4.99; Cl,3.84; N,11.00; S,7.21; Na,2.97 (%)
実施例１２０
化合物（ＩＩ－５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-54d→化合物ii-55a
化合物ii-54d（2.14 g, 5.00 mmol）を用い実施例１０４工程（４）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-55a (2.74 g, 99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, d, J = 5.03 Hz), 7.36-7.31 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.95-6.90 (4H, m), 5.09 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.86-3.79 (1H, m), 3.74 (6H, s), 2.96 (2H, br s), 2.13 (3H, s), 1.95-2.04 (2H, m), 1.89 (4H, s), 1.67 (2H, d, J = 14.34 Hz).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-55a→化合物II-55
化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-55a（606 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 254.5 mg, (23%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98-6.96 (3H, m), 5.89 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.56 Hz), 4.10-3.91 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.71 (2H, m), 2.38-2.56 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 18.30 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35ClN7O10S2Na(H2O)7.9
計算値：C, 40.78; H,5.43; Cl,3.76; N,10.40; S,6.80; Na,2.44 (%)
実験値：C, 40.88; H,5.41; Cl,3.94; N,10.19; S,6.51; Na,2.22 (%)
実施例１２１
化合物（ＩＩ－５６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
工程（１）：化合物ii-3a ＋化合物ii-56a→化合物II-56 
化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-56a（606 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 531.4 mg, (51%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.95 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.63 Hz), 4.13-3.89 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.69 (4H, m), 2.37-2.58 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 16.93 Hz).
元素分析：C32H32.2ClN7O12S2Na1.8(H2O)8.1
計算値：C, 38.68; H,4.91; Cl,3.57; N,9.87; S,6.45; Na,4.16 (%)
実験値：C, 38.83; H,4.96; Cl,3.75; N,9.66; S,6.16; Na,4.13 (%)
実施例１２２
化合物（ＩＩ－５７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
工程（１）：化合物ii-49d＋化合物ii-57a→化合物ii-57b
化合物ii-49d (1.29g, 3.00mmol) を用い、実施例８０工程（６）と同様に処理することで、化合物ii-57b (1.61g, 収率 100%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.32 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.92-6.90 (3H, m), 6.85-6.82 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.17-1.70 (13H, m).
工程（２）：化合物ii-3a＋化合物ii-57b→化合物II-57
化合物ii-3a（1.29 g, 1.12 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-57 (収量 618mg, 収率 49%) を得た。
MS : 794.47 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.21-3.45 (12H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.44-2.00 (4H, m).
元素分析 C31H30ClN7Na2O12S2(H2O)6.2(NaHCO3)0.1
計算値：C,38.98; H, 4.47; Cl, 3.70; N, 10.23; S, 6.69; Na, 5.04
実験値：C,38.95; H, 4.50; Cl, 3.88; N, 10.22; S, 6.68; Na, 4.90
実施例１２３
化合物（ＩＩ－５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-58a→化合物II-58
化合物ii-3a（1.25 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に臭化ナトリウム（206 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で一時間攪拌した。反応液を15 ℃まで冷却した後、化合物ii-59a（551 mg, 1.0 mmol）を加え、15 ℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-58bを桃色固体として得た。得られた化合物ii-58bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-58b全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-30 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-58を白色粉末として得た。
収量 570 mg, (67%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.14, 5.12 Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.94-3.83 (2H, m), 3.60-3.32 (9H, m), 2.73 (1H, s), 2.71 (1H, d, J = 3.19 Hz), 1.96 (6H, t, J = 7.39 Hz).
MS (m+1) = 808.32
元素分析：C32H32ClN7O12S2Na2・6.6H2O
計算値：C,39.58; H,4.69; Cl,3.65; N,10.10; S,6.60; Na,4.73 (%)
実験値：C,39.59; H,4.69; Cl,3.85; N,10.13; S,6.67; Na,4.32 (%)
実施例１２４
化合物（ＩＩ－５９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
工程（１）：化合物ii-30a＋化合物ii-58a→化合物II-59
化合物ii-30a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-58a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２３工程（１）と同様にして化合物II-59を白色粉末として得た。
収量 471 mg, (59%) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.10 Hz), 3.92-3.83 (2H, m), 3.59-3.32 (9H, m), 1.95 (6H, t, J = 7.63 Hz), 1.92-1.82 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.40 Hz).
MS (m+1) = 778.32
元素分析：C32H35ClN7O10S2Na・6.1H2O
計算値：C,42.23; H,5.23; Cl,3.90; N,10.77; S,7.05; Na,2.53 (%)
実験値：C,42.14; H,5.14; Cl,4.15; N,10.82; S,7.13; Na,2.56 (%)
実施例１２５
化合物（ＩＩ－６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
工程（１）：化合物ii-24a＋化合物ii-60a→化合物II-60
化合物ii-24a（938 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に、化合物ii-60a（545 mg, 1.0 mmol）を加え、減圧下脱気した。ヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-60bを褐色固体として得た。得られた化合物ii-60bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-60b全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-30 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。残渣に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-60を淡橙色粉末として得た。
収量 313 mg, (40%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.62 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 7.64 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.48 Hz), 7.00 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.48 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.78 Hz), 5.65-5.50 (1H, br m), 5.50-5.33 (1H, br m), 5.28 (1H, d, J = 4.78 Hz), 4.64 (1H, q, J = 7.02 Hz), 4.23-4.00 (1H, br m), 3.76-3.57 (1H, br m), 3.47 (1H, d, J = 17.54 Hz), 3.38-3.26 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 17.54 Hz), 2.21 (2H, br s), 1.45 (3H, d, J = 7.02 Hz).
MS (m+1) = 758.39
元素分析：C31H27ClN7O10S2Na・7.6H2O
計算値：C,40.60; H,4.64; Cl,3.87; N,10.69; S,6.99; Na,2.51 (%)
実験値：C,40.54; H,4.51; Cl,4.05; N,10.71; S,7.03; Na,2.60 (%)
実施例１２６
化合物（ＩＩ－６１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
工程（１）：化合物ii-2b＋化合物ii-61a→化合物ii-61b
文献（Tetrahedron Letters, 1974, 42, 3715-3718.）記載の通りに合成した化合物ii-61a（1.23 g, 10 mmol）のジオキサン（50 mL）溶液に、化合物ii-2b（5.46 g, 10 mmol）、トリエチルアミン（1.39 mL, 10 mmol）を加えた後、100 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に５％食塩水、メタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより化合物ii-61bを白色個体として得た。
収量 2.27 g, (43%) 
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.04 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.08 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 3.05 (2H, t, J = 7.13 Hz), 2.08 (2H, br s).
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-61b→化合物II-61
化合物ii-15j（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-61b（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２３工程（１）と同様にして化合物II-61を白色粉末として得た。
収量 540 mg, (69%)  
1H-NMR (D2O) δ: 7.81 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 5.85 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.26 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.14 (1H, d, J = 15.17 Hz), 4.98 (1H, d, J = 15.17 Hz), 3.98 (2H, br s), 3.57 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.32-3.21 (3H, m), 2.21 (2H, br s), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS (m+1) = 761.44
元素分析：C30H28ClN8O10S2Na・6.1H2O
計算値：C,40.35; H,4.54; Cl,3.97; N,12.55; S,7.18; Na,2.57 (%)
実験値：C,40.32; H,4.52; Cl,4.23; N,12.55; S,7.21; Na,2.33 (%)
実施例１２７
化合物（ＩＩ－６２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-61b→化合物II-62
化合物ii-3a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-61b（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２３工程（１）と同様にして化合物II-62を白色粉末として得た。
収量 232 mg, (28%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.79 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.08 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.01-4.94 (2H, m), 4.00 (2H, br s), 3.54 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.31-3.25 (3H, m), 2.73 (1H, s), 2.71 (1H, d, J = 4.73 Hz), 2.22 (2H, br s).
MS (m+1) = 791.42
元素分析：C30H25ClN8O12S2Na2・7.0H2O
計算値：C,37.49; H,4.09; Cl,3.69; N,11.66; S,6.67; Na,4.78 (%)
実験値：C,37.48; H,4.16; Cl,3.74; N,11.66; S,6.77; Na,4.62 (%)
実施例１２８
化合物（ＩＩ－６３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-2c→化合物ii-63b→化合物II-63
化合物ii-2c（551 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液を15 ℃まで冷却した後、化合物ii-63a（897 mg, 1.0 mmol）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、15 ℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-63bを褐色固体として得た。得られた化合物ii-63bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-63b全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L－塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-30 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-63を白色粉末として得た。
収量 256 mg, (32%) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.91 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.17 Hz), 4.10-3.92 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.09 (3H, s), 2.81-2.71 (2H, m), 2.57-2.42 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 16.78 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 779.55
元素分析：C31H34ClN8O10S2Na・8.3H2O
計算値：C,39.16; H,5.36; Cl,3.73; N,11.79; S,6.75; Na,2.42 (%)
実験値：C,39.01; H,5.31; Cl,3.86; N,11.90; S,6.79; Na,2.60 (%)
実施例１２９
化合物（ＩＩ－６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-64a→化合物II-64
化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-64a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-64を白色粉末として得た。
収量 186 mg, (24%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.08 (1H, t, J = 8.43 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.43, 1.45 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.79 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, s), 2.80-2.68 (2H, m), 2.59-2.40 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 16.93 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 763.57
元素分析：C31H34FN8O10S2Na・7.1H2O
計算値：C,40.80; H,5.32; F,2.08; N,12.28; S,7.03; Na,2.52 (%)
実験値：C,40.72; H,5.40; F,2.13; N,12.50; S,7.06; Na,2.61 (%)
実施例１３０
化合物（ＩＩ－６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-39f→化合物II-65
化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-39f（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-65を白色粉末として得た。
収量 298 mg, (40%) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.27 Hz), 3.97-3.47 (11H, m), 2.23 (7H, s), 1.54 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS (m+1) = 733.57
元素分析：C30H35N8O10S2Na・7.1H2O
計算値：C,40.82; H,5.62; N,12.69; S,7.27; Na,2.60 (%)
実験値：C,40.66; H,5.44; N,12.92; S,7.44; Na,2.89 (%)
実施例１３１
化合物（ＩＩ－６６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
工程（１）：化合物ii-64a＋化合物ii-39d→化合物II-66
化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-39d（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-66を白色粉末として得た。
収量 254 mg, (34%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.15 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.49 Hz), 3.94-3.43 (11H, m), 2.21 (4H, br s), 1.54 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS (m+1) = 735.53
元素分析：C29H33N8O11S2Na・6.8H2O
計算値：C,39.61; H,5.34; N,12.74; S,7.29; Na,2.61 (%)
実験値：C,39.64; H,5.25; N,12.58; S,7.36; Na,2.60 (%)
実施例１３２
化合物（ＩＩ－６７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-40a→化合物II-67
化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-40a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-67を白色粉末として得た。
収量 240 mg, (31%) 
1H-NMR (D2O) δ: 6.84 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.22 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09 (3H, s), 2.81-2.70 (2H, m), 2.56-2.39 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (2H, d, J = 17.23 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 759.59
元素分析：C32H37N8O10S2Na・8.8H2O
計算値：C,40.92; H,5.86; N,11.93; S,6.83; Na,2.45 (%)
実験値：C,40.89; H,5.63; N,11.79; S,6.91; Na,2.68 (%)
実施例１３３
化合物（ＩＩ－６８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-42a→化合物II-68
化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-42a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-68を白色粉末として得た。
収量 244 mg, (31%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.25 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.90 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63 (1H, d, J = 15.44 Hz), 4.26 (1H, t, J = 7.13 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, s), 2.80-2.71 (2H, m), 2.57-2.42 (4H, m), 2.12 (2H, d, J = 16.95 Hz), 1.56 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 761.55
元素分析：C31H35N8O11S2Na・6.4H2O
計算値：C,41.46; H,5.36; N,12.48; S,7.14; Na,2.56 (%)
実験値：C,41.41; H,5.16; N,12.52; S,7.23; Na,2.72 (%)
実施例１３４
化合物（ＩＩＩ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
工程（１）：化合物ｉｉｉ－１ａ→化合物ｉｉｉ－１ｂ→化合物ｉｉｉ－１ｃ→化合物ｉｉｉ－１ｅ
水素化アルミニウムリチウム（1.817 g, 47.9 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）にけん濁させ、既知化合物iii-1a (5.05 g, 15.96 mmol) (参照：Bioorganic & Medicinal Chemistry 20 (2010) 16741-676)を注意深く加えた。反応液を６時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物（20 g）を注意深く加え、室温で２時間撹拌した。けん濁液をろ過し、溶媒を減圧下留去し化合物iii-1b（4.06 g）を得た。
得られた化合物iii-1bをメタノール（20 mL）と酢酸（20 mL）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（0.56 g）を加え水素雰囲気下で1日撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し化合物iii-1c (6.16 g)を得た。
化合物iii-1c (1.722 g)をテトラヒドロフラン(17 mL)に溶解させトリエチルアミン(4.16 mL, 30 mmol)、次いで化合物iii-1dを加え室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、ついで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物iii-1eを得た。(1.24 g, 2.243 mmol)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38-7.21 (5H, m), 6.98-6.80 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.63-4.55 (1H, m), 3.79 (6H, dd, J = 11.1, 8.1 Hz), 2.75-2.67 (4H, m), 2.18-2.02 (6H, m), 1.72-1.57 (2H, m).
工程（２）：化合物ｉｉｉ－１ｅ→化合物（ＩＩＩ－１）
化合物iii-1e (0.603 g, 1.1 mmol)と化合物iii-1f (867 mg, 1.1 mmol) を用いて実施例１２８工程（１）と同様の方法を用いて目的化合物III-1を得た。 
収量：650 mg, (75%)
MS(m+1): 778.43  
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.95-6.84 (2H, m), 5.90 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 4.06-3.85 (5H, m), 3.50-3.09 (10H, m), 3.00 (1H, s), 2.46 (3H, s), 1.63-1.47 (11H, m).
元素分析：
計算値: C, 43.79; H, 5.01; N, 11.17; Cl, 4.04; S, 7.31; Na, 2.62 (%)
実験値: C, 43.76; H, 4.98; N, 11.01; Cl, 4.13; S, 7.15; Na, 3.01 (%) 
実施例１３５
化合物（ＩＩＩ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
工程：化合物ｉｉｉ－２ａ→化合物ｉｉｉ－２ｂ→化合物（ＩＩＩ－２）
化合物iii-2a (0.460 g, 0.835 mmol)と化合物iii-2b (828 mg, 0.835 mmol)を用いて実施例１２８、工程（１）と同様の方法で化合物III-2を得た。
収量：247 mg, (35 %)
MS (m+1) = 808.38    
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97-6.88 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.88 (2H, m), 4.43 (1H, td, J = 11.0, 5.3 Hz), 4.05-3.89 (4H, m), 3.55-3.06 (9H, m), 2.76-2.64 (2H, m), 2.54-2.41 (2H, br m), 1.63-1.52 (2H, m).
元素分析:
計算値: C, 40.10; H, 4.61; N, 10.23; Cl, 3.70; S, 6.69; Na, 4.80 (%)
実験値: C, 39.90; H, 4.43; N, 10.25; Cl, 3.55; S, 6.83; Na, 5.10 (%) 
実施例１３６
化合物（ＩＩＩ－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
工程（１）：化合物ｉｉｉ－３ａ＋化合物ｉｉｉ－３ｂ→化合物ｉｉｉ－３ｃ→化合物ｉｉｉ－３ｄ
化合物iii-3a（8.19 g, 14.8 mmol）の酢酸エチル（84 mL）溶液に化合物iii-3b（7.01 g, 15.5 mmol）を加えた後、－４０℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（3.32 mL, 22.2 mmol）をゆっくりと加えた後、Ｎ－メチルモルホリン（6.51 mL, 59.2 mmol）を25分間かけて滴下した。－４０℃で1.5時間攪拌した後、反応混合物に0.2規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物iii-3cを黄色フォームとして得た。得られた化合物iii-3cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物iii-3c全量の塩化メチレン(84 mL)溶液を－４０℃まで冷却した後、ｍ－クロロ過安息香酸(4.32 g, 16.3 mmol)の塩化メチレン (56 mL)溶液を30分間かけて滴下した。－４０℃で30分間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物iii-3dを白色フォームとして得た。
収量：12.9 g, (83%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, dd, J = 11.1, 6.9 Hz), 1.53 (9H, s), 2.40-2.28 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.76 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 22.0, 4.7 Hz), 4.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.11-7.47 (21H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, s).
工程（２）：化合物ｉｉｉ－３ｄ＋化合物ｉｉｉ－３ｅ→化合物ｉｉｉ－３ｆ→化合物（ＩＩＩ－３）
化合物iii-3e（551 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物iii-3d（1.05 g, 1.0 mmol）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、１５℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、－４０℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、－４０℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物iii-3fを褐色固体として得た。得られた化合物iii-3fは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物iii-3f全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、－４０℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、０℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、および少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せ、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え、アセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物III-3を白色粉末として得た。
収量：369 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.08-3.92 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.09 (3H, s), 2.79-2.73 (2H, m), 2.50-2.41 (4H, m), 2.19-2.13 (3H, m), 1.00 (6H, d, t = 7.2 Hz).
MS(m+1): 792.48
元素分析: C33H37ClN7O10S2Na(H2O)5.9
計算値: C,43.06; H,5.34; Cl,3.85; N,10.65; S,6.97; Na,2.50 (%)
実験値: C,42.98; H,5.21; Cl,3.90; N,10.68; S,7.14; Na,2.52 (%)
実施例１３８
化合物（ＩＩＩ－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
工程（１）：化合物ｉｉｉ－５ａ→化合物ｉｉｉ－５ｃ
化合物iii-5a（0.700 g, 3.28 mmol）を上記に記載された方法と同様に処理することで、化合物iii-5c (0.624 g, 収率35 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.33 (5H, m), 6.99-6.81 (6H, m), 5.07 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.09-3.02 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.92-1.62 (8H, m).
工程（２）：化合物ｉｉｉ－５ｄ→化合物（ＩＩＩ－５）
化合物iii-5d（0.900 g, 1.13 mmol）を上記に記載された方法と同様に処理することで、化合物III-5を得た。
収量：0.045 g, (5 %)
MS: 778.31 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.93-6.84 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.03-3.69 (6H, m), 3.49-3.44 (2H, m), 2.43-2.04 (8H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析： C31H30FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値: C,41.24; H, 5.15; Cl, 3.77; N, 10.42; S, 6.82; Na, 3.18
実験値: C,41.12; H, 5.04; Cl, 3.82; N, 10.50; S, 7.07; Na, 3.35
実施例１３９
化合物（ＩＩＩ－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
工程（１）：化合物ｉｉｉ－６ａ→化合物ｉｉｉ－６ｂ　
化合物iii-6a (15.0 g, 97.0 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(180 mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(60.5 g, 438 mmol), 塩化ｐ－メトキシベンジル(47.7 mL, 350 mmol)とヨウ化ナトリウム(14.6 g, 97.0 mmol)を順に加え、７０℃で2時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(20.2 g, 146 mmol), 塩化ｐ－メトキシベンジル(15.9 mL, 117 mmol)を順に加え、７０℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで結晶化させ、化合物iii-6bを得た。
収量：26.3 g, (52 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.35 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.12-7.01 (2H, m), 6.87 (4H, t, J = 9.00 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.85 Hz), 5.24 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s).
工程（２）：化合物ｉｉｉ－６ｂ→化合物ｉｉｉ－６ｃ　
化合物iii-6b (25.0 g, 48.6 mmol)のテトラヒドロフラン(70 mL)／メタノール(60 mL)溶液に、８規定水酸化ナトリウム水溶液(12.15 mL, 97.0 mmol)を加え、７０℃で2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(55 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物iii-6cを得た。
収量：16.9g, (88 %)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.89, 1.85 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.20-7.09 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.10 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程（３）：化合物ｉｉｉ－６ｄ＋化合物ｉｉｉ－６ｃ→化合物ｉｉｉ－６ｅ　
化合物iii-6c (1.00 g, 2.54 mmol)を ジクロロメタン(10 mL)に懸濁させた後、氷冷下１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(411 mg, 3.04 mmol) と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(535 mg, 2.79 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物iii-6d (353 μl, 2.79 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii-6eを得た。
収量：1.23 g, (99 %)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, t, J = 5.34 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.29-7.22 (4H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.78 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.10 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 5.80 Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.71 Hz), 2.38 (4H, br s), 1.60 (4H, br s).
工程（４）：化合物ｉｉｉ－６ｆ＋化合物ｉｉｉ－６ｅ→化合物（ＩＩＩ－６）　
化合物iii-6f (936 mg, 1.00 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(300 mg, 2.00 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。０℃まで冷却した後、化合物iii-6e (540 mg, 1.10 mmol)を加えた後、０～１０℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(6 mL)を加えた後、-40℃に冷却し、三臭化リン(189 mL, 2.00 mmol)を加え、－４０℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物iii-6gを黄色固体として得た。得られた化合物iii-6gは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物iii-6g全量を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、－４０℃まで冷却した後、アニソール(1.092 mL, 10.0 mmol)と2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順に加え、０℃で1時間攪拌した。反応液を水、２規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０－ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物III-6を淡黄色粉末として得た。
収量：397.4 mg, (41%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.27 (1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 6.98 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 8.01 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.93 (2H, m), 3.87-3.78 (1H, m), 3.69-3.46 (8H, m), 2.23 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析: C30H34N7O10S2Na(H2O)7.3(NaHCO3)0.21
計算値: C,40.82; H,5.53; N,11.03; S,7.21; Na,3.13 (%)
実験値: C,40.71; H,5.43; N,11.19; S,7.47; Na,3.12 (%)
実施例１４０
化合物（ＩＩＩ－７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
工程（１）：化合物ｉｉｉ－７ａ＋化合物ｉｉｉ－７ｂ→化合物ｉｉｉ－７ｃ
化合物iii-7b (1.97 g, 5.00 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させた後、氷冷下１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(811 mg, 6.00 mmol) と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.05 g, 5.50 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物iii-7a (1.28 g, 6.00 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2.62 mL, 15.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii-7cを得た。
収量：2.36g, (91%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J = 6.25 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.33-7.22 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.12 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.90 (1H, q, J = 6.66 Hz), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.86 (2H, br s), 2.07 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.76-1.72 (2H, m), 1.50 (2H, d, J = 8.08 Hz), 1.42 (2H, d, J = 13.88 Hz).
工程（２）：化合物ｉｉｉ－７ｄ＋化合物ｉｉｉ－７ｃ→化合物（ＩＩＩ－７）
化合物iii-7d (936 mg, 1.00 mmol)と化合物iii-7c (568 mg, 1.10 mmol)を用いて上記と同様にして化合物III-7を合成した。
収量：556.6 mg, (53%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.31 (1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 6.98 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 7.78 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.11-3.94 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.23 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.83-2.72 (2H, m), 2.61-2.41 (5H, m), 2.19 (1H, br s), 2.13 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C32H36N7O10S2Na(H2O)5.7
計算値: C,44.25; H,5.50; N,11.29; S,7.38; Na,2.65 (%)
実験値: C,44.28; H,5.52; N,11.28; S,7.18; Na,2.52 (%)
実施例１４１
化合物（ＩＩＩ－８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
工程（１）：化合物ｉｉｉ－８ａ＋化合物ｉｉｉ－８ｂ→化合物（ＩＩＩ－８）
化合物iii-8a (1.262 g, 1.00 mmol)と化合物iii-8b (568 mg, 1.10 mmol)を用いて化合物III-8を上記と同様にして合成した。
収量：453.7 mg,(42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.30 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.01 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 8.06 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 15.56 Hz), 4.30 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.04 (1H, br s), 3.95-3.90 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.80-2.72 (4H, m), 2.61-2.39 (4H, m), 2.20 (1H, br s), 2.14 (1H, br s).
元素分析: C32H33.4N7O12S2Na1.6(H2O)6.7
計算値: C,41.34; H,5.07; N,10.55; S,6.90; Na,3.96 (%)
実験値: C,41.36; H,5.00; N,10.41; S,6.77; Na,3.95 (%)
実施例１４２
化合物（ＩＩＩ－９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
工程（１）：化合物ｉｉｉ－９ａ→化合物ｉｉｉ－９ｂ
J. Med. Chem, 1993, 24, 3947-3955に記載された方法を参考に合成した化合物iii-9a (1.41 g, 4.32 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、－７８℃にて1.67　mol/L BuLi／ヘキサン溶液(3.10 mL, 5.18 mmol)を加え、－７８℃で1時間攪拌した。－７８℃にて反応液にドライアイスを1欠片加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加え分液した。得られた水層を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取する事により化合物iii-9b (840 mg, 53%)を得た。また、母液を濃縮することにより化合物iii-9b (160 mg, 10%)を得た。得られた化合物iii-9bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
工程（２）：化合物ｉｉｉ－９ｃ＋化合物ｉｉｉ－９ｂ→化合物ｉｉｉ－９ｄ
化合物iii-9c (691 mg, 3.24 mmol)および化合物iii-9b (1.00 g, 2.70 mmol)を用い、化合物iii-9dを上記と同様にして合成した。
収量：803 mg, (60%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (1H, s), 7.43-7.35 (10H, m), 7.18 (1H, dd, J = 10.75, 6.02 Hz), 5.17 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.87 (1H, q, J = 5.80 Hz), 2.99 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 2.05-1.86 (6H, m), 1.70 (1H, br s), 1.65 (1H, br s).
工程（３）：化合物ｉｉｉ－９ｅ＋化合物ｉｉｉ－９ｄ→化合物（ＩＩＩ－９）　
化合物iii-9e (749 mg, 0.800 mmol)および化合物iii-9d (402 mg, 0.816 mmol)を用い、化合物III-9を上記と同様にして合成した。
収量：498.8 mg, (52%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.96 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.29-3.94 (5H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.81-2.69 (2H, m), 2.60-2.40 (5H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C32H34F2N7O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.09
計算値: C,40.42; H,5.30; F,3.99; N,10.28; S,6.73; Na,2.63 (%)
実験値: C,40.36; H,5.19; F,3.91; N,10.41; S,6.93; Na,2.63 (%)
実施例１４３
化合物（ＩＩＩ－１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
工程：化合物ｉｉｉ－１０ａ＋化合物ｉｉｉ－１０ｂ→化合物（ＩＩＩ－１０）　
化合物iii-10a (1.01 g, 0.800 mmol)および化合物iii-10b (402 mg, 0.816 mmol)を用い、化合物III-10を上記と同様にして合成した。
収量：545.2 mg, (62%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.04-6.98 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.01-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 14.94 Hz), 4.26-3.90 (5H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.70 (4H, m), 2.61-2.38 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s).
元素分析: C32H31F2N7O12S2Na2(H2O)10.1(NaHCO3)0.13
計算値: C,36.87; H,4.94; F,3.63; N,9.37; S,6.13; Na,4.68 (%)
実験値: C,36.75; H,4.73; F,3.36; N,9.79; S,6.56; Na,4.69 (%)
実施例１４４
化合物（ＩＩＩ－１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
工程（１）：化合物ｉｉｉ－１１ａ→化合物ｉｉｉ－１１ｂ　
J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1995, 1265-1271に記載された方法を参考に合成した化合物iii-11a (3.68 g, 17.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素(25.0 g, 100 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を－７８℃まで冷却した後、メタノール(40 mL)に加え、室温で1日間攪拌した後、さらに加熱還流下で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物iii-11b (4.07 g, 118 %)を得た。得られた化合物iii-11bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
工程（２）：化合物ｉｉｉ－１１b→化合物ｉｉｉ－１１ｃ　
得られた化合物iii-11b全量をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(7.04 g, 51.0 mmol), 塩化p-メトキシベンジル(5.55 mL, 40.8 mmol)とヨウ化ナトリウム(2.55 g, 17.0 mmol)を順に加え、７０℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii-11cを得た。
収量：0.72g, (9.6%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.04 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程（３）：化合物ｉｉｉ－１１ｃ→化合物ｉｉｉ－１１ｄ　
化合物iii-11c (0.72 g, 1.63 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)／メタノール(2 mL)溶液に、８規定水酸化ナトリウム水溶液(406 μl, 3.25 mmol)を加え、７０℃で5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(4 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物iii-11dを得た。
収量：442 mg, (63%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26-7.18 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.13 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
工程（４）：化合物ｉｉｉ－１１ｅ＋化合物ｉｉｉ－１１ｄ→化合物ｉｉｉ－１１ｆ
化合物iii-11e (262 mg, 1.23 mmol)および化合物iii-11d (440 mg, 1.03 mmol)を用い、化合物iii-11fを上記と同様にして合成した。
収量：600 mg, (106%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (1H, d, J = 5.04 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.22-7.13 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.56 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.86 (1H, q, J = 6.13 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.90 (2H, br s), 2.11 (3H, s), 2.04-1.72 (6H, m), 1.66 (1H, brs), 1.61 (1H, brs).
工程（５）：化合物ｉｉｉ－１１ｇ＋化合物ｉｉｉ－１１ｆ→化合物（ＩＩＩ－１１）　
化合物iii-11g (398 mg, 0.500 mmol)および化合物iii-11f（276 mg, 0.500 mmol）を用い、化合物III-11を上記と同様にして合成した。
収量：180.6 mg, (35%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.56 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.59 Hz), 4.29 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.11 (3H, s), 2.73-2.83 (2H, m), 2.50-2.36 (4H, m), 2.23 (1H, br s), 2.18 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C32H35ClN7O10S2Na(H2O)8.3
計算値: C,40.47; H,5.48; Cl,3.73; N,10.32; S,6.75; Na,2.42 (%)
実験値: C,40.66; H,5.50; Cl,4.19; N,9.97; S,6.07; Na,2.09 (%)
実施例１４５
化合物（ＩＩＩ－１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
工程（１）：化合物ｉｉｉ－１２ａ＋化合物ｉｉｉ－１２ｂ→化合物（ＩＩＩ－１２）
化合物iii-12a (631 mg, 0.500 mmol)と化合物iii-12b (276 mg, 0.500 mmol)を用いて目的化合物III-12を上記と同様にして合成した。
収量：302 mg, (55%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.73 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.99-4.91 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.44 Hz), 4.29 (1H, t, J = 7.89 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.69 (4H, m), 2.54-2.35 (4H, m), 2.23 (1H, br s), 2.18 (1H, br s).
元素分析: C32H32.1ClN7O12S2Na1.9(H2O)10.8
計算値: C,36.79; H,5.18; Cl,3.39; N,9.39; S,6.14; Na,4.18 (%)
実験値: C,36.69; H,4.98; Cl,3.54; N,9.42; S,6.12; Na,4.11 (%)
実施例１４６
化合物（ＩＩＩ－１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
工程（１）：化合物ｉｉｉ－１３ａ→化合物ｉｉｉ－１３ｂ
J. Med. Chem., 1992, 35, 466-479に記載された方法を参考に合成した化合物化合物iii-13a (5.88 g, 25.1 mmol)のメタノール(80 mL)溶液に対しアミド硫酸(8.53 g, 88 mmol)、水(60 mL)を加え氷冷下撹拌した。その溶液に亜塩素酸ナトリウム(7.95 g, 88 mmol)を加えた。氷冷下2時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(13.06 g, 126 mmol)の水溶液(100 mL) を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、化合物iii-13bを得た。
収量：5.33 g, (85%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.56 Hz), 3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s).
工程（２）：化合物ｉｉｉ－１３ｂ→化合物ｉｉｉ－１３ｃ　
化合物iii-13b (5.00 g, 20.0 mmol)を用い、化合物iii-13cを上記と同様にして合成した。
収量：5.71 g, (121%)
工程（３）：化合物ｉｉｉ－１３ｃ→化合物ｉｉｉ－１３ｄ
得られた化合物iii-13c全量を用い、化合物iii-13dを上記と同様にして合成した。
収量：8.03 g, (84%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.56 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.56 Hz), 5.10 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程（４）：化合物ｉｉｉ－１３ｄ→化合物ｉｉｉ－１３ｅ　
化合物iii-13d (8.00 g, 16.8 mmol)を用い、化合物iii-13eを上記と同様にして合成した。
収量：7.35 g, (95%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.20 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程（５）：化合物ｉｉｉ－１３ｆ＋化合物ｉｉｉ－１３ｅ→化合物ｉｉｉ－１３ｇ
化合物iii-13f (1.28 g, 6.00 mmol)および化合物iii-13e (2.31 g, 5.00 mmol)を用い、上記と同様の方法で反応させた。ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、化合物iii-13gを得た。
収量：2.73 g, (93%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (1H, d, J = 4.58 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.46 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.20 (2H, s), 4.92 (2H, s), 3.81 (1H, q, J = 6.33 Hz), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.07 (2H, br s), 2.20 (3H, s), 2.00-2.09 (2H, m), 1.91 (4H, br s), 1.71 (1H, br s), 1.66 (1H, br s).
工程（６）：化合物ｉｉｉ－１３ｈ＋化合物ｉｉｉ－１３ｇ→化合物（ＩＩＩ－１３）　
化合物iii-13h (796 mg, 1.000 mmol)および化合物iii-13g（643 mg, 1.100 mmol）を用い、目的化合物III-13を上記と同様にして合成した。
収量：243.5 mg, (23%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.06 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.98 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.21 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.09-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.71 (2H, m), 2.54-2.35 (4H, m), 2.17 (1H, br s), 2.11 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C33H35F3N7O10S2Na(H2O)7.6
計算値: C,40.83; H,5.21; F,5.87; N,10.10; S,6.61; Na,2.37 (%)
実験値: C,40.92; H,5.15; F,5.37; N,10.08; S,6.50; Na,2.41 (%)
実施例１４７
化合物（ＩＩＩ－１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
工程：化合物ｉｉｉ－１４ａ＋化合物ｉｉｉ－１４ｂ→化合物（ＩＩＩ－１４）
化合物iii-14a (1.26 g, 1.000 mmol)と化合物iii-14b (643 mg, 1.100 mmol)を用いて目的化合物III-14を上記と同様にして合成した。
収量：312 mg, (27%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.01 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.85 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.42 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.42 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 15.56 Hz), 4.22 (1H, t, J = 8.31 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.96-3.89 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 18.30 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.81-2.70 (4H, m), 2.56-2.23 (4H, m), 2.17 (1H, br s), 2.11 (1H, br s).
元素分析: C33H32.4F3N7O12S2Na1.6(H2O)7.9
計算値: C,38.89; H,4.77; F,5.59; N,9.62; S,6.29; Na,3.61 (%)
実験値: C,38.92; H,4.68; F,5.61; N,9.52; S,6.16; Na,3.62 (%)
実施例１４８
化合物（ＩＩＩ－１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
工程（１）：化合物ｉｉｉ－１５ａ→化合物ｉｉｉ－１５ｃ
化合物iii-15a (32.99 g, 30.3 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(99 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(9.07 g, 60.5 mmol)を加え室温で5分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却した後、化合物iii-15b (15.8 g, 30.3 mmol)を１時間かけて滴下し、炭酸水素ナトリウム(10.2 g, 121 mmol)を加え１５℃で１時間撹拌した。反応完結後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(200 mL)を加え、－４０℃に冷却し、三臭化リン(5.71 mL, 60.5 mmol)を加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（3L）に加え、ろ過、水洗し、風乾した。
工程（２）：化合物ｉｉｉ－１５ｃ→化合物（ＩＩＩ－１５）
化合物iii-15c (1.95 g, 1 mmol)の塩化メチレン(10 mL)にアニソール(1.0 mL, 10 mmol)を加え－４０℃に冷却した。2 mol/L 塩化アルミニウムのニトロメタン溶液（5 mL）を加え０℃で50分間攪拌した。反応液に2 mol/L HCl水溶液(60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)を加えた。水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル－0.02 mol/L塩酸水溶液で溶離した。フラクションを減圧濃縮後、所望のフラクションを集め濃縮後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、再度アセトニトリル－水で溶出させた。所望のフラクションを集め0.2 mol/L NaOH水溶液を加えpH=6にしてナトリウム塩にし、フラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物III-15を白色の非結晶性粉末として得た。
収量：57.8 mg, （7.4 %）
1H-NMR(D2O)δ: 2.20-4.80(15.5H, m), 5.33-5.37(1H, m), 5.45-5.60(0.5H, m), 5.85-5.88(1H, m), 6.75-6.76(1H, m), 6.90-6.93(1H, m), 7.07(1H, s)
元素分析： C30H29N8ClN8O10S2Na(H2O)5.8(NaHCO3)0.2
計算値： C, 40.06; H, 4.54; Cl, 3.92; N, 12.38; S, 7.08; Na, 3.05 (%)
実験値： C, 39.95; H, 4.27; Cl, 4.20; N, 12.41; S, 7.00; Na, 3.28 (%)
実施例１４９
化合物（ＩＩＩ－１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
化合物III-16をマイナー成分として含む９：１の混合物III-16 (1.5 g)を逆相ＨＰＬＣ分取精製し、凍結乾燥することによって化合物III-16 (9 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.18-2.48 (8H, m), 2.96 (1H, s), 3.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.86-4.02 (3H, m), 4.25 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.57 (1H, d, J =14.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, s).
本発明は、以下に示される式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）および（Ｉ－Ｃ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
において、Ｋ、－Ｅ－Ｄ－およびＣｙ部分が、以下の表１～表９のＫ１～Ｋ２９、ＥＤ１～ＥＤ９２、Ｃｙ１～Ｃｙ３から選ばれる組合せの化合物も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
（Ｋ,ＥＤ,Ｃｙ）＝
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(K29, ED1, Cy1)、(K29, ED1, Cy2)、(K29, ED1, Cy3)、(K29, ED2, Cy1)、(K29, ED2, Cy2)、(K29, ED2, Cy3)、(K29, ED3, Cy1)、(K29, ED3, Cy2)、(K29, ED3, Cy3)、(K29, ED4, Cy1)、(K29, ED4, Cy2)、(K29, ED4, Cy3)、(K29, ED5, Cy1)、(K29, ED5, Cy2)、(K29, ED5, Cy3)、(K29, ED6, Cy1)、(K29, ED6, Cy2)、(K29, ED6, Cy3)、(K29, ED7, Cy1)、(K29, ED7, Cy2)、(K29, ED7, Cy3)、(K29, ED8, Cy1)、(K29, ED8, Cy2)、(K29, ED8, Cy3)、(K29, ED9, Cy1)、(K29, ED9, Cy2)、(K29, ED9, Cy3)、(K29, ED10, Cy1)、(K29, ED10, Cy2)、(K29, ED10, Cy3)、(K29, ED11, Cy1)、(K29, ED11, Cy2)、(K29, ED11, Cy3)、(K29, ED12, Cy1)、(K29, ED12, Cy2)、(K29, ED12, Cy3)、(K29, ED13, Cy1)、(K29, ED13, Cy2)、(K29, ED13, Cy3)、(K29, ED14, Cy1)、(K29, ED14, Cy2)、(K29, ED14, Cy3)、(K29, ED15, Cy1)、(K29, ED15, Cy2)、(K29, ED15, Cy3)、(K29, ED16, Cy1)、(K29, ED16, Cy2)、(K29, ED16, Cy3)、(K29, ED17, Cy1)、(K29, ED17, Cy2)、(K29, ED17, Cy3)、(K29, ED18, Cy1)、(K29, ED18, Cy2)、(K29, ED18, Cy3)、(K29, ED19, Cy1)、(K29, ED19, Cy2)、(K29, ED19, Cy3)、(K29, ED20, Cy1)、(K29, ED20, Cy2)、(K29, ED20, Cy3)、(K29, ED21, Cy1)、(K29, ED21, Cy2)、(K29, ED21, Cy3)、(K29, ED22, Cy1)、(K29, ED22, Cy2)、(K29, ED22, Cy3)、(K29, ED23, Cy1)、(K29, ED23, Cy2)、(K29, ED23, Cy3)、(K29, ED24, Cy1)、(K29, ED24, Cy2)、(K29, ED24, Cy3)、(K29, ED25, Cy1)、(K29, ED25, Cy2)、(K29, ED25, Cy3)、(K29, ED26, Cy1)、(K29, ED26, Cy2)、(K29, ED26, Cy3)、(K29, ED27, Cy1)、(K29, ED27, Cy2)、(K29, ED27, Cy3)、(K29, ED28, Cy1)、(K29, ED28, Cy2)、(K29, ED28, Cy3)、(K29, ED29, Cy1)、(K29, ED29, Cy2)、(K29, ED29, Cy3)、(K29, ED30, Cy1)、(K29, ED30, Cy2)、(K29, ED30, Cy3)、(K29, ED31, Cy1)、(K29, ED31, Cy2)、(K29, ED31, Cy3)、(K29, ED32, Cy1)、(K29, ED32, Cy2)、(K29, ED32, Cy3)、(K29, ED33, Cy1)、(K29, ED33, Cy2)、(K29, ED33, Cy3)、(K29, ED34, Cy1)、(K29, ED34, Cy2)、(K29, ED34, Cy3)、(K29, ED35, Cy1)、(K29, ED35, Cy2)、(K29, ED35, Cy3)、(K29, ED36, Cy1)、(K29, ED36, Cy2)、(K29, ED36, Cy3)、(K29, ED37, Cy1)、(K29, ED37, Cy2)、(K29, ED37, Cy3)、(K29, ED38, Cy1)、(K29, ED38, Cy2)、(K29, ED38, Cy3)、(K29, ED39, Cy1)、(K29, ED39, Cy2)、(K29, ED39, Cy3)、(K29, ED40, Cy1)、(K29, ED40, Cy2)、(K29, ED40, Cy3)、(K29, ED41, Cy1)、(K29, ED41, Cy2)、(K29, ED41, Cy3)、(K29, ED42, Cy1)、(K29, ED42, Cy2)、(K29, ED42, Cy3)、(K29, ED43, Cy1)、(K29, ED43, Cy2)、(K29, ED43, Cy3)、(K29, ED44, Cy1)、(K29, ED44, Cy2)、(K29, ED44, Cy3)、(K29, ED45, Cy1)、(K29, ED45, Cy2)、(K29, ED45, Cy3)、(K29, ED46, Cy1)、(K29, ED46, Cy2)、(K29, ED46, Cy3)、(K29, ED47, Cy1)、(K29, ED47, Cy2)、(K29, ED47, Cy3)、(K29, ED48, Cy1)、(K29, ED48, Cy2)、(K29, ED48, Cy3)、(K29, ED49, Cy1)、(K29, ED49, Cy2)、(K29, ED49, Cy3)、(K29, ED50, Cy1)、(K29, ED50, Cy2)、(K29, ED50, Cy3)、(K29, ED51, Cy1)、(K29, ED51, Cy2)、(K29, ED51, Cy3)、(K29, ED52, Cy1)、(K29, ED52, Cy2)、(K29, ED52, Cy3)、(K29, ED53, Cy1)、(K29, ED53, Cy2)、(K29, ED53, Cy3)、(K29, ED54, Cy1)、(K29, ED54, Cy2)、(K29, ED54, Cy3)、(K29, ED55, Cy1)、(K29, ED55, Cy2)、(K29, ED55, Cy3)、(K29, ED56, Cy1)、(K29, ED56, Cy2)、(K29, ED56, Cy3)、(K29, ED57, Cy1)、(K29, ED57, Cy2)、(K29, ED57, Cy3)、(K29, ED58, Cy1)、(K29, ED58, Cy2)、(K29, ED58, Cy3)、(K29, ED59, Cy1)、(K29, ED59, Cy2)、(K29, ED59, Cy3)、(K29, ED60, Cy1)、(K29, ED60, Cy2)、(K29, ED60, Cy3)、(K29, ED61, Cy1)、(K29, ED61, Cy2)、(K29, ED61, Cy3)、(K29, ED62, Cy1)、(K29, ED62, Cy2)、(K29, ED62, Cy3)、(K29, ED63, Cy1)、(K29, ED63, Cy2)、(K29, ED63, Cy3)、(K29, ED64, Cy1)、(K29, ED64, Cy2)、(K29, ED64, Cy3)、(K29, ED65, Cy1)、(K29, ED65, Cy2)、(K29, ED65, Cy3)、(K29, ED66, Cy1)、(K29, ED66, Cy2)、(K29, ED66, Cy3)、(K29, ED67, Cy1)、(K29, ED67, Cy2)、(K29, ED67, Cy3)、(K29, ED68, Cy1)、(K29, ED68, Cy2)、(K29, ED68, Cy3)、(K29, ED69, Cy1)、(K29, ED69, Cy2)、(K29, ED69, Cy3)、(K29, ED70, Cy1)、(K29, ED70, Cy2)、(K29, ED70, Cy3)、(K29, ED71, Cy1)、(K29, ED71, Cy2)、(K29, ED71, Cy3)、(K29, ED72, Cy1)、(K29, ED72, Cy2)、(K29, ED72, Cy3)、(K29, ED73, Cy1)、(K29, ED73, Cy2)、(K29, ED73, Cy3)、(K29, ED74, Cy1)、(K29, ED74, Cy2)、(K29, ED74, Cy3)、(K29, ED75, Cy1)、(K29, ED75, Cy2)、(K29, ED75, Cy3)、(K29, ED76, Cy1)、(K29, ED76, Cy2)、(K29, ED76, Cy3)、(K29, ED77, Cy1)、(K29, ED77, Cy2)、(K29, ED77, Cy3)、(K29, ED78, Cy1)、(K29, ED78, Cy2)、(K29, ED78, Cy3)、(K29, ED79, Cy1)、(K29, ED79, Cy2)、(K29, ED79, Cy3)、(K29, ED80, Cy1)、(K29, ED80, Cy2)、(K29, ED80, Cy3)、(K29, ED81, Cy1)、(K29, ED81, Cy2)、(K29, ED81, Cy3)、(K29, ED82, Cy1)、(K29, ED82, Cy2)、(K29, ED82, Cy3)、(K29, ED83, Cy1)、(K29, ED83, Cy2)、(K29, ED83, Cy3)、(K29, ED84, Cy1)、(K29, ED84, Cy2)、(K29, ED84, Cy3)、(K29, ED85, Cy1)、(K29, ED85, Cy2)、(K29, ED85, Cy3)、(K29, ED86, Cy1)、(K29, ED86, Cy2)、(K29, ED86, Cy3)、(K29, ED87, Cy1)、(K29, ED87, Cy2)、(K29, ED87, Cy3)、(K29, ED88, Cy1)、(K29, ED88, Cy2)、(K29, ED88, Cy3)、(K29, ED89, Cy1)、(K29, ED89, Cy2)、(K29, ED89, Cy3)、(K29, ED90, Cy1)、(K29, ED90, Cy2)、(K29, ED90, Cy3)、(K29, ED91, Cy1)、(K29, ED91, Cy2)、(K29, ED91, Cy3)、(K29, ED92, Cy1)、(K29, ED92, Cy2)、(K29, ED92, Cy3)。ただし、ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６８４００（ＷＯ２０１０／０５０４６８）に記載の化合物を除く。
試験例１
  本発明化合物（Ｉ）のＩｎ　Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
(菌・株番号１～４)：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/mL）の測定は日本化学療法学会標準法に準じ、接種菌量は1000 cfu/spot，試験培地は感受性ディスク培地を用いて、寒天平板希釈法により実施した。
（菌・株番号５）：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/mL）の測定はCLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）法に準じ、接種菌量は10000 cfu/spot，試験培地はミューラーヒントン寒天培地を用いて、寒天平板希釈法により実施した。
　試験結果を表１０～表２０に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／mLである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
　上記の表における菌種、菌株が産生する酵素（β－ラクタマーゼ）と株種の説明を表２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
試験例２
  本発明化合物（Ｉ）のＩｎ　Ｖｉｖｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
感染は，P. aeruginosa SR27001（多剤耐性緑膿菌; IMP-1産生株）をマウス（ICR系，雄，5週齢） 腹腔内に接種することにより惹起した。感染1,5時間後の計2回静脈内投与で治療を行ない，7日後の生存率からＥＤ５０値を算出した。
なお、被検化合物のＩｎ　Ｖｉｔｒｏ抗菌活性（ＭＩＣ）も試験例１と同様の方法で測定した。試験結果を表２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
比較化合物の構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　以上の結果から、本発明化合物が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示された。また、類似構造を有するβ－ラクタマーゼ耐性セファロスポリン系抗生物質として市販されている化合物（cefepime hydrochloride hydrate；ＣＦＰＭ）と比較した場合に、本発明化合物が高い抗菌活性を示したたため、本発明化合物は医薬品として有用であることが示された。
製剤例１
　本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
　本発明に係る化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。

Claims (25)

  1. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｘは－Ｎ＝、－ＣＨ＝、－Ｃ（－Ｒ５）＝、－Ｃ（－Ｂｒ）＝、または－Ｃ（－Ｃｌ）＝であり、
    Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
    Ｗは－ＣＨ２－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
    Ｗが－ＣＨ２－のときは、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－もしくは－Ｏ－であり、または
    Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ２－であり、

    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
    Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
    Ｒ３は水素原子、－ＯＣＨ３または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
    Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは－ＯＲ６であり、
    ｋは０～２の整数であり、
    Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
    ｍは０～２の整数であり、
    Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、

    Ｇは、ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、

    ｉ）Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であるときは、
    ａ）Ｄは単結合、－ＮＨ－、もしくは－Ｒ７－ＮＨ－であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（１）～式（４５）のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、
    ｂ）Ｄは以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、ｑは、０または１の整数を表す）
    であり、およびＥは以下の式（４６）で示される基であり、または

    ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
    Ｄは－ＣＨ２－、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。

    Ｅの環式基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）

    ただし、以下の化合物（Ａ－１）～（Ａ－３５）を除く。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ]
    で示される化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  2. Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｄが単結合、－ＮＨ－、もしくは－Ｒ７－ＮＨ－であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、および
    Ｅが式（１）～（４５）のいずれかから選ばれる、
    請求項１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  3. Ｄが－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－である、
    請求項２記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  4. Ｅが式（５）、（６）、（１０）、（１１）、（２６）、（２９）～（３４）、（３６）、（３７）、（４４）または（４５）のいずれかから選ばれる、請求項３記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  5. Ｅが式（２６）または（３１）である、請求項３記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  6. Ｄが単結合である、請求項２記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  7. Ｅが式（１）～（４）、（７）、（８）、（１２）～（２５）、（２７）、（２８）、（３５）または（３８）～（４３）のいずれかから選ばれる、請求項６記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  8. Ｅが式（１）～（３）、または（７）のいずれかから選ばれる、請求項６記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  9. Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｄが以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、ｑは請求項１と同意義である）
    である、請求項１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  10. Ｇが５員の複素環式基であり、およびＤが－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－である、請求項１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  11. Ｕが－Ｓ－である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  12. Ｗが－ＣＨ２－である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ３が、水素原子または－ＯＣＨ３である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  14. Ｘが－Ｎ＝、－ＣＨ＝または－Ｃ（－Ｃｌ）＝である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  15. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ４は請求項１と同意義である）
    である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ４がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびＲ２が水素原子である請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ１が水素原子、およびＲ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ１およびＲ２が低級アルキルである、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  20. ｍが０である、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  21. 請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  22. 抗菌作用を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。
  24. 感染症の治療のための、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
  25. 感染症治療剤の製造のための請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。
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